Ikatybant Ranbaxy
Icatibantum
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 30 mg | Icatibantum 30 mg
Eurofins Proxy Laboratories BV Pharmadox Healthcare Ltd. Terapia S.A., Holandia Malta Rumunia
Ulotka
DK/H/3244/001/IA/003
B. ULOTKA DLA PACJENTA
DK/H/3244/001/IA/003
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Ikatybant Ranbaxy, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ikatybant
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Ikatybant Ranbaxy i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ikatybant Ranbaxy
3. Jak stosować lek Ikatybant Ranbaxy
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Ikatybant Ranbaxy
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Ikatybant Ranbaxy i w jakim celu się go stosuje
Ikatybant Ranbaxy zawiera substancję czynną ikatybant.
Ten lek jest przeznaczony do leczenia objawów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) u pacjentów dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i powyżej.
W przebiegu HAE dochodzi do zwiększenia stężenia we krwi substancji o nazwie bradykinina, co prowadzi do wystąpienia objawów takich jak obrzęk, ból, nudności i biegunka.
Ikatybant Ranbaxy blokuje aktywność bradykininy, w związku z czym przerywa rozwój objawów napadu HAE.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ikatybant Ranbaxy
Kiedy nie stosować leku Ikatybant Ranbaxy - jeśli pacjent ma uczulenie na ikatybant lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Ikatybant Ranbaxy należy omówić to z lekarzem: - jeśli u pacjenta występuje dusznica bolesna (zmniejszony dopływ krwi do mięśnia sercowego); - jeśli u pacjenta niedawno wystąpił udar.
Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Ikatybant Ranbaxy są podobne do objawów choroby. W przypadku zauważenia pogorszenia objawów ataku po otrzymaniu tego leku, należy natychmiast powiadomić lekarza.
DK/H/3244/001/IA/003
Ponadto: - Przed samodzielnym wstrzyknięciem lub przed podaniem leku przez opiekuna, pacjent lub opiekun powinien być przeszkolony w wykonywaniu wstrzyknięć podskórnych. - Pacjent z napadem w obrębie krtani (niedrożność górnych dróg oddechowych), który sam wstrzykuje sobie Ikatybant Ranbaxy lub któremu opiekun wstrzykuje Ikatybant Ranbaxy, powinien niezwłocznie zgłosić się po pomoc lekarską w placówce ochrony zdrowia. - Jeśli po jednorazowym samodzielnym wstrzyknięciu leku Ikatybant Ranbaxy lub jednorazowym podaniu leku Ikatybant Ranbaxy przez opiekuna objawy nie ustąpiły, pacjent powinien zgłosić się lub opiekun powinien zgłosić pacjenta do lekarza celem wykonania następnego wstrzyknięcia leku Ikatybant Ranbaxy. Dorosłym pacjentom nie należy podawać więcej niż dwa dodatkowe wstrzyknięcia w ciągu 24 godzin.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Ikatybant Ranbaxy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub ważących mniej niż 12 kg, ponieważ nie przebadano go w tej grupie wiekowej.
Lek Ikatybant Ranbaxy a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Nie są znane interakcje leku Ikatybant Ranbaxy z innymi lekami. Jeżeli pacjent przyjmuje lek określany jako inhibitor konwertazy (inhibitor ACE) (na przykład: kaptopril, enalapril, ramipril, chinapril, lizynopril), stosowany w celu obniżenia ciśnienia tętniczego lub z jakiegokolwiek innego powodu, przed zastosowaniem tego leku należy poinformować o tym lekarza.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed rozpoczęciem stosowania tego leku.
Pacjentka nie powinna karmić piersią przez 12 godzin po przyjęciu leku Ikatybant Ranbaxy.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn, jeśli u pacjenta występuje uczucie zmęczenia lub zawroty głowy w wyniku napadu HAE lub po zastosowaniu leku Ikatybant Ranbaxy.
Lek Ikatybant Ranbaxy zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Ikatybant Ranbaxy
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Jeśli pacjent otrzymuje Ikatybant Ranbaxy po raz pierwszy, pierwsza dawka leku jest zawsze wstrzykiwana przez lekarza lub pielęgniarkę. Lekarz powie pacjentowi, kiedy może on bezpiecznie udać się do domu.
Po rozmowie z lekarzem lub pielęgniarką i przeszkoleniu w wykonywaniu wstrzyknięć podskórnych pacjent może sam wstrzykiwać sobie Ikatybant Ranbaxy lub opiekun może wstrzykiwać pacjentowi ten lek, jeśli u pacjenta wystąpi napad dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE).
Ważne jest, żeby wstrzyknięcie podskórne leku Ikatybant Ranbaxy wykonać jak najszybciej po zauważeniu napadu obrzęku naczynioruchowego. Lekarz prowadzący nauczy pacjenta i jego opiekuna, jak bezpiecznie wstrzykiwać ten lek zgodnie z instrukcjami podanymi w Ulotce dla pacjenta.
DK/H/3244/001/IA/003
Kiedy i jak często należy stosować lek Ikatybant Ranbaxy Lekarz określi dokładną dawkę leku Ikatybant Ranbaxy i powie pacjentowi, jak często należy go stosować.
Dorośli - Zalecana dawka leku Ikatybant Ranbaxy to jedno wstrzyknięcie (3 mL, 30 mg), podawane podskórnie niezwłocznie po zauważeniu napadu obrzęku naczyniowego (na przykład nasilony obrzęk skóry, szczególnie w obrębie twarzy i szyi, bądź nasilenie bólu brzucha). - Jeżeli po 6 godzinach objawy nie ustępują, należy zwrócić się o poradę lekarską w sprawie wykonania następnego wstrzyknięcia leku Ikatybant Ranbaxy. Dorosłym pacjentom nie należy podawać więcej niż dwa wstrzyknięcia w ciągu 24 godzin. - Nie przyjmować więcej niż 3 wstrzyknięcia w ciągu 24 godzin. Jeśli pacjent wymaga więcej niż 8 wstrzyknięć w miesiącu, należy porozumieć się z lekarzem.
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat - Zalecana dawka leku Ikatybant Ranbaxy to jedno wstrzyknięcie 1 mL do maksymalnie 3 mL, w zależności od masy ciała, podawane podskórnie niezwłocznie po zauważeniu objawów napadu obrzęku naczyniowego (na przykład nasilony obrzęk skóry, szczególnie w obrębie twarzy i szyi, bądź nasilenie bólu brzucha). - Więcej informacji dotyczących podawania dawki znajduje się w instrukcji - Jeżeli pacjent nie wie, jaką dawkę należy podać, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Jeśli objawy nasilą się lub nie ustąpią, należy bezzwłocznie prosić o pomoc lekarską.
