Ranozek
Ranolazinum
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 750 mg | Ranolazinum 750 mg
Adamed Pharma S.A., Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Ranozek, 375 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranolazinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Ranozek jest lekiem stosowanym jednocześnie z innymi lekami w leczeniu dławicy piersiowej, objawiającej się bólem w klatce piersiowej lub uczuciem dyskomfortu w górnej części ciała pomiędzy szyją a nadbrzuszem, często powodowanym przez wysiłek fizyczny lub nadmierną aktywność fizyczną. Jeśli nie nastąpiła poprawa lub pacjent czuje się gorzej, należy zwrócić się do lekarza.
Kiedy nie stosować leku Ranozek - jeśli pacjent ma uczulenie na ranolazynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek. - jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. - jeśli pacjent stosuje określone leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, telitromycyna), zakażeń grzybiczych (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, poz akonazol), zakażenia wirusem HIV (inhibitory proteazy), depresji (nefazodon) lub zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, dofetylid lub sotalol).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Ranozek należy omówić to z lekarzem: - jeśli u pacjenta występują choroby nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu . - jeśli u pacjenta występują choroby wątroby o łagodn ym nasileniu. - jeśli u pacjenta wystąpił kiedykolwiek nieprawidłowy zapis elektrokardiograficzny (EKG). - jeśli pacjent jest w podeszłym wieku. - jeśli masa ciała pacjenta jest mała (60 kg lub mniej). - jeśli u pacjenta występuje niewydolność krążenia.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, lekarz może zdecydować o zastosowaniu mniejszej dawki lub podjąć inne środki ostrożności.
Lek Ranozek a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Nie wolno stosować następujących leków podczas stosowania leku Ranozek: - określone leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, telitromycyna), zakażeń grzybiczych (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol), zakażenia wirusem HIV (inhibitory proteazy), depresji (nefazodon) lub zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, dofetylid lub sotalol).
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie przed zastosowaniem leku Ranozek, jeśli pacjent stosuje: - określone leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (erytromycyna) lub zakażeń grzybiczych (flukonazol), lek stosowany w zapobieganiu odrzucania przeszczepu narządu (cyklosporyna) lub jeśli pacjent przyjmuje niektóre leki nasercowe, takie jak diltiazem lub werapamil. Takie leki mogą powodować zwiększenie działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, nudności lub wymioty, które należą do możliwych działań niepożądanych powodowanych przez lek Ranozek (patrz punkt 4). Lekarz może zdecydować o podaniu mniejszej dawki leku. - leki stosowane w leczeniu padaczki lub innych zaburzeń neurologicznych (np. fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital); stosowanie ryfampicyny w leczeniu zakażenia (np. gruźlica) lub stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca, ponieważ takie leki mogą zmniejszać skuteczność leku Ranozek. - leki nasercowe, zawierające digoksynę lub metoprolol, ponieważ lekarz może zdecydować o zmianie dawki tego leku podczas stosowania leku Ranozek. - określone leki stosowane w leczeniu uczuleń (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), zaburzeń rytmu serca (np. dyzopiramid, prokainamid) i depresji (np. imipramina, doksepina, amitryptylina), ponieważ mogą one wpływać na zmianę zapisu EKG u pacjenta. - określone leki stosowane w leczeniu depresji (bupropion), zaburzeń psychicznych, zakażenia wirusem HIV (efawirenz) lub raka (cyklofosfamid). - określone leki zmniejszające wysokie stężenie cholesterolu we krwi (np. symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna). Leki te mogą powodować ból i uszkodzenie mięśni. Lekarz może zdecydować o zmianie dawki tych leków w trakcie stosowania leku Ranozek. -
cyklosporyna, sy rolimus, ewerolimus), gdyż lekarz może zdecydować o zmianie dawki tych leków w trakcie stosowania leku Ranozek.
Ranozek z jedzeniem i piciem Lek Ranozek można przyjmować wraz z posiłkiem lub po posiłku. Podczas przyjmowania leku Ranozek nie wolno pić soku grejpfrutowego.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Jeśli lekarz nie zalecił stosowania, leku Ranozek nie wolno stosować w okresie ciąży.
