Atmina
Rivastigminum
System transdermalny, plaster 9,5 mg/24 h | Rivastigminum 9.5 mg/24 h
Luye Pharma AG, Niemcy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster
Rivastigminum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Atmina i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Atmina
3. Jak stosować lek Atmina
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Atmina
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Atmina i w jakim celu się go stosuje
Substancją czynną leku Atmina jest rywastygmina.
Rywastygmina należy do grupy substancji zwanych inhibitorami cholinesterazy. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego dochodzi do obumarcia pewnych komórek nerwowych w mózgu, co powoduje zmniejszenie stężenia neuroprzekaźnika acetylocholiny (substancja umożliwiająca komunikowanie się komórek nerwowych między sobą). Działanie rywastygminy polega na blokowaniu enzymów powodujących rozpad acetylocholiny: acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy. Blokując działanie tych enzymów, rywastygmina umożliwia zwiększenie stężenia acetylocholiny w mózgu, co pomaga w łagodzeniu objawów choroby Alzheimera.
Lek Atmina jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego o nasileniu łagodnym do umiarkowanie ciężkiego, które jest postępującą chorobą mózgu, która powoduje stopniowe zaburzenia pamięci, zdolności intelektualnych i zachowania.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Atmina
Kiedy nie stosować leku Atmina - jeśli pacjent ma uczulenie na rywastygminę (substancja czynna leku Atmina) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła reakcja alergiczna na podobne leki (pochodne karbaminianu); - jeśli u pacjenta występuje reakcja skórna wykraczająca poza obszar skóry zajmowany przez plaster, jeśli nasiliła się reakcja miejscowa (np. wystąpiły pęcherze, zaostrzenie stanu zapalnego skóry, opuchnięcie) lub jeśli zmiany te nie ustąpiły w ciągu 48 godzin po usunięciu plastra. Jeśli taka sytuacja dotyczy pacjenta, należy poinformować o tym lekarza i nie naklejać plastra Atmina.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Atmina należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały choroby serca takie, jak nieregularny lub
wolny rytm pracy serca, wydłużenie odstępu QT, wydłużenie odstępu QT stwierdzane w rodzinie, torsade de pointes lub małe stężenie potasu lub magnezu we krwi; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występował czynny wrzód żołądka; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały trudności w oddawaniu moczu; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały napady padaczkowe; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występowała astma lub ciężka choroba układu oddechowego; - jeśli u pacjenta występuje drżenie mięśniowe; - jeśli pacjent ma małą masę ciała; - jeśli u pacjenta występują reakcje ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności (mdłości), wymioty i biegunka. Pacjent może się odwodnić (tracąc zbyt dużo płynu), jeśli wymioty czy biegunka utrzymują się przez dłuższy czas; - jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby.
Jeśli którakolwiek z tych sytuacji dotyczy pacjenta, lekarz może prowadzić dokładniejszą obserwację pacjenta w czasie stosowania tego leku.
Jeśli pacjent nie naklejał plastra przez dłużej niż trzy dni, nie powinien naklejać kolejnego plastra zanim nie porozmawia o tym z lekarzem.
Należy ostrożnie usunąć wszystkie naklejone plastry przed naklejeniem nowego. Nie należy naklejać więcej niż jednego plastra w tym samym czasie. Naklejenie kilku (lub więcej niż jednego) plastrów na skórę może narazić pacjenta na przyjęcie nadmiernej ilości leku.
Dzieci i młodzież Stosowanie leku Atmina u dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Alzheimera nie jest właściwe.
Lek Atmina a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Lek Atmina może wpływać na działanie leków przeciwcholinergicznych, z których niektóre są stosowane w łagodzeniu skurczów żołądka (np. dicyklomina), w leczeniu choroby Parkinsona (np. amantadyna) lub w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej (np. difenhydramina, skopolamina lub meklizyna).
Leku Atmina, system transdermalny w postaci plastra, nie należy stosować jednocześnie z metoklopramidem (lek stosowany w łagodzeniu lub zapobieganiu nudnościom i wymiotom). Jednoczesne stosowanie tych dwóch leków może spowodować takie zaburzenia, jak sztywność kończyn i drżenie dłoni.
Jeśli pacjent ma być poddany operacji w czasie stosowania leku Atmina, system transdermalny w postaci plastra, powinien powiedzieć lekarzowi o jego stosowaniu, ponieważ może on nasilać działanie niektórych środków zwiotczających mięśnie, podawanych w trakcie znieczulenia. Należy zachować ostrożność, gdy lek Atmina, system transdermalny w postaci plastra jest stosowany razem z lekami beta-adrenolitycznymi (leki, takie jak atenolol, stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej i innych chorób serca). Jednoczesne przyjmowanie tych dwóch leków może spowodować takie zaburzenia, jak spowolnienie pracy serca (bradykardia), prowadzące do omdlenia lub utraty przytomności.
Należy zachować ostrożność, gdy lek Atmina jest stosowany razem z innymi lekami, które mogą wpływać na rytm serca lub układ przewodzący serca (wydłużenie odstępu QT).
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, należy dokonać oceny korzyści ze stosowania leku Atmina względem
możliwych działań leku na nienarodzone dziecko. Lek Atmina nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Atmina.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lekarz poinformuje pacjenta, czy jego stan pozwala na bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Lek Atmina, system transdermalny w postaci plastra, może powodować omdlenia lub silne splątanie. Jeśli pacjent czuje się słabo lub jest zdezorientowany, nie wolno pacjentowi prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych zadań wymagających koncentracji.
3. Jak stosować lek Atmina
Ten lek należy zawsze stosować dokładnie tak, jak zalecił lekarz. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak rozpoczynać leczenie Lekarz poinformuje pacjenta, który plaster leku Atmina jest najlepszy w danym przypadku. • Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od leku Atmina 4,6 mg/24 h. • Zalecana, zazwyczaj stosowana dawka dobowa leku Atmina to 9,5 mg/24 h. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana, lekarz może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h. Nie można uzyskać dawki 13,3 mg/24 h z lekiem Atmina. W przypadku chorób wymagających zastosowania takiej dawki, dostępne są inne systemy transdermalne zawierające rywastygminę o mocy 13,3 mg/24 h. • Należy naklejać tylko jeden prostokątny plaster i jedną owalną, samoprzylepną osłonę ochronną na raz (jak szczegółowo opisano poniżej) i należy zmieniać je na nowe dwa razy w tygodniu, najpóźniej po 4 dniach.
Plastry należy zmieniać w dwóch ustalonych dniach:
W każdy Poniedziałek i piątek LUB Wtorek i sobotę LUB Środę i niedzielę LUB Czwartek i poniedziałek LUB Piątek i wtorek LUB Sobotę i środę LUB Niedzielę i czwartek.
Należy zawsze naklejać nowy plaster o tej samej porze dnia. W celu ułatwienia zapamiętania, należy zanotować dni i godzinę zmiany plastra.
Podczas leczenia lekarz może dostosować dawkę leku do potrzeb danego pacjenta.
Jeśli pacjent nie nakleił plastra przez więcej niż trzy dni, nie powinien naklejać kolejnego plastra zanim nie porozmawia o tym z lekarzem. Leczenie plastrami można wznowić stosując tę samą dawkę, jeśli przerwa w leczeniu nie przekraczała trzech dni. W przeciwnym razie lekarz zaleci wznowienie leczenia dawką 4,6 mg/24 h leku Atmina.
Lek Atmina można stosować z jedzeniem, piciem i alkoholem.
Gdzie naklejać lek Atmina, system transdermalny w postaci plastra Przed naklejeniem plastra należy upewnić się, że skóra w miejscu planowanego naklejenia jest czysta, sucha i nieowłosiona, oczyszczona z pudru, olejków, kremów nawilżających lub płynów, które mogłyby uniemożliwiać właściwe przyklejenie plastra, wolna od skaleczeń, wysypki i (lub) podrażnień. • Należy ostrożnie usunąć wszystkie naklejone plastry przed naklejeniem nowego. Naklejenie kilku plastrów na skórę może narazić pacjenta na przyjęcie nadmiernej ilości leku, co może okazać się niebezpieczne.
• Należy naklejać JEDEN prostokątny plaster razem z jedną samoprzylepną osłoną ochronną na TYLKO JEDNO z następujących miejsc, jak pokazano na poniższych rysunkach: - górna część lewego ramienia lub górna część prawego ramienia - górna część klatki piersiowej po lewej stronie lub po prawej stronie (należy unikać naklejania plastrów na piersi) - górna część pleców po lewej stronie lub po prawej stronie - dolna część pleców po lewej stronie lub po prawej stronie.
Najpóźniej po 4 dniach należy zdjąć poprzedni plaster przed przyklejeniem JEDNEGO nowego plastra i jednej samoprzylepnej osłony ochronnej na TYLKO JEDNO z następujących, możliwych miejsc.
Zmieniając plaster, należy usunąć poprzedni plaster, zanim naklei się nowy plaster w innym miejscu (na przykład na 4 dni po prawej stronie ciała, następnie po lewej stornie na 3 dni, i na górze na 4 dni, a następnie na dole na kolejne 3 dni). Nie należy naklejać plastra w tym samym miejscu w ciągu 14 dni.
Jak pacjent powinien przyklejać lek Atmina, system transdermalny w postaci plastra Lek Atmina przeznaczony jest do stosowania przezskórnego. Lek Atmina składa się z dwóch części: - jeden prostokątny, półprzezroczysty plaster zawierający substancję czynną (system transdermalny), który znajduje się w szczelnie zamkniętej saszetce i - jeden owalny, beżowy plaster z tkaniny niezawierający substancji czynnej (samoprzylepna osłona ochronna), który również znajduje się w szczelnie zamkniętej saszetce. Ta saszetka jest większa niż saszetka zawierająca system transdermalny w postaci plastra.
System transdermalny w postaci plastra zawierający substancję czynną Plaster z tkaniny niezawierający substancji czynnej (do umocowania)
Nie należy otwierać saszetki ani wyjmować plastra z saszetki, aż do chwili jego przyklejenia na skórę.
Jako pierwszy należy zawsze nałożyć prostokątny system transdermalny, plaster.
Ostrożnie zdjąć poprzedni plaster przed naklejeniem nowego. Pacjenci rozpoczynający leczenie (po raz pierwszy) oraz pacjenci wznawiający leczenie rywastygminą po przerwie, powinni rozpoczynać od czynności pokazanych na drugim rysunku.
Każdy plaster znajduje się w osobnej, szczelnie zamkniętej saszetce. Saszetkę należy otworzyć tuż przed użyciem plastra. Należy przeciąć saszetkę w obu miejscach oznakowanych nożyczkami, lecz nie dalej niż do wskazanej linii. Przedrzeć saszetkę w celu jej otwarcia. Nie przecinać saszetki na całej długości, aby uniknąć uszkodzenia plastra.
Wyjąć z saszetki prostokątny, półprzezroczysty system transdermalny w postaci plastra.
Warstwa przylepna plastra jest zabezpieczona warstwą ochronną. Należy zdjąć jedną część warstwy ochronnej, nie dotykając palcami powierzchni klejącej plastra.
Przyłożyć klejącą powierzchnię plastra do górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub do klatki piersiowej, a następnie usunąć drugą część warstwy ochronnej.
Przycisnąć plaster mocno dłonią przez około 15 sekund, upewniając się, że jego brzegi dobrze przylegają do skóry.
Następnie należy nałożyć owalną, samoprzylepną osłonę ochronną.
Należy przeciąć saszetkę w obu miejscach oznakowanych nożyczkami, lecz nie dalej niż do wskazanej linii. Przedrzeć saszetkę w celu jej otwarcia. Nie przecinać saszetki na całej długości, aby uniknąć uszkodzenia samoprzylepnej osłony ochronnej niezawierającej leku.
Wyjąć owalną, beżową, samoprzylepną osłonę ochronną z saszetki.
Warstwa przylepna osłony ochronnej jest zabezpieczona warstwą ochronną. Należy zdjąć mniejszą część warstwy ochronnej, nie dotykając palcami powierzchni klejącej plastra.
Przyłożyć klejącą powierzchnię osłony ochronnej na naklejony wcześniej system transdermalny w postaci plastra, tak aby był całkowicie zakryty, a następnie usunąć drugą część warstwy ochronnej.
Przycisnąć plaster mocno dłonią przez co najmniej 30 sekund, upewniając się, że jego brzegi dobrze przylegają do skóry.
Dla niektórych pacjentów pomocne może być zapisanie cienkim długopisem na osłonie ochronnej np. dnia tygodnia.
Plaster należy nosić stale, aż do czasu jego zmiany na nowy. Pacjent może wypróbować różne miejsca przyklejenia nowego plastra, aby wybrać najbardziej dogodne i nie narażone na zdarcie przez odzież.
Jak pacjent powinien zdejmować lek Atmina, system transdermalny w postaci plastra Należy delikatnie pociągnąć za jeden brzeg samoprzylepnej osłony ochronnej i powoli odkleić ją od skóry razem z systemem transdermalnym. Jeśli system transdermalny pozostanie na skórze, należy delikatnie pociągnąć za jeden brzeg i odkleić go od skóry. Jeśli na skórze pozostaną resztki kleju, można je usunąć przemywając to miejsce ciepłą wodą i łagodnym mydłem lub oliwką dla dzieci. Nie należy stosować alkoholu ani innych rozpuszczalników (zmywacza do paznokci i innych środków).
Po zdjęciu plastra należy umyć ręce wodą z mydłem. W razie kontaktu leku z oczami lub zaczerwienienia oczu po kontakcie z plastrem, natychmiast należy przemyć oczy dużą ilością wody, a jeśli objawy nie ustąpią, należy zgłosić się po pomoc medyczną.
Czy pacjent może stosować lek Atmina, system transdermalny w postaci plastra podczas kąpieli, pływania lub na słońcu? • Kąpiel, pływanie bądź kąpiel pod prysznicem nie powinny mieć wpływu na działanie plastra. Należy upewnić się, że podczas wykonywania tych czynności nie dojdzie do obluzowania się plastra. • Nie należy narażać plastra na dłuższe działanie wszelkich zewnętrznych źródeł ciepła (np. nadmierne działanie promieni słonecznych, sauna, solarium).
Jak postępować w razie odklejenia się plastra Jeśli plaster sam się odklei, należy nakleić nowy, a następnie zmienić go o zwykłej porze.
Kiedy i jak długo pacjent powinien stosować lek Atmina, system transdermalny w postaci plastra? • Aby leczenie przyniosło efekty, należy naklejać nowy plaster dwa razy w tygodniu, najpóźniej po
czterech dniach, najlepiej o tej samej porze dnia. • Należy naklejać tylko jeden prostokątny system transdermalny w postaci plastra i jedną owalną, samoprzylepną osłonę ochronną na raz i należy zmieniać je na nowe w dwóch ustalonych dniach tygodnia.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Atmina Jeśli pacjent przez przypadek naklei więcej niż jeden prostokątny system transdermalnym w postaci plastra, należy zdjąć wszystkie plastry, a następnie poinformować lekarza o przypadkowym naklejeniu więcej niż jednego plastra. Pacjent może wymagać pomocy lekarskiej. U niektórych osób, które przez przypadek zastosowały zbyt dużo rywastygminy, wystąpiły nudności (mdłości), wymioty, biegunka, wysokie ciśnienie krwi i omamy. Może także wystąpić spowolnienie pracy serca i omdlenie.
Pominięcie zastosowania leku Atmina Jeśli pacjent stwierdził, że zapomniał nakleić plaster, powinien natychmiast to zrobić, o ile przerwa w leczeniu nie przekraczała trzech dni. Następny plaster można nakleić o zwykłej porze w ustalonym dniu, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy naklejać dwóch plastrów w celu uzupełnienia pominiętego plastra. Jeśli pacjent nie miał naklejonego plastra przez więcej niż trzy dni, nie powinien naklejać kolejnego plastra zanim nie porozmawia o tym z lekarzem.
Przerwanie stosowania leku Atmina W razie przerwania stosowania plastrów, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane mogą wystąpić częściej w początkowym okresie stosowania leku lub w okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane zazwyczaj powoli ustępują, w miarę, jak organizm przystosowuje się do leczenia.
W razie wystąpienia jednego z wymienionych działań niepożądanych należy zdjąć plaster i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ działania te mogą być ciężkie:
Często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób) • utrata apetytu • zawroty głowy • pobudzenie lub senność • nietrzymanie moczu (niezdolność do właściwego utrzymania moczu).
Niezbyt często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób) • zaburzenia rytmu serca, takie jak wolne bicie serca • widzenie rzeczy, których nie ma (omamy) • wrzód żołądka • odwodnienie (utrata zbyt dużej ilości płynu) • nadmierna ruchliwość (wysoki stopień aktywności, niepokój) • agresja.
Rzadko (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób) • upadki.
Bardzo rzadko (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) • sztywność ramion lub nóg • drżenie rąk.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • reakcja alergiczna w miejscu naklejenia plastra, taka jak pęcherze lub stan zapalny skóry • nasilenie objawów choroby Parkinsona – takich, jak drżenie, sztywność lub pociąganie nogami • zapalenie trzustki – do objawów należy silny ból w górnej części brzucha, często z nudnościami (mdłościami) lub wymiotami • szybkie lub nierówne bicie serca • wysokie ciśnienie krwi • drgawki (napady padaczkowe) • zaburzenia czynności wątroby (zażółcenie skóry, zażółcenie białkówek oczu, nieprawidłowa ciemna barwa moczu lub niewyjaśnione nudności, wymioty, zmęczenie i utrata apetytu) • zmiany w wynikach badań czynności wątroby • niepokój • koszmary senne.
W razie wystąpienia jednego z wymienionych działań niepożądanych, należy zdjąć plaster i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.
Inne działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu rywastygminy w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, które mogą również wystąpić po zastosowaniu plastrów:
Często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób) • nadmierne wydzielanie śliny • utrata apetytu • niepokój • ogólne złe samopoczucie • drżenie lub splątanie • nasilone pocenie się.
Niezbyt często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób) • zaburzenia rytmu serca (np. szybkie bicie serca) • trudności w zasypianiu • przypadkowe upadki.
Rzadko (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób) • drgawki (napady padaczkowe) • choroba wrzodowa jelit • ból w klatce piersiowej – może być spowodowany skurczem serca.
Bardzo rzadko (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) • wysokie ciśnienie krwi • zapalenie trzustki – do objawów należy silny ból w górnej części brzucha, często z nudnościami (mdłościami) lub wymiotami • krwawienia z przewodu pokarmowego – krew w kale lub wymiotach • widzenie rzeczy, których nie ma (omamy) • gwałtowne wymioty, które mogą prowadzić do pęknięcia części przewodu pokarmowego łączącego jamę ustną z żołądkiem (przełyku).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych; Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Atmina
• Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i saszetce po: „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. • Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. • Nie należy stosować plastra, który jest uszkodzony lub nosi ślady otwierania.
Po zdjęciu plastra należy złożyć go na pół powierzchnią przylepną do środka i mocno ścisnąć. Należy włożyć zużyty plaster do saszetki, a następnie wyrzucić w miejsce niedostępne dla dzieci. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Atmina Substancją czynną leku jest rywastygmina.
Atmina 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster: Z każdego systemu transdermalnego, plastra uwalnia się 4,6 mg rywastygminy w ciągu 24 godzin. Każdy system transdermalny, plaster o powierzchni 10,8 cm zawiera 25,92 mg rywastygminy.
Atmina 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster: Z każdego systemu transdermalnego, plastra uwalnia się 9,5 mg rywastygminy w ciągu 24 godzin. Każdy system transdermalny, plaster o powierzchni 21,6 cm zawiera 51,84 mg rywastygminy.
Pozostałe składniki to: Warstwa zewnętrzna (pokrywająca): folia z poli(tereftalanu etylenu).
Warstwa aktywna: tokoferol, poli(2-etyloheksylu akrylan, winylu octan) (1:1), butylu akrylanu i butylu metakrylanu kopolimer.
Membrana przepuszczalna dla substancji czynnej: folia z polietylenu.
Warstwa adhezyjna: poliizobutylen o średniej masie cząsteczkowej, poliizobutylen o wysokiej masie cząsteczkowej, polibutylen o wysokiej masie cząsteczkowej.
Warstwa zabezpieczająca (usuwalna): folia z poliestru silikonowanego.
Nadruk: Niebieski tusz.
Jak wygląda lek Atmina i co zawiera opakowanie Każdy system transdermalny jest cienkim plastrem o prostokątnym kształcie, z zaokrąglonymi rogami. Plaster jest półprzezroczysty i posiada następujące oznakowanie: Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster: RID-TDS 4.6 mg/24 h Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster: RID-TDS 9.5 mg/24 h
Każdy system transdermalny, plaster znajduje się w osobnej, szczelnie zamkniętej saszetce. Saszetki są oznakowane w następujący sposób: Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster
Dodatkowo, w każdym tekturowym pudełku z systemem transdermalnym, plastrem znajduje się osłona
ochronna, służąca do umocowania systemu transdermalnego, plastra.
Każda osłona ochronna to cienki, beżowy plaster o owalnym kształcie.
Osłony ochronne znajdują się w osobnych, szczelnie zamkniętych saszetkach. Saszetki są oznakowane w następujący sposób: Samoprzylepna osłona ochronna niezawierająca substancji czynnej. Całość w tekturowym pudełku.
Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster i Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster są dostępne w opakowaniach zawierających po 2, 8, 16 lub 24 systemy transdermalne, plastry z odpowiednio 2, 8, 16 lub 24 samoprzylepnymi osłonami ochronnymi.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Exeltis Poland Sp. z o.o. ul. Szamocka 8 01-748 Warszawa e-mail: [email protected]
Wytwórca Luye Pharma AG Am Windfeld 35 Niemcy
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Hiszpania Alzerta dos por semana 4.6 mg/24 h parches transdérmicos
Niemcy Rivez zweimal wöchentlich 4.6 mg/24 Stunden Transdermales Pflaster
Polska Atmina
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 21.09.2023 r.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster Z każdego systemu transdermalnego, plastra uwalnia się 4,6 mg rywastygminy w ciągu 24 godzin. Każdy system transdermalny, plaster o powierzchni 10,8 cm 2
Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster Z każdego systemu transdermalnego, plastra uwalnia się 9,5 mg rywastygminy w ciągu 24 godzin. Każdy system transdermalny, plastra o powierzchni 21,6 cm 2
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
System transdermalny, plaster
Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster Każdy plaster ma kształt prostokąta i jest cienkim, systemem transdermalnym typu matrycowego. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej jest półprzezroczysta. Każdy plaster ma nadrukowany w kolorze niebieskim napis „RID-TDS 4.6 mg/24 h”.
Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster Każdy plaster ma kształt prostokąta jest cienkim, systemem transdermalnym typu matrycowego. Część zewnętrzna warstwy pokrywającej jest półprzezroczysta. Każdy plaster ma nadrukowany w kolorze niebieskim napis „RID-TDS 9.5 mg/24 h”.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt leczniczy Atmina, system transdermalny należy naklejać dwa razy w tygodniu, w ustalone dni (odpowiednio po czterech i trzech dniach) (patrz także Sposób podawania). Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych, stosowanych u pacjentów z otępieniem, leczenie rywastygminą można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może regularnie podawać produkt leczniczy i kontrolować przebieg leczenia.
Dawkowanie
System transdermalny Szybkość uwalniania rywastygminy in vivo w ciągu 24 godzin Atmina 4,6 mg/24 h 4,6 mg Atmina 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Dawka początkowa Leczenie rozpoczyna się od stosowania dawki 4,6 mg/24 h.
Dawka podtrzymująca Po co najmniej czterech tygodniach leczenia, i jeżeli w opinii lekarza prowadzącego leczenie jest dobrze tolerowane, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do dawki 9,5 mg/24 h, będącej zalecaną, skuteczną dawką dobową, której przyjmowanie należy kontynuować tak długo, jak u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia.
Zwiększenie dawki Dawka 9,5 mg/24 h jest zalecaną skuteczną dawką dobową, którą należy stosować tak długo, jak u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane i tylko po co najmniej sześciu miesiącach leczenia dawką 9,5 mg/24 h, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h u pacjentów ze znaczącym pogorszeniem funkcji poznawczych (np. gorszym wynikiem oceny w skali MMSE) i (lub) pogorszeniem stanu funkcjonalnego (na podstawie oceny lekarza) podczas leczenia zalecaną skuteczną dawką dobową 9,5 mg/24 h (patrz punkt 5.1).
Nie można uzyskać dawki 13,3 mg/24 h z produktem leczniczym Atmina. W stanach chorobowych wymagających użycia takiej dawki, należy zastosować inne produkty lecznicze zawierające rywastygminę, dla których dostępne są systemy transdermalne o mocy 13,3 mg/24 h.
Korzyści kliniczne ze stosowania rywastygminy należy poddawać regularnej ocenie. Przerwanie leczenia należy rozważyć także w sytuacji, gdy nie ma już dowodów potwierdzających działanie terapeutyczne produktu leczniczego, pomimo stosowania optymalnej dawki.
Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, do czasu ich ustąpienia. Leczenie systemem transdermalnym można wznowić tą samą dawką, jeśli przerwa w stosowaniu produktu leczniczego trwała nie dłużej niż trzy dni. W przeciwnym razie, należy rozpocząć leczenie od stosowania dawki 4,6 mg/24 h.
Zamiana leczenia kapsułkami lub roztworem doustnym na system transdermalny w postaci plastrów Ze względu na porównywalną ekspozycję na rywastygminę po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych (patrz punkt 5.2), pacjentom leczonym rywastygminą w postaci kapsułek lub roztworu doustnego można zamienić leczenie na produkt leczniczy Atmina w postaci systemu transdermalnego, plastra według następującego schematu postępowania: • Pacjentowi przyjmującemu dawkę 3 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h. • Pacjentowi przyjmującemu dawkę 6 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h. • Pacjentowi przyjmującemu stałą, dobrze tolerowaną dawkę 9 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h. Jeśli dawka doustna 9 mg/dobę nie jest stałą i dobrze tolerowaną, zaleca się zamianę leczenia na system transdermalny w dawce 4,6 mg/24 h. • Pacjentowi przyjmującemu dawkę 12 mg/dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h.
Po zamianie na rywastygminę w dawce 4,6 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie leczenia, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do dawki 9,5 mg/24 h, będącej skuteczną zalecaną dawką produktu leczniczego.
Zaleca się naklejenie pierwszego systemu transdermalnego w postaci plastra w kolejnym dniu po przyjęciu ostatniej doustnej dawki produktu leczniczego.
Szczególne populacje pacjentów • Dzieci i młodzież: stosowanie rywastygminy u dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Alzheimera nie jest właściwe. • Pacjenci z masą ciała mniejszą niż 50 kg: należy zachować szczególną ostrożność, zwiększając dawkę produktu leczniczego u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 50 kg do wielkości powyżej zalecanej skutecznej dawki 9,5 mg/24 h (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych jest u nich większe. • Zaburzenia czynności wątroby: ze względu na zwiększenie ekspozycji w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, co obserwowano po podaniu postaci doustnych, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). • Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania Produkt leczniczy Atmina podawany jest transdermalnie. Systemy transdermalne należy przyklejać dwa razy w tygodniu, w ustalone dni (odpowiednio po czterech i trzech dniach), na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież. Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch, ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy, obserwowaną po naklejeniu systemu transdermalnego na te miejsca.
Nie należy naklejać systemu transdermalnego na zaczerwienioną, podrażnioną lub uszkodzoną skórę. Należy unikać ponownego przyklejania systemu transdermalnego dokładnie w to samo miejsce w okresie 14 dni, aby zminimalizować możliwe ryzyko podrażnienia skóry.
Nie należy nakładać kremów, płynów ani pudrów na obszar skóry, na którym będzie naklejony system transdermalny, aby zapobiec ich oddziaływaniu na właściwości klejące plastra.
Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania produktu leczniczego: • Opakowanie każdej dawki produktu leczniczego zawiera półprzezroczysty, prostokątny plaster z systemem transdermalnym oraz owalną, beżową osłonę ochronną. Każdy z plastrów znajduje się w osobnej szczelnie zamkniętej saszetce. Osłona ochronna jest używana tylko i wyłącznie w celu umocowania systemu transdermalnego. • Przed naklejeniem nowego plastra należy najpierw usunąć poprzedni plaster (patrz punkt 4.9). • Plaster należy wymieniać na nowy najpóźniej po 4 dniach. Należy stosować tylko jeden plaster na raz (patrz punkt 4.9). • Plaster należy mocno docisnąć wewnętrzną stroną dłoni i przytrzymać przez około 15 sekund, aż brzegi plastra dobrze przylgną do skóry. Następnie plaster należy przykryć samoprzylepną osłoną ochronną i mocno docisnąć wewnętrzną stroną dłoni przez co najmniej 30 sekund, aż przylgnie ona dobrze do skóry. • Jeśli plaster odklei się, należy przykleić nowy plaster, a następnie wymienić go na kolejny w tym samym czasie co zwykle. • Plaster można stosować podczas codziennych czynności, w tym podczas kąpieli i w okresie upałów. • Nie należy narażać plastra na długotrwałe działanie zewnętrznych źródeł promieniowania cieplnego (takich, jak nadmierne nasłonecznienie, sauna, solarium).
• Plastra z systemem transdermalnym, jak i samoprzylepnej osłony ochronnej nie należy ciąć na kawałki.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną rywastygminę, na inne pochodne karbamininy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Produkt leczniczy Atmina w postaci systemu transdermalnego jest plastrem wielodniowego użycia. Należy zachować ostrożność i należy unikać naklejania więcej niż jednego plastra jednocześnie.
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, zwłaszcza w przypadku zmiany dawkowania. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy je ponownie rozpocząć, stosując dawkę 4,6 mg/24 h.
Nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu skutkujące przedawkowaniem Nieprawidłowe użycie tego produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu systemu transdermalnego w postaci plastra zawierającego rywastygminę były przyczyną ciężkich działań niepożądanych; niektóre przypadki wymagały hospitalizacji i rzadko prowadziły do śmierci (patrz punkt 4.9). W większości przypadków nieprawidłowe użycie produktu leczniczego i błędy w dawkowaniu polegały na naklejeniu nowego plastra bez usunięcia poprzedniego i zastosowaniu wielu plastrów jednocześnie. Należy przekazać pacjentom i ich opiekunom ważne wskazówki dotyczące stosowania systemu transdermalnego w postaci plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka, mają związek z dawką i mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą wymagać leczenia dożylnym podaniem płynów i zmniejszenia dawki lub przerwaniem podawania produktu leczniczego, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa.
Zmniejszenie masy ciała Podczas przyjmowania inhibitorów cholinesterazy, w tym rywastygminy, u pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Należy kontrolować masę ciała pacjenta w czasie leczenia rywastygminą w postaci systemu transdermalnego.
Bradykardia W elektrokardiogramie pacjentów leczonych niektórymi inhibitorami cholinoesterazy, w tym rywastygminą, może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym wcześniej lub stwierdzanym w rodzinie wydłużeniem odstępu QT, lub z większym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii oraz u pacjentów jednocześnie stosujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes. Może być również wymagane monitorowanie kliniczne (EKG) (patrz punkty
4.5 i 4.8).
Inne działania niepożądane Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Atmina, system transdermalny: • pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8); • pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub pacjentom ze skłonnościami do tych schorzeń, ponieważ rywastygmina może nasilać wydzielanie soku żołądkowego (patrz punkt 4.8); • pacjentom ze skłonnościami do występowania niedrożności dróg moczowych i napadów drgawkowych, ponieważ leki cholinomimetyczne mogą wywoływać lub nasilać te choroby; • pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Reakcje skórne w miejscu przyklejenia plastra Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przyklejenia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Należy odpowiednio poinstruować o tym pacjentów i ich opiekunów.
Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednakże, stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do wystąpienia alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.
Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeżeli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeżeli występuje większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeżeli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie nastąpi znaczące złagodzenie objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).
Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra, wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę podawaną doustnie dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki występowania u pacjentów alergicznego zapalenia skóry (rozległego) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).
Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.
Należy unikać kontaktu z oczami podczas używania produktu leczniczego Atmina w postaci systemu transdermalnego (patrz punkt 5.3). Po zdjęciu plastra należy umyć ręce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu produktu leczniczego z oczami lub zaczerwienienia oczu po użyciu plastra, należy natychmiast przemyć oczy dużą ilością wody, a jeśli objawy te nie ustąpią, należy zgłosić się do lekarza.
Szczególne grupy pacjentów: • U pacjentów z masą ciała mniejszą niż 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu tych działań niepożądanych może być u nich większe (patrz punkt 4.2). Należy ostrożnie zwiększać dawkę u tych pacjentów i monitorować ich w celu wykrycia działań niepożądanych (np. nadmiernych nudności lub wymiotów), a jeśli takie działania niepożądane wystąpią, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do 4,6 mg/24 h. • Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych. Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego ustalania dawki w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy
zachować szczególną ostrożność podczas stopniowego zwiększania dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono szczególnych badań dotyczących interakcji rywastygminy w postaci systemu transdermalnego.
Rywastygmina, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać działania leków zwiotczających mięśnie stosowanych podczas znieczulenia ogólnego o działaniu podobnym do sukcynylocholiny. Należy zachować ostrożność przy wyborze środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeżeli jest to konieczne.
Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe sumowanie się działania, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna).
Po jednoczesnym zastosowaniu różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy zgłaszano sumowanie działania tych produktów leczniczych, prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem). Uważa się, że leki beta-adrenolityczne działające na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi produktami leczniczymi powodującymi bradykardię (np. leki przeciwarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina).
Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, podczas jednoczesnego stosowania rywastygminy z produktami leczniczymi wywołującymi wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes, takimi jak leki przeciwpsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, należy zachować ostrożność i konieczne może być również monitorowanie stanu klinicznego (EKG).
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą w postaci doustnej, a digoksyną, warfaryną, diazepamem lub fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy, wydłużony przez podawaną warfarynę. Podczas jednoczesnego stosowania rywastygminy w postaci doustnej i digoksyny, nie obserwowano niekorzystnego wpływu na przewodnictwo w mięśniu sercowym.
Jednoczesne podawanie rywastygminy i często przepisywanych produktów leczniczych, takich jak leki zobojętniające, przeciwwymiotne, przeciwcukrzycowe, działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanału wapniowego, produkty lecznicze o działaniu inotropowym, produkty lecznicze stosowane w leczeniu dławicy piersiowej, niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, leki przeciwbólowe, benzodiazepiny i leki przeciwhistaminowe, nie było związane ze zmianą kinetyki rywastygminy lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.
Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża U ciężarnych zwierząt, rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy dotyczy to ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w okresie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, obserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo, czy rywastygmina przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym, pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.
Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Choroba Alzheimera może powodować stopniowe zmniejszenie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzać zdolności obsługiwania maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenie. W konsekwencji, rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym, u pacjentów z otępieniem, leczonych rywastygminą, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania skomplikowanych maszyn powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi podczas stosowania rywastygminy w postaci systemu transdermalnego, są reakcje skórne w miejscu naklejenia plastra (zazwyczaj łagodne do umiarkowanego zaczerwienienie w miejscu naklejenia plastra). Kolejnymi, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty.
Działania niepożądane w Tabeli 1 wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone w randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo i substancją czynną badaniach klinicznych z udziałem systemu transdermalnego przez 24-48 tygodni oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia serca
Zaburzenia naczyniowe
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
naklejenia, świąd w miejscu naklejenia, obrzęk w miejscu naklejenia, zapalenie skóry w miejscu naklejenia, podrażnienie w miejscu naklejenia), stany osłabienia (np. zmęczenie, osłabienie), gorączka, zmniejszenie masy ciała
Opis wybranych działań niepożądanych Gdy w wymienionym powyżej badaniu kontrolowanym placebo stosowano dawki większe niż 13,3 mg/24 h, bezsenność i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu dawki 13,3 mg/24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki. Zdarzenia te jednak nie występowały częściej po zastosowaniu rywastygminy w postaci systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h, w porównaniu do placebo.
Następujące działania niepożądane obserwowano wyłącznie po podaniu rywastygminy w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, a nie obserwowano ich w badaniach klinicznych z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego: złe samopoczucie, splątanie, nasilone pocenie się (często); wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); krwotok żołądkowo-jelitowy (bardzo rzadko) oraz kilka przypadków ciężkich wymiotów związanych z pęknięciem przełyku (częstość nieznana).
Podrażnienie skóry W porównawczym badaniu biodostępności, w którym naklejano wiele plastrów (przez okres 11 dni), z udziałem 58 zdrowych mężczyzn w wieku od 18 do 50 lat, większość obserwowanych reakcji w miejscu naklejenia oceniono na „1” („minimalny rumień, ledwo dostrzegalny”) i na „2” („wyraźny rumień, łatwo widoczny; minimalny obrzęk lub minimalna odpowiedź grudkowa”), zgodnie z klasyfikacją proponowaną w wytycznych Europejskiej Agencji Leków (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1). W bardzo nielicznych przypadkach przyznano ocenę „3” („rumień i grudki”). W jednym przypadku zaobserwowano erozję w miejscu naklejenia wkrótce po usunięciu ostatniego z trzech plastrów. Ta reakcja w miejscu naklejenia miała łagodne nasilenie i ustępowała samoistnie wieczorem tego samego dnia. Żadna z obserwowanych reakcji w miejscu naklejenia plastra nie spowodowała przerwania
stosowania ani nie wymagała żadnego leczenia. Wszystkie reakcje w miejscu naklejenia plastra ulegały poprawie w okresie obserwacji wynoszącym 48 godzin po usunięciu plastra.
W innym badaniu klinicznym, dotyczącym naklejania i podrażnienia skóry, przeprowadzonym po naklejeniu pojedynczego plastra u osób w podeszłym wieku (48 osób w wieku od 55 do 90 lat), reakcje w miejscu naklejenia były przeważnie łagodne. Najczęściej obserwowaną odpowiedzią skórną był rumień. Ogólnie, obserwowane reakcje w miejscu naklejenia ulegały poprawie w okresie obserwacji wynoszącym 72 godziny po usunięciu plastra. U 6 badanych (12,50%) reakcja pęcherzowa [ocena „6” według klasyfikacji proponowanej przez wytyczne EMA (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1) i ocena „5” według dokumentu „Pytania i odpowiedzi” (opublikowane w czerwcu 2018 r.)] była widoczna po usunięciu plastra. We wszystkich przypadkach reakcja miała łagodne nasilenie i ustąpiła samoistnie w krótkim czasie po usunięciu plastra (kilka godzin do kilku dni).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; tel.: +48 22 49 21 301; faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy W większości przypadków nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, związanych z przypadkowym przedawkowaniem rywastygminy w postaci doustnej i u prawie wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania.
Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, takimi jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększoną ilość wydzieliny oskrzelowej, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie tętnicze i nadmierne wydzielanie śliny.
W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące spowodować zgon.
Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólu głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia tętniczego, omamów i złego samopoczucia. Po wprowadzeniu od obrotu rywastygminy w postaci systemu transdermalnego i rzadko w badaniach klinicznych, odnotowano przedawkowanie wynikające z niewłaściwego użycia i (lub) błędnego dawkowania (zastosowanie kilku plastrów w tym samym czasie).
Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu wynoszący około 3,4 godziny oraz trwające około 9 godzin zahamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania natychmiast usunąć wszystkie plastry z systemem transdermalnym Atmina i nie naklejać kolejnych systemów transdermalnych przez następne 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.
W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Zaleca się podanie dożylne dawki początkowej wynoszącej 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, kod ATC: N06DA03
Rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Dlatego, rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera.
Rywastygmina działa na enzymy docelowe poprzez tworzenie z nimi, za pomocą wiązań kowalencyjnych, kompleksu, który przejściowo inaktywuje te enzymy. U zdrowych, młodych mężczyzn, dawka 3 mg podana doustnie powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu powraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym przez rywastygminę podawaną doustnie było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg podawanych dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą podawaną doustnie, było podobne do hamowania aktywności AChE.
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego z zastosowaniem referencyjnego systemu transdermalnego stosowanego jeden raz na dobę Skuteczność rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym i jego otwartej kontynuacji oraz w 48-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym.
Badanie 24-tygodniowe, kontrolowane placebo Pacjenci, uczestniczący w kontrolowanym placebo badaniu, uzyskali wynik oceny w skali MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) wynoszący 10-20. Skuteczność produktu leczniczego oceniano za pomocą niezależnych, specyficznych narzędzi oceny, stosowanych w regularnych odstępach czasu w czasie 24-tygodniowej fazy leczenia. Do narzędzi tych należała skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych), skala ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skala ADCS-ADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, ocena sprawności pacjenta dokonana przez opiekuna w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. robienie zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami). Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania dla trzech narzędzi diagnostycznych zestawiono w Tabeli 2.
Tabela 2 Populacja ITT-LOCF Rywastygmina system transdermalny 9,5 mg/24 h n = 251 Rywastygmina kapsułki n = 256 Placebo
n = 282
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281) Średnie wartości wyjściowe ± SD 27,0 10,3 27,9 9,4 28,6 9,9 Średnia zmiana w tygodniu 24 ± SD -0,6 6,4 -0,6 6,2 1,0 6,8 Wartość p w porównaniu z placebo 0,005* 1
1
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278) Średni wynik ± SD 3,9 1,20 3,9 1,25 4,2 1,26 Wartość p w porównaniu z placebo
0,010* 2
0,009* 2
ADCS-ADL
(n=247) (n=253) (n=281) Średnie wartości wyjściowe ± SD 50,1 16,3 49,3 15,8 49,2 16,0 Średnia zmiana w tygodniu 24 ± SD -0,1 9,1 -0,5 9,5 -2,3 9,4 Wartość p w porównaniu z placebo 0,013* 1
1
* p≤0,05 w porównaniu z placebo ITT (ang. Intent-To-Treat) wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward) ostatnia obserwacja przeniesiona dalej 1
wyjściowymi jako współzmienna. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę. 2
wskazują na poprawę.
Wyniki uzyskane u osób z klinicznie istotną odpowiedzią w 24-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, przedstawiono w Tabeli 3. Klinicznie istotną poprawę zdefiniowano a priori jako co najmniej 4-punktową poprawę w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali ADCS-CGIC i brak pogorszenia w skali ADCS-ADL.
Tabela 3
Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%) Populacja ITT-LOCF Rywastygmina system transdermalny 9,5 mg/24 h n = 251 Rywastygmina kapsułki
n = 256 Placebo
n = 282 Co najmniej 4-punktowa poprawa w skali ADAS-Cog przy braku pogorszenia w skali ADCS-CGIC i ADCSADL
Wartość p w porównaniu z placebo 17,4
0,037* 19,0
0,004* 10,5 *p<0,05 w porównaniu z placebo
Jak wynika z modelu kompartmentowego, po zastosowaniu systemów transdermalnych w dawce 9,5 mg/24 h, narażenie na produkt leczniczy było podobne do narażenia obserwowanego po podaniu dawki doustnej 12 mg/dobę.
48-tygodniowe badanie kontrolowane porównawczą substancją czynną U pacjentów biorących udział w badaniu kontrolowanym porównawczą substancją czynną, wyjściowy wynik oceny w skali MMSE wynosił 10-24. Celem badania było porównanie skuteczności systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h z systemem transdermalnym w dawce 9,5 mg/24 h podczas 48-tygodniowej fazy leczenia, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z chorobą Alzheimera, u których po wstępnej 24-48-tygodniowej fazie leczenia, prowadzonego metodą otwartą systemem transdermalnym w dawce podtrzymującej 9,5 mg/24 h nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych. Pogorszenie stanu funkcjonalnego było oceniane przez badacza, a pogorszenie zdolności poznawczych definiowano jako zmniejszenie wyniku oceny w skali MMSE o >2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie tych wartości o >3 punkty względem wartości wyjściowych. Skuteczność oceniano za pomocą skali ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocena zdolności poznawczych) oraz skali ADCS-IADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), służących do oceny aktywności, takich jak prowadzenie finansów domowych, przygotowanie posiłków, robienie zakupów, zdolność orientacji w otoczeniu, możliwość pozostawania bez opieki. W Tabeli 4 podsumowano wyniki dla dwóch skal uzyskane po 48 tygodniach.
Tabela 4 Populacja/Wizyta Rywastygmina system transdermalny n = 265 Rywastygmina system transdermalny n = 271 Rywastygmina system transdermalny
Rywastygmina system transdermalny
ADAS-Cog LOCF Wartość wyjściowa
Tydzień
48.
Wartość 264 38,5 268 39,7ADCS-IADL LOCF Wartość wyjściowa
48.
Wartość 265 23,1 271 19,6CI – przedział ufności. DLSM – różnica w średniej najmniejszych kwadratów. LOCF – ostatnia obserwacja przeniesiona dalej. Wyniki w skali ADAS-cog: ujemna wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie rywastygminy 15 cm 2
2 . Wyniki w skali ADCS-IADL: dodatnia wartość różnicy DLSM wskazuje na większą poprawę w grupie rywastygminy 15 cm 2
2 . „n” oznacza liczbę pacjentów, u których dokonano oceny w stanie wyjściowym (ostatnia ocena we wstępnej, otwartej fazie leczenia) i co najmniej jednej oceny po ocenie wyjściowej (dla LOCF). DLSM, 95% CI oraz wartość p podano na podstawie modelu ANCOVA (analiza kowariancji) z uwzględnieniem kraju i wyjściowego wyniku w skali ADAS-cog. * p<0,05 Źródło danych: Badanie D2340-Tabela 11-6 i Tabela 11-7 dla innego produktu leczniczego zawierającego rywastygminę
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu zawierającego rywastygminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK-PD) pomiędzy stężeniami rywastygminy w osoczu, a hamowaniem butyrylocholinoesterazy (BuChE) w osoczu Zależności PK-PD pomiędzy stężeniami rywastygminy w osoczu, a hamowaniem BuChE w osoczu po wielokrotnym zastosowaniu systemu transdermalnego Atmina 9,5 mg/24 h badano w otwartym, randomizowanym, 2-okresowym, 2-sekwencyjnym badaniu skrzyżowanym z zastosowaniem dawek wielokrotnych u zdrowych ochotników, z zastosowaniem referencyjnego systemu transdermalnego, plastra jako leku porównawczego. Każdy pacjent otrzymywał albo produkt leczniczy Atmina w postaci systemu transdermalnego w dawce 9,5 mg/24 h, który był naklejany naprzemiennie co 4 dni i 3 dni, lub referencyjny system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h, naklejany raz na dobę. Każdy plaster referencyjnego produktu leczniczego był naklejony przez 24 h. Próbki krwi do pomiaru stężeń rywastygminy w osoczu oraz do określenia jej hamującego wpływu na aktywność BuChE w osoczu pobierano przez 384 godziny. Dodatkowe próbki pobrano przed naklejeniem pierwszego plastra dla każdej z terapii (przed podaniem dawki produktu leczniczego). Po zastosowaniu zarówno systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h, jak i referencyjnego systemu transdermalnego stosowanego raz na dobę, zahamowanie BuChE wykazywało porównywalnie szybki początek i narastanie zahamowania, z zahamowaniem zbliżonym do jego maksymalnych wartości w ciągu 8 do 12 godzin. Obserwowano hamowanie do 50% aktywności BuChE w osoczu. Maksymalny hamujący wpływ na aktywność BuChE w osoczu był porównywalny dla obu produktów leczniczych. Krzywa średnich wartości hamowania BuChE dla produktu leczniczego Atmina 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego była zgodna z krzywymi zmiany stężenia rywastygminy w osoczu w funkcji czasu. Zmiany występujące na krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu można było również zaobserwować na krzywej hamowania w funkcji czasu, tj. stopień zahamowania BuChE był proporcjonalny do stężenia rywastygminy w osoczu.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Wchłanianie rywastygminy z produktu leczniczego Atmina w postaci systemu transdermalnego przebiega powoli. Po podaniu pierwszej dawki, wykrywalne stężenia w osoczu są obserwowane po max
większości pacjentów maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 24-28 godzinach. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego w osoczu, zmniejsza się ono bardzo powoli przez cały czas pozostawania plastra na skórze (do 4 dni). Po zastosowaniu dawek wielokrotnych (np. w stanie stacjonarnym), po zastąpieniu poprzedniego systemu transdermalnego nowym, stężenia w osoczu zaczynają ponownie zwiększać się i osiągają nową wartość maksymalną w czasie 16-28 godzin. W stanie stacjonarnym, wartości minimalne stężenia wynoszą około 40% wartości maksymalnych po stosowaniu kolejnych dawek co 4 dni, w przeciwieństwie do podawania doustnego, przy którym stężenia spadają praktycznie do zera pomiędzy dawkami.
Dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.
U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano związek pomiędzy ekspozycją na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała na substancję czynną, szczególnej uwagi w czasie zwiększania dawki produktu leczniczego wymagają pacjenci z małą masą ciała (patrz punkt 4.4).
Pole powierzchni pod krzywą (AUC ∞ ) dla rywastygminy było największe w przypadku naklejenia systemu transdermalnego na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia i było ono o 20-30% mniejsze w przypadku naklejenia na skórę brzucha lub uda.
Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226-90 w osoczu u pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu w drugim dniu leczenia systemem transdermalnym były większe niż w pierwszym dniu.
Dystrybucja Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Szybko przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 L/kg.
Metabolizm Dla dawki 9,5 mg/24 h stosowanej dwa razy w tygodniu, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) po usunięciu wielodniowego plastra wynosi 8,06 h. Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana. Wydalanie było ograniczone szybkością wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy t 1/2
niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h). Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. In vitro, metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące acetylocholinesterazę (<10%).
Na podstawie wyników badań in vitro, nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromu: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 L/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 L/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy, związaną z nasyceniem jej wydalania.
Stosunek AUC ∞
transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym. Po naklejeniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość NAP226-90, prawdopodobnie z powodu braku metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.
Eliminacja Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie przez nerki metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po naklejeniu systemu transdermalnego. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej węglem C 14 , wydalanie przez nerki jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa klirens stosowanej doustnie rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego.
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu doustnym, stężenie C max
60% większe, a AUC dla rywastygminy było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik w skali Child-Pugh - 5-12, potwierdzone biopsją) w porównaniu do osób zdrowych (n=10).
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych badań z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Badanie biorównoważności dla produkty leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego Farmakokinetykę produktu leczniczego Atmina 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego badano w otwartym, randomizowanym, 2-okresowym, 2-sekwencyjnym, skrzyżowanym badaniu biodostępności względnej po zastosowaniu dawek wielokrotnych, w celu oceny biorównoważności z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Do oceny farmakokinetyki włączono 57 osób. Każdy pacjent otrzymywał produkt leczniczy Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego, który był naklejany naprzemiennie co 4 dni i 3 dni lub referencyjny system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h, naklejany raz na dobę, każdy plaster był naklejony przez 24 h. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, ocenę biorównoważności przeprowadzono, porównując AUC, C max , C min
Tau
transdermalnego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h (naklejanymi co 3 dni i 4 dni) oraz dla 7 plastrów produktu referencyjnego.
Tabela 5
AUC 7d,ss
Pole powierzchni dla stężenia w osoczu vs. czas
C max,7d,ss
Maksymalne stężenie w osoczu
C min,7d,ss
Bezwzględne minimalne stężenie w osoczu
C tau,264
Minimalne stężenie w osoczu na koniec 4. dnia przerwy między dawkami
Zakresy wartości C max
do 18,4 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h i od 3,78 ng/mL do 22,9 ng/mL dla produktu referencyjnego. Zakresy wartości C min
maksimum) wynosiły 0,602 – 6,02 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h i 0,429 – 5,46 ng/mL dla produktu referencyjnego.
Wykazano biorównoważność z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę, w zakresie wszystkich zaplanowanych parametrów farmakokinetycznych w okresie jednego tygodnia w warunkach stanu stacjonarnego. Ekspozycja (AUC), stężenia maksymalne (C max ) i bezwzględne stężenia minimalne (C min ) były podobne dla produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego i dla produktu referencyjnego. Stężenia minimalne pod koniec
4. dnia przerwy między dawkami w stanie stacjonarnym (C
tau ) wynosiły około 40% wartości maksymalnej, a zatem były porównywalne w tym badaniu z wartościami obserwowanymi w przypadku referencyjnego systemu transdermalnego stosowanego raz na dobę.5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu doustnym i miejscowym w dawkach wielokrotnych myszom, szczurom, królikom, psom i świnkom miniaturowym wykazały jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie obserwowano toksyczności względem konkretnego narządu.
Dawki podawane doustnie i miejscowo w badaniach na zwierzętach były ograniczone ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano dawki powodujące 10 4
klinicznych. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.
W badaniu, po podaniu doustnym i miejscowym rywastygminy myszom oraz w badaniu, po doustnym podaniu leku szczurom, nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie produktu leczniczego przy maksymalnych tolerowanych dawkach. Ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniej więcej taka sama jak ekspozycja u człowieka po podaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych.
U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i jest wydzielana do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie obserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach z doustną rywastygminą, podawaną samcom i samicom szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa. Nie przeprowadzono specyficznych badań z rywastygminą podawaną na skórę u ciężarnych samic zwierząt.
Systemy transdermalne z rywastygminą nie powodowały toksycznych reakcji na światło i uważa się, że nie mają one działania uczulającego. W innych badaniach toksycznego wpływu na skórę obserwowano łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także osobników z grupy kontrolnej. Może to wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemu transdermalnego.
W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu i (lub) śluzówki wywołane przez rywastygminę. Dlatego, pacjenci i ich opiekunowie powinni unikać dotykania oczu po naklejeniu plastra (patrz punkt 4.4).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Warstwa zewnętrzna (pokrywająca) - Folia z poli(tereftalanu etylenu)
Warstwa aktywna - Tokoferol - Poli(2-etyloheksylu akrylan, winylu octan) (1:1) - Butylu akrylanu i butylu metakrylanu kopolimer
Membrana przepuszczalna dla substancji czynnej - Folia z polietylenu
Warstwa adhezyjna - Poliizobutylen o średniej masie cząsteczkowej - Poliizobutylen o wysokiej masie cząsteczkowej - Polibutylen o wysokiej masie cząsteczkowej
Warstwa zabezpieczająca (usuwalna) folia z poliestru silikonowanego
Nadruk Niebieski tusz
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
System transdermalny, plaster znajduje się w saszetce z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, która jest wykonana z wielowarstwowego, laminowanego materiału składającego się z: - papier/PET/Aluminium/PAN lub - papier/PET/PE/Aluminium/laminat wielowarstwowy LasPolD. W każdej saszetce znajduje się jeden plaster.
Samoprzylepne osłony ochronne znajdują się w saszetkach wykonanych z wielowarstwowego, laminowanego materiału składającego się z papier/PE/Aluminium/Surlyn. W każdej saszetce znajduje się jedna samoprzylepna osłona ochronna. Całość w tekturowym pudełku.
Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach zawierających po 2, 8, 16 lub 24 systemy transdermalne, plastry z odpowiednio 2, 8, 16 lub 24 samoprzylepnymi osłonami ochronnymi.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Zużyte systemy transdermalne należy złożyć na pół powierzchnią przylepną do środka, włożyć do oryginalnej saszetki i bezpiecznie usunąć. Wszelkie zużyte i niezużyte systemy transdermalne należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUExeltis Poland Sp. z o.o. ul. Szamocka 8 01-748 Warszawa e-mail: [email protected]
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Atmina, 4,6 mg/24 h, system transdermalny, plaster Pozwolenie nr 27609
Atmina, 9,5 mg/24 h, system transdermalny, plaster Pozwolenie nr 27610
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.01.2023 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO21.09.2023 r.