Jak podawać lek Ikatybant Ranbaxy Ikatybant Ranbaxy jest przeznaczony do podawania podskórnego. Każdą strzykawkę należy użyć wyłącznie jeden raz.
Ten lek wstrzykuje się za pomocą krótkiej igły do tkanki tłuszczowej pod skórą brzucha.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Poniższa szczegółowa instrukcja dotyczy: - podawania samodzielnego (dorośli) - podawania przez opiekuna lub fachowego pracownika służby zdrowia osobom dorosłym, młodzieży i dzieciom w wieku powyżej 2 lat (o masie ciała nie mniejszej niż 12 kg).
Instrukcja obejmuje następujące główne kroki: 1) Informacje ogólne 2a) Przygotowanie ampułko-strzykawki dla dzieci i młodzieży (2-17 lat) o masie ciała 65 kg lub mniej 2b) Przygotowanie ampułko-strzykawki i igły do wstrzyknięcia (wszyscy pacjenci) 3) Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia 4) Wstrzyknięcie roztworu 5) Usuwanie sprzętu do wstrzykiwań
DK/H/3244/001/IA/003
Szczegółowa instrukcja wstrzykiwania
1) Informacje ogólne • Przed rozpoczęciem pracy należy oczyścić używaną powierzchnię.
• Umyć ręce wodą i mydłem.
• Wyjąć ampułko-strzykawkę z opakowania.
• Zdjąć nakładkę z końcówki ampułko-strzykawki, odkręcając ją
• Po odkręceniu nakładki odłożyć ampułko-strzykawkę 2a) Przygotowanie ampułko-strzykawki dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) o masie ciała 65 kg lub mniejszej:
Ważne informacje dla fachowych pracowników służby zdrowia i opiekunów:
W przypadku gdy dawka jest mniejsza niż 30 mg (3 mL), do uzyskania poprawnej dawki z ampułko- strzykawki potrzebne będą: a) ampułko-strzykawka z lekiem Ikatybant Ranbaxy (zawierającym roztwór ikatybantu) b) adapter c) strzykawka 3 mL z podziałką
Potrzebną objętość dawki w mililitrach należy pobrać do pustej strzykawki 3 mL z podziałką (patrz tabela poniżej).
DK/H/3244/001/IA/003
Tabela 1: Schemat podawania dla dzieci i młodzieży
Masa ciała Objętość roztworu
Pacjentom o masie ciała powyżej 65 kg podaje się całą zawartość ampułko-strzykawki (3 mL).
Jeśli pacjent nie ma pewności, jaką objętość roztworu pobrać, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
1) Zdjęć osłonkę po obydwu stronach adaptera.
Należy unikać dotykania końcówki i czubka adaptera oraz strzykawki, by zapobiec skażeniu.
2) Przykręcić adapter do ampułko-strzykawki.
3) Przymocować strzykawkę z podziałką do drugiego końca adaptera tak, by obydwie końcówki były bezpiecznie połączone.
Pobieranie roztworu ikatybantu do strzykawki z podziałką:
1) Aby pobrać dawkę roztworu ikatybantu, należy wcisnąć tłok ampułko-strzykawki (po lewej na ilustracji poniżej).
2) Jeżeli roztwór ikatybantu nie zaczął przepływać do strzykawki z podziałką, należy delikatnie ciągnąć tłok strzykawki, aż roztwór ikatybantu zacznie do niej napływać (patrz ilustracja poniżej).
DK/H/3244/001/IA/003
3) Należy kontynuować wciskanie tłoka ampułko-strzykawki, aż wymagana objętość roztworu (dawka) przepłynie do strzykawki z podziałką. Informacje dotyczące dawkowania znajdują się w tabeli 1.
Jeżeli w strzykawce z podziałką znajduje się powietrze, należy:
• Obrócić połączone ze sobą strzykawki tak, aby ampułko-strzykawka znalazła się na górze (patrz ilustracja poniżej).
• Wcisnąć tłok strzykawki z podziałką tak, aby powietrze wróciło do ampułko-strzykawki (może być konieczne powtórzenie tego kroku kilka razy).
• Pobrać potrzebną objętość roztworu ikatybantu.
4) Odłączyć ampułko-strzykawkę z adapterem od strzykawki z podziałką.
5) Umieścić ampułko-strzykawkę z adapterem w specjalnym pojemniku na ostre narzędzia.
DK/H/3244/001/IA/003
2b) Przygotowanie ampułko-strzykawki i igły do wstrzyknięcia: Wszyscy pacjenci (dorośli, dzieci i młodzież)
• Wyjąć z opakowania osłonkę z igłą.
• Zdjąć warstwę uszczelniającą z osłonki igły (igła nadal powinna pozostawać w osłonce).
• Chwycić pewnie strzykawkę. Ostrożnie założyć igłę na strzykawkę zawierającą bezbarwny roztwór.
• Przykręcić strzykawkę do igły nadal umocowanej w osłonce.
• Wyjąć igłę z osłonki, pociągając za korpus strzykawki. Nie ciągnąć za tłok strzykawki.
• Strzykawka jest już gotowa do wstrzyknięcia. 3) Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia
DK/H/3244/001/IA/003
• Wybrać miejsce wstrzyknięcia. Miejscem wstrzyknięcia powinien być fałd skóry na brzuchu, około 5-10 cm poniżej pępka, po dowolnej stronie. Ten obszar skóry powinien znajdować się w odległości co najmniej 5 cm od jakichkolwiek blizn. Nie wybierać do wstrzyknięcia powierzchni skóry z wybroczynami, obrzękami lub bolesnej.
• Oczyścić miejsce wstrzyknięcia, przecierając je płatkiem gazy nasączonym alkoholem i pozostawić do wyschnięcia 4) Wstrzyknięcie roztworu
• Strzykawkę należy trzymać jedną ręką, pomiędzy dwoma palcami, z kciukiem na końcówce tłoka.
• Upewnić się, że w strzykawce nie ma pęcherzyków powietrza, poprzez naciśnięcie tłoka do pojawienia się pierwszej kropli na końcu igły.
• Trzymać strzykawkę pod kątem 45-90 stopni do skóry, z igłą skierowaną do skóry.
• Trzymając strzykawkę jedną ręką, drugą ręką chwycić delikatnie fałd skóry pomiędzy kciuk i palce w miejscu, które zostało wcześniej zdezynfekowane.
• Przytrzymać fałd skóry, zbliżyć strzykawkę do skóry i szybko wkłuć igłę w fałd skóry.