Karmienie piersią Nie wolno stosować leku Ranozek w przypadku karmienia piersią. W przypadku karmienia piersią należy poradzić się lekarza.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku Ranozek na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Należy poradzić się lekarza w zakresie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Lek Ranozek może powodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy (często), niewyraźne widzenie (niezbyt często), stan splątania (niezbyt często), omamy (niezbyt często), podwójne widzenie (niezbyt często), problemy z koordynacją (rzadko), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli takie objawy występują u pacjenta, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki objawy nie ustąpią całkowicie.
Ranozek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za”wolny od sodu”.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Tabletki zawsze należy połykać w całości, popijając wodą. Nie wolno kruszyć, ssać, żuć tabletek, ani dzielić ich na połowę, ponieważ może to zmienić specjalne własności uwalniania tabletek w organizmie pacjenta.
Dawka początkowa u dorosłych wynosi: jedna tabletka 375 mg dwa razy na dobę. Po 2−4 tygodniach lekarz prowadzący może zwiększyć dawkę, aby uzyskać właściwe działanie leku. Maksymalna dawka leku Ranozek wynosi 750 mg dwa razy na dobę.
Ważne, aby poinformować lekarza o wystąpieniu działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, nudności lub wymioty. Lekarz może zmniejszyć dawkę, a jeśli okaże się to niewystarczające, odstawić lek Ranozek.
Stosowanie u dzieci młodzieży Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nie powinni stosować leku Ranozek.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ranozek W razie przypadkowego zażycia większej liczby tabletek Ranozek lub większej niż zalecana dawki leku, należy natychmiast powiadomić lekarza. Jeśli powiadomienie lekarza jest niemożliwe, należy udać się do najbliższego szpitala na izbę przyjęć. Należy zabrać ze sobą wszystkie pozostałe tabletki, w tym pojemnik i opakowanie, aby personel szpitala nie miał trudności w określeniu, jaki lek został przyjęty.
Pominięcie zastosowania leku Ranozek W razie pominięcia dawki leku, lek należy przyjąć niezwłocznie, chyba że zbliża się pora (mniej niż 6 godzin) przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać stosowanie leku Ranozek i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpiły następujące objawy obrzęku naczynioruchowego, który występuje rzadko, ale może mieć ciężką postać: • obrzęk twarzy, języka lub gardła • trudności w przełykaniu • pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpiły częste działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności lub wymioty. Lekarz może zmniejszyć dawkę lub odstawić lek Ranozek.
Do innych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u pacjenta, należą:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 10 osób): Zaparcie Zawroty głowy Ból głowy Nudności, wymioty Uczucie osłabienia
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 100 osób): Zmiana czucia Lęk, trudności w zasypianiu, stan splątania, omamy Niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Zmiany w zakresie odczuć (dotyk lub smak), drżenie, uczucie zmęczenia lub spowolnienia, senność lub somnolencja (nasilona, niepowstrzymana tendencja do zapadania w sen), wrażenie omdlenia lub omdlenia, zawroty głowy po przyjęciu pozycji stojącej Ciemna barwa moczu, krew w moczu, trudności w oddawaniu moczu Odwodnienie Trudności w oddychaniu, kaszel, krwawienie z nosa Podwójne widzenie Nadmierne pocenie się, świąd Uczucie obrzęku lub wzdęcia Nagłe zaczerwienienie twarzy, niskie ciśnienie krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny lub mocznika we krwi, zwiększenie liczby płytek krwi lub krwinek białych, zmiany w zapisie EKG Obrzęk stawów, ból w kończynach Utrata apetytu i (lub) utrata masy ciała Skurcz mięśni, osłabienie siły mięśniowej Dzwonienie w uszach i (lub) uczucie wirowania Ból żołądka lub dyskomfort, niestrawność, suchość w jamie ustnej lub wiatry
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 1000 osób): Trudności z oddawaniem moczu Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych parametrów czynności wątroby Ostra niewydolność nerek Zmiana zmysłu zapachu, drętwienie jamy ustnej lub warg, upośledzenie słuchu Zimne poty, wysypka Problemy z koordynacją Zmniejszenie ciśnienia krwi po przyjęciu pozycji stojącej Obniżenie lub utrata świadomości Dezorientacja Uczu cie zimna w stopach i dłoniach Pokrzywka, reakcje uczuleniowe skóry Impotencja Problemy z chodzeniem wynikające z zaburzeń równowagi Zapalenie trzustki lub jelit Utrata pamięci Ucisk w gardle Małe stężenie sodu we krwi (hiponatremia), które może spowodować zmęczenie i stan splątania, drżenia mięśniowe, skurcze i śpiączkę.
