Ramidilan HCT

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde
Ramiprilum + Amlodipinum + Hydrochlorothiazidum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Ramidilan HCT i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ramidilan HCT

3. Jak przyjmować lek Ramidilan HCT

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Ramidilan HCT

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Ramidilan HCT i w jakim celu się go stosuje

Ramidilan HCT zawiera trzy substancje czynne: ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd.
Ramipryl należy do grupy leków nazywanych inhibitorami ACE (inhibitorami konwertazy angiotensyny) i działa przez: - zmniejszenie wytwarzania w organizmie substancji, które mogą zwiększać ciśnienie tętnicze, - zmniejszenie napięcia i rozszerzenie naczyń krwionośnych, - ułatwienie sercu pompowania krwi do wszystkich części organizmu.
Amlodypina należy do grupy leków nazywanych antagonistami wapnia i działa przez: - zmniejszenie napięcia i rozszerzenie naczyń krwionośnych, co ułatwia przepływ krwi.
Hydrochlorotiazyd należy do grupy tzw. tiazydowych leków moczopędnych i działa przez: - zwiększenie objętości wydalanego moczu, co powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego.
Ramidilan HCT stosuje się w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienia tętniczego) u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego podając jednocześnie substancje czynne w takich dawkach jak w leku złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ramidilan HCT

Kiedy nie stosować leku Ramidilan HCT - jeśli pacjent ma uczulenie na ramipryl, amlodypinę lub hydrochlorotiazyd (substancje czynne), na innych antagonistów wapnia, inhibitory ACE lub pochodne sulfonamidowe, lub na którykolwiek ze składników tego leku (wymienionych w punkcie 6),
- jeśli pacjent ma znaczne zwężenie zastawki aorty (stenoza aortalna) lub jest we wstrząsie kardiogennym (stan, w którym serce nie może dostarczyć wystarczającej ilości krwi do organizmu), - jeśli u pacjenta wystąpiła kiedykolwiek ciężka reakcja alergiczna nazywana „obrzękiem naczynioruchowym” - do jej objawów należą: świąd, pokrzywka, czerwone plamy na rękach, stopach i w gardle, obrzęk gardła i języka, obrzęk wokół oczu i warg, trudności w oddychaniu i połykaniu, - jeśli pacjent przyjął lub obecnie stosuje sakubitryl z walsartanem, lek stosowany w leczeniu pewnego rodzaju długotrwałej (przewlekłej) niewydolności serca u dorosłych, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybkiego obrzęku tkanek znajdujących się pod skórą w miejscach takich jak gardło). - jeśli pacjent poddawany jest dializoterapii lub filtracji krwi innego typu - zależnie od stosowanej aparatury, podawanie leku Ramidilan HCT może nie być odpowiednie dla pacjenta, - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek, - jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby, - jeśli stężenie elektrolitów (wapń, potas, sód) we krwi pacjenta jest nieprawidłowe, - jeśli u pacjenta stwierdzono zaburzenia czynności nerek, w których dopływ krwi do nerki jest zmniejszony (zwężenie tętnicy nerkowej), - w ostatnich 6 miesiącach ciąży (patrz niżej podpunkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”), - jeśli ciśnienie tętnicze jest bardzo niskie lub niestabilne, - jeśli pacjent ma niewydolność serca po przebytym zawale serca, - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i otrzymuje lek obniżający ciśnienie tętnicze zawierający aliskiren.
Nie wolno przyjmować leku Ramidilan HCT, jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości, przed przyjęciem leku Ramidilan HCT należy zwrócić się do lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Ramidilan HCT należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjenta dotyczy lub dotyczyła którakolwiek z poniższych sytuacji: - pacjent jest w podeszłym wieku i konieczne jest zwiększenie dawki leku; - pacjent ma zaburzenia czynności serca, wątroby lub nerek; - pacjent ma bardzo wysokie ciśnienie tętnicze (przełom nadciśnieniowy); - pacjent utracił dużo elektrolitów lub płynów (na skutek wymiotów, biegunki, obfitego pocenia się, stosowania diety z małą ilością sodu, przyjmowania przez długi czas leków moczopędnych lub stosowania dializoterapii); - pacjentka karmi piersią; - pacjent ma się poddać leczeniu w celu zmniejszenia uczulenia na jad pszczół lub os (odczulanie); - pacjent ma otrzymać znieczulenie, np. przed operacją lub zabiegiem dentystycznym - może być konieczne odstawienie leku Ramidilan HCT na dzień przed zabiegiem; należy skonsultować się z lekarzem; - pacjent ma duże stężenie potasu we krwi, stwierdzone w badaniach krwi; - pacjent przyjmuje leki lub ma zaburzenia, które mogą spowodować zmniejszenie stężenia sodu we krwi - lekarz może zlecić regularne badania krwi, zwłaszcza w celu oznaczenia stężenia sodu we krwi (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku); jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ryzyko obrzęku naczynioruchowego może się zwiększyć: • racekadotryl, lek stosowany w leczeniu biegunki; • leki stosowane w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu oraz w leczeniu raka (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus); • wildagliptyna, lek stosowany w leczeniu cukrzycy. - u pacjenta stwierdzono kolagenozę, taką jak twardzina lub toczeń rumieniowaty układowy; - u pacjenta wystąpiło pogorszenie widzenia lub ból oka, zwłaszcza jeśli pacjent należy do grupy ryzyka rozwoju jaskry albo ma uczulenie na leki zawierające penicylinę lub sulfonamidy. Mogą być to objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko (nadmiernego
nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką) lub zwiększenia ciśnienia we wnętrzu oka; - u pacjenta wystąpiły reakcje nadwrażliwości na światło - należy wówczas odstawić lek Ramidilan HCT; - pacjent ma cukrzycę - konieczna może być modyfikacja dawki insuliny lub przyjmowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych; - pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków przeciwnadciśnieniowych: • antagonistę receptora angiotensyny II (nazywanego również sartanem, np. walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma chorobę nerek spowodowaną cukrzycą, • aliskiren; - jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił nowotwór złośliwy skóry lub jeśli w trakcie leczenia pojawi się nieoczekiwana zmiana skórna - stosowanie hydrochlorotiazydu, zwłaszcza długotrwałe i w dużych dawkach, może zwiększyć ryzyko rozwoju pewnych rodzajów nowotworów skóry i warg (nieczerniakowy rak skóry); podczas stosowania leku Ramidilan HCT należy chronić skórę przed działaniem światła słonecznego i promieniowania UV; - jeśli w przeszłości po przyjęciu hydrochlorotiazydu u pacjenta występowały problemy z oddychaniem lub płucami (w tym zapalenie płuc lub gromadzenie się płynu w płucach). Jeśli po przyjęciu leku Ramidilan HCT u pacjenta wystąpi ciężka duszność lub trudności z oddychaniem, należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną.
Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego i stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Ramidilan HCT”.
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje lub podejrzewa ciążę. Nie zaleca się stosowania leku Ramidilan HCT w pierwszych 3 miesiącach ciąży, a po 3. miesiącu ciąży podawanie tego leku może być bardzo szkodliwe dla dziecka (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Ramidilan HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Ramidilan HCT a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty (również o lekach roślinnych). Lek Ramidilan HCT może wywierać wpływ na działanie innych leków, a inne leki mogą wpływać na działanie leku Ramidilan HCT.
Lekarz może zalecić zmianę dawki leku i (lub) zastosować inne środki ostrożności: - jeśli pacjent przyjmuje lek z grupy antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Ramidilan HCT” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Następujące leki mogą osłabiać działanie leku Ramidilan HCT: - leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen, indometacyna i kwas acetylosalicylowy); - leki stosowane w leczeniu niskiego ciśnienia tętniczego, wstrząsu, niewydolności serca, astmy oskrzelowej lub alergii, takie jak efedryna, noradrenalina lub adrenalina - lekarz zaleci regularną kontrolę ciśnienia tętniczego; - ryfampicyna (antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy); - ziele dziurawca - Hypericum perforatum (lek roślinny stosowany w leczeniu depresji).
Następujące leki mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych, jeśli są przyjmowane jednocześnie z lekiem Ramidilan HCT: - leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen, indometacyna i kwas acetylosalicylowy); - leki przeciwnowotworowe (stosowane w chemioterapii);
- leki stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu, takie jak cyklosporyna; - leki, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi, takie jak leki stosowane w leczeniu zaparcia, glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd, amfoterycyna B (stosowana w leczeniu zakażeń grzybiczych) i kortykotropina (ACTH, stosowana w celu zbadania czynności nadnerczy); - leki moczopędne (diuretyki), takie jak furosemid; - desmopresyna; - steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak prednizolon; - suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu we krwi (np. trimetoprym i ko-trimoksazol, stosowane w zakażeniach wywołanych przez bakterie; cyklosporyna, lek immunosupresyjny stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu oraz heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec zakrzepom) - leki stosowane w chorobach serca, w tym w zaburzeniach rytmu serca; - preparaty wapnia; - allopurynol (stosowany w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego we krwi); - prokainamid (stosowany w zaburzeniach rytmu serca); - kolestyramina (stosowana w celu zmniejszenia stężenia tłuszczów we krwi); - karbamazepina, okskarbamazepina (leki przeciwpadaczkowe); - ketokonazol, itrakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych); - erytromycyna, klarytromycyna (antybiotyki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych); - rytonawir, indynawir, nelfinawir (tzw. inhibitory proteazy stosowane u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV); - werapamil, diltiazem (stosowane w leczeniu niektórych chorób serca i wysokiego ciśnienia tętniczego); - dantrolen (podawany w infuzji w ciężkich zaburzeniach temperatury ciała); - temsyrolimus (stosowany w leczeniu raka); - syrolimus, ewerolimus (stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu); - wildagliptyna (stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2); - racekadotryl (lek przeciwbiegunkowy); - takrolimus (lek kontrolujący czynność układu odpornościowego, umożliwiający przyjęcie przez organizm przeszczepionego narządu); - inne leki zmniejszające ciśnienie tętnicze, takie jak inhibitory 5-fosfodiesterazy (stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu), azotany, leki alfa-adrenolityczne (stosowane w urologii w celu zmniejszenia napięcia mięśni gładkich w gruczole krokowym i cewce moczowej), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki; - leki zmieniające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak leki przeciwcholinergiczne.
Leki, na których działanie może mieć wpływ Ramidilan HCT: - leki stosowane w leczeniu cukrzycy (doustne leki hipoglikemizujące i insulina) - Ramidilan HCT może zmniejszać stężenie cukru we krwi, więc podczas jego stosowania należy ściśle kontrolować stężenie cukru we krwi; - lit (stosowany w chorobach psychicznych) - Ramidilan HCT może zwiększyć stężenie litu we krwi, więc lekarz zaleci ścisłe kontrolowanie stężenia litu we krwi; - symwastatyna (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu) – ponieważ amlodypina zwiększa narażenie na symwastatynę, u pacjentów przyjmujących Ramidilan HCT lekarz zaleci zmniejszenie dawki symwastatyny; - chinina (lek przeciwmalaryczny); - leki zawierające jod (środki kontrastujące, wykorzystywane podczas badań obrazowych, np. prześwietlenia); - penicylina (stosowana w leczeniu zakażeń); - doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości), przed przyjęciem leku Ramidilan HCT należy zwrócić się do lekarza.

Przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty, jeśli: - pacjent ma mieć wykonywane badanie czynności przytarczyc, gdyż ramipryl i hydrochlorotiazyd mogą wpływać na jego wynik, - pacjent jest sportowcem, u którego będzie wykonywane badanie antydopingowe, gdyż ramipryl i hydrochlorotiazyd mogą spowodować dodatni wynik badania.
Ramidilan HCT z jedzeniem, piciem i alkoholem - Ramidilan HCT można przyjmować przed lub po posiłku. - Nie należy jeść grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego podczas przyjmowania leku Ramidilan HCT, ponieważ mogą one spowodować zwiększenie stężenia substancji czynnej leku - amlodypiny we krwi i, w konsekwencji, trudne do przewidzenia nasilenie działania obniżającego ciśnienie tętnicze leku Ramidilan HCT. - Picie alkoholu podczas stosowania leku Ramidilan HCT może spowodować zawroty głowy lub oszołomienie. Jeśli pacjent chciałby wiedzieć ile alkoholu może spożyć podczas leczenia powinien omówić to z lekarzem, gdyż działania leków zmniejszających ciśnienie tętnicze krwi i alkoholu mogą się sumować.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub jeśli planuje mieć dziecko, powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży (lub może być w ciąży), powinna powiedzieć o tym lekarzowi. Leku Ramidilan HCT nie należy przyjmować w czasie pierwszych 12 tygodni ciąży. Nie wolno go stosować po 13. tygodniu ciąży, gdyż lek przyjmowany w tym czasie może zaszkodzić dziecku. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Ramidilan HCT, powinna niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. Lekarz zaproponuje zmianę na inny lek przed planowaną ciążą.
Karmienie piersią Nie należy stosować leku Ramidilan HCT w okresie karmienia piersią. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Płodność Brak dostatecznych danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Ramidilan HCT może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli podczas przyjmowania leku pacjent odczuwa nudności, zawroty głowy, zmęczenie lub bóle głowy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Lek Ramidilan HCT zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować lek Ramidilan HCT

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Zalecaną dawką jest 1 kapsułka leku Ramidilan HCT o mocy zaleconej przez lekarza przyjmowana raz na dobę.
Zależnie od uzyskanego wyniku leczenia lekarz może zmodyfikować dawkę. Maksymalną dawką jest 1 kapsułka o mocy 10 mg+10 mg+25 mg przyjmowana raz na dobę.