DK/H/3244/001/IA/003
• Powoli wciskać tłok strzykawki trzymając rękę nieruchomo, aż do wstrzyknięcia całego płynu do skóry i całkowitego opróżnienia strzykawki.
• Tłok wciskać powoli, przez około 30 sekund.
• Puścić fałd skóry i delikatnie wyciągnąć igłę. 5) Usuwanie sprzętu do wstrzykiwań
• Umieścić strzykawkę, igłę i osłonkę igły w pojemniku na ostre przedmioty, przeznaczonym do usuwania odpadów, które mogą powodować skaleczenia.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niemal u wszystkich pacjentów otrzymujących Ikatybant Ranbaxy występuje reakcja w miejscu wstrzyknięcia (podrażnienie, obrzęk, ból, świąd, zaczerwienienie skóry i uczucie pieczenia). Działania te są zazwyczaj łagodne i ustępują bez konieczności stosowania dodatkowego leczenia.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli pacjent zauważy zaostrzenie objawów napadu choroby po zastosowaniu tego leku.
Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 osoby na 10): Dodatkowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (uczucie ucisku, zasinienie, upośledzenie czucia i/lub drętwienie, swędząca i wypukła wysypka oraz uczucie ciepła).
Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10): Nudności Bóle głowy Zawroty głowy Gorączka Świąd Wysypka Zaczerwienienie skóry Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Pokrzywka
DK/H/3244/001/IA/003
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Ikatybant Ranbaxy
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać.
Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że strzykawka lub opakowanie igły są uszkodzone lub gdy występują jakiekolwiek widoczne oznaki zepsucia, na przykład jeżeli roztwór jest mętny, występują w nim cząstki stałe lub gdy jego zabarwienie ulegnie zmianie.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Ikatybant Ranbaxy - Substancją czynną jest ikatybant. Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 miligramów ikatybantu (w postaci octanu). Każdy mL roztworu zawiera 10 mg ikatybantu. - Pozostałe składniki to: sodu chlorek, kwas octowy lodowaty, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) i woda do wstrzykiwań (patrz punkt 2).
Jak wygląda lek Ikatybant Ranbaxy i co zawiera opakowanie
Ikatybant Ranbaxy ma postać przezroczystego, bezbarwnego roztworu do wstrzykiwań w szklanej ampułko-strzykawce o pojemności 3 mL. Do opakowania dołączona jest igła podskórna.
Ikatybant Ranbaxy jest dostępny w pojedynczym opakowaniu zawierającym jedną ampułko- strzykawkę z jedną igłą lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym trzy ampułko-strzykawki z trzema igłami.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
DK/H/3244/001/IA/003
Podmiot odpowiedzialny
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa tel. 22 642 07 75
Wytwórca/Importer
Terapia SA Str. Fabricii nr. 124, Rumunia
Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park PLA 3000 Paola Malta
Eurofins PROXY Laboratories B.V. Archimedesweg 25 Holandia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Dania: Icatibant SUN Rumunia: Icatibant Terapia 30 mg soluţie injectabilă in seringă preumplută
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 02.05.2023 r.
Charakterystyka
DK/H/3244/001/IA/003
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ikatybant Ranbaxy, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Każda ampułko-strzykawka o pojemności 3 mL zawiera ikatybantu octan w iloś ci odpowiadającej Każdy mL roztworu zawiera 10 mg ikatybantu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór jest przezroczystym i bezbarwnym płynem o wartości pH od 5,2 do 5,8 i osmolalności wynoszącej od 270 do 330 mOsm/Kg.
Ikatybant Ranbaxy jest wskazany w leczeniu objawowym ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema; HAE) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych z niedoborem inhibitora esterazy C1.
Ikatybant Ranbaxy jest przeznaczony do stosowania pod nadzorem fachowego pracownika służby zdrowia.
Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla osób dorosłych to jedno wstrzyknięcie podskórne produktu Ikatybant Ranbaxy 30 mg.
W większości przypadków jedno wstrzyknięcie produktu Ikatybant Ranbaxy jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie produktu Ikatybant Ranbaxy. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku zaobserwowania nawrotu objawów, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie produktu Ikatybant Ranbaxy. Nie należy wykonywać więcej niż 3 wstrzyknięcia produktu Ikatybant Ranbaxy w ciągu 24 godzin.
W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć ikatybantu na miesiąc.
Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę produktu Ikatybant Ranbaxy na podstawie masy ciała dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) podano w tabeli 1, poniżej. DK/H/3244/001/IA/003
Tabela 1: Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży
Masa ciała Dawka (objętość roztworu) >65 kg 30 mg (3,0 mL)
W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie ikatybantu na jeden napad HAE.
Brak zaleceń dotyczących schematu podawania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub dzieci o masie ciała mniejszej niż 12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.
Pacjenci w podeszłym wieku Informacje na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
U pacjentów w podeszłym wieku wykazano wzrost ekspozycji systemowej na ikatybant. Znaczenie tej obserwacji dla bezpieczeństwa ikatybantu jest nieznane (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Sposób podania
Ikatybant Ranbaxy jest przeznaczony do podawania podskórnego, najlepiej w okolicy brzucha.
Ikatybant Ranbaxy roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać powoli ze względu na podawaną objętość.
Każda strzykawka produktu Ikatybant Ranbaxy jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.
Więcej informacji dotyczących podawania produktu znajduje się w ulotce dla pacjenta.
Podanie przez opiekuna/ samodzielne podanie Decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania produktu Ikatybant Ranbaxy powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Dorośli Ikatybant Ranbaxy może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez fachowego pracownika służby zdrowia. DK/H/3244/001/IA/003
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat Ikatybant Ranbaxy może być podawany przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez fachowego pracownika służby zdrowia.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Napady w obrębie krtani
Pacjenci z napadami w obrębie krtani, po wstrzyknięciu powinni być leczeni w odpowiedniej placówce służby zdrowia dopóki lekarz prowadzący nie uzna, że wypisanie pacjenta do domu jest bezpieczne.
Choroba niedokrwienna serca
W warunkach niedokrwienia może teoretycznie wystąpić pogorszenie czynności serca i spadek przepływu wieńcowego na skutek antagonistycznego działania produktu leczniczego na receptor bradykininy typu 2. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania ikatybantu pacjentom z ostrą chorobą niedokrwienną serca lub niestabilną dusznicą bolesną (patrz punkt 5.3).
Udar
Choć istnieją dowody na korzystny wpływ blokady receptora B2 bezpośrednio po udarze, to jednak istnieje teoretyczna możliwość, że ikatybant może osłabiać korzystne w późnej fazie neuroprotekcyjnej działania bradykininy. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania ikatybantu pacjentom w okresie kilku tygodni po udarze.
Podanie przez opiekuna / samodzielne podanie
U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali ikatybantu, pierwsze podanie należy wykonać w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza.
W przypadku niedostatecznego złagodzenia lub nawrotu objawów po samodzielnym podaniu lub podaniu przez opiekuna zaleca się, aby pacjent zgłosił się lub opiekun zgłosił pacjenta do lekarza. Osobom dorosłym kolejne dawki, które mogą konieczne przy tym samym napadzie, należy podawać w placówce służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących podawania kolejnych dawek w przypadku, gdy napad nie ustąpił po pierwszej dawce u młodzieży lub dzieci.
Pacjenci, u których wystąpił napad w obrębie krtani, powinni zawsze zgłaszać się do lekarza i należy ich obserwować w placówce medycznej także po wstrzyknięciu produktu w domu.
Dzieci i młodzież
Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia więcej niż jednego napadu HAE ikatybantem u dzieci i młodzieży.
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
DK/H/3244/001/IA/003
Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami, dotyczących cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2).
Nie badano równoczesnego podawania ikatybantu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania aktywności bradykininy.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
Ciąża
Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane.
Ikatybant można stosować w okresie ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani).
Karmienie piersią
Ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych.
Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka ludzkiego, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią, które zamierzają przyjąć preparat Ikatybant Ranbaxy, powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin po przyjęciu leku.
Płodność
Zarówno u szczurów jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin, istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych aktywności hormonów układu rozrodczego i ich aktywności po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na aktywność progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet oraz nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.
Ikatybant wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu ikatybantu obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.
DK/H/3244/001/IA/003
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji produktu 999 napadów HAE leczono ikatybantem w dawce 30 mg podawanym podskórnie przez pracownika służby zdrowia. Fachowy pracownik służby zdrowia podawał podskórnie ikatybant w dawce 30 mg 129 zdrowym ochotnikom i 236 pacjentom z HAE.
Niemal u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni ikatybantem podawanym podskórnie w badaniach klinicznych, wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia). Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijające i ustępowały bez dodatkowych interwencji.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Wszystkie działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu zapisane są kursywą.
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu ikatybantu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Preferowane określenie Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rumień Świąd Częstość nieznana Pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Odczyny w miejscu wstrzyknięcia* Często Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia transaminaz * Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, drętwienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia.
Dzieci i mł odzież
Łącznie 32 pacjentów z tej populacji (8 dzieci w wieku od 2 do 11 lat i 24 pacjentów dorastających w wieku od 12 do 17 lat) z HAE włączono do leczenia ikatybantem w badaniach klinicznych. Trzydziestu jeden pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę ikatybantu, a jeden z pacjentów (nastolatek) otrzymał ikatybant na dwa napady (łącznie dwie dawki). Ikatybant podano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,4 mg na kg masy ciała i nie więcej niż 30 mg w dawce.
U większości pacjentów tej populacji leczonych ikatybantem podawanym podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak: rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania, które całkowicie ustąpiły DK/H/3244/001/IA/003
w ciągu 6 godzin. Reakcje te to rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła. Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych.
Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność W rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III przy wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego u osób dorosłych. U wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. U jednego pacjenta leczonego ikatybantem stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu. Pacjenta poddawano obserwacji przez 5 miesięcy, a w kolejnych próbkach nie wykazano obecności przeciwciał przeciw ikatybantowi. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia ikatybantem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.+ 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Nie ma dostępnych informacji klinicznych na temat przedawkowania.
Podana dożylnie dawka 3,2 mg/kg mc. (około 8-krotnie przekraczająca dawkę terapeutyczną) powodowała przemijający rumień, świąd, uderzenia gorąca lub hipotonię u zdrowych osób. Interwencja terapeutyczna nie była konieczna.
Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC02.
Mechanizm działania
HAE (choroba autosomalna dominująca) jest wywołany przez brak lub zaburzenia czynności inhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy wzrost uwalniania bradykininy, która jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
HAE przejawia się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i (lub) podśluzówkowego, obejmującego górne drogi oddechowe, skórę i przewód pokarmowy. Napad zwykle trwa 2 do 5 dni.
Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to syntetyczny dekapeptyd o strukturze podobnej do bradykininy, lecz zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. W przebiegu HAE bradykinina występująca w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
Działanie farmakodynamiczne DK/H/3244/001/IA/003
U zdrowych, młodych osób ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg mc. przez 4 godziny, 1,5 mg/kg mc./dobę lub 0,15 mg/kg mc./dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano, że ikatybant jest kompetycyjnym antagonistą w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dane na temat skuteczności uzyskano we wstępnym, otwartym badaniu fazy II oraz w trzech kontrolowanych, badaniach fazy III.
Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przy użyciu identycznego schematu badania, z wyjątkiem porównawczego produktu leczniczego (w jednym z badań stosowano kwas traneksamowy podawany doustnie, jako porównawczy produkt leczniczy i w jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała placebo). Łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy ( kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo – 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą. Pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony. Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów ocenianego na wizualnej skali analogowej (VAS). Wyniki dotyczące skuteczności tych badań przedstawiono w tabeli 3.
Badanie FAST-3 było randomizowanym kontrolowanym badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawanych we wstrzyknięciu podskórnym. W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1. Pierwszorzędowym kryterium oceny był czas do zmniejszenia nasilenia objawów oceniany przy użyciu 3 -stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3 przedstawiono w tabeli 4.
W tych badaniach u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem potwierdzono w drugorzędowych kryteriach oceny skuteczności.
W zintegrowanej analizie powyższych kontrolowanych badań fazy III czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.
Odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1 386 dawkami ikatybantu 30 mg z powodu 1 278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych produktem ikatybantem (1 114 dawek dla 1 030 napadów) średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę ikatybantu.
DK/H/3244/001/IA/003
Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności badań FAST-1 i FAST-2
Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym i (lub) placebo: wyniki dotyczące skuteczności FAST-2 FAST-1
ikatybant kwas traneksamowy
ikatybant placebo Liczba pacjentów w populacji ITT Liczba pacjentów w populacji ITT Poziom wyjściowy – skala VAS (mm) 63,7 61,5 Poziom wyjściowy –
69,3 67,7 Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu
-41,6
-14,6 Zmiana z poziomu wyjściowego w
-44,8
23,5 Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)
-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001 Różnica między metodami leczenia (95% CI,
-23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002 Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu
-54,0
-30,3 Zmiana z poziomu wyjściowego w
-54,2
-42,4 Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)
-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001 Różnica między metodami leczenia (95% CI,
-15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028 Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny)
do zmniejszenia nasilenia objawów
Wszystkie epizody (N = 74) 2,0 12,0 Wszystkie epizody (N =
2,5 4,6 Częstość odpowiedzi (%, CI) po rozpoczęcia leczenia
Częstość odpowiedzi (%, CI) po
Wszystkie epizody 80,0 30,6 Wszystkie epizody 66,7 46,4 (N = 74) (63,1; 91,6) (16,3; 48,1) (N = 56) (46,0; 83,5) (27,5; 66,1) Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.): Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry
1,6 2,6 1,5
3,5 18,1 12,0 Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.): Bóle brzucha
2,0 3,1 1,6
3,3 10,2 9,0 DK/H/3244/001/IA/003
Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym i (lub) placebo: wyniki dotyczące skuteczności
F FAST-1
ikatybant kwas traneksamowy
ikatybant placebo Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)
Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74) 10,0 51,0 Wszystkie epizody (N = 56) 8,5 19,4 Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta (godziny)
Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74) 0,8 7,9 Wszystkie epizody (N = 56) 0,8 16,9 Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)
Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74) 1,5 6,9 Wszystkie epizody (N = 56) 1,0 5,7
Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3
Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
Kryterium Statystyk
Ikatybant Placebo Wartość p
(n = 43) (n=45)
Pierwszorzędowe kti
Czas do zmniejszenia nasilenia objawów -- złożona VAS (godziny)
Mediana 2,0 19,8 < 0,001 Inne kryteria
Czas do zmniejszenia nasilenia pierwotnych objawów (godziny) Mediana 1,5 18,5 < 0,001 Zmiana wyniku w złożonej skali VAS 2 godziny po podaniu leku Średnia -19,74 -7,49 < 0,001 Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie pacjenta
Średnia -0,53 -0,22 < 0,001 DK/H/3244/001/IA/003
Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie badacza Średnia -0,44 -0,19 < 0,001 Czas do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny) Mediana 8,0 36,0 0,012 Czas do początkowej poprawy objawów w ocenie pacjenta (godziny) Mediana 0,8 3,5 < 0,001 Czas do początkowej widocznej poprawy objawów w ocenie badacza (godziny)
Mediana 0,8 3,4 < 0,001
Łącznie w powyższych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki były podobne jak u pacjentów z niekrtaniowymi napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów.
Dzieci i młodzież
Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów (HGT-FIR- 086), do którego włączono 32 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/ kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Jedenastu pacjentów było w fazie prepubertalnej a 21 pacjentów było w fazie pubertalnej lub postpubertalnej.
Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas napadu HAE.
Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang. time to onset of symptom relief, TOSR) mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach) w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%.
Ogółem mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0–1,1 godzin). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów. Ogółem mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0–2,0 godzin).
Farmakokinetyka ikatybantu została określona w badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom i pacjentom zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Profil farmakokinetyczny ikatybantu u pacjentów z HAE jest podobny jak u zdrowych ochotników.
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność ikatybantu wynosi 97%. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut.
Dystrybucja
DK/H/3244/001/IA/003
Objętość dystrybucji ikatybantu (Vss) wynosi około 20-25 L. Substancja wiąże się z białkami osocza w 44%.
Metabolizm
Ikatybant jest intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem.
Badania in vitro potwierdziły, że ikatybant nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 i 3A4.
Eliminacja Ikatybant jest wydalany głównie przez metabolizm, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku. Klirens wynosi około 15-20 L/h i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około 1-2 godzin.
Szczególne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku Dane sugerują występowanie związanego z wiekiem spadku klirensu prowadzącego do około 50-60% większej ekspozycji w grupie pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat) w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat.
Płeć Dane sugerują, że nie ma różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała.
Zaburzenia czynności wątroby i nerek Ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od zaburzeń czynności wątroby lub nerek.
Rasa Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego dla danej rasy. Dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała (n=40) i białą (n=132).
Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne ikatybantu określono u dzieci i młodzieży z HAE w badaniu HGT- FIR-086 (patrz punkt 5.1). Po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg mc. do maksymalnie minut a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w ekspozycji na ikatybant między pacjentami z HAE, u których wystąpił napad a pacjentami z HAE, u których napad nie wystąpił. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne przy użyciu danych dotyczących osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykazało, że klirens ikatybantu związany jest z masą ciała. U dzieci i młodzieży z HAE odnotowano mniejsze wartości dla klirensu przy mniejszej masie ciała. Na podstawie modelowania w zakresie grupy wagowej przewidywana ekspozycja na ikatybant u dzieci i młodzieży z HAE (patrz punkt 4.2) jest niższa niż ekspozycja obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z HAE.
Przeprowadzono badania z podaniem wielokrotnych dawek trwające do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. Zarówno u szczurów jak i u psów występowało zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych a wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania.
DK/H/3244/001/IA/003
W trwającym 9 miesięcy badaniu na psach maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. Wartość NOAEL nie była mierzalna w badaniu na szczurach, jednak wszystkie wyniki z tego badania wykazywały albo całkowicie, albo częściowo odwracalne działania u szczurów otrzymujących produkt leczniczy. W przypadku wszystkich dawek badanych u szczurów obserwowano przerost nadnerczy. Po przerwaniu podawania ikatybantu obserwowano cofnięcie przerostu nadnerczy. Kliniczne znaczenie działania na nadnercza nie jest znane.
Ikatybant nie ma wpływu na płodność samców myszy (największa dawka 80,8 mg/kg mc./dobę) ani szczurów (największa dawka 10 mg/kg mc./dobę).
W 2-letnim badaniu mającym na celu ocenę działań rakotwórczych ikatybantu u szczurów dobowe dawki dające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi nie miały wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu.
Ikatybant nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo.
Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (największa dawka 25 mg/kg mc./dobę) i u królików (największa dawka 10 mg/kg mc./dobę). Ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, w związku z czym leczenie z zastosowaniem dużych dawek tego produktu leczniczego może mieć wpływ na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży. Te działania dotyczące macicy przejawiają się także w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne, powodując opóźnienie porodu u szczurów, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg mc./dobę).
2-tygodniowe badanie na młodych osobnikach szczurów ustaliło dawkę 25 mg/kg mc./dobę jako maksymalną tolerowaną dawkę w podaniu podskórnym. W kluczowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg mc./dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy; obserwowane wyniki badania mikroskopowego były częściowo odwracalne Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane działania na tkankę były zgodne ze zgłoszonym działaniem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następującego okresu wolnego od podawania.
Ikatybant nie powoduje żadnych zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG) ani in vivo u zdrowych psów oraz w różnych modelach psich (stymulacja komór, wysiłek fizyczny i podwiązanie naczyń wieńcowych), przy czym nie zaobserwowano żadnych zmian hemodynamicznych. W kilku modelach nieklinicznych wykazano, że ikatybant nasila indukowane niedokrwienie serca, choć nie wykazano w sposób spójny szkodliwego działania w przebiegu ostrego niedokrwienia.
Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
Nie dotyczy. DK/H/3244/001/IA/003
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać.
końcówką tłoka z gumy chlorobutylowej z e złączem typu lauer lock z białą polipropylenową nasadką. Do opakowania dołączona jest igła podskórna (25G; 16 mm).
Tekturowe pudełko zawierające jedną ampułko-strzykawkę z jedną igłą lub opakowanie zbiorcze zawierające trzy ampułko-strzykawki z trzema igłami.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek. Stosowanie u dzieci i młodzieży Zalecaną do podania dawkę otrzymuje się na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2).
Jeśli wymagana dawka nie przekracza 30 mg (3 mL), należy użyć niżej podanego sprzętu do uzyskania i podania odpowiedniej dawki:
• adapter (bliskie i (lub) dalsze złącze/połączenie żeńskie luer lock), • strzykawka 3 mL z podziałką (zalecana).
Ampułko-strzykawka z ikatybantem i wszystkie inne części są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
Wszystkie igły i strzykawki należy umieścić w specjalnym pojemniku na ostre narzędzia.
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa
Pozwolenie nr 26873
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.01.2022 r.
02.05.2023 r.
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ikatybant Ranbaxy, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda ampułko-strzykawka o pojemności 3 mL zawiera ikatybantu octan w iloś ci odpowiadającej Każdy mL roztworu zawiera 10 mg ikatybantu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór jest przezroczystym i bezbarwnym płynem o wartości pH od 5,2 do 5,8 i osmolalności wynoszącej od 270 do 330 mOsm/Kg.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Ikatybant Ranbaxy jest wskazany w leczeniu objawowym ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema; HAE) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych z niedoborem inhibitora esterazy C1.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Ikatybant Ranbaxy jest przeznaczony do stosowania pod nadzorem fachowego pracownika służby zdrowia.
Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla osób dorosłych to jedno wstrzyknięcie podskórne produktu Ikatybant Ranbaxy 30 mg.
W większości przypadków jedno wstrzyknięcie produktu Ikatybant Ranbaxy jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie produktu Ikatybant Ranbaxy. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku zaobserwowania nawrotu objawów, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie produktu Ikatybant Ranbaxy. Nie należy wykonywać więcej niż 3 wstrzyknięcia produktu Ikatybant Ranbaxy w ciągu 24 godzin.
W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć ikatybantu na miesiąc.
Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę produktu Ikatybant Ranbaxy na podstawie masy ciała dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) podano w tabeli 1, poniżej. DK/H/3244/001/IA/003
Tabela 1: Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży
Masa ciała Dawka (objętość roztworu) >65 kg 30 mg (3,0 mL)
W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie ikatybantu na jeden napad HAE.
Brak zaleceń dotyczących schematu podawania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub dzieci o masie ciała mniejszej niż 12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.
Pacjenci w podeszłym wieku Informacje na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
U pacjentów w podeszłym wieku wykazano wzrost ekspozycji systemowej na ikatybant. Znaczenie tej obserwacji dla bezpieczeństwa ikatybantu jest nieznane (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Sposób podania
Ikatybant Ranbaxy jest przeznaczony do podawania podskórnego, najlepiej w okolicy brzucha.
Ikatybant Ranbaxy roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać powoli ze względu na podawaną objętość.
Każda strzykawka produktu Ikatybant Ranbaxy jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.
Więcej informacji dotyczących podawania produktu znajduje się w ulotce dla pacjenta.
Podanie przez opiekuna/ samodzielne podanie Decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania produktu Ikatybant Ranbaxy powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Dorośli Ikatybant Ranbaxy może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez fachowego pracownika służby zdrowia. DK/H/3244/001/IA/003
Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat Ikatybant Ranbaxy może być podawany przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez fachowego pracownika służby zdrowia.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Napady w obrębie krtani
Pacjenci z napadami w obrębie krtani, po wstrzyknięciu powinni być leczeni w odpowiedniej placówce służby zdrowia dopóki lekarz prowadzący nie uzna, że wypisanie pacjenta do domu jest bezpieczne.
Choroba niedokrwienna serca
W warunkach niedokrwienia może teoretycznie wystąpić pogorszenie czynności serca i spadek przepływu wieńcowego na skutek antagonistycznego działania produktu leczniczego na receptor bradykininy typu 2. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania ikatybantu pacjentom z ostrą chorobą niedokrwienną serca lub niestabilną dusznicą bolesną (patrz punkt 5.3).
Udar
Choć istnieją dowody na korzystny wpływ blokady receptora B2 bezpośrednio po udarze, to jednak istnieje teoretyczna możliwość, że ikatybant może osłabiać korzystne w późnej fazie neuroprotekcyjnej działania bradykininy. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania ikatybantu pacjentom w okresie kilku tygodni po udarze.
Podanie przez opiekuna / samodzielne podanie
U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali ikatybantu, pierwsze podanie należy wykonać w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza.
W przypadku niedostatecznego złagodzenia lub nawrotu objawów po samodzielnym podaniu lub podaniu przez opiekuna zaleca się, aby pacjent zgłosił się lub opiekun zgłosił pacjenta do lekarza. Osobom dorosłym kolejne dawki, które mogą konieczne przy tym samym napadzie, należy podawać w placówce służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących podawania kolejnych dawek w przypadku, gdy napad nie ustąpił po pierwszej dawce u młodzieży lub dzieci.
Pacjenci, u których wystąpił napad w obrębie krtani, powinni zawsze zgłaszać się do lekarza i należy ich obserwować w placówce medycznej także po wstrzyknięciu produktu w domu.
Dzieci i młodzież
Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia więcej niż jednego napadu HAE ikatybantem u dzieci i młodzieży.
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
DK/H/3244/001/IA/003
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami, dotyczących cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2).
Nie badano równoczesnego podawania ikatybantu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania aktywności bradykininy.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane.
Ikatybant można stosować w okresie ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani).
Karmienie piersią
Ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych.
Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka ludzkiego, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią, które zamierzają przyjąć preparat Ikatybant Ranbaxy, powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin po przyjęciu leku.
Płodność
Zarówno u szczurów jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin, istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych aktywności hormonów układu rozrodczego i ich aktywności po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na aktywność progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet oraz nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ikatybant wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu ikatybantu obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.
4.8 Działania niepożądane
DK/H/3244/001/IA/003
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji produktu 999 napadów HAE leczono ikatybantem w dawce 30 mg podawanym podskórnie przez pracownika służby zdrowia. Fachowy pracownik służby zdrowia podawał podskórnie ikatybant w dawce 30 mg 129 zdrowym ochotnikom i 236 pacjentom z HAE.
Niemal u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni ikatybantem podawanym podskórnie w badaniach klinicznych, wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia). Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijające i ustępowały bez dodatkowych interwencji.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Wszystkie działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu zapisane są kursywą.
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu ikatybantu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Preferowane określenie Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rumień Świąd Częstość nieznana Pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Odczyny w miejscu wstrzyknięcia* Często Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia transaminaz * Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, drętwienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia.
Dzieci i mł odzież
Łącznie 32 pacjentów z tej populacji (8 dzieci w wieku od 2 do 11 lat i 24 pacjentów dorastających w wieku od 12 do 17 lat) z HAE włączono do leczenia ikatybantem w badaniach klinicznych. Trzydziestu jeden pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę ikatybantu, a jeden z pacjentów (nastolatek) otrzymał ikatybant na dwa napady (łącznie dwie dawki). Ikatybant podano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,4 mg na kg masy ciała i nie więcej niż 30 mg w dawce.
U większości pacjentów tej populacji leczonych ikatybantem podawanym podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak: rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania, które całkowicie ustąpiły DK/H/3244/001/IA/003
w ciągu 6 godzin. Reakcje te to rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła. Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych.
Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność W rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III przy wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego u osób dorosłych. U wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. U jednego pacjenta leczonego ikatybantem stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu. Pacjenta poddawano obserwacji przez 5 miesięcy, a w kolejnych próbkach nie wykazano obecności przeciwciał przeciw ikatybantowi. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia ikatybantem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.+ 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie ma dostępnych informacji klinicznych na temat przedawkowania.
Podana dożylnie dawka 3,2 mg/kg mc. (około 8-krotnie przekraczająca dawkę terapeutyczną) powodowała przemijający rumień, świąd, uderzenia gorąca lub hipotonię u zdrowych osób. Interwencja terapeutyczna nie była konieczna.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC02.
Mechanizm działania
HAE (choroba autosomalna dominująca) jest wywołany przez brak lub zaburzenia czynności inhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy wzrost uwalniania bradykininy, która jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
HAE przejawia się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i (lub) podśluzówkowego, obejmującego górne drogi oddechowe, skórę i przewód pokarmowy. Napad zwykle trwa 2 do 5 dni.
Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to syntetyczny dekapeptyd o strukturze podobnej do bradykininy, lecz zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. W przebiegu HAE bradykinina występująca w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.
Działanie farmakodynamiczne DK/H/3244/001/IA/003
U zdrowych, młodych osób ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg mc. przez 4 godziny, 1,5 mg/kg mc./dobę lub 0,15 mg/kg mc./dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano, że ikatybant jest kompetycyjnym antagonistą w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dane na temat skuteczności uzyskano we wstępnym, otwartym badaniu fazy II oraz w trzech kontrolowanych, badaniach fazy III.
Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przy użyciu identycznego schematu badania, z wyjątkiem porównawczego produktu leczniczego (w jednym z badań stosowano kwas traneksamowy podawany doustnie, jako porównawczy produkt leczniczy i w jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała placebo). Łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy ( kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo – 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą. Pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony. Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów ocenianego na wizualnej skali analogowej (VAS). Wyniki dotyczące skuteczności tych badań przedstawiono w tabeli 3.
Badanie FAST-3 było randomizowanym kontrolowanym badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawanych we wstrzyknięciu podskórnym. W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1. Pierwszorzędowym kryterium oceny był czas do zmniejszenia nasilenia objawów oceniany przy użyciu 3 -stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3 przedstawiono w tabeli 4.
W tych badaniach u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem potwierdzono w drugorzędowych kryteriach oceny skuteczności.
W zintegrowanej analizie powyższych kontrolowanych badań fazy III czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.
Odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1 386 dawkami ikatybantu 30 mg z powodu 1 278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych produktem ikatybantem (1 114 dawek dla 1 030 napadów) średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę ikatybantu.
DK/H/3244/001/IA/003
Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności badań FAST-1 i FAST-2
Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym i (lub) placebo: wyniki dotyczące skuteczności FAST-2 FAST-1
ikatybant kwas traneksamowy
ikatybant placebo Liczba pacjentów w populacji ITT Liczba pacjentów w populacji ITT Poziom wyjściowy – skala VAS (mm) 63,7 61,5 Poziom wyjściowy –
69,3 67,7 Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu
-41,6
-14,6 Zmiana z poziomu wyjściowego w
-44,8
23,5 Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)
-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001 Różnica między metodami leczenia (95% CI,
-23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002 Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu
-54,0
-30,3 Zmiana z poziomu wyjściowego w
-54,2
-42,4 Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)
-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001 Różnica między metodami leczenia (95% CI,
-15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028 Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny)
do zmniejszenia nasilenia objawów
Wszystkie epizody (N = 74) 2,0 12,0 Wszystkie epizody (N =
2,5 4,6 Częstość odpowiedzi (%, CI) po rozpoczęcia leczenia
Częstość odpowiedzi (%, CI) po
Wszystkie epizody 80,0 30,6 Wszystkie epizody 66,7 46,4 (N = 74) (63,1; 91,6) (16,3; 48,1) (N = 56) (46,0; 83,5) (27,5; 66,1) Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.): Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry
1,6 2,6 1,5
3,5 18,1 12,0 Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.): Bóle brzucha
2,0 3,1 1,6
3,3 10,2 9,0 DK/H/3244/001/IA/003
Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym i (lub) placebo: wyniki dotyczące skuteczności
F FAST-1
ikatybant kwas traneksamowy
ikatybant placebo Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)
Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74) 10,0 51,0 Wszystkie epizody (N = 56) 8,5 19,4 Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta (godziny)
Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74) 0,8 7,9 Wszystkie epizody (N = 56) 0,8 16,9 Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)
Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74) 1,5 6,9 Wszystkie epizody (N = 56) 1,0 5,7
Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3
Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
Kryterium Statystyk
Ikatybant Placebo Wartość p
(n = 43) (n=45)
Pierwszorzędowe kti
Czas do zmniejszenia nasilenia objawów -- złożona VAS (godziny)
Mediana 2,0 19,8 < 0,001 Inne kryteria
Czas do zmniejszenia nasilenia pierwotnych objawów (godziny) Mediana 1,5 18,5 < 0,001 Zmiana wyniku w złożonej skali VAS 2 godziny po podaniu leku Średnia -19,74 -7,49 < 0,001 Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie pacjenta
Średnia -0,53 -0,22 < 0,001 DK/H/3244/001/IA/003
Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie badacza Średnia -0,44 -0,19 < 0,001 Czas do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny) Mediana 8,0 36,0 0,012 Czas do początkowej poprawy objawów w ocenie pacjenta (godziny) Mediana 0,8 3,5 < 0,001 Czas do początkowej widocznej poprawy objawów w ocenie badacza (godziny)
Mediana 0,8 3,4 < 0,001
Łącznie w powyższych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki były podobne jak u pacjentów z niekrtaniowymi napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów.
Dzieci i młodzież
Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów (HGT-FIR- 086), do którego włączono 32 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/ kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Jedenastu pacjentów było w fazie prepubertalnej a 21 pacjentów było w fazie pubertalnej lub postpubertalnej.
Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas napadu HAE.
Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang. time to onset of symptom relief, TOSR) mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach) w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%.
Ogółem mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0–1,1 godzin). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów. Ogółem mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0–2,0 godzin).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka ikatybantu została określona w badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom i pacjentom zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Profil farmakokinetyczny ikatybantu u pacjentów z HAE jest podobny jak u zdrowych ochotników.
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność ikatybantu wynosi 97%. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut.
Dystrybucja
DK/H/3244/001/IA/003
Objętość dystrybucji ikatybantu (Vss) wynosi około 20-25 L. Substancja wiąże się z białkami osocza w 44%.
Metabolizm
Ikatybant jest intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem.
Badania in vitro potwierdziły, że ikatybant nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 i 3A4.
Eliminacja Ikatybant jest wydalany głównie przez metabolizm, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku. Klirens wynosi około 15-20 L/h i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około 1-2 godzin.
Szczególne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku Dane sugerują występowanie związanego z wiekiem spadku klirensu prowadzącego do około 50-60% większej ekspozycji w grupie pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat) w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat.
Płeć Dane sugerują, że nie ma różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała.
Zaburzenia czynności wątroby i nerek Ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od zaburzeń czynności wątroby lub nerek.
Rasa Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego dla danej rasy. Dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała (n=40) i białą (n=132).
Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne ikatybantu określono u dzieci i młodzieży z HAE w badaniu HGT- FIR-086 (patrz punkt 5.1). Po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg mc. do maksymalnie minut a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w ekspozycji na ikatybant między pacjentami z HAE, u których wystąpił napad a pacjentami z HAE, u których napad nie wystąpił. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne przy użyciu danych dotyczących osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykazało, że klirens ikatybantu związany jest z masą ciała. U dzieci i młodzieży z HAE odnotowano mniejsze wartości dla klirensu przy mniejszej masie ciała. Na podstawie modelowania w zakresie grupy wagowej przewidywana ekspozycja na ikatybant u dzieci i młodzieży z HAE (patrz punkt 4.2) jest niższa niż ekspozycja obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z HAE.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzono badania z podaniem wielokrotnych dawek trwające do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. Zarówno u szczurów jak i u psów występowało zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych a wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania.
DK/H/3244/001/IA/003
W trwającym 9 miesięcy badaniu na psach maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. Wartość NOAEL nie była mierzalna w badaniu na szczurach, jednak wszystkie wyniki z tego badania wykazywały albo całkowicie, albo częściowo odwracalne działania u szczurów otrzymujących produkt leczniczy. W przypadku wszystkich dawek badanych u szczurów obserwowano przerost nadnerczy. Po przerwaniu podawania ikatybantu obserwowano cofnięcie przerostu nadnerczy. Kliniczne znaczenie działania na nadnercza nie jest znane.
Ikatybant nie ma wpływu na płodność samców myszy (największa dawka 80,8 mg/kg mc./dobę) ani szczurów (największa dawka 10 mg/kg mc./dobę).
W 2-letnim badaniu mającym na celu ocenę działań rakotwórczych ikatybantu u szczurów dobowe dawki dające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi nie miały wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu.
Ikatybant nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo.
Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (największa dawka 25 mg/kg mc./dobę) i u królików (największa dawka 10 mg/kg mc./dobę). Ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, w związku z czym leczenie z zastosowaniem dużych dawek tego produktu leczniczego może mieć wpływ na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży. Te działania dotyczące macicy przejawiają się także w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne, powodując opóźnienie porodu u szczurów, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg mc./dobę).
2-tygodniowe badanie na młodych osobnikach szczurów ustaliło dawkę 25 mg/kg mc./dobę jako maksymalną tolerowaną dawkę w podaniu podskórnym. W kluczowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg mc./dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy; obserwowane wyniki badania mikroskopowego były częściowo odwracalne Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane działania na tkankę były zgodne ze zgłoszonym działaniem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następującego okresu wolnego od podawania.
Ikatybant nie powoduje żadnych zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG) ani in vivo u zdrowych psów oraz w różnych modelach psich (stymulacja komór, wysiłek fizyczny i podwiązanie naczyń wieńcowych), przy czym nie zaobserwowano żadnych zmian hemodynamicznych. W kilku modelach nieklinicznych wykazano, że ikatybant nasila indukowane niedokrwienie serca, choć nie wykazano w sposób spójny szkodliwego działania w przebiegu ostrego niedokrwienia.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy. DK/H/3244/001/IA/003
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
końcówką tłoka z gumy chlorobutylowej z e złączem typu lauer lock z białą polipropylenową nasadką. Do opakowania dołączona jest igła podskórna (25G; 16 mm).
Tekturowe pudełko zawierające jedną ampułko-strzykawkę z jedną igłą lub opakowanie zbiorcze zawierające trzy ampułko-strzykawki z trzema igłami.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaRoztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek. Stosowanie u dzieci i młodzieży Zalecaną do podania dawkę otrzymuje się na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2).
Jeśli wymagana dawka nie przekracza 30 mg (3 mL), należy użyć niżej podanego sprzętu do uzyskania i podania odpowiedniej dawki:
• adapter (bliskie i (lub) dalsze złącze/połączenie żeńskie luer lock), • strzykawka 3 mL z podziałką (zalecana).
Ampułko-strzykawka z ikatybantem i wszystkie inne części są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
Wszystkie igły i strzykawki należy umieścić w specjalnym pojemniku na ostre narzędzia.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTURanbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 26873
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
DK/H/3244/001/IA/003OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.01.2022 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO02.05.2023 r.