Działania niepożądane występujące z częstością nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Drgawki kloniczne mięśni.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku .
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Substancją czynną leku Ranozek jest ranolazyna. Jedna tabletka zawiera 375 mg, 500 mg lub 750 mg ranolazyny.
Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna, typ 101, Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), Sodu wodorotlenek, Hypromeloza E50, Magnezu stearynian.
Otoczka AquaPolish P white 014.58C: Hypromeloza E5, Hypromeloza E15, Hydroksypropyloceluloza, Makrogol 8000, Tytanu dwutlenek (E171)
Jak wygląda lek Ranozek i co zawiera opakowanie Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 15 mm x 7,2 mm, z „375” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 16,5 mm x 8,0 mm, z „500” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 19 mm x 9,2 mm, z „750” wytłoczonym po jednej stronie.
Produkt Ranozek dostępny jest w pudełkach tekturowych zawierających 30, 60 lub 100 tabletek w blistrach.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A, 05–152 Czosn ów Tel.: + 48 22 732 77 00
Wytwórca Adamed Pharma S.A. ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Polska: Ranozek Holandia: Ranozek 375 mg tabletten met verlengde afgifte
Niemcy: Ranozek 375 mg Retardtabletten
Łotwa: Ranozek 375 mg Ilgstošās darbības tablete
Włochy: Ranozek Hiszpania: Ranozek 375 mg Comprimido de liberación prolongada EFG
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Ranozek, 375 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranolazinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Ranozek i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ranozek
3. Jak stosować lek Ranozek
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Ranozek
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Ranozek i w jakim celu się go stosuje
Lek Ranozek jest lekiem stosowanym jednocześnie z innymi lekami w leczeniu dławicy piersiowej, objawiającej się bólem w klatce piersiowej lub uczuciem dyskomfortu w górnej części ciała pomiędzy szyją a nadbrzuszem, często powodowanym przez wysiłek fizyczny lub nadmierną aktywność fizyczną. Jeśli nie nastąpiła poprawa lub pacjent czuje się gorzej, należy zwrócić się do lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ranozek
Kiedy nie stosować leku Ranozek - jeśli pacjent ma uczulenie na ranolazynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek. - jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. - jeśli pacjent stosuje określone leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, telitromycyna), zakażeń grzybiczych (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, poz akonazol), zakażenia wirusem HIV (inhibitory proteazy), depresji (nefazodon) lub zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, dofetylid lub sotalol).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Ranozek należy omówić to z lekarzem: - jeśli u pacjenta występują choroby nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu . - jeśli u pacjenta występują choroby wątroby o łagodn ym nasileniu. - jeśli u pacjenta wystąpił kiedykolwiek nieprawidłowy zapis elektrokardiograficzny (EKG). - jeśli pacjent jest w podeszłym wieku. - jeśli masa ciała pacjenta jest mała (60 kg lub mniej). - jeśli u pacjenta występuje niewydolność krążenia.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, lekarz może zdecydować o zastosowaniu mniejszej dawki lub podjąć inne środki ostrożności.
Lek Ranozek a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Nie wolno stosować następujących leków podczas stosowania leku Ranozek: - określone leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, telitromycyna), zakażeń grzybiczych (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol), zakażenia wirusem HIV (inhibitory proteazy), depresji (nefazodon) lub zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, dofetylid lub sotalol).
