Gliptivil Combo

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Gliptivil Combo, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Gliptivil Combo, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Vildagliptinum + Metformini hydrochloridum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Gliptivil Combo i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gliptivil Combo

3. Jak stosować lek Gliptivil Combo

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Gliptivil Combo

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Gliptivil Combo i w jakim celu się go stosuje

Substancjami czynnymi leku Gliptivil Combo są wildagliptyna i metformina, które należą do leków z grupy „doustnych leków przeciwcukrzycowych”.
Lek Gliptivil Combo jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Ten rodzaj cukrzycy jest również zwany cukrzycą insulinoniezależną. Lek Gliptivil Combo jest stosowany, gdy cukrzycy nie można kontrolować samą dietą i ćwiczeniami fizycznymi i (lub) jest podawany z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy (insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika).
Cukrzyca typu 2 rozwija się, jeśli organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny lub jeśli insulina wytwarzana przez organizm nie działa tak dobrze, jak powinna. Może się również rozwinąć, jeśli organizm wytwarza zbyt dużo glukagonu.
W trzustce wytwarzane są zarówno insulina, jak i glukagon. Insulina pomaga zmniejszać stężenie cukru we krwi, zwłaszcza po posiłkach. Glukagon pobudza wątrobę do wytwarzania cukru, powodując wzrost stężenia cukru we krwi.
W jaki sposób działa lek Gliptivil Combo Obie substancje czynne, wildagliptyna i metformina, pomagają kontrolować stężenie cukru we krwi. Działanie wildagliptyny polega na pobudzaniu trzustki do wytwarzania insuliny i zmniejszenia wytwarzania glukagonu. Metformina natomiast pomaga organizmowi lepiej wykorzystać insulinę. Wykazano, że lek ten obniża poziom cukru we krwi, co może pomóc w zapobieganiu powikłaniom w przebiegu cukrzycy.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gliptivil Combo

Kiedy nie stosować leku Gliptivil Combo - Jeśli pacjent ma uczulenie na wildagliptynę, metforminę lub którykolwiek z pozostałych

- Jeśli u pacjenta występuje niewyrównana cukrzyca, na przykład ciężka hiperglikemia (duże

- Jeśli pacjent miał niedawno zawał serca lub ma niewydolność serca lub ciężkie zaburzenia
- Jeśli pacjent ma znacznie zmniejszoną czynność nerek. - Jeśli pacjent ma ciężk ie zakażenie lub pacjent jest silnie odwodniony (utracił dużo wody z
- Jeśli u pacjent a planowane jest kontrastowe badanie radiologiczne (szczególny rodzaj

- Jeśli u pacjenta występują choroby wątroby. - Jeśli pacjent spożywa nadmierne ilości alkoholu (zarówno codziennie jak i od czasu do czasu). - Jeśli pacjentka karmi piersią (patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Ryzyko kwasicy mleczanowej Lek Gliptivil Combo może wywołać bardzo rzadkie, ale bardzo ciężkie działanie niepożądane nazywane kwasicą mleczanową, szczególnie jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek. Ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej zwiększa się także w przypadku niewyrównanej cukrzycy, ciężkich zakaż eń, długotrwałego głodzenia lub spożywania alkoholu, odwodnienia (patrz dalsze informacje poniżej), zaburzeń czynności wątroby oraz wszelkich stanów chorobowych, w których jakaś część ciała ma zmniejszoną podaż tlenu (np. ostre ciężkie choroby serca). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy zwrócić się do lekarza w celu uzyskania dalszych instrukcji.
Należy przerwać czasowo stosowanie leku Gliptivil Combo, jeśli u pacjenta występuje stan chorobowy, który może wiązać się z odwodnieniem (znaczną utratą wody z organizmu), taki jak ciężkie wymioty, biegunka, gorączka, narażenie na wysoką temperaturę lub jeśli pacjent pije mniej płynów niż zwykle. Należy zwrócić się do lekarza o dokładniejsze instrukcje.
W przypadku wystąpienia niektórych objawów kwasicy mleczanowej należy przerwać przyjmowanie leku Gliptivil Combo i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, ponieważ stan ten może prowadzić do śpiączki. Objawy kwasicy mleczanowej obejmują: - wymioty - ból żołądka (ból brzucha) - skurcze mięśni - ogólnie złe samopoczucie w połączeniu z silnym zmęczeniem - trudności z oddychaniem - obniżenie temperatury ciała i spowolnienie akcji serca.
Kwasica mleczanowa jest stanem nagłym i wymaga leczenia szpitalnego .

Lek Gliptivil Combo nie zastępuje insuliny. Dlatego nie należy stosować leku Gliptivil Combo w leczeniu cukrzycy typu 1.
Przed rozpoczęciem stosowania leku Gliptivil Combo należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby trzustki.
Przed rozpoczęciem stosowania leku Gliptivil Combo pacjent powinien zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, jeżeli przyjmuje lek przeciwcukrzycowy zwany sulfonylomocznikiem. Lekarz może chcieć zmniejszyć dawkę sulfonylomocznika stosowanego razem z lekiem Gliptivil Combo, aby uniknąć niskiego stężenia glukozy we krwi (hipoglikemia).
Jeśli pacjent stosował wcześniej wildagliptynę, ale z powodu choroby wątroby musiał przestać ją przyjmować, nie powinien stosować tego leku.
Cukr zycowe zmiany skórne są częstym powikłaniem cukrzycy. Należy stosować się do zaleceń lekarza lub pielęgniarki dotyczących pielęgnacji skóry i stóp. Zaleca się również, aby pacjent zwracał szczególną uwagę na występowanie nowych pęcherzy lub owrzodzeń w czasie przyjmowania leku Gliptivil Combo. W przypadku ich wystąpienia, pacjent powinien szybko porozmawiać o tym z lekarzem.
W przypadku konieczności poddania się poważnemu zabiegowi chirurgicznemu należy przerwać przyjmowanie leku Gliptivil Combo w trakcie i przez pewien czas po zabiegu. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Gliptivil Combo.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gliptivil Combo oraz w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku leczenia, a następnie okresowo, należy wykonać badania określające czynność wątroby. Dzięki temu objawy zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być wykryte tak szybko, jak tylko jest to możliwe.
Podczas leczenia lekiem Gliptivil Combo lekarz będzie kontrolować czynność nerek pacjenta przynajmniej raz na rok lub częściej, jeśli pacjent jest w podeszłym wieku i (lub) ma pogarszającą się czynność nerek.
Lekarz będzie regularnie oceniał stężenie cuk ru we krwi i w moczu.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Gliptivil Combo u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.
Lek Gliptivil Combo a inne leki Jeśli pacjent będzie miał wstrzyknięty do krwiobiegu środek kontrastowy zawierający jod, na przykład w celu badania rentgenowskiego lub tomografii komputerowej, musi przerwać przyjmowanie leku Gliptivil Combo przed lub najpóźniej w momencie takiego wstrzyknięcia. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Gliptivil Combo.
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Może być konieczne częstsze wykonywanie badań stężenia glukozy we krwi i czynności nerek lub dostosowanie dawki leku Gliptivil Combo przez lekarza. Szczególnie ważne jest poinformowanie o następujących lekach: - glikokortykosteroidy stosowane powszechnie w leczeniu stanów zapalnych - leki z grupy agonistów receptorów beta-2-adrenergicznych, stosowane zazwyczaj w leczeniu
- inne leki stosowane w leczeniu cukrzycy - leki zwiększające wytwarzanie moczu (diuretyki) - leki stosowane w leczeniu bólu i stanów zapaln ych (NLPZ i inhibiotry COX-2, takie jak

- niektóre leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi (inhibitory ACE i antagoniści
- niektóre leki wpływające na tarczycę - niektóre leki wpływające na układ nerwowy - niektóre leki stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej ( np. ranolazyna) - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV ( np. dolutegrawir) - niektóre leki stosowane w leczeniu specyficznego rodzaju raka tarczycy (raka rdzeniastego
- niektóre leki stosowane w leczeniu zgagi i wrzodów trawiennych (np. cymetydyna).
Stosowanie leku Gliptivil Combo z alkoholem Należy unikać spożywania nadmiernych ilości alkoholu podczas przyjmowania leku Gliptivil Combo, ponieważ może to zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko,

- Nie należy stosować leku Gliptivil Combo, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (patrz

Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy podczas przyjmowania leku Gliptivil Combo, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

3. Jak stosować lek Gliptivil Combo

Dawka leku Gliptivil Combo, którą pacjent ma przyjąć, różni się w zależności od jego stanu. Lekarz dokładnie ustali, jaką dawkę leku Gliptivil Combo należy przyjąć.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 50 mg + 850 mg lub 50 mg + 1000 mg stosowana dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent ma zaburzoną czynność nerek, lekarz może przepisać mniejszą dawkę. Jeśli pacjent przyjmuje lek przeciwcukrzycowy zwany sulfonylomocznikiem, lekarz może również przepisać mniejszą dawkę.
Lekarz może przepisać ten lek do stosowania pojedynczo (w monoterapii) lub z niektórymi innymi lekami, które zmniejszają stężenie cukru we krwi.
Kiedy i jak przyjmować lek Gliptivil Combo - Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody. - Należy przyjmować jedną tabletkę rano, a drugą wieczorem z posiłkiem lub tuż po posiłku.

Należy nadal stosować się do wszelkich zaleceń lekarza dotyczących diety. W szczególności, jeśli pacjent stosuje dietę kontrolującą wagę cukrzycy, należy ją kontynuować podczas przyjmowania leku
Gliptivil Combo.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Gliptivil Combo W razie przypadkowego zażycia zbyt wielu tabletek leku Gliptivil Combo lub zażycia tabletek przez inną osobę, należy natychmiast poinformować o tym lekarza lub farmaceutę. Konieczna może być opieka medyczna. Jeśli konieczne jest zgłoszenie się do lekarza lub szpitala, należy zabrać ze sobą opakowanie leku i ulotkę.
Pominięcie przyjęcia leku Gliptivil Combo Jeśli pacjent zapomni przyjąć tabletkę, należy przyjąć ją podczas następnego posiłku, chyba, że jest już pora zażycia kolejnej tabletki. Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
Przerwanie stosowania leku Gliptivil Combo Należy kontynuować przyjmowanie tego leku tak długo, jak zaleci to lekarz, aby nadal kontrolować stężenie cukru we krwi. Nie należy przerywać stosowania leku Gliptivil Combo, chyba, że tak zaleci lekarz. W przypadku pytań, jak długo przyjmować lek Gliptivil Combo, należy zwrócić się do lekarza.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Gliptivil Combo i natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane: • Kwasica mleczanowa (bardzo rzadko: może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób): Lek

• Obrzęk naczynioruchowy (rzadko: może dotyczyć nie więcej niż 1 na 1 000 osób): Objaw y

• Choroba wątroby (zapalenie wątroby) (rzadko): Objaw y obejmują zażółcenie skóry i białkówek

• Zapalenie trzustki (częstość nieznana): Objawy obejmują silny i uporczywy ból brzucha

Inne działania niepożądane U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku Gliptivil Combo wystąpiły następujące działania niepożądane: • Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób ): nudności, wymioty, biegunka, ból
• Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): zawroty głowy, ból głowy,
• Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): ból stawów, zmęczenie,

• Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób): ból gardła, katar, gorączka; objawy wysokiego stężenia kwasu mlekowego we krwi (zwane kwasicą mleczanową), takie jak senność lub zawroty głowy, silne nudności lub wymioty, ból brzucha, nieregularne bicie serca lub pogłęb iony , przyspieszony oddech; zaczerwienienie skóry, swędzenie; zmniejszone stężenie witaminy B12 (bladość, zmęczenie, objawy psychiczne, takie jak splątanie lub zaburzenia pamięci).
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku Gliptivil Combo oraz sulfonylomocznika wystąpiły następujące działania niepożądane: • Często: zawroty głowy, drżenie, osłabienie, niskie stężenie glukozy we krwi, nadmierne pocenie

U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku Gliptivil Combo oraz insuliny wystąpiły następujące działania niepożądane: • Często: ból głowy, dreszcze, nudności (mdłości), niskie stężenie glukozy we krwi, zgaga. • Niezbyt często: biegunka, wzdęcia.
Po wprowadzeniu tego leku do obrotu, zgłaszano również następujące działa nia niepożądane: • Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, s trona internetowa: http s://smz.ezdrowie.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5. Jak przechowywać lek Gliptivil Combo

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po: EXP . Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gliptivil Combo Substancjami czynnymi leku są wildagliptyna i metforminy chlorowodorek.
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 660 mg metforminy).
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co
odpowiada 780 mg metforminy).
Pozostałe składniki to: kopowidon (K-28), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, hypromeloza 2910 (E 464), polidekstroza (E 1200), tytanu dwutlenek (E 171), talk (E 553b) , żelaza tlenek żółty (E 172), maltodekstryna i

Jak wygląda lek Gliptivil Combo i co zawiera opakowanie
Tabletka powlekana.
Gliptivil Combo, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane są żółte, owalne, ze ściętymi krawędziami, z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie i „850” po drugiej.
Gliptivil Combo, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane są żółte, owalne, ze ściętymi krawędziami, z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie i „1000” po drugiej stronie.
Lek Gliptivil Combo, tabletki powlekane jest pakowany w blistry.
Wielkości opakowań: 10, 30, 60, 90, 120 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01-909 Warszawa e-mail: [email protected]
Wytwórca: PHARMATHEN INTERNATIONAL S.A. Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5 Grecja
PHARMATHEN S.A. Dervenakion 6 Grecja
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Polska: Gliptivil Combo Portugalia: Metformina + Vildagliptina Generis Phar
Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gliptivil Combo, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Gliptivil Combo, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Gliptivil Combo, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 660 mg metforminy).
Gliptivil Combo, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 780 mg metforminy).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Gliptivil Combo, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie i „850” po drugiej, o wymiarach 21,6 ± 0,2 mm x 8,6 ± 0,2 mm x 7,4 ± 0,4 mm.
Gliptivil Combo, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Ciemnożółta, owalna tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie i „1000” po drugiej stronie, o wymiarach 22,0 ± 0,2 mm x 9,0 ± 0,2 mm x 8,1 ± 0,4 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Gliptivil Combo jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2: - u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii po zastosowaniu
- u pacjentów już leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy. - w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 mL/min utę) Dawkę produktu leczniczego Gliptivil Combo w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie, na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie produktem leczniczym Gliptivil Combo można rozpoczynać od dawek 50 mg + 850 mg lub 50 mg +
- U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Gliptivil Combo powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
- U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Podawanie produktu leczniczego Gliptivil Combo należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanej przez pacjenta.
- U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej - metforminy z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Gliptivil Combo powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt leczniczy Gliptivil Combo jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.
- U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej - insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Gliptivil Combo powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej - w skojarzeniu z tiazolidynodionem.
Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy Gliptivil Combo, należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy.
Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2-3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 mL/minutę, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).
Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Gliptivil Combo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.
GFR mL/minutę Metformina Wildagliptyna 60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. 45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. < 30 Metformina jest przeciwwskazana.
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Gliptivil Combo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ang. upper limit of normal, ULN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8).
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Gliptivil Combo nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Gliptivil Combo u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Gliptivil Combo podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
- Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica
- Cukrzycowy stan przedśpiączkowy - Ciężka niewydolność nerek (GFR< 30 mL/minutę ) (patrz punkt 4.4) - Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: - odwodnienie - ciężkie zakażenia - wstrząs - donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4) - Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: - niewydolność serca lub układu oddechowego - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - wstrząs - Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8) - Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Wildagliptyna/metformina nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających podawania insuliny i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1.
Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.
U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/L) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 mL/minutę i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wpłynąć na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiczne lub hamować transport nerkowy i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować wildagliptyny/metforminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8).
Monitorowanie enzymów wątrobowych Rzadkie przypadki zaburzeń czy nności wątroby (w tym zapalenie wątroby) były zgłaszane po zastosowaniu wildagliptyny. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gliptivil Combo w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta. Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia wildagliptyną/metforminą w odstępach trzy miesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się zaprzestanie leczenia wildagliptyną/metforminą. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie wildagliptyny/metforminy.
Po przerwaniu leczenia wildagliptyną/metforminą i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia wildagliptyną/metforminą.
Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i owrzodzeń.
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki.
W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.
Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

4.5 Intera kcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z wildagliptyną/metforminą. Następujące dostępne informacje dotyczą każdej substancji czynnej z osobna.
Wildagliptyna
Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie.
Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9) z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną.
Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej.
Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).
Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczycowego i sympatykomimetyków.
Metformina
Niezalecane połączenia
Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.
Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego, nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.
Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawkę wildagliptyny/metforminy można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu.
Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę leku przeciwcukrzycowego, należy dostosować w czasie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu.
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które zaburzają działanie wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych-2 [OCT2]/ekstruzji wielolekowej i toksyn [MATE] takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir i cymetydyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny/metforminy u kobiet w okresie ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak wykazały działania toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wildagliptyny/metforminy nie wolno stosować w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi. Wildagliptyny/metforminy nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Nie przeprowadzono badań nad wpływem wildagliptyny/metforminy na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem wildagliptyny/metforminy. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy wildagliptyną/metforminą a jednoczesnym stosowaniem wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdy wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań z metforminą dołączoną do leczenia wildagliptyną.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, niewymagająca przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej.
Rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) były zgłaszane po zastosowaniu wildagliptyny. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podwójnie zaślepionych badaniach stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Działania niepożądane wymienione w Tabeli 5 opracowano na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego dla metforminy, dostępnej w UE. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem
Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce placebo i metforminę w podwójnie zaślepionych badaniach (N=208)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego - Często Drżenie - Często Ból głowy - Często Zawroty głowy - Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit - Często Nudności
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawano 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo oraz metforminę.
W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii.
W badaniach klinicznych masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, jeśli wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę zastosowano w skojarzeniu z metforminą (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo).
Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, kiedy wildagliptyna była stosowana w skojarzeniu z metforminą.
Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem
Tabela 2. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy przyjmowali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (N=157)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego - Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Często Astenia
Opis wybranych działań niepożądanych Nie odnotowano żadnych przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd w porównaniu z 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo plus metforminę, plus glimepiryd.
W obu grupach leczenia hipoglikemia występowała często (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd, w porównaniu z 1,9% w grupie placebo plus metformina plus glimepiryd). Jedno ciężkie zdarzenie hipoglikemii odnotowano w grupie otrzymującej wildagliptynę. Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała pacjentów był obojętny (+0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz -0,1 kg w grupie otrzymującej placebo).
Leczenie skojarzone z insuliną
Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (N=371)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Często Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego - Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit - Często Nudności, choroba refluksowa przełyku - Niezbyt często Biegunka, wzdęcia
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną, z jednoczesnym podawaniem metforminy lub bez jej podawania, całkowita częstość przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
Częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach leczenia (14% w grupie wildagliptyny w porównaniu do 16,4% w grupie placebo). W grupie otrzymującej wildagliptynę dwóch pacjentów zgłosiło wystąpienie ciężkich zdarzeń hipoglikemii, a w grupie otrzymującej placebo 6 pacjentów zgłosiło wystąpienie takich zdarzeń.
Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała był obojętny (zmiana względem stanu wyjściowego o +0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz brak zmian masy ciała w grupie placebo).
Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego złożonego
Wildagliptyna
Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - Bardzo rzadko - Bardzo rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego - Często Zawroty głowy - Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe - Niezbyt często Obrzęk obwodowy Zaburzenia żołądka i jelit - Niezbyt często Zaparcia Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Niezbyt często Ból stawów
Opis wybranych działań niepożądanych Całkowita częstość wycofania udziału w kontrolowanych badaniach, w których stosowano produkt leczniczy w monoterapii z powodu działań niepożądanych nie była większa u pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę (0,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).
W kontrolowanych badaniach porównawczych, w których stosowano produkt leczniczy w monoterapii, hipoglikemię zgłaszano niezbyt często, u 0,4% (7 spośród 1 855) pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (2 spośród 1 082) pacjentów w grupach leczonych porównawczą substancją czynną lub placebo, nie odnotowano poważnych lub ciężkich działań niepożądanych.
W badaniach klinicznych masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, jeśli wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę zastosowano w monoterapii (odpowiednio -0,3 kg i -1,3 kg dla wildagliptyny i placebo).
Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, kiedy wildagliptyna była stosowana w monoterapii.
Metformina
Tabela 5. Działania niepożądane metforminy, składnika produktu złożonego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Bardzo rzadko Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego - Często Metaliczny posmak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit - Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby lub
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej. ** Pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po przerwaniu leczenia metforminą.
Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Tabela 6. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Zaburzenia żołądka i jelit - Nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Nieznana Ból mięśni
Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania wildagliptyny/metforminy.
Wildagliptyna
Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone.
Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia stężenia lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
Metformina
Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji.
Postępowanie Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08
Mechanizm działania
Produkt leczniczy wildagliptyna/metformina. zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy chlorowodorek - lek z grupy biguanidów.
Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy.
Działanie farmakodynamiczne
Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego).
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo i po posiłku.
Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy.
Zwiększając endogenne stężenie GLP-1, wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji - zmniejszeniem glikemii.
W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.
Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała.
Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy: - zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; - w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; - opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT- 4).
U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy.
W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała: - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA 1c
- 1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją HbA 1c
otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otr zymujących metforminę i placebo (20%).
W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg). Średnia redukcja HbA 1c
wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.
W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c
od wartości wyjściowej HbA 1c
wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c
grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.
W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1c
stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c
8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c
(95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.
W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c
skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę, zmniejszyła wartość HbA 1c
1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 1c
większą redukcję HbA 1c .
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥ 1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥ 4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c
względem placebo wartość HbA 1c
wartości HbA 1c

Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c
z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c
skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.
Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N=276) lub bez jej stosowania (N=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c
pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c
skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c
występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).
W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 1c
razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%).
Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wildagliptyna/metformina
Wchłanianie Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym zawierającym wildagliptynę/metforminę w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach.
Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Gliptivil Combo. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Gliptivil Combo 50 mg + odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości C max
max

Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego.
Wildagliptyna
Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu - do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max
dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%.
Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia.
Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP- 4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.
Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% - z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 L/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny.
Liniowość lub nieliniowość Wartości C max
sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.
Charakterystyka pacjentów Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.
Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (C max
32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.
Metformina
Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (C max ) osią gane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość nie wchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%.
Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczało 4 μg/mL , nawet po podaniu maksymalnych dawek.
Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.
Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (V d ) wahały się od 63 do 276 litrów.
Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.
Eliminacja Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania na zwierzętach trwające do 13 tygodni z zastosowaniem połączonych substancji zawartych w produkcie z wildagliptyną/metforminą. Nie zidentyfikowano nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane są wynikami badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny lub metforminy.
Wildagliptyna
U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie C max ).
U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.
Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo.
Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów, potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc.
Przeprowadzono 2-letnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.
W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc. na dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dł oniach, stopach, uszach i ogonie). Stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg), obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc. na dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg mc. na dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc. na dobę.
Metformina Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Kopowidon (K-28) Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka Hypromeloza 2910 (E 464) Polidekstroza (E 1200) Tytanu dwutlenek (E 171) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Maltodekstryna Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii Aluminium (OPA/ALU/PVC)/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 10, 30, 60, 90, 120 tabletek powlekanych.
Blister z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PVC/PCTFE przezroczysty/Aluminium) w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 10, 30, 60, 90, 120 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01-909 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2022-09-26

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2023-02-16