Lek należy przyjmować doustnie codziennie o tej samej porze, przed posiłkiem lub po posiłku. Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając płynem. Kapsułek twardych nie należy zgniatać ani żuć. Leku nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym.
Choroba wątroby i nerek U pacjentów z chorobą wątroby i nerek lekarz może dostosować dawkę leku.
Osoby w podeszłym wieku Lekarz może zmniejszyć dawkę początkową i powoli ją zwiększać. Nie zaleca się stosowania leku Ramidilan HCT u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się podawania leku Ramidilan HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Ramidilan HCT Przyjęcie zbyt wieku kapsułek może spowodować znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, nawet do niebezpiecznie niskich wartości. Mogą wystąpić zawroty głowy, oszołomienie, omdlenie lub osłabienie. Znaczne obniżenie ciśnienia krwi może wywołać wstrząs. Skóra pacjenta może być chłodna i wilgotna, możliwa jest utrata przytomności. W razie przedawkowania leku należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Pacjent nie powinien sam prowadzić samochodu, ale poprosić o to kogoś innego lub zadzwonić po karetkę pogotowia. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, aby lekarz zobaczył jaki lek został przyjęty.
Nawet do 24-48 godzin po przyjęciu leku może wystąpić duszność spowodowana nadmiarem płynu gromadzącym się w płucach (obrzęk płuc).
Pominięcie przyjęcia leku Ramidilan HCT W razie pominięcia dawki leku należy pominąć tę dawkę i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Ramidilan HCT Lekarz poinformuje, jak długo należy przyjmować lek. Przerwanie leczenia bez uprzedniej konsultacji z lekarzem może spowodować nawrót choroby.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Ramidilan HCT i natychmiast skontaktować się z lekarzem – może być konieczne szybkie leczenie. - Obrzęk twarzy, warg lub gardła utrudniający połykanie lub oddychanie, a także świąd i wysypka. Mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej na lek Ramidilan HCT. - Ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka z powstawaniem pęcherzy w obrębie warg, oczu, jamy ustnej, nasilenie wcześniej istniejącej choroby skóry, zaczerwienienie, silny świąd, pęcherze, złuszczanie się i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub rumień wielopostaciowy).
Jeśli wystąpią wymienione objawy, należy natychmiast poinformować lekarza:
- przyspieszona czynność serca, nierówne lub silne bicie serca (kołatanie serca), ból w klatce piersiowej, ucisk w klatce piersiowej lub cięższe zaburzenia, w tym zawał mięśnia sercowego i udar mózgu; - duszność lub kaszel: mogą one wskazywać na choroby płuc, w tym zapalenie; - łatwe powstawanie siniaków, dłuższy niż zwykle czas krwawienia, jakiekolwiek objawy krwawienia (np. krwawienie z dziąseł), purpurowe plamki na skórze lub większa niż zwykle podatność na zakażenia, ból gardła i gorączka, uczucie zmęczenia, omdlenie, zawroty głowy lub bladość skóry: mogą to być objawy choroby krwi lub szpiku kostnego; - silny ból żołądka, który może promieniować do pleców: może to być objaw zapalenia trzustki; - gorączka, dreszcze, zmęczenie, utrata apetytu, ból żołądka, nudności, zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka): mogą to być objawy zaburzeń wątroby, takich jak zapalenie lub uszkodzenie wątroby.
Inne działania niepożądane Należy poinformować lekarza, jeśli któryś z poniższych objawów nasili się lub utrzymuje się dłużej niż kilka dni.
Bardzo często: mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 osób - obrzęk - zmniejszenie stężenia potasu we krwi (hipokaliemia) - zwiększenie stężenia lipidów we krwi (hiperlipidemia)
Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób) - ból głowy, zawroty głowy, senność (zwłaszcza na początku leczenia), odczucie wyczerpania (zmęczenie) - odczuwanie czynności serca (kołatanie serca) - obrzęk okolicy kostek - niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze), zwłaszcza podczas szybkiego wstawania lub siadania (niedociśnienie ortostatyczne), omdlenie, nagłe zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy i szyi) - suchy, drażniący kaszel, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, duszność - ból brzucha, biegunka, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia i odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej (w tym niestrawność), nudności, wymioty, zaburzenia rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie), utrata apetytu (jadłowstręt), skurcz - wysypka skórna ze wzniesionymi grudkami lub bez nich, pokrzywka - ból w klatce piersiowej - kurcze lub ból mięśni (mialgia) - zmniejszenie stężenia magnezu i sodu we krwi, stwierdzane w badaniach krwi - odczucie słabości i braku siły (osłabienie) - zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), stwierdzane w badaniach krwi - zwiększenie stężenia kwasu moczowego lub potasu we krwi, stwierdzane w badaniach krwi - impotencja - zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie)
Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) - obrzęk skóry, błon śluzowych i otaczających je tkanek (obrzęk naczynioruchowy/obrzęk Quinckego; w wyjątkowych przypadkach niedrożność dróg oddechowych na skutek obrzęku naczynioruchowego może spowodować zgon) - obrzęki rąk i nóg (obrzęki obwodowe, które mogą być objawem zatrzymywania większych niż zwykle ilości wody) - obrzęk jelit (obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego) - zmiany nastroju, depresja, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu (bezsenność) - dzwonienie w uszach (szum uszny) - kichanie, katar (zapalenie błony śluzowej nosa), niedrożność nosa - trudności w oddychaniu (skurcz oskrzeli), w tym zaostrzenie astmy - suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka - zapalenie trzustki (zgłaszano sporadyczne przypadki zakończone zgonem w związku ze stosowaniem inhibitorów ACE)
- zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek, zaburzenia oddawania moczu, oddawanie w ciągu dnia większej niż zwykle ilości moczu, zwiększone oddawanie moczu w nocy - nasilenie istniejącego białkomoczu (pojawienie się większej niż dotychczas ilości białka w moczu) - ogólne złe samopoczucie - zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała - odczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia obwodowego), drżenie - wypadanie włosów (łysienie) - świąd, obecność ciemnoczerwonych punkcików lub plamek spowodowanych wynaczynieniem krwi do skóry (plamica), odbarwienie skóry, wysypka - nietypowe odczucia na skórze, takie jak drętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie lub łaskotanie (parestezja), zmniejszona wrażliwość skóry (niedoczulica) - utrata lub zaburzenia smaku - nasilone pocenie się - zawał mięśnia sercowego, choroba naczyń serca (niedokrwienie mięśnia sercowego), ucisk i ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), szybkie bicie serca (tachykardia) lub zaburzenia rytmu serca - zwolniona czynność serca (bradykardia), szczególne zaburzenia rytmu (migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy) - bóle stawów, ból pleców, bóle uogólnione - zwiększona temperatura ciała/gorączka - zmniejszenie popędu płciowego u mężczyzn i kobiet, powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia) - wykrywana w badaniach krwi zwiększona liczba niektórych krwinek białych (eozynofilia) - widoczne w wynikach badań krwi zaburzenia czynności wątroby (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny związanej), trzustki (zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych) lub nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny) - kaszel - martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skórnych)
Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób) - uczucie lub stan splątania, zaburzenia równowagi - zaczerwienienie i obrzęk języka (zapalenie języka) - zapalenie i złuszczanie się skóry (złuszczające zapalenie skóry) - choroby paznokci (np. rozluźnienie lub oddzielenie paznokcia od łożyska) - zaczerwienienie, świąd, obrzęk lub łzawienie oczu (zapalenie spojówek) - zaburzenia słuchu - zażółcenie skóry (żółtaczka zastoinowa), uszkodzenie komórek wątrobowych - zwężenie naczyń krwionośnych - zaburzenia przepływu krwi - zapalenie naczyń krwionośnych - widoczne w badaniach krwi zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, białych (w tym neutropenia lub agranulocytoza, leukopenia) albo stężenia hemoglobiny - widoczne w badaniach krwi zwiększenie stężenia cukru we krwi, u pacjentów z cukrzycą zaostrzenie choroby - nadwrażliwość skóry na światło (fotowrażliwość) - hiperkalcemia - reakcje nadwrażliwości
Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób) - rozsiana wysypka z powstawaniem pęcherzy i złuszczaniem się skóry, zwłaszcza w okolicy jamy ustnej, nosa, oczu i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona) - zapalenie wątroby (w większości przypadków z zastojem żółci) - wysypka skórna, która może tworzyć pęcherze i wygląda jak małe tarcze strzelnicze (położone centralnie ciemne plamki otoczone jaśniejszą obwódką z ciemną krawędzią) – rumień wielopostaciowy - rodzaj reakcji przypominającej toczeń rumieniowaty, reaktywacja tocznia rumieniowatego, martwicze zapalenie naczyń i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
- rozrost dziąseł - zwiększone napięcie mięśniowe - choroba nerwów obwodowych (neuropatia obwodowa) - niewydolność szpiku kostnego - widoczna w badaniach krwi za duża liczba uszkodzonych krwinek czerwonych (niedokrwistość hemolityczna) - reakcje alergiczne - zasadowica hipochloremiczna - niewydolność oddechowa (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc) - ostra niewydolność oddechowa (objawy obejmują ciężką duszność, gorączkę, osłabienie i splątanie).
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Należy poinformować lekarza, jeśli któryś z poniższych objawów znacznie się nasili lub utrzymuje się dłużej niż kilka dni. - widoczna w badaniach krwi za mała liczba krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi (pancytopenia) - reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne - guzki na skórze (pęcherzyca) - zwiększenie miana przeciwciał - zaburzenia uwagi - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej z niewielkimi owrzodzeniami (aftowe zapalenie jamy ustnej) - niedokrwistość aplastyczna - zmiana zabarwienia palców rąk i nóg po wychłodzeniu oraz uczucie mrowienia lub ból po rozgrzaniu (objaw Raynauda) - niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny - zaburzenia psychoruchowe - odczucie pieczenia - zaburzenia węchu - ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne i cytolityczne zapalenie wątroby (w wyjątkowych przypadkach zakończone zgonem) - zapalenie skóry (łuszczycopodobne zapalenie skóry), ostra wysypka skórna (pemfigoid lub osutka liszajowata), nasilenie złuszczania się skóry (nasilenie łuszczycy), wysypka na błonie śluzowej - zagęszczenie moczu (ciemne zabarwienie), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, splątanie i drgawki, które mogą być spowodowane nieodpowiednim wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (wazopresyny) - w razie wystąpienia takich objawów, należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza - drżenie, usztywniona postawa, maskowata twarz, spowolnienie ruchów i szurający, chwiejny chód. - nagłe osłabienie wzroku na odległość (ostra krótkowzroczność), osłabienie wzroku lub ból oczu na skutek podwyższonego ciśnienia (możliwe objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko - nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką lub ostrej jaskry zamkniętego kąta) - rak skóry i wargi (nieczerniakowy rak skóry)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Ramidilan HCT

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po EXP. Data ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Ramidilan HCT - Substancjami czynnymi leku są: Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde: Jedna kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.
Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Jedna kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Jedna kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Jedna kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 10 mg amlodypiny (w postaci 13,868 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.
- Pozostałe składniki leku to: Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna; wapnia wodorofosforan; skrobia żelowana, kukurydziana; karboksymetyloskrobia sodowa (typ A); sodu stearylofumaran.
Osłonka kapsułki (5 mg + 5 mg + 12,5 mg) Korpus: żelaza tlenek czarny (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna; Wieczko: żelaza tlenek czerwony (E 172); tytanu dwutlenek (E171); żelatyna
Osłonka kapsułki (5 mg + 5 mg + 25 mg) Korpus: żelaza tlenek żółty (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna Wieczko: żelaza tlenek czerwony (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna
Osłonka kapsułki (10 mg + 5 mg + 25 mg) Korpus: żelaza tlenek żółty (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna Wieczko: żelaza tlenek czerwony (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna;
Osłonka kapsułki (10 mg + 10 mg + 25 mg) Korpus: żelaza tlenek czerwony (E 172); żelaza tlenek żółty (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna;
Wieczko: żelaza tlenek czerwony (E 172); żelaza tlenek żółty (E 172) ; żelaza tlenek czarny (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna.
Jak wygląda lek Ramidilan HCT i co zawiera opakowanie Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze jasnoszarym.
Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze kości słoniowej.
Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde: Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w ciemnoróżowym i korpusem w kolorze żółtym.
Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde: Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze brązowym i korpusem w kolorze karmelowym.
Opakowanie zawiera 10, 28, 30, 60 lub 100 kapsułek twardych umieszczonych w blistrach, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 Austria
Wytwórca Adamed Pharma S.A. ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu w państwach członkowskich EOG pod następującymi nazwami: Austria Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/12,5 mg-Hartkapseln Ramlolan-HCT 5 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln Ramlolan-HCT 10 mg/5 mg/25 mg-Hartkapseln Ramlolan-HCT 10 mg/10 mg/25 mg-Hartkapseln Polska Ramidilan HCT
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o. Al. Jana Pawła II 61/313 01-031 Warszawa, Polska Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02 [email protected]

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 24.03.2023

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.
Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 10 mg amlodypiny (w postaci 13,868 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda
Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze jasnoszarym.
Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze kości słoniowej.
Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde: Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w ciemnoróżowym i korpusem w kolorze żółtym.
Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde: Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze brązowym i korpusem w kolorze karmelowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ramidilan HCT wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze, u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w takiej samej dawce, jak w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecaną dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy. Kapsułki można przyjmować przed posiłkiem, w trakcie lub po posiłku, gdyż pokarm nie zmienia biodostępności produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. U pacjentów, u których jednocześnie rozpoczyna się stosowanie ramiprylu, amlodypiny i leku moczopędnego, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętniczego. Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki, należy indywidualnie dostosować dawki poszczególnych substancji czynnych, a następnie zmienić leczenie na produkt Ramidilan HCT o odpowiedniej mocy.
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produktu Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka, dozwolona w tych zaburzeniach.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu (szczegółowe informacje znajdują się w ChPL, produktów jednoskładnikowych, zawierających te substancje czynne). Dawkę dobową produktu Ramidilan HCT dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny: - jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 10 mg + 10 mg + 25 mg; - jeśli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 5 mg + 10 mg + 25 mg; - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <30 mL/min/1,73 m 2 ) stosowanie produktu Ramidilan HCT jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2); - u pacjentów poddawanych hemodializoterapii: maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg + 10 mg + 25 mg; produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy.
Podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Ramidilan HCT należy przerwać i podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach.
Osoby w podeszłym wieku Ze względu na ograniczoną liczbę danych, u osób w podeszłym wieku zaleca się zachowanie ostrożności, w tym częstsze kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadku stosowania maksymalnej dawki 10 mg + 10 mg + 25 mg. Podczas zmiany leczenia pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1) na produkt Ramidilan HCT należy stosować najmniejszą dostępną dawkę ramiprylu i amlodypiny.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Ramidilan HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Sposób podawania
Kapsułki należy przyjmować doustnie, jeden raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać. Kapsułek nie należy popijać sokiem grejpfrutowym.

4.3 Przeciwwskazania

- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II [AIIRA]). - Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). - Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). - Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki. - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min). - Niedociśnienie tętnicze lub stan niestabilny hemodynamicznie. - Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty). - Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz punkty 4.4 i 4.5). - Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5). - Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 mL/min/1,73 m 2 ), patrz punkty 4.5 i 5.1. - Nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, ramipryl, na inne inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), na hydrochlorotiazyd lub inne tiazydowe leki moczopędne, na pochodne sulfonamidowe, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zaburzenia czynności wątroby

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.
Szczególne grupy pacjentów
Kobiety w ciąży Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE lub AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane.
Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego - U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko nagłego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów: • z ciężkim nadciśnieniem tętniczym • z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej) • z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką • z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne) • z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem • poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujących środki znieczulające, które powodują niedociśnienie tętnicze.
Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).
- Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.
Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, z działem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc był większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo- naczyniowych i śmiertelności.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produktu leczniczego Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka dobowa (2,5 mg) dopuszczalna do stosowania w zaburzeniach czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśli produkt Ramidilan HCT stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Stosowanie produktu Ramidilan HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub tętnicy jedynej czynnej nerki jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również jego stosowania u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.
Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.
Zabiegi chirurgiczne Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne podawanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów
i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.
Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ramidilan HCT. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT. Należy niezwłocznie podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).
Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.
Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.
Stosowanie produktu Ramidilan HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i występującej jednocześnie hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, które przebiegają ze znaczną utratą potasu (takimi jak choroba nerek z utratą sodu lub przednerkowe [kardiogenne] zaburzenia czynności nerek). Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni i (lub) przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z niewydolnością wieńcową i z
niewydolnością serca. W takim przypadku hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ryzyko występuje również u pacjentów z wrodzonym lub spowodowanym przez leki wydłużonym odstępem QT w EKG. Hipokaliemia (a także bradykardia) jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu, zwłaszcza w przypadku bradykardii. Przed rozpoczęciem stosowania tiazydowych leków moczopędnych zaleca się wyrównanie hipokaliemii i towarzyszącej jej hipomagnezemii dowolnego stopnia. Pierwszą kontrolę stężenia potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia, a następnie zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy kontrolować równowagę elektrolitową, zwłaszcza stężenie potasu. W przypadku długotrwałego leczenia stężenie potasu w surowicy należy kontrolować na początku terapii. Na podstawie czynników ryzyka można rozważyć kontrolę do 3-4 tygodni, a następnie zaleca się regularne kontrole, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka.
Należy kontrolować stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię. U osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i (lub) znacznym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (co obserwuje się u pacjentów otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu rzadko mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego. Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego zasadniczą rolę odgrywają regularne kontrole, które powinny być częstsze u pacjentów z grup ryzyka, np. osób w podeszłym wieku, zwłaszcza niedożywionych i u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9).
Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej. W przeciwnym razie leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza. U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo kontrolować, czy nie występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza stężenia potasu, sodu i magnezu.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC) [raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku narażenia - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8).
Neutropenia lub agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.
Nadwrażliwość na światło Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8).
Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem Hydrochlorotiazyd (sulfonamid) może wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.
Glikemia i lipidemia Tiazydowe leki moczopędne mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.
Kwas moczowy Hydrochlorotiazyd, tak jak inne leki moczopędne, może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, w wyniku zmniejszenia jego wydalania w moczu, i prowadzić do rozwoju hiperurykemii, a u podatnych pacjentów może w konsekwencji zaostrzać występujące wcześniej napady dny. Dawkę należy dostosować do stężenia kwasu moczowego w osoczu.

Skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe Zaleca się zmniejszenie dawki podczas stosowania z innym przeciwnadciśnieniowym produktem leczniczym, przynajmniej na początku leczenia. Przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub inhibitorów reniny jest nasilane przez leczenie, które zwiększa aktywność reniny w osoczu (leki moczopędne). Należy zachować ostrożność, gdy inhibitor ACE, antagonista angiotensyny II lub bezpośredni inhibitor reniny stosuje się w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem sodu i (lub) pacjentów z hipowolemią.
Sportowcy Sportowcy powinni zwrócić szczególną uwagę na fakt, że produkt Ramidilan HCT zawiera substancję czynną, która może dawać dodatnią reakcję w kontrolnych badaniach antydopingowych.
Ostra toksyczność na układ oddechowy
Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić Ramidilan HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.
Inne Toczeń: podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są częstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową.
Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu Ramidilan HCT z innymi produktami leczniczymi, dlatego w tym punkcie przedstawiono tylko informacje dotyczące znanych interakcji poszczególnych substancji czynnych.
Jednak ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość nasilenia przez Ramidilan HCT hipotensyjnego działania innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. leków moczopędnych).
Jednoczesne stosowanie niezalecane
Substancje czynne produktu Ramidilan HCT Znane interakcje Skutek interakcji Ramipryl i hydrochlorotiazyd Sole litu Inhibitory ACE i tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Dlatego nie zaleca się łączenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu z litem. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Ramipryl Błony o dużej przepuszczalności stosowane do dializoterapii lub hemofiltracji Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializoterapia lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu mogą zwiększać ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy. Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na
zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan, a stosowania produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan nie należy rozpoczynać przed upływem Ramidilan HCT. Amlodypina Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności u niektórych pacjentów i nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności
Substancje czynne produktu Ramidilan HCT Znane interakcje Skutek interakcji Ramipryl i hydrochlorotiazyd Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania ramiprylu i hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne stosowanie produktu Ramidilan HCT i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy
Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). Sympatykomimetyki i inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą osłabiać hipotensyjne działanie ramiprylu Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Hydrochlorotiazyd może osłabiać wazopresyjne działanie sympatykomimetyków.
Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmienić liczbę komórek krwi Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4). Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina Inhibitory ACE mogą zmniejszyć insulinooporność. W pojedynczych przypadkach działanie to może prowadzić do reakcji hipoglikemicznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwcukrzycowe. Dlatego zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. Inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadrotryl) Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitora NEP (takiego jak racekadotryl) zgłaszano możliwość zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Amlodypina
Inhibitory CYP3A4 (tj. inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem)
Jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie, w tym znaczne, narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki.
Induktory CYP3A4 (tj. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego - Hypericum perforatum) Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Dlatego podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4 należy zachować ostrożność. Dantrolen (w infuzji) Po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano u zwierząt, prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią, migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Symwastatyna Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę. Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną ani u zdrowych ochotników, ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). Należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny u leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki i w razie konieczności zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem, konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. Hydrochlorotiazyd Leki, które mogą spowodować hipokaliemię
Hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym zaburzeniom rytmu serca (zwłaszcza typu torsades de pointes) i zwiększeniu toksyczności niektórych leków, takich jak digoksyna. Leki, które mogą spowodować hipokaliemię, wchodzą w liczne interakcje. Należą do nich kaliuretyczne leki moczopędne (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym), leki przeczyszczające, glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd i amfoterycyna B (podawana dożylnie).
Leki, które mogą spowodować hiponatremię
Stosowanie niektórych leków częściej wiąże się z wystąpieniem hiponatremii. Należą do nich leki moczopędne, desmopresyna, leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, karbamazepina i okskarbazepina. Skojarzenie z tymi lekami zwiększa ryzyko hiponatremii. Leki, które mogą spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes
Ze względu na ryzyko hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie razem z produktami leczniczymi, które mogą spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes, zwłaszcza z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III i niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi. Przed zastosowaniem produktu leczniczego należy wyrównać hipokaliemię, obserwować stan kliniczny pacjenta oraz monitorować stężenie elektrolitów i zapis EKG. Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina Możliwe jest wystąpienie reakcji hipoglikemicznych. Hydrochlorotiazyd może osłabić działanie leków przeciwcukrzycowych. Dlatego na początku leczenia skojarzonego zaleca się szczególnie uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Doustne leki przeciwzakrzepowe Hydrochlorotiazyd może osłabić działanie jednocześnie stosowanych leków przeciwzakrzepowych. Glikozydy naparstnicy, substancje czynne powodujące wydłużenie odstępu QT i leki przeciwarytmiczne
Zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) mogą zwiększyć ich działanie proarytmiczne lub osłabić działanie przeciwarytmiczne. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem stosowania, obserwować stan kliniczny pacjenta oraz monitorować stężenie elektrolitów i zapis EKG. Leki moczopędne oszczędzające potas (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym)
Racjonalne leczenie skojarzone, korzystne u niektórych pacjentów, nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii lub (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek i cukrzycą) hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, wykonywać badanie EKG i, jeśli to wskazane, ponownie rozważyć stosowane leczenie. Sole wapnia i produkty lecznicze zwiększające stężenie wapnia w osoczu W przypadku jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem należy uwzględnić możliwość zwiększenia stężenia wapnia w surowicy, dlatego należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy. Leki powodujące niedociśnienie ortostatyczne Leki przeciwnadciśnieniowe mogą spowodować niedociśnienie ortostatyczne. Działanie takie dotyczy takich leków, jak azotany, inhibitory 5-fosfodiesterazy, alfa-adrenolityki (również stosowane we wskazaniach urologicznych [alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, sylodosyna, tamsulosyna i terazosyna]), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki pochodne fenotiazyny, agoniści dopaminy, lewodopa, baklofen, amifostyna.
Karbamazepina Ryzyko hiponatremii w wyniku addytywnego działania z hydrochlorotiazydem. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego i parametrów laboratoryjnych. Leki wiążące kwasy żółciowe - żywice jonowymienne (np. kolestyramina) Żywice jonowymienne wiążą tiazydowe leki moczopędne w jelicie i zmniejszają ich wchłanianie z przewodu pokarmowego o 43-85%. Podawanie hydrochlorotiazydu 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe powodowało zmniejszenie wchłaniania hydrochlorotiazydu o 30-35%. Tiazydowy lek moczopędny należy podawać 2 do wiążącego kwasy żółciowe. Należy konsekwentnie utrzymywać ten schemat stosowania, a także kontrolować ciśnienie tętnicze, i w razie konieczności, zwiększyć dawkę leku moczopędnego. Środki kontrastujące zawierające jod U pacjentów z odwodnieniem wywołanym przez leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, stosowanie dużych dawek jodowanych środków kontrastujących wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Przed zastosowaniem takiego środka zawierającego jod zaleca się ponowne nawodnienie pacjenta. Cyklosporyna Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny we krwi, nawet bez niedoboru sodu. Możliwe jest również ryzyko hiperurykemii i takich powikłań, jak dna moczanowa.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (w tym ostra niewydolność nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramidilan HCT w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Ramidilan HCT w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Informacje dotyczące ramiprylu Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli jest to wskazane. Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE/antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek,
małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).
Informacje dotyczące amlodypiny Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w czasie ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu.
Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd stosowany długotrwale w drugim i trzecim trymestrze ciąży może powodować niedokrwienie płodu i łożyska, z ryzykiem opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto u noworodków narażonych na hydrochlorotiazyd w okresie poprzedzającym poród zgłaszano rzadkie przypadki hipoglikemii i małopłytkowości. Hydrochlorotiazyd może zmniejszyć objętość osocza i przepływ maciczno-łożyskowy.
Informacje dotyczące ramiprylu+amlodypiny+hydrochlorotiazydu Nie ma doświadczenia dotyczącego podawania produktu Ramidilan HCT kobietom w ciąży. Na podstawie dostępnych danych odnoszących się do poszczególnych substancji czynnych nie zaleca się jego stosowania w pierwszym trymestrze ciąży, a stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią
Stosowanie produktu Ramidilan HCT w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki i podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lub nie rozpoczynać leczenia produktem Ramidilan HCT. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Obie substancje czynne przenikają do mleka kobiecego w takich ilościach, że przyjmowane przez matkę w dawkach leczniczych mogą działać na karmione piersią dziecko. Dostępne są niewystarczające informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią; preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego. Stosowanie leków tiazydowych w czasie karmienia piersią wiązało się ze zmniejszeniem, a nawet zahamowaniem laktacji. Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na substancje czynne, będące pochodnymi sulfonamidowymi, rozwój hipokaliemii i żółtaczki. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji wywołanych przez obie substancje czynne u karmionego piersią dziecka należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki. Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiecego.
Płodność Informacje dotyczące amlodypiny U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).
Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu Brak danych dotyczących wpływu hydrochlorotiazydu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie wpływał na płodność ani na zapłodnienie (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ramipryl Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ramiprylu są: zwiększone stężenie potasu we krwi, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie, suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, wysypka (zwłaszcza plamkowo-grudkowa), kurcze mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy.
Amlodypina Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi amlodypiny są: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: leukopenia, małopłytkowość, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, tachykardia komorowa, zapalenie naczyń krwionośnych, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona.
Hydrochlorotiazyd Hydrochlorotiazyd może spowodować pogorszenie metabolizmu glukozy, lipidów i kwasu moczowego, a także ma ujemny wpływ na stężenie potasu w osoczu.
Działania niepożądane obserwowane podczas oddzielnego stosowania substancji czynnych pogrupowano zgodnie z następującą częstością występowania:
bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Częstość Ramipryl Amlodypina Hydrochlorotiazyd Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia
Rzadko Zmniejszenie liczby krwinek białych (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi
z plamicą) Bardzo rzadko

małopłytkowość
Zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia Częstość nieznana
Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna
aplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Reakcje alergiczne Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilak- tyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych
Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często

hiperlipidemia Często Zwiększenie stężenia potasu we krwi
hipomagnezemia, hiponatremia Niezbyt często Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu
Rzadko

hiperglikemia, glukozuria, zaostrzenie stanu metabolicznego w przebiegu cukrzycy Bardzo rzadko Hiperglikemia Zasadowica hipochloremiczna Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia sodu we krwi
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często Nastrój depresyjny, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność Zmiany nastroju (w tym lęk), bezsenność, depresja

Rzadko Stan splątania Splątanie Zaburzenia snu, depresja Częstość nieznana Zaburzenia uwagi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność (zwłaszcza na początku leczenia)
Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, parestezja, utrata czucia smaku, zaburzenia smaku Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, parestezja
Rzadko Drżenie, zaburzenia równowagi
pochodzenia ośrodkowego, parestezja Bardzo rzadko

neuropatia obwodowa
Częstość nieznana Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia umiejętności psychoruchowych, odczucie pieczenia, zaburzenia węchu Zaburzenia pozapiramidowe
Zaburzenia oka Często

(w tym podwójne widzenie)
Niezbyt często Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie

Rzadko Zapalenie spojówek Częstość nieznana

ostra jaskra zamkniętego kąta, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szum uszny Rzadko Zaburzenia słuchu, szum uszny

Zaburzenia serca Często Kołatanie serca Niezbyt często Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)
Rzadko Zaburzenia rytmu serca Bardzo rzadko

sercowego

Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie Nagłe zaczerwienienie skóry Niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często Nagłe zaczerwienienie skóry Niedociśnienie tętnicze Martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie naczyń skóry) Rzadko Zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych
Bardzo rzadko Zapalenie naczyń krwionośnych
Częstość nieznana Objaw Raynauda Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność Duszność Niezbyt często Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa
Bardzo rzadko

oddechowych (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc), Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit
Często Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty Nudności, ból brzucha, niestrawność, zmiany rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)
Nudności, wymioty, biegunka, skurcze jelit, utrata apetytu Niezbyt często Zapalenie trzustki (podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano wyjątkowe przypadki zakończone zgonem), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, suchość w jamie ustnej Wymioty, suchość w jamie ustnej
Rzadko Zapalenie języka Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie Bardzo rzadko

zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł Zapalenie trzustki Częstość nieznana Aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny związanej
Rzadko Żółtaczka zastoinowa, uszkodzenie komórek wątrobowych
zastój żółci, żółtaczka
Bardzo rzadko

wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych*
Częstość nieznana Ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (wyjątkowo zakończone zgonem)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, zwłaszcza plamkowo-grudkowa
wysypki
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach zwężenie dróg oddechowych na skutek obrzęku naczynioruchowego może zakończyć się zgonem; świąd, nadmierne pocenie się Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, wykwit, pokrzywka
Rzadko Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska
na światło
Bardzo rzadko Reakcja nadwrażliwości na światło Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Reakcja typu tocznia rumieniowatego, reaktywacja tocznia rumieniowatego, martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Rumień wielopostaciowy Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana

nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórko- wy i rak kolczystokomór- kowy skóry)**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Kurcze mięśni, ból mięśni Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni
Niezbyt często Ból stawów Ból stawów, ból mięśni, ból pleców Kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie objętości wydalanego moczu, nasilenie istniejącego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie częstości oddawania moczu Glikozuria, śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Impotencja Niezbyt często Przemijająca impotencja, zmniejszenie popędu płciowego Impotencja, ginekomastia
Częstość nieznana Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk Często Ból w klatce piersiowej, zmęczenie Zmęczenie, astenia Niezbyt często Gorączka Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie Gorączka Rzadko Astenia Częstość nieznana Osłabienie Badania diagnostyczne Niezbyt często

ciała, zmniejszenie masy ciała

* Najczęściej z zastojem żółci ** Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (patrz również punkty 4.4 i 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Związane z ramiprylem Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą należeć: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia,
zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Należy uważnie monitorować stan pacjenta i zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu przywrócenia stanu stabilnego hemodynamicznie, w tym podanie agonistów receptorów alfa1- drenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy.
Związane z amlodypiną Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólne, również ze wstrząsem zakończonym zgonem.
Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.
Związane z hydrochlorotiazydem U podatnych pacjentów (np. z rozrostem gruczołu krokowego) przedawkowanie hydrochlorotiazydu może spowodować ostrą retencję moczu.
Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernej diurezy. Najczęściej występującymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może spowodować kurcze mięśni i (lub) nasilić zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.
Leczenie Leczenie jest objawowe i podtrzymujące. Jako podstawowe postępowania należy rozważyć detoksykację, np. przez podanie adsorbentów. W razie niedociśnienia należy podać agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych (np. noradrenalinę, dopaminę) lub angiotensynę II (angiotensynamid), a także uzupełnić objętości wewnątrznaczyniową i wyrównać niedobory elektrolitów. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych. Brak lub dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności wymuszonej diurezy, zmiany pH moczu, hemofiltracji lub dializy w eliminacji ramiprylu lub ramiprylatu. Jeśli mimo to rozważa się dializę lub hemofiltrację, należy brać pod uwagę ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych po zastosowaniu błon o dużej przepuszczalności. W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka. Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywnego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Również tiazydowe leki moczopędne są usuwane metodą dializy w nieznacznym stopniu. Celem leczenia jest przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej. Hiponatremię należy wyrównywać stopniowo. Należy podjąć aktywne podtrzymywanie czynności układu sercowo- naczyniowego, obejmujące częste kontrole czynności serca i układu oddechowego, uniesienie kończyn i monitorowanie objętość krwi krążącej i ilości wydalanego moczu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny Kod ATC: C09BX03
Mechanizm działania ramiprylu Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do substancji czynnej, kurczącej naczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozpad bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.
Działania farmakodynamiczne Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół nie stwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe, podczas ciągłego stosowania ramiprylu, występuje zwykle po 3 do 4 tygodniach. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego 2 lata). Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego (zjawisko „z odbicia”).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zarówno liczba przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i
ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.
Mechanizm działania amlodypiny Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego rolę odgrywają dwa typy działań:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy

(obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych

tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek glicerolu triazotanu (nitrogliceryny). Nie stwierdzono, aby podawanie amlodypiny wiązało się z jakimkolwiek niekorzystnym działaniem metabolicznym lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.
Mechanizm działania hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydowych leków moczopędnych nie jest do końca poznany. Tiazydy hamują wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanalikach dystalnych, powodując wydalanie około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalanie chlorku w równoważnych ilościach. Zwiększone wydalanie nerkowe tych jonów przebiega ze zwiększeniem wydalania moczu (w wyniku osmotycznego wiązania wody). Zwiększone jest wydalanie potasu i magnezu, a zmniejszone wydalanie kwasu moczowego. Duże dawki hydrochlorotiazydu mogą zwiększyć wydalanie wodorowęglanów na skutek hamowania aktywności anhydrazy węglowej i spowodować alkalizację moczu. Kwasica lub zasadowica nie mają znaczącego wpływu na saluretyczne działanie hydrochlorotiazydu. Na początku leczenia przesączanie kłębuszkowe jest zmniejszone do wartości minimalnych. Podczas długotrwałego leczenia hydrochlorotiazydem zmniejsza się wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii. Możliwe mechanizmy przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu to: wpływ na bilans sodowy, zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza, zmiana w nerkowym oporze naczyniowym, a także zmniejszona reakcja na noradrenalinę i angiotensynę II. Dyskutuje się zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszoną wrażliwość ścian naczyń krwionośnych na noradrenalinę.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono kumulacyjny, zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi skóry (NMSC). Do jednego
badania włączono populację obejmującą 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i (skumulowana dawka ≥50 000 mg) było związane ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a narażeniem na hydrochlorotiazyd: kontrolnej, posługując się strategią doboru próby z grupy ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a reakcją, przy czym skorygowana wartość OR wynosząca 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek, zwiększyła się do 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużych dawek leku (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg); patrz także punkt 4.4.
Działania farmakodynamiczne W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalne działanie uzyskuje się po około 4 godzinach i utrzymuje się ono przez 6-12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się po upływie 3 do 4 dni i może utrzymywać się do działanie hydrochlorotiazydu jest u większości pacjentów zależne od dawki, w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 50-75 mg. Wraz z działaniem hipotensyjnym występuje niewielkie zwiększenie frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza. Po przekroczeniu pewnej dawki działanie lecznicze tiazydowych leków moczopędnych nie zmienia się, podczas gdy nasilają się działania niepożądane. W razie braku skuteczności nie ma uzasadnienia (a często jest źle tolerowane) zwiększanie dawki ponad dawkowanie zalecane (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min i (lub) stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/100 mL).
Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego ze względu na brak znaczącej korzyści terapeutycznej w stosunku do istniejących metod leczenia dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ramipryl Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie określone na podstawie wykrywania w moczu wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go znacząco obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach leczenia.
Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%.
Metabolizm Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.
Wydalanie
Metabolity wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, z bardzo małymi stężeniami w osoczu. Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25- 2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem. Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby
Amlodypina Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza Amlodypina podana doustnie w dawkach leczniczych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.
Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin i odpowiada dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydala się w moczu.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Bardzo ograniczona jest liczba dostępnych danych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.
Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (t max
Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja lub wydalanie są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.

Dystrybucja Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 do 8 L/kg. Okres półtrwania wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.
Metabolizm Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi i nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów CYP450.
Wydalanie Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin 60 do 80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w moczu: 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m- benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią. U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony. U pacjentów w podeszłym wieku jest taki sam, z dalszym zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.
Niewydolność krążenia U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.
Niewydolność wątroby U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z ramiprylem Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych. Zmniejszenie płodności Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci.
Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa trwałe uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych). Nieodwracalne uszkodzenie nerek obserwowano również u bardzo młodych szczurów otrzymujących pojedyncze dawki ramiprylu.
Związane z amlodypiną Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania na szczurach i myszach wykazały opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność młodych po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.).
Zmniejszenie płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie* przekraczających maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [10 mg] w przeliczeniu na mg/m 2
szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką u ludzi (przeliczonej na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu
folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz ilości dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
* dla pacjenta o masie ciała 50 kg

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Skrobia żelowana, kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran
Osłonka kapsułki (5 mg + 5 mg + 12,5 mg) Korpus: Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna
Osłonka kapsułki (5 mg + 5 mg + 25 mg) Korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna
Osłonka kapsułki (10 mg + 5 mg + 25 mg) Korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna
Osłonka kapsułki (10 mg + 10 mg + 25 mg) Korpus: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10, 28, 30, 60 lub 100 kapsułek twardych w blistrach PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg Pozwolenie nr 27737 Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg Pozwolenie nr 27738 Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg Pozwolenie nr 27739 Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg Pozwolenie nr 27740

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.03.2023

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
24.03.2023