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie przed zastosowaniem leku Ranozek, jeśli pacjent stosuje: - określone leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (erytromycyna) lub zakażeń grzybiczych (flukonazol), lek stosowany w zapobieganiu odrzucania przeszczepu narządu (cyklosporyna) lub jeśli pacjent przyjmuje niektóre leki nasercowe, takie jak diltiazem lub werapamil. Takie leki mogą powodować zwiększenie działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, nudności lub wymioty, które należą do możliwych działań niepożądanych powodowanych przez lek Ranozek (patrz punkt 4). Lekarz może zdecydować o podaniu mniejszej dawki leku. - leki stosowane w leczeniu padaczki lub innych zaburzeń neurologicznych (np. fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital); stosowanie ryfampicyny w leczeniu zakażenia (np. gruźlica) lub stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca, ponieważ takie leki mogą zmniejszać skuteczność leku Ranozek. - leki nasercowe, zawierające digoksynę lub metoprolol, ponieważ lekarz może zdecydować o zmianie dawki tego leku podczas stosowania leku Ranozek. - określone leki stosowane w leczeniu uczuleń (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), zaburzeń rytmu serca (np. dyzopiramid, prokainamid) i depresji (np. imipramina, doksepina, amitryptylina), ponieważ mogą one wpływać na zmianę zapisu EKG u pacjenta. - określone leki stosowane w leczeniu depresji (bupropion), zaburzeń psychicznych, zakażenia wirusem HIV (efawirenz) lub raka (cyklofosfamid). - określone leki zmniejszające wysokie stężenie cholesterolu we krwi (np. symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna). Leki te mogą powodować ból i uszkodzenie mięśni. Lekarz może zdecydować o zmianie dawki tych leków w trakcie stosowania leku Ranozek. -
cyklosporyna, sy rolimus, ewerolimus), gdyż lekarz może zdecydować o zmianie dawki tych leków w trakcie stosowania leku Ranozek.
Ranozek z jedzeniem i piciem Lek Ranozek można przyjmować wraz z posiłkiem lub po posiłku. Podczas przyjmowania leku Ranozek nie wolno pić soku grejpfrutowego.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Jeśli lekarz nie zalecił stosowania, leku Ranozek nie wolno stosować w okresie ciąży.
Karmienie piersią Nie wolno stosować leku Ranozek w przypadku karmienia piersią. W przypadku karmienia piersią należy poradzić się lekarza.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku Ranozek na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Należy poradzić się lekarza w zakresie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Lek Ranozek może powodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy (często), niewyraźne widzenie (niezbyt często), stan splątania (niezbyt często), omamy (niezbyt często), podwójne widzenie (niezbyt często), problemy z koordynacją (rzadko), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli takie objawy występują u pacjenta, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki objawy nie ustąpią całkowicie.
Ranozek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za”wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Ranozek
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Tabletki zawsze należy połykać w całości, popijając wodą. Nie wolno kruszyć, ssać, żuć tabletek, ani dzielić ich na połowę, ponieważ może to zmienić specjalne własności uwalniania tabletek w organizmie pacjenta.
Dawka początkowa u dorosłych wynosi: jedna tabletka 375 mg dwa razy na dobę. Po 2−4 tygodniach lekarz prowadzący może zwiększyć dawkę, aby uzyskać właściwe działanie leku. Maksymalna dawka leku Ranozek wynosi 750 mg dwa razy na dobę.
Ważne, aby poinformować lekarza o wystąpieniu działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, nudności lub wymioty. Lekarz może zmniejszyć dawkę, a jeśli okaże się to niewystarczające, odstawić lek Ranozek.
Stosowanie u dzieci młodzieży Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nie powinni stosować leku Ranozek.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ranozek W razie przypadkowego zażycia większej liczby tabletek Ranozek lub większej niż zalecana dawki leku, należy natychmiast powiadomić lekarza. Jeśli powiadomienie lekarza jest niemożliwe, należy udać się do najbliższego szpitala na izbę przyjęć. Należy zabrać ze sobą wszystkie pozostałe tabletki, w tym pojemnik i opakowanie, aby personel szpitala nie miał trudności w określeniu, jaki lek został przyjęty.
Pominięcie zastosowania leku Ranozek W razie pominięcia dawki leku, lek należy przyjąć niezwłocznie, chyba że zbliża się pora (mniej niż 6 godzin) przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy przerwać stosowanie leku Ranozek i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpiły następujące objawy obrzęku naczynioruchowego, który występuje rzadko, ale może mieć ciężką postać: • obrzęk twarzy, języka lub gardła • trudności w przełykaniu • pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpiły częste działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, nudności lub wymioty. Lekarz może zmniejszyć dawkę lub odstawić lek Ranozek.
Do innych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u pacjenta, należą:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 10 osób): Zaparcie Zawroty głowy Ból głowy Nudności, wymioty Uczucie osłabienia
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 100 osób): Zmiana czucia Lęk, trudności w zasypianiu, stan splątania, omamy Niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Zmiany w zakresie odczuć (dotyk lub smak), drżenie, uczucie zmęczenia lub spowolnienia, senność lub somnolencja (nasilona, niepowstrzymana tendencja do zapadania w sen), wrażenie omdlenia lub omdlenia, zawroty głowy po przyjęciu pozycji stojącej Ciemna barwa moczu, krew w moczu, trudności w oddawaniu moczu Odwodnienie Trudności w oddychaniu, kaszel, krwawienie z nosa Podwójne widzenie Nadmierne pocenie się, świąd Uczucie obrzęku lub wzdęcia Nagłe zaczerwienienie twarzy, niskie ciśnienie krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny lub mocznika we krwi, zwiększenie liczby płytek krwi lub krwinek białych, zmiany w zapisie EKG Obrzęk stawów, ból w kończynach Utrata apetytu i (lub) utrata masy ciała Skurcz mięśni, osłabienie siły mięśniowej Dzwonienie w uszach i (lub) uczucie wirowania Ból żołądka lub dyskomfort, niestrawność, suchość w jamie ustnej lub wiatry
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż 1 na 1000 osób): Trudności z oddawaniem moczu Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych parametrów czynności wątroby Ostra niewydolność nerek Zmiana zmysłu zapachu, drętwienie jamy ustnej lub warg, upośledzenie słuchu Zimne poty, wysypka Problemy z koordynacją Zmniejszenie ciśnienia krwi po przyjęciu pozycji stojącej Obniżenie lub utrata świadomości Dezorientacja Uczu cie zimna w stopach i dłoniach Pokrzywka, reakcje uczuleniowe skóry Impotencja Problemy z chodzeniem wynikające z zaburzeń równowagi Zapalenie trzustki lub jelit Utrata pamięci Ucisk w gardle Małe stężenie sodu we krwi (hiponatremia), które może spowodować zmęczenie i stan splątania, drżenia mięśniowe, skurcze i śpiączkę.
Działania niepożądane występujące z częstością nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Drgawki kloniczne mięśni.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Ranozek
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku .
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Substancją czynną leku Ranozek jest ranolazyna. Jedna tabletka zawiera 375 mg, 500 mg lub 750 mg ranolazyny.
Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna, typ 101, Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), Sodu wodorotlenek, Hypromeloza E50, Magnezu stearynian.
Otoczka AquaPolish P white 014.58C: Hypromeloza E5, Hypromeloza E15, Hydroksypropyloceluloza, Makrogol 8000, Tytanu dwutlenek (E171)
Jak wygląda lek Ranozek i co zawiera opakowanie Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 15 mm x 7,2 mm, z „375” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 16,5 mm x 8,0 mm, z „500” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 19 mm x 9,2 mm, z „750” wytłoczonym po jednej stronie.
Produkt Ranozek dostępny jest w pudełkach tekturowych zawierających 30, 60 lub 100 tabletek w blistrach.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A, 05–152 Czosn ów Tel.: + 48 22 732 77 00
Wytwórca Adamed Pharma S.A. ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Polska: Ranozek Holandia: Ranozek 375 mg tabletten met verlengde afgifte
Niemcy: Ranozek 375 mg Retardtabletten
Łotwa: Ranozek 375 mg Ilgstošās darbības tablete
Włochy: Ranozek Hiszpania: Ranozek 375 mg Comprimido de liberación prolongada EFG
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ranozek, 375 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Jedna tabletka zawiera 375 mg ranolazyny. Jedna tabletka zawiera 500 mg ranolazyny. Jedna tabletka zawiera 750 mg ranolazyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 15 mm x 7,2 mm, z „375” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 16,5 mm x 8,0 mm, z „500” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 19 mm x 9,2 mm, z „750” wytłoczonym po jednej stronie.
Produkt Ranozek jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).
Dawkowanie
Produkt Ranozek jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg.
Dorośli: Zalecana dawka początkowa produktu Ranozek wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).
Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranozek do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić.
Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Zaburzenia czynności nerek: Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4,
Zaburzenia czynności wątroby: Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranozek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4). U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).
Mała masa ciała: Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (≤ 60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranozek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania Tabletki Ranozek należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, uktórych spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt: • Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). • Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5). • Łagodne zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). • Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). • Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). • Pacjenci z małą masą ciała (≤ 60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). • Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek. Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranozek jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek.
Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np. za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranozek przy zachowaniu ostrożności.
Wydłużenie odstępu QT: ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osoczu dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).
Interakcje z innymi produktami: Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranozek nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności nerek: Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).
Sód: ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ innych leków na ranolazynę
Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.
Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranozek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranozek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Induktory CYP3A4: Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranozek podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP2D6: Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.
Wpływ ranolazyny na inne leki
Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P.
Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sy rolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranozek może zwiększać stężenie tych leków w osoczu.
Dostępne dane wskazują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranozek, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon i flekainid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranozek i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów.
Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid).
Digoksyna: Podczas równoczesnego podawania produktu Ranozek i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranozek.
Symwastatyna: Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranozek podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie. Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranozek i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranozek.
Atorwastatyna: produkt Ranozek podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał C max
i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał C max
i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranozek należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny.
U pacjentów przyjmujących produkt Ranozek należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny).
Takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranozek i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sy rolimus, ewerolimus).
Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranozek w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu.
Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).
Ciąża: Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranozek nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranozek nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność: Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranozek na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranozek może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i omamy (pa trz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranozek mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranozek.
Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko: hiponatremia.
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: lęk, bezsenność, stan splatania, omamy. Rzadko: dezorientacja.
Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często: letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko: amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana: drgawki kloniczne mięśni.
Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie.
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko: upośledzenie słuchu.
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko: obwodowe uczu cie zimna, niedociśnienie ortostatyczne.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko: uczucie ucisku w gardle.
Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcie, wymioty, nudności. Niezbyt często: ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort w żołądku. Rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zaburzenia erekcji.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: astenia. Niezbyt często: zmęczenie, obrzęk obwodowy.
Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.
Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi, np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.
U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający napad niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).
Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranozek (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%).
U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30– > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).
Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (≤ 60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%).
Wyniki laboratoryjne: U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranozek obserwowano niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranozek lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18
Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ).
Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń.
Działanie farmakodynamiczne
Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg).
Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranozek obserwowano zależne od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego. Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym.
Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranozek a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).
W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranozek na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranozek (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy ≥ 8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranozek w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna.
W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranozek dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę. Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranozek w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranozek stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p ≤ 0.03).
W porównaniu do placebo produkt Ranozek spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i konieczność doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę.
W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranozek stosowano w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pię ciuset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranozek 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranozek w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę. Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranozek spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i konieczność stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej.
Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki, ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranozek w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „crossover”). Produkt Ranozek znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg.
W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranozek, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE). U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo.
Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras.
W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego). Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82- 1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%). Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).
Po podaniu doustnym produktu Ranozek maksymalne stężenie w osoczu (C max ) obserwuje się w ciągu 4,5 godziny (mediana). W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni.
Wchłanianie: Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranozek jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występowało 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max
1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12
godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.
Dystrybucja: Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi
Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale.
Klirens ranolazyny jest zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania.
Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu. Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%.
Szczególne grupy pacjentów
Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników.
Wpływ płci: Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.
Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem.
Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4-krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg.
Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe.
Zaburzenia czynności nerek: W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC. Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę.
Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny.
Zaburzenia czynności wątroby: Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów.
Dzieci i młodzież: Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).
Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej.
Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi.
W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów. Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2
gatunków zwierząt.
U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność.
Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi. Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.
Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna, typ 101 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Sodu wodorotlenek Hypromeloza E50 Magnezu stearynian
Otoczka AquaPolish P white 014.58C: Hypromeloza E5 Hypromeloza E15 Hydroksypropyloceluloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E171)
Nie dotyczy.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zapakowane są w pudełko tekturowe zawierające 30, 60 lub
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Brak specjalnych wymagań.
Niewykorzystany lek i wszelkie materiały, które miały z nim kontakt, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05–152 Czosnów
Ranozek, 375 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Pozwolenie nr Ranozek, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Pozwolenie nr Ranozek, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Pozwolenie nr
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ranozek, 375 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ranozek, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka zawiera 375 mg ranolazyny. Jedna tabletka zawiera 500 mg ranolazyny. Jedna tabletka zawiera 750 mg ranolazyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 15 mm x 7,2 mm, z „375” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 16,5 mm x 8,0 mm, z „500” wytłoczonym po jednej stronie. Biała, podłużna, wypukła tabletka powlekana o wymiarach 19 mm x 9,2 mm, z „750” wytłoczonym po jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt Ranozek jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Produkt Ranozek jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg.
Dorośli: Zalecana dawka początkowa produktu Ranozek wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).
Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranozek do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić.
Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Zaburzenia czynności nerek: Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4,
4.8 i 5.2). Produkt Ranozek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2).Zaburzenia czynności wątroby: Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranozek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4). U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).
Mała masa ciała: Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (≤ 60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranozek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania Tabletki Ranozek należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, uktórych spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt: • Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). • Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5). • Łagodne zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). • Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). • Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). • Pacjenci z małą masą ciała (≤ 60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). • Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek. Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranozek jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek.
Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np. za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranozek przy zachowaniu ostrożności.
Wydłużenie odstępu QT: ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osoczu dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).
Interakcje z innymi produktami: Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranozek nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności nerek: Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).
Sód: ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych leków na ranolazynę
Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.
Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranozek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranozek u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranozek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Induktory CYP3A4: Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranozek podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP2D6: Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.
Wpływ ranolazyny na inne leki
Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P.
Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sy rolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranozek może zwiększać stężenie tych leków w osoczu.
Dostępne dane wskazują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranozek, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np. propafenon i flekainid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranozek i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów.
Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid).
Digoksyna: Podczas równoczesnego podawania produktu Ranozek i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranozek.
Symwastatyna: Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranozek podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie. Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranozek i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranozek.
Atorwastatyna: produkt Ranozek podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał C max
i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał C max
i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranozek należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny.
U pacjentów przyjmujących produkt Ranozek należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny).
Takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranozek i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sy rolimus, ewerolimus).
Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranozek w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu.
Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża: Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranozek nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranozek nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność: Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranozek na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranozek może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i omamy (pa trz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranozek mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranozek.
Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko: hiponatremia.
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: lęk, bezsenność, stan splatania, omamy. Rzadko: dezorientacja.
Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często: letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko: amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana: drgawki kloniczne mięśni.
Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie.
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko: upośledzenie słuchu.
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko: obwodowe uczu cie zimna, niedociśnienie ortostatyczne.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko: uczucie ucisku w gardle.
Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcie, wymioty, nudności. Niezbyt często: ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort w żołądku. Rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zaburzenia erekcji.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: astenia. Niezbyt często: zmęczenie, obrzęk obwodowy.
Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.
Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi, np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.
U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający napad niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).
Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranozek (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%).
U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30– > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).
Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (≤ 60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%).
Wyniki laboratoryjne: U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranozek obserwowano niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranozek lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18
Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ΔKPQ).
Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń.
Działanie farmakodynamiczne
Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg).
Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranozek obserwowano zależne od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego. Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym.
Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranozek a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).
W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranozek na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranozek (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy ≥ 8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranozek w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna.
W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranozek dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę. Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranozek w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranozek stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p ≤ 0.03).
W porównaniu do placebo produkt Ranozek spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i konieczność doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i konieczności stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę.
W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranozek stosowano w skojarzeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pię ciuset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranozek 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranozek w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę. Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranozek spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i konieczności doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i konieczność stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej.
Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki, ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranozek w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „crossover”). Produkt Ranozek znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg.
W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranozek, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE). U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo.
Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras.
W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego). Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82- 1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%). Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (≥75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym produktu Ranozek maksymalne stężenie w osoczu (C max ) obserwuje się w ciągu 4,5 godziny (mediana). W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni.
Wchłanianie: Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranozek jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występowało 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max
1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12
godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.
Dystrybucja: Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi
Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale.
Klirens ranolazyny jest zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania.
Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu. Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%.
Szczególne grupy pacjentów
Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników.
Wpływ płci: Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.
Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem.
Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4-krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg.
Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe.
Zaburzenia czynności nerek: W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC. Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę.
Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny.
Zaburzenia czynności wątroby: Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów.
Dzieci i młodzież: Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej.
Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi.
W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów. Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2
gatunków zwierząt.
U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność.
Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi. Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna, typ 101 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Sodu wodorotlenek Hypromeloza E50 Magnezu stearynian
Otoczka AquaPolish P white 014.58C: Hypromeloza E5 Hypromeloza E15 Hydroksypropyloceluloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zapakowane są w pudełko tekturowe zawierające 30, 60 lub
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak specjalnych wymagań.
Niewykorzystany lek i wszelkie materiały, które miały z nim kontakt, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAdamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05–152 Czosnów
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Ranozek, 375 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Pozwolenie nr Ranozek, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Pozwolenie nr Ranozek, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Pozwolenie nr
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: