Azacitidine Pharmascience

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Azacitidine Pharmascience, 25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Azacitidinum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Azacitidine Pharmascience i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Azacitidine Pharmascience

3. Jak stosować lek Azacitidine Pharmascience

4. Możliwe działania niepożądane

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Azacitidine Pharmascience i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Azacitidine Pharmascience Lek Azacitidine Pharmascience jest przeciwnowotworowym środkiem należącym do grupy leków nazywanych „antymetabolitami”. Azacitidine Pharmascience zawiera substancję czynną zwaną „azacytydyną".
W jakim celu stosuje się lek Azacitidine Pharmascience Lek Azacitidine Pharmascience stosuje się u osób dorosłych, niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych, do leczenia: • zespołów mielodysplastycznych (MDS) wyższego ryzyka, • przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML), • ostrej białaczki szpikowej (AML).
Powyższe choroby atakują szpik kostny i mogą powodować trudności w prawidłowym wytwarzaniu krwinek.
W jaki sposób działa lek Azacitidine Pharmascience Działanie leku Azacitidine Pharmascience polega na zapobieganiu wzrastaniu komórek nowotworowych. Azacytydyna włączana jest do materiału genetycznego komórek [kwasu rybonukleinowego (RNA) i kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA)]. Uważa się, że jej działanie polega na zmianie sposobu aktywacji i deaktywacji genów komórki, jak również zaburzaniu wytwarzania RNA i DNA. Uważa się, że te działania naprawiają zaburzenia dojrzewania i wzrostu młodych krwinek w szpiku kostnym powodujące zaburzenia mielodysplastyczne oraz, że zabijają komórki rakowe w białaczce. W razie pytań na temat sposobu działania leku Azacitidine Pharmascience lub powodów przepisania tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Azacitidine Pharmascience

Kiedy nie stosować leku Azacitidine Pharmascience • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na azacytydynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), • jeśli u pacjenta występuje zaawansowany rak wątroby, • jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Azacitidine Pharmascience należy omówić z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta: • występuje zmniejszona liczba płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych, • występuje choroba nerek, • występuje choroba wątroby, • w przeszłości występowała choroba serca, zawał mięśnia sercowego lub jakakolwiek choroba płuc.
Lek Azacitidine Pharmascience może powodować ciężką reakcję immunologiczną zwaną „zespołem różnicowania” (patrz punkt 4).
Badania krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azacitidine Pharmascience i na początku każdego okresu leczenia (tzw. „cyklu”) będą wykonane badania krwi. Celem tych badań jest sprawdzenie czy pacjent ma wystarczającą liczbę krwinek, i czy wątroba oraz nerki pracują prawidłowo.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Azacitidine Pharmascience u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Lek Azacitidine Pharmascience a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Azacitidine Pharmascience może bowiem wpływać na sposób działania niektórych innych leków. Również niektóre inne leki mogą wpływać na sposób działania leku Azacitidine Pharmascience.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Ciąża Nie należy stosować leku Azacitidine Pharmascience w czasie ciąży, ponieważ może być szkodliwy dla dziecka. Kobiety, które mogą zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azacitidine Pharmascience i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o zajściu w ciążę w trakcie leczenia tym lekiem.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Azacitidine Pharmascience. Nie wiadomo, czy azacytydyna przenika do mleka kobiecego.


Wpływ na płodność Mężczyźni nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia lekiem Azacitidine Pharmascience. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku Azacitidine Pharmascience i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.
Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeżeli chciałby przechować nasienie przed rozpoczęciem tego leczenia.
Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Jeżeli wystąpią działania niepożądane takie, jak zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn.

3. Jak stosować lek Azacitidine Pharmascience

Przed podaniem pacjentowi leku Azacitidine Pharmascience lekarz zastosuje dodatkowo inny lek, aby zapobiec wystąpieniu nudności i wymiotów na początku każdego cyklu leczenia.
• Zalecana dawka to 75 mg na m 2
Azacitidine Pharmascience dla pacjenta, w zależności od stanu ogólnego pacjenta, jego wzrostu i masy ciała. Lekarz sprawdza postępy w leczeniu i w razie potrzeby może zmienić dawkę. • Lek Azacitidine Pharmascience jest podawany codziennie przez jeden tydzień, po czym następuje okres odpoczynku trwający 3 tygodnie. Taki „cykl leczenia” jest powtarzany co 4 tygodnie. Pacjent otrzymuje zazwyczaj co najmniej 6 cykli leczenia.
Lek Azacitidine Pharmascience jest stosowany jako wstrzyknięcie pod skórę przez lekarza lub pielęgniarkę. Może być podawany pod skórę na udzie, brzuchu lub ramieniu.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy wystąpienie któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych: • Senność, drżenia, żółtaczka, wzdęcia brzucha i łatwe siniaczenie. Mogą być to objawy niewydolności wątroby i mogą zagrażać życiu. • Opuchlizna nóg i stóp, ból pleców, zmniejszone wydalanie wody, zwiększone pragnienie, szybkie tętno, zawroty głowy i nudności, wymioty lub osłabienie apetytu oraz uczucie dezorientacji, niepokój lub zmęczenie. Mogą być to objawy niewydolności nerek, które mogą zagrażać życiu. • Gorączka. Przyczyną może być zakażenie wskutek małej liczby białych krwinek, które może zagrażać życiu. • Ból w klatce piersiowej lub zadyszka, którym może towarzyszyć gorączka. Przyczyną może być zakażenie płuc zwane „zapaleniem płuc” i może ono zagrażać życiu. • Krwawienie. Takie, jak krew w stolcu z powodu krwawienia w żołądku lub jelicie lub krwawienie wewnątrz głowy. Mogą to być objawy małej liczby płytek krwi. • Trudności z oddychaniem, obrzęk warg, swędzenie lub wysypka. Przyczyną może być reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości).


Inne działania niepożądane to:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) • Zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość). Pacjent może czuć się zmęczony i być blady. • Zmniejszona liczba białych krwinek. Może temu towarzyszyć gorączka. Pacjent ma również większą podatność na zakażenia. • Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość). Pacjent ma większą podatność na krwawienia i siniaki. • Zaparcia, biegunka, nudności, wymioty. • Zapalenie płuc. • Bóle w klatce piersiowej, zadyszka. • Zmęczenie. • Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie, ból lub odczyn skórny. • Utrata apetytu. • Bóle stawów. • Siniaki. • Wysypka. • Czerwone lub fioletowe kropki pod skórą. • Bóle brzucha. • Świąd. • Gorączka. • Ból nosa i gardła. • Zawroty głowy. • Ból głowy. • Kłopoty ze spaniem (bezsenność). • Krwawienie z nosa. • Bóle mięśni. • Osłabienie. • Zmniejszenie masy ciała. • Małe stężenie potasu we krwi.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10) • Krwawienie wewnątrz czaszki. • Zakażenie krwi wywołane bakteriami (posocznica). Przyczyną może być mała liczba białych krwinek we krwi. • Niewydolność szpiku kostnego. Może prowadzić do małej liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. • Rodzaj niedokrwistości, w którym zmniejszona jest liczba czerwonych i białych krwinek i płytek krwi. • Zakażenie moczu. • Zakażenie wirusowe wywołujące opryszczkę na wardze. • Krwawiące dziąsła, krwawienia w żołądku lub jelicie, krwawienia z okolicy odbytu z powodu hemoroidów (krwotok hemoroidalny), krwawienie w oku, krwawienia pod skórą lub w skórze (krwiaki). • Krew w moczu. • Owrzodzenie jamy ustnej lub języka. • Zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia. Należą do nich: obrzęk, twarde guzki, siniaki, krwawienie w skórze (krwiaki), wysypka, świąd i zmiany koloru skóry. • Zaczerwienienie skóry. • Zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej). • Zakażenie nosa i gardła lub ból gardła. • Bóle nosa lub katar, lub ból zatok (zapalenie zatok).
• Wysokie lub niskie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie). • Zadyszka podczas poruszania się. • Bóle gardła i krtani. • Niestrawność. • Ospałość. • Ogólne złe samopoczucie. • Lęk. • Dezorientacja. • Nadmierne wypadanie włosów. • Niewydolność nerek. • Odwodnienie. • Biały nalot na języku, wewnętrznej stronie policzków oraz niekiedy na podniebieniu, dziąsłach i migdałkach (grzybica jamy ustnej). • Omdlenie. • Spadek ciśnienia krwi po powstaniu (niedociśnienie ortostatyczne), który prowadzi do zawrotów głowy podczas zmiany pozycji na stojącą lub siedzącą. • Senność. • Krwawienie w miejscu wkłucia cewnika. • Choroba wpływająca na jelita, która może powodować gorączkę, wymioty oraz ból brzucha (zapalenie uchyłków). • Płyn wokół płuc (wysięk opłucnowy). • Dreszcze. • Skurcze mięśni. • Wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka). • Gromadzenie się płynu wokół serca (wysięk osierdziowy).
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100) • Reakcja uczuleniowa (nadwrażliwości). • Drżenia. • Niewydolność wątroby. • Duże, koloru śliwkowego, wypukłe, bolesne plamy na skórze, z gorączką. • Bolesne owrzodzenie skóry (ropne zgorzelinowe zapalenie skóry). • Stan zapalny zewnętrznej błony serca (zapalenie osierdzia).
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000) • Suchy kaszel. • Niebolesne obrzmienie koniuszków palców (palce pałeczkowate). • Zespół rozpadu guza – powikłania przemiany materii, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, jak również czasami bez leczenia. Powikłania te spowodowane są przez produkt obumierających komórek nowotworowych i mogą to być: zmiany w składzie chemicznym krwi; duże stężenia potasu, fosforu, kwasu moczowego, oraz małe stężenie wapnia prowadzące w konsekwencji do zaburzeń czynności nerek, rytmu serca, wystąpienia drgawek, a czasem śmierci.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zakażenie głębokich warstw skóry, które się szybko rozprzestrzenia, powodując uszkodzenie skóry i tkanki, które może zagrażać życiu (martwicze zapalenie powięzi). • Ciężka reakcja immunologiczna (zespół różnicowania), która może powodować gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, wysypkę, zmniejszenie wydalania moczu, niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), obrzęk rąk lub nóg i nagłe zwiększenie masy ciała. • Zapalenie naczyń krwionośnych w skórze, mogące prowadzić do powstania wysypki (zapalenie naczyń skóry).


Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181c, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Azacitidine Pharmascience

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku tekturowym. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Lekarz, farmaceuta lub pielęgniarka są odpowiedzialni za przechowywanie leku Azacitidine Pharmascience. Są oni również odpowiedzialni za przygotowanie leku Azacitidine Pharmascience i prawidłowe usuwanie jego niezużytych pozostałości.
Nieotwarte fiolki leku – brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
Po przygotowaniu Jeśli zawiesina leku Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań, wykazano, że lek zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C przez 45 minut oraz w temperaturze od 2°C do 8°C przez 8 godzin.
Okres trwałości przygotowanego leku można przedłużyć, zawieszając go w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Jeśli zawiesina leku Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (od 2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano, że lek zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze od 2°C do 8°C przez 32 godziny.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany lek należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada personel medyczny i nie mogą one przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C po przygotowaniu z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań, która nie była schłodzona lub nie dłużej niż 32 godziny po przygotowaniu w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań.
Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić zawiesinie osiągnąć temperaturę pokojową (od 20ºC do 25ºC).
Jeśli w zawiesinie obecne są duże cząstki, należy ją odrzucić.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Azacitidine Pharmascience • Substancją czynną leku jest azacytydyna. • Jeden ml przygotowanej zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. • Jedna fiolka zawiera 100 mg lub 150 mg azacytydyny. • Pozostały składnik to mannitol.

Jak wygląda lek Azacitidine Pharmascience i co zawiera opakowanie Lek Azacitidine Pharmascience jest białym liofilizowanym proszkiem do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań i jest dostarczany w fiolce z bezbarwnego szkła typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym ETFE (wierzch korka powlekany dodatkowo polimeryzowanym silikonem RB2-40) i aluminiowym uszczelnieniem (białym dla 100 mg i pomarańczowym dla 150 mg).
Wielkości opakowań
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Pharmascience International Ltd. Lampousas 1 Cypr
Wytwórca AqVida GmbH Kaiser-Wilhelm-Str. 89 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Niemcy Azacitidin Pharmascience 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension Bułgaria Azacitidine Pharmascience 25 mg/ml прах за инжекционна суспензия Polska Azacitidine Pharmascience Chorwacja Azacitidin Pharmascience 25 mg/ml prašak za suspenziju za injekciju Cypr Azacitidine Pharmascience 25 mg/ml κόνις για ενέσιμο εναιώρημα Węgry Azacitidine Pharmascience 25 mg/ml por szuszpenziós injekcióhoz Słowenia Azacitidin Pharmascience 25 mg/ml prašek za suspenzijo za injiciranje

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 12/2023



Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azacitidine Pharmascience jest cytotoksycznym produktem leczniczym i tak, jak z innymi potencjalnie toksycznymi związkami, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania produktów leczniczych przeciwnowotworowych. W razie styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przemyć wodą. Personel - kobiety w ciąży nie powinny dotykać tego produktu leczniczego.
Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych poniżej (patrz „Procedura przygotowania”).
Procedura przygotowania Produkt Azacitidine Pharmascience powinien zostać przygotowany z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez zawieszenie substancji w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Szczegóły dotyczące przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej.

1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty:

fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) do wstrzykiwań z igłą(-ami).

2. Do strzykawki należy pobrać odpowiednią objętość wody do wstrzykiwań (patrz tabela

Fiolka zawierająca Objętość wody do wstrzykiwań Końcowe stężenie

3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej wodę do wstrzykiwań przez gumowy korek

4. Po wyjęciu strzykawki i igły energicznie wstrząsać fiolką aż do uzyskania jednorodnej,

mętnej zawiesiny. Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie należy filtrować przygotowanej zawiesiny, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej. Należy pamiętać, że w niektórych nasadkach, nakłuwaczach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po jego przygotowaniu.

5. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić

fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać odpowiednią ilość zawiesiny produktu leczniczego, aby zapewnić właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę.

6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie

odczynów w miejscu podania.

7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu

przygotowania zawiesiny. Ze względu na retencję w fiolce i w igle pobranie całej objętości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe.

8. Zawartość strzykawki z dawką produktu leczniczego musi zostać ponownie zawieszona tuż

przed podaniem. Temperatura zawiesiny w momencie wstrzyknięcia powinna wynosić od 20ºC do 25ºC. W celu ponownego uzyskania odpowiedniej zawiesiny, należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty.
Po przygotowaniu Jeśli zawiesina produktu leczniczego Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań, wykazano, że zachowuje ona stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C przez 45 minut oraz w temperaturze od 2°C do 8°C przez 8 godzin.
Okres trwałości przygotowanego produktu można przedłużyć, zawieszając go w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Jeśli zawiesina produktu Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (od 2°C do 8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano, że zachowuje ona stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze od 2°C do 8°C przez 32 godziny.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt leczniczy należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada personel medyczny i nie mogą one przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C po przygotowaniu z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań, która nie była chłodzona lub nie dłużej niż
Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić zawiesinie osiągnąć temperaturę pokojową (od 20ºC do 25ºC). Jeżeli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy usunąć zgodnie z odpowiednimi lokalnymi przepisami i przygotować nową dawkę.
Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób:
Dawka całkowita = Dawka (mg/m 2 ) x pc. (m 2 )
Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m 2 .
Dawka mg/m 2
(% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8 m 2

Liczba potrzebnych fiolek Potrzebna całkowita objętość przygotowanej zawiesiny Fiolka Fiolka 2
37,5 mg/m 2
2

Sposób podawania Nie należy filtrować zawiesiny po przygotowaniu.
Przygotowaną zawiesinę produktu Azacitidine Pharmascience należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 - 90°) stosując igłę 25 G w ramię, udo lub brzuch.
Dawki większe niż 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca.
Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Kolejne wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Azac iti dine Pharmascience, 25 mg/ml, p ros zek do sporządzan ia zawiesiny do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Fiolka 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po pr zy got owan iu 1 ml zawiesiny zawiera 25 mg azac ytydyny.
Fiolka 150 mg Każda fiolka zawiera 150 mg azacytydyny. Po przygotowaniu 1 ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny.
Pełny wykaz substan cji pomocniczy ch, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Pros zek do sporządzan ia zawiesiny do wstrzykiwań. Biały liof ilizowany pr os zek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Azacitidine Pharmascience jest wskazany do lec zenia pacjen tów dorosłych, którzy nie kwalifikują się do przes zczep ienia krwiotwór czy ch komór ek mac ierzy stych (an g. haemat op oietic stem ce ll tran splantation, HSCT), z: − zespołami mielodyspl astycznymi (an g. mye lodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i wysok im ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowni czym (an g. Interna tional Prognostic Scoring System, IPSS) − pr zewlekłą białac zką mielomonocytową (an g. chronic mye lomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpi ku, bez choroby mielop rol iferac yjnej, − ostrą białac zką szpikową (ang . acute myeloid leukaemia, AML) z 20-30% blastów i wieloliniową dyspl azją, zg odnie z klasyfikac ją Światowej Organ izacji Zdr owia (WHO), − AML z > 30% blastów w szpi ku, zg odnie z klasyfikac ją WHO.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Lec zen ie azacytydyną powinno zos tać roz poczęte, a następnie kontrol owane, przez lekarza posiad ające go doświadczenie w stosowan iu ch emiot erap eutyków. Pacjentom należy podać pr emedykację w po staci leków pr zec iwwymiot nych w ce lu zap obieżenia nu dnościom i wymiot om.
Dawkowan ie Zalecana dawka początkowa dl a pierwszego cyklu lec zen ia dla wszy stkich pacjen tów, bez względu na początkowe hematol og iczn e wartości lab oratoryjne, to 75 mg/m powierzch ni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje ok res odpoczynk u trwający 21 dn i (28-dniowy cykl lec zen ia).

Zalecane jest lec zenie pacjentów, przez co najmni ej 6 cykli. Lec zen ie na leży kontynuować tak dług o, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do prog resji choroby.
Należy obserwować pacjentów w kierunku odpowied zi/tok syczności hematol og icz nej or az nefrotok syczności (pa trz pu nk t 4.4); może być koniec zne opóźnienie roz poczęcia następnego cyklu lub zmni ejszen ie dawki w sposób opisany poniżej.
Produktu leczniczego Azacitidine Pharmascience nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania.
Badania lab or atoryjne Przed rozpoczęciem lec zen ia i przed każdym cyklem leczen ia należy wykonać pr óby cz ynnościowe wątroby, oznaczyć stężen ie krea tyni ny or az wodorowęglanów w sur owicy. Pełną morfolog ię krwi na leży wykonywać pr zed roz poczęciem lec zen ia or az tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i tok sycznoś ć, lecz nie rzad ziej niż przed każdym cyklem lec zen ia.
Dostos owani e dawki z powodu toksyczności hemat ol ogi cznej Tok sycznoś ć hematol ogiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartoś ć osiągnięta w danym cyklu, jeśli liczba płytek ≤ 50,0 x 10 9 /l i (lub ) liczba bezwzględna neutrofili (an g. Abs olute Neu trophil Count, ANC) ≤ 1 x 10 9 /l.
Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększen ie linii komór kowej (-ych ), d la których zaobserwowano tok sycznoś ć hematologiczną, przy na jmni ej o połowę bezwzględnej różni cy między nadirem a liczbą początkową plus wartości nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]).
Pacjenci bez zmniejszonej początko wej liczby krwinek (tzn. liczba krwi nek białych (an g. white blood ce lls, WBC) ≥ 3,0 x 10 9 /l i ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l oraz płytki ≥ 75,0 x 10 9 /l) przed pierwszym lec zen iem Jeśli tok syczność hematolog iczna jest obserwowana po leczen iu azacytydyną, należy opóźnić następny cykl lec zen ia do osiągnięcia regen eracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowan ie da wki nie jest koniec zne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, na leży zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tab elą. Po zmodyfikowan iu dawki, c zas trwan ia cyklu powini en wynosić ponowni e 28 dni.
Wartość nadiru w cyklu Dawki w następnym cyklu, jeśli regenerac ja* nie została osiąg nięta w ciągu 14 dni ANC (x 10 9

płytki (x 10 9 /l) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Regeneracja = wartości ≥ wartość na di ru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru] )
Pacjenci ze zmniejszoną począt ko wą liczbą krwinek (tzn. WBC < 3,0 x 10 9 /l lub ANC < 1,5 x 10 9 /l lub płytki < 75,0 x 10 9 /l) przed pierwszym lec zen iem Po lec zeniu azacytydyną, jeśli zmni ejszen ie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami pr zed leczen iem, wynosi ≤ 50%, lub więcej niż 50%, ale z poprawą w różnico waniu którejkol wiek z linii komór kowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki.
Jeśli zmni ejszen ie WBC lub ANC lub płytek w porównaniu z wartościami pr zed lec zeniem wynosi więcej niż 50%, bez poprawy w różni co wan iu linii komór kowych, należy opóźnić następny cykl lec zen ia azacytydyną do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja na stąpiła w ciągu 14 dni, dostosowan ie da wki nie jest koniec zne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14
dni, n ależy oz naczyć komór kowoś ć szpiku kostnego. Jeśli komór kowoś ć szpiku kostnego wynosi > 50%, nie należy dostos owywać dawki. Jeśli komór kowoś ć szpiku kostnego wynosi ≤ 50 %, należy opóźnić lec zenie i zmniejszyć dawkę zg odnie z poniższą tab elą:
Komórkowość szpiku kostnego % Dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie została osiągnięta w ciąg u 14 dni Regeneracja* ≤ 21 dni Regeneracja* > 21 dni 15-50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Regeneracja = liczby ≥ wartoś ć na di ru + (0,5 x [liczba początkowa – wartoś ć nadiru])
Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powini en wynosić ponownie 28 dni.
Szczególne grupy pacjent ów
Pacjenci w podeszłym wiek u U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się specjalnego dostosowywan ia dawki. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zmni ejszonej czy nności nerek, może być użytec zne kontrolowan ie czynności ne rek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Azac ytydyna może być podawana pacjen tom z zaburzeniami czynności ne rek bez dostosowywan ia dawki początkowej (patrz punkt 5. 2). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmni ejszen ie się stężen ia wodorowęglanów w sur owicy do poziomu poniżej 20 mmol /l, n ależy zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu. W razie wystąpienia niewyjaśnion ego zwiększenia stężen ia krea tyni ny w surowicy lub azot u moc zni kowego we krwi [ang. Blood Urea Ni trogen, BUN] do poziomu ≥ 2- krotności wartości początkowych i powyżej górne j gran icy normy, należy opóźnić następny cykl do czasu, gdy wartości osiągną ponownie poziom pr awidłowy lub początkowy, oraz zmniejszyć dawkę o 50% w na stępnym cyklu lec zen ia (pa trz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątrob y Nie przeprowad zono for malnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjen tów z ciężką niewydolnością na rządową wątroby należy uważni e ob serwować pod kątem wystąpienia zda rzeń niepoż ądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ni e zaleca się szczególne j modyfikac ji dawki początkowej pr zed roz poczęciem lec zenia; późniejsze modyfikac je dawek powinny być dokonywane na podstawie hematol og icznych wartości laboratoryjnych. Azacytydyna jest przec iwwskazana u pacjentów z zaa wan sowanymi nowot wor ami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Nie ok reślono dotychczas bezpiec zeństwa stosowani a ani skuteczności azac ytydyny u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania..
Sposób podawania Przygot owaną azacytydynę należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmien iać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać pr zy na jmni ej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy ni e wstrzykiwać w miejsca dr ażliwe, zasini ac zone, zac zerwienion e lub stwardniałe.
Po przygotowaniu, zawiesina nie powinna być filtrowana. Instrukcja do tycząca przygotowania pr od uk tu lec zniczego przed podan iem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nad wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substanc ję pomocniczą wymien ioną w punkcie 6.1.
Zaa wan sowane nowotwor y złośliwe wątroby (patrz pu nk t 4.4).
Karmien ie piersią (patrz pu nk t 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżen ia i środki os trożności dotycząc e stosowania

Tok sycznoś ć hematologiczna Lec zen ie azac ytydyną jest związane z występowaniem ni edokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czas ie pierwszy ch 2 cykli (pa trz punkt 4.8 ). Należy wykonywać pełną morfolog ię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i tok sycznoś ć, jed nak co najmni ej pr zed każdym cyklem lec zen ia. Po podaniu zaleca nej dawki dla pierwszego cyklu, należy zmniejszyć dawkę dl a następnych cykli lub opóźnić jej podanie w op arciu o wartości nadiru i od powiedź hematolog iczną (patrz punkt 4.2). Należy poi ns truować pacjen tów, aby ni ezwłoczni e zgłaszali epizody gorączk owe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na ob jawy pr zedmiot owe i podmiot owe krwawienia.
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowad zono for malnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z roz ległym obciążen iem nowot worem lecz onych azac ytydyną z powodu choroby pr zerzutowej, zgłaszano występowan ie postępu jącej śpiączk i wątrobowej i śmierci, w szczególności u pacjen tów z początkowym stężen iem albuminy w sur owicy < 30 g/l. Azac ytydyaa na jest pr zec iwwskazana u pacjentów z zaa wansowan ymi nowot wor ami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek Zaburzen ia czy nności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyni ny w sur owicy aż po ni ewydolnoś ć nerek i śmierć, zgłaszano u pacjentów lec zonych dożylnie azacytydyną w skoj arzen iu z innymi chemiot erapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białac zką szpikową (an g. Chr onic Myelogenous Leukaemia, CML), leczonych azac ytydyną i etopozydem, roz winęła się nerkowa kwasica cewkowa, zdefiniowana jako zmniejszenie stężen ia wodorowęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któr emu towarzy szyły moc z zasadowy i hi pokaliemia (stężen ie potasu w surowicy < 3 mmol/l). W przy padku wystąpienia niewyjaśnion ego zmniejszenia stężen ia wodorowęglanów w surowicy (< 20 mmol/l) lub zwiększenia stężenia kreatyni ny w sur owicy lub BUN, należy zmni ejszyć dawkę lub opóźnić podani e produktu leczniczego (pa trz punkt 4.2).
Należy poins truować pacjentów, aby na tych miast zgłaszali personelowi medycznemu wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu.
Chociaż ni e odnotowano kliniczni e istotnych różni c w częstości występowania dz iałań niepożądanych między pacjen tami z prawidłową czy nnością ne rek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, na leży ściśle ob serwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w ce lu wykrycia tok syczności, ponieważ azac ytydyna i (lub) jej metab olity są wydalane główni e przez nerki (patrz punkt 4.2).
Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem lec zen ia i przed każdym cyklem leczen ia należy wykonać pr óby cz ynnościowe wątroby, oznaczyć stężen ie krea tyni ny or az wodorowęglanów w sur owicy. Pełną morfolog ię krwi na leży wykonywać pr zed roz poczęciem lec zen ia or az tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i tok sycznoś ć, lecz nie rzad ziej niż przed każdym cyklem lec zen ia, patrz punkt 4.8.

Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężk ą zas toino wą niewydolnością serca, klinicznie niestab ilną ch orobą serca lub chorobą płuc w wywiad zie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), i z tego powod u nie ustalono bezpi ec zeństwa stosowan ia ani s kutec zności azac ytydyny u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorob ami serca i płuc w wywiad zie wyka zały ist ot ne zwiększen ie częstości zda rzeń dotyczących serca, związan ych ze stosowan iem azac ytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zac hować ostrożności przep isując azac ytydynę tym pacjen tom. Przed oraz w trakcie leczen ia należy roz waży ć pr zep rowad zen ie oceny wydolności krążen iowo-oddechowej.
Martwicze zapalenie powięzi U pacjen tów lec zonych aza cytydyną zgłaszano martwicze zapalen ie powięzi, w tym przy padki zakończone zgonem. Należy przerwać podawanie azac ytydyny pacjentom, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, o raz bezzwłoczni e wdr oży ć właściwe leczen ie.
Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu roz padu guz a dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guz a pr zed rozpoczęciem lec zen ia. Należy tych pacjentów staran nie monitorować i zastosować odpowied nie środki os trożności.
Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

4.5 Interakcje z innymi produktami lec zniczymi i inne rodzaj e interakcji

W oparciu o dane z badań in vitro, nie wyda je się, by w metabolizmie azac ytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-gluk ur onozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani trans ferazy glut ationowe (GST). Z tego powodu uz na je się, że interakcje in vivo związane z tymi en zymami metabolizu jącymi są mało prawdopodobne.
Klinicznie istotne dz iałania hamujące lub indukujące działanie az ac ytydyny na en zymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (pa trz punkt 5.2).
Nie przeprowad zono for malnych badań klinicznych azac ytydyny dotyczących int erakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciąż ę i laktac ję

Kob iety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po okresie leczenia.
Ciąża Brak wystarcza jących danych dotyczących stos owania azac ytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wyka zały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożen ie u ludzi nie jest znane. W oparciu o wyni ki z badań na zwierzętach i mechanizm dz iałan ia azac ytydyny, nie należy jej
stosować w ok resie ciąży, szczególni e w pi erwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźni e koniec zne. W każdym indywidualnym pr zypadku należy rozważyć stos unek korzyści z lec zen ia do możliwego zagrożen ia dla płodu.
Karmien ie piersią Nie wiadomo, czy azac ytydyna lub jej metab olity pr zen ikają do mleka kobiecego. Ze względu na potencjalne ciężkie dz iałania niepoż ądane u karmionego dziec ka, podczas lec zen ia azac ytydyną karmien ie piersią jest przec iwwskazane.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu azac ytydyny na płodność u ludzi. Udokumen towano działania niepoż ądane azac ytydyny na męską płodność u zwierząt (pa trz punkt 5.3). Przed roz poczęciem lec zen ia należy dorad zić pacjen tom płci męskiej, a by zasięgnęli po rady na temat przec howywan ia nasienia.

4.7 Wpływ na zdolność pro wadzen ia pojaz dów i obsługi wania maszyn

Azac ytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność pr owad zen ia po jazdów i obsług iwania maszy n. Podczas stos owan ia azac ytydyny zgłaszano przy padki zmęczen ia. Z tego powodu podczas prowadz en ia pojazdu lub obsług iwan ia maszyn zaleca się zachować ostrożnoś ć.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowan ie prof ilu bezpi ec zeństwa Dor ośli pa cjenci z MDS, CMML or az AML (20-30% bl as tów w szpiku) Działan ia niepoż ądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawan iem azac ytydyny wystąp iły u 97% pac jen tów.
Najczęściej występujące ciężkie dz iałania niepożądan e, odnotowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) to neutrop en ia z gorączką (8,0%) oraz ni edokrwistość (2,3%), które zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 or az CALGB 8921). Inne ciężkie dz iałania niepoż ądane w tych 3 badaniach to zakażen ia, tak ie jak posoczni ca neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2, 5%) (w niektórych przy padkach prowadzące do śmierci), trombocytopenia (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzen ia krwot oczne (np. krwot ok mózgowy [0,5%], krwot ok żoł ądkowo- jelit owy [0,8%] or az krwot ok śródczaszk owy [0,5%]).
Najczęściej zgłaszanymi działan iami ni epożądanymi w czasie lec zenia azac ytydyną były rea kcje hematol og iczne (71,4%), w tym trombocytopenia, neutropenia i leu kopenia (zazwyczaj stopnia 3.- 4.), zdarzen ia żołądkowo- jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymiot y (zaz wyczaj stopnia 1.- 2.) lub odczy ny w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.- 2.).
Dor ośli pa cjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% bl astów w szpi ku Najczęściej występujące ciężkie dz iałania niepożądan e (≥ 10%), zao bserwowane w badaniu AZA-AML-001 w grupie az ac ytydyny to gorączka neutropeniczna (25,0%), zapalen ie płuc (20,3%) oraz gorączk a (10,6%). Inne, rzad ziej występujące, ciężkie dz iałania ni epoż ądane w grupie azac ytydyny to posoczni ca (5,1%), niedokrwist ość (4,2%), posoczni ca neutropeniczna (3,0%), zakażen ie dróg moczowych (3,0%), trombocytopenia (2,5%), n eut ropenia (2,1%), zap alenie tkan ki łącznej (2,1%), zawrot y głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%).
Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) dz iałan iami niepożądanymi w czasie lec zenia az ac ytydyną były zdarzen ia żołądkowo- jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8 %) oraz bi egunka (36,9%; zazwyczaj stopnia 1.- 2.), zaburzen ia og ólne i stany w miejscu podan ia, w tym gorączk a (37,7%; zazwyczaj stopnia 1.- 2.), o raz zdarzen ia hematol og iczne, w tym gorączk a neutropeniczna (32,2%) or az neutrop en ia (30 ,1 %; zazwyczaj stopnia 3.- 4.).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przed stawia dz iałania niepoż ądane związane z lec zeniem azac ytydyną, zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wpr owad zen iu leku do obrotu.
Częstość występowan ia jest ok reślon a jako: bardz o często (≥ 1/10 ), c zęsto (≥ 1/10 0 do < 1/10 ), n iezbyt często (≥ 1/ 1 000 do < 1/100), rzad ko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardz o rzad ko (< 1/10 000), c zęstoś ć ni eznana (nie może być ok reślon a na podstawie do stępnych danych ). W obrębie każde j grupy o ok reślone j częstości występowan ia, objawy niepoż ądane są wymien ione zg odnie ze zmni ejsza jącym się nasileniem. Działania niepoż ądane przed stawiono w poniższe j tab eli zg odnie z największą częstością występowani a obserwowaną w którymko lwiek spośród głównych badań klinicznych.
Tabela 1: działania niepożądane zgłas zane u pacjen tów z MDS lub AML lec zonych azacytydyną (w badaniac h klinicznych oraz po wpro wadzen iu do obrotu)
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożyt nicze zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirus owe i grzybi cze), zapalenie jamy nosowo-gardłowej posocznica* (w tym bakteryjna, wirus owa i grzybi cza), posoczni ca neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym gór nych dróg oddechowych i os krzeli), zakażenie dr óg moc zowych, zapalenie tkanki ł ączne j, zapalenie uchyłków, grzybi ca jamy ustne j, z apalenie zatok , zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczka pospolita, zakażenie skóry
zapalenie powięzi* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
różnicowa- nia*, a
Zaburzenia krwi i układu chłonnego gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość pancytopenia*, ni ewydolnoś ć szpi ku kostnego
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania anoreksja, zmniejszone łakni enie, hipokaliemia odwodnienie zespół roz padu guz a
Zaburzenia psychiczne bezsenność stan splątania, lęk Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, ból głowy krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg
Zaburzenia oka
spojówkowy


Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia serca
osierdzia
Zaburzenia naczyniowe
tętni cze*, nadciśnienie tętni cze, niedociśnieni e ortostatyczne, krwiaki
Zaburzenia układu oddechowego, klat ki piersiowej i śródpiersia duszność, krwawienie z no sa wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani
śródmiąższow a płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha i nadbrzusza) krwotok żołądkowo- jelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja
Zaburzenia wąt roby i dróg żółciowych
wątroby*, postępu jąca śpiączka wątrobowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogól ni ony), wysypka, podskór ne wylewy krwawe plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybr oczyny plamkowe ostra gorączkowa dermatoz a neutrof ilowa, ropne zgor zelinowe zapalenie skór y (łac. pyoderma gangrenosum)
naczyń skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów, bóle mięśniowo- szkieletowe (w tym pl eców, k ości i ból w kończynie) skurcze mięśni, bóle mięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek*, krwiomocz, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy nerkowa kwasica cewkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki pi ersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania (nieokreślony) siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypk a, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwot ok (w miejscu wstrzyknięcia), złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewni ka
miejsca wstrzyknięcia (w miejscu wstrzyknięcia)
Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała
*= rzad ko zgłaszano przy pad ki zgonów a


Opi s wybr an ych działań niepoż ądanych Hemat ol ogiczne działania niep ożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10 %) hematolog iczne dz iałania niepoż ądane związane z lec zen iem azac ytydyną to niedok rwist oś ć, trombocytopenia, neut ropenia, gorączk a neutropeniczna i leu kopenia, któr e były zaz wyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko tych zdarzeń jest większe podczas pierwszy ch 2 cykli, po czym u pacjentów z pr zywróconą czy nnością układu krwiotwór czego występują one z mni ejszą częstością. W przy padku większości hematolog icznych działań niepożądanych, zastos owano rutynowe kontrol e pełne j morfolog ii krwi i opóźnieni e podawania azac ytydy ny w następnym cyklu, pr ofilaktyczne podani e antybi otyków i(l ub) w razie konieczności wspomagan ie czy nnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutrop en ii, oraz przetoczen ia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii.
Zakażenia Mielos upres ja może pr owad zić do neutropenii i zwiększonego ryzyka zakażeń. U pacjen tów ot rzymujących az ac ytydynę były zgłaszane ciężkie działan ia ni epoż ądane, takie jak posoczni ca, w tym posocznica neu trop en iczna i zap alenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Zakażen ia można lec zyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomagan ie czy nnikami wzrostu (np. G- CSF) w neutropenii.
Krwawienia U pacjen tów otrzy mujących azac ytydynę może wystąpić krwawieni e. Zgłaszano ciężkie dz iałan ia ni epoż ądane, takie jak krwot ok żoł ądkowo-jelitowy i krwot ok śródczaszk owy. Pacjent ów należy obserwować pod kątem objawów pr zed miot owych i po dmiot owych krwawien ia, w szczegól ności pacjen tów z istniejącą uprzednio lub związaną z lec zen iem - trombocytopenią.
Nadwrażliwoś ć U pacjen tów otrzy mujących azac ytydynę zgłaszano ciężkie rea kcje nad wrażliwości. W pr zypadku rea kcji rzekomoanafilaktycznych, lec zen ie azac ytydyną należy ni ezwłoczni e przerwać i rozpocząć odpowiedni e leczen ie ob jawowe.
Działania niepożąd ane do tyc ząc e skóry i tkanki po ds kórnej Większość dz iałań niepoż ądanych dotyczących skóry i tkan ki podskór ne j była związana z miejscem podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepoż ądanych nie prowad ziło do przerwania stosowania azac ytydyny, ani do zmniejszenia dawki azac ytydyny. Większość dz iałań niepożądanych wystąpiła podczas pi erwszy ch 2 cykli leczenia i zwykle zmni ejszała się w następnych cyklach. Działania niepoż ądane do tyczące tkank i podskór ne j, takie jak wysypka/st an zap alny/świąd w miejscu podan ia, wysypka, rumień i uszk odzenie skór y, mogą wymagać równoczesnego zastosowani a p roduktów lec zniczy ch, takich jak leki przec iwhistaminowe, kortykosteroidy i ni esteroidowe leki pr zec iwzap alne (NLPZ). Tego typu rea kcje skór ne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wkłucia. Po wprowad zen iu azac ytydyny do obrotu zgłaszano występowan ie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapaleni a tkan ki łączne j i martwicz ego zapalenia powięzi, w rzad kich przy padkach wiodącego do zg onu. Lec zen ie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażen ia.
Działania niepożąd ane żoł ądkowo- jelitowe Najczęściej zgłaszane dz iałan ia niepoż ądane dotyczące żoł ądka i jelit, związane z lec zen iem azac ytydyną, to zaparcia, bi egunka, nudności i wymiot y. Te dz iałania ni epoż ądane lec zono objawowo lekami pr zec iwwymiot nymi na nudności i wymiot y, lekami pr zec iwbi egunkowymi na biegunkę oraz lekami pr zeczyszczającymi i (lub) produktami na zaparcia, zmiękczającymi stolec.
Działania niepożąd ane ze strony ne rek U pacjen tów leczonych azacytydyną były zgłaszane zaburzen ia czy nności nerek, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyni ny w sur owicy or az krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę cewkową, niewydolnoś ć ne rek i śmierć (patrz punkt 4.4).


Działania niepożąd ane ze strony wąt roby U pacjen tów z roz ległym obciążeniem nowot wor em z powodu choroby pr zerzutowej, p odczas lec zen ia azac ytydyną zgłaszano występowan ie ni ewydolności wątroby, postępującej śpiączk i wątrobowej i pr zy padki śmierci (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia serca Dane z badania klinicznego, do któr ego możliwe było włączen ie pacjentów z ch orobą układu sercowo- naczyni owego lub chorobą płuc, wykazały statystyczni e istot ne zwiększen ie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z nowor ozpoznaną ostrą białac zką szpi kową (AML), leczonych azac ytydyną (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wiek u Inf ormacje do tyczące bezpi ec zeństwa stosowania azacy tydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są og ran iczone (w badaniu AZA-AML-001 wzięło udział 14 [5,9%] pacjen tów w wieku ≥ 85 lat).
Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 azacytydyną leczono 28 pacjentów (dzieci i młodzież w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang. Juvenile Myelomonocytic Leukaemia, JMML; n = 18; patrz punkt 5.1).
U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty.
U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha).
W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów (dzieci w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało azacytydynę w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1).
U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia).
Wśród ograniczonej liczby pacjentów w populacji dzieci i młodzieży leczonych azacytydyną w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych.
Zgłaszan ie podejrzewanych działań niepoż ądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

4.9 Przed awkowanie

W czasie badań klinicznych zgłos zono jeden przy padek pr zedawkowan ia azac ytydyny. U pacjenta wystąpiła bi egunka, nudności i wymiot y po otrzyman iu po jed yncze j dawki dożylne j ok oło 290 mg/m 2 , co stanowi prawie 4-krot ność zalecan ej dawki po czątkowej.
W pr zy padku przedawkowan ia, pacjenta należy obserwować, wykonać odpowiednie badania krwi, or az w razie konieczności zastosować lec zen ie wspomagające. Nie jest znane antido tum na pr zedawkowan ie azac ytydyny.

5. WŁA ŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakot erapeu tyczna: lek pr zeciwnowot worowy, analog i pi rymidyn; kod ATC: L01BC07
Mechan izm działan ia Uważa się, że azac ytydyna dz iała przec iwnowotwor owo poprzez wiele mec han izmów, w tym cytot ok sycznoś ć wobec nieprawidłowych komór ek krwiotwór czy ch w szpiku kostnym i hi pometylację DNA. Działan ia cytot ok syczne azac ytydyny mogą wynikać z wielu mechanizmów, w tym zahamowan ia synt ezy DNA, RNA i bi ałek, włączania jej do RNA i DNA or az aktywacji szlaków odpowied zi na uszk odzen ie DNA. Komór ki ni ep roliferujące są wzg lędnie ni ewrażliwe na azac ytydynę. Włączen ie azac ytydyny do DNA powoduje dezaktywac ję met ylot ransferaz DNA, co prowad zi do hi pometylacji DNA. Hipometylacja DNA ni eprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regul ację cyklu komór kowego, różni co wanie i szlak i śmierci komór kowej, może prowad zić do ponownej ekspresji genów or az przy wrócenia komór kom nowot wor owym zdolności do sup resji nowot woru. Względne znaczen ie hi pometylacji DNA dl a wyni ków klinicznych, w po równaniu z cytot ok sycznością lub innymi aktywnościami azac ytydyny ni e zostało ustalone.
Skut ec zność kliniczna i bezpieczeństwo stosowan ia Dor ośli pa cjenci (MDS, CMML or az AML [20-30% blas tów w szpiku]) Skut ec zność i bezpieczeństwo stos owan ia azac ytydyny były badane w między narodowym, wieloośrodk owym, kontrol owanym, prowad zonym metodą otwartej próby, ran domizowanym badaniu porównawczy m fazy 3. w grupach równo ległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych pacjen tów z: MDS o pośred nim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Między narodowym Punktowym Systemem Rokowni czym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS), n iedokrwistością op orną na lec zen ie z nadmiarem bl astów (ang. refractory anaemia wi th ex cess blasts, RAEB), ni edokrwistością oporną na leczen ie z nadmiarem blastów w ok resie
an ae mia with exce ss bl asts in transformat ion, RAEB-T) or az zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (an g. modified ch ronic mye lomonocytic leukaemia, mCMML) zg odnie z systemem klas yfikacji Fren ch American British (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecn ie uz nawani według aktualne j klasyfikacji WHO za pacjentów z os trą bi ałac zką szpikową (AML). Azac ytydynę i na jlepsze lec zen ie objawowe (an g. best suppor tive care, BSC) (n = 179) porównywano z tradycyjnymi metodami lec zen ia (an g. conventional ca re regimens, CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), c ytarabiny w małych dawkach i BSC (n = 49), lub standardowej chemiot erapii indukcyjne j i BSC (n = 25). Przed randomizacją pacjen ci byli wstępnie przy dz ielani przez lekarza pr owadzącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjenci, którzy ni e zostali pr zy dz ieleni losowo do grupy otrzymujące j azacy tydynę, otrzymywali lec zen ie wstępni e wybr ane pr zez lekarza prowad zącego. Jednym z kryteriów włączen ia było wymagan ie, by stan pacjen tów wg. Eas tern Cooperat ive Oncology Group (ECOG) był w zakresie 0- 2. Pacjenci z wtór nym MDS byli wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania był całkowity czas pr zeżycia. Azac ytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m 2

na dobę przez 7 dni, po czym następuje ok res odpoczy nk u trwający 21 dni (28-dniowy cykl lec zen ia), pr zez med iana 9 cykli (zakres = 1-39) i
średnia 10,2 cyklu. W populacji włączonej do badania (an g. Int ent to Trea t, ITT) med iana wieku wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat).
W an aliz ie ITT 358 pacjent ów (179 otrzymujących azac ytydynę i 179 otrzy mujący ch CCR) lec zen ie azac ytydyną było związane z med ianą czasu pr zeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca u pacjentów ot rzymujących lec zenie CCR, c zy li różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowan ym teście log-ran k. Współczy nnik ryzyka dl a efektu lec zen ia wynosił 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8% dla pacjen tów otrzymujących azac ytydynę wobec 26,2% dla pacjentów ot rzymujących CCR (p < 0,0001 ).

LEGENDA: AZA = azacytydyna; CCR = tradycyjne metody leczenia; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; HR (ang. hazard ratio) = współczynnik ryzyka
Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej.
Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7).
W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat).
Leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, wobec 7,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p wynoszącą 0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank.

Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nią objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (ang. red blood cells, RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6)). U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy.
Odpowiedź była oc en iana przez badacza lub ni eza leżną komisję rewizy jną (an g. Independent Review Committ ee, IRC). Odpowiedź og ółem (remisja całkowita [an g. co mpl ete remission , CR] + remisja częściowa [an g. partial remission, PR]) według us taleń badacza wynosiła 29 % w grupie ot rzymujące j azac ytydynę i 12 % w złożonej grup ie lec zonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź og ółem (CR + PR) według us taleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12 /179) w grupie otrzymującej azac ytydynę w porównaniu z 1% (2/ 179) w złożonej grupie lec zonej CCR (p = 0,0113). Różni ce między oceną odpowied zi przez IRC i badacza wyni kały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Robocze j (an g. Int ernational Wor king Group, IWG), według których wymagana jest po prawa morfolog ii krwi obwod owej i utrzy man ie poprawy pr zez co najmni ej 56 dni. Kor zyści odnośnie czasu przeżycia wykazano równi eż u pacjentów, którzy ni e uzyskali całkowitej/częściowej odpowied zi po lec zen iu azac ytydyną. Poprawa hematol og iczna (większa lub mni ejsza) według us taleń IRC była uzy skana u 49% pacjentów otrzymujących az ac ytydynę w porównan iu z 29 % pacjen tów w złożonej grupie lec zonej CCR (p < 0,0001).
U pacjen tów z jedną lub kilkoma ni ep rawidłowościami cytog enetycznymi na początku badania, pr ocent pacjentów z większą odpowied zią cytog en etyczną był podobny w grupie otrzymującej azac ytydynę i w złożonej grupie lec zonej CCR. Mni ejsza odpowiedź cytog enetyczna była statystyczni e istotni e (p = 0,0015) wyższa w grupie ot rzy mujące j azac ytydynę (34%) w po równaniu ze złoż oną grupą leczoną CCR (10%).
Dor ośli pa cjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30% bl astów w szpi ku Przed stawione poniżej wyni ki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdz one wskazan ia zna jdu ją się w punkcie 4.1).
Skut ec zność oraz bezpiec zeństwo stos owan ia azac ytydyny ocenion o w między narodowym, wieloośrodk owym, kontrol owanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3. z grupami równoległymi, w grupie pacjen tów w wieku 65 lat i starszych z nowor oz poznaną pierwot ną lub wtór ną AML z > 30% blastów w szpiku zg odnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwór czy ch komórek mac ierzy stych. Azac ytydynę z BSC (n=241) porównywano z CCR. CCR zawierającego tylko BSC (n=45), z cytarabiną w małych dawkach z BSC (n=158) lub ze stan dardową int en sywną chemiot erapią złoż oną z cytarabiny i antracykliny or az BSC (n=44). Przed randomizacją pacjen ci byli wstępnie pr zydzielani przez lekarza prowad zącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjen ci, którzy ni e zostali przy dz ieleni los owo do grupy otrzy mującej azac y tydynę, otrzy mywali lec zenie wstępnie wybr ane przez lekarza prowadzącego. Wśród kryteriów włączen ia były wymagan ia, by stan pacjen tów wg ECOG był w zakresie 0-2 oraz aby ryzyko wyni kające z nieprawidłowości cytog enetycznych było umiarkowane lub duże. Pierwszor zędowym parametrem końcowym badania była pr zeżywalnoś ć og ółem.
Azac ytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował ok res odpoczy nk u trwający 21 dni (28-dniowy cykl lec zen ia), p rzez med ianę 6 cykli (zakres 1-28), u pacjentów z grupy wyłączni e BSC medianę 3 cykli (zakres 1- 20), u pacjentów otrzymujących cytarabi nę w małych dawkach med ianę 4 cykli (zakres 1-25) or az u pacjentów otrzymujących standardową inten sywną chemiot erap ię med ianę 2 cykli (zakres 1- 3, cykl indukcyjny pl us 1 lub 2 cykle konsolidac yjne).

Indywidualne pa rametry po czątkowe były porównywalne między grupą otrzymującą azac ytydynę a grupami otrzymującymi CCR. Med iana wieku pacjentów wynosiła 75 ,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kau kaskiej, 59, 0% stanowili mężczyźni . Na początku badan ia, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej ni eokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodyspl astycznymi, u 4,1% nowotwor y szpi ku związane z lec zen iem, natomiast u 2,9% AML z nawraca jącymi ni ep rawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO.
W an aliz ie ITT 488 pacjent ów (241 otrzymujących azac ytydynę or az 247 otrzymujących CCR) lec zen ie azac ytydyną było związane z med ianą przeżywalności wynoszącą 10 ,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca u pacjen tów ot rzy mujących CCR, c zy li różni ca wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowan ym teście log-rank (dwus tronnie). Współczy nnik ryzyka dl a efektu leczen ia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźni k rocznego przeżycia wynosił 46,5% dla pacjentów otrzymujących azac ytydynę wobec 34,3% dla pacjen tów ot rzymujących CCR.

Model hazardu proporcjonalnego Cox’a adjustowany dl a pred efini owan ych na wejściu czy nników pr og nostycznych określił wskaźnik ryzyka dl a azac ytydyny wobec CCR na poziomie 0,80 (95 % CI: 0,66; 0, 99; p=0,0355).
Ponadto, pomimo tego, że badanie nie wykazało statystyczni e istotne j różnicy pomiędzy grupą azac ytydyny a wybr anymi wstępnie grupami CCR, c zas przeżycia pacjentów lec zonych azac ytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR, wyłączni e BSC, c ytarabiny w małych dawkach z BSC or az porównywalny do standardowej, int en sywne j che miot erapii z BSC.
We wszy stkich określonych przed roz poczęciem badani a po dg rupach [(wiek < 75 lat oraz ≥ 75 lat), pł eć, rasa, wyni k w skali ECOG (0, 1 lub 2), wyjściowe ryz yko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże), region geo graficzny, klas yfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodyspl astycznymi), początkowa liczba białych krwinek (≤ 5 x 10 9 /l lub > 5 x 10 9 /l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤ 50 % lub > 50%) i MDS w wywiad zie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności og ółem w grupie ot rzymującej azac ytydynę. W kilku pred efiniowan ych grupach współczy nnik ryzyka pr zeżywalności og ółem os iągnął wartość istotną statystyczni e, w tym u pacjentów z dużym ryzy kiem cytog enetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodyspl astycznymi, pacjentów w wieku < 75 lat, u kobiet oraz u pac jen tów rasy bi ałej.

Odpowied zi hematologiczna oraz cytog enetyczna były podobnie oc en iane przez badacza oraz IRC. Współczy nnik odpowied zi og ółem (remisj a całkowita [CR] i remisja całkowita z niep ełną regen eracją morfolog ii krwi [CRi]) określony pr zez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azac ytydynę oraz 25,1% w złożonej grupie CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, med iana trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów ot rzymujących azac ytydynę or az 12,3 miesiąca (95 % CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Korzyści odnośnie czasu pr zeżycia wykazano równi eż u pacjentów, którzy ni e uzyskali całkowitej odpowiedz i po leczen iu azac ytydyną w porównaniu do CCR.
Lec zen ie azac ytydyną wpływało na poprawę wyni ków morfolog ii krwi obwod owej or az prowad ziło do zmniejszenia po trzeby pr zetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli podlegał on jednemu przetoczeniu lub więcej przetoczeniom czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomiza cją. Pacjenta ok reślano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w ok resie leczen ia, jeśli nie przep rowad zono u niego żadnego przetoczen ia c zerwonych krwinek lub płytek krwi w ok resie 56 dni.
Spośród pacjentów w grupie ot rzymującej azac ytydynę zależnych od przetoczeń cz erwonych krwinek na początku badan ia, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas ok resu lecz en ia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od pr zetoczeń czerwonych krwinek i uniezależni li się od nich podczas lec zen ia, med iana czasu trwania ni eza leżności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie stosującej azac ytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie zos tała o siągnięta w grup ie CCR.
Spośród pacjentów w grupie ot rzymującej azac ytydynę, zależnych od przetoczeń płytek kr wi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) un iezależniło się od prze toczeń płytek krwi w czasie lec zen ia, w porównani u z 29,3% (95 % CI = 19,7; 40,4) pacjen tów w złożone j grup ie lec zonej CCR. U pacjentów, którzy na początku badan ia byli zależni od przetoczeń płytek krwi i un iezależni li się od ni ch podczas lec zen ia, med iana czasu trwan ia ni ezależności od przetoczeń płytek krwi, w grupie otrzymującej azac ytydynę wynosiła 10 ,8 mies iąca oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR.
Zależna od zdr owia jakoś ć życia (ang . Hea lth- Related Quality of Life, HRQoL) została oce niona za pomocą kwesti onariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Qua lity of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części lub całej po pulacji ob jętej badaniem. Pomimo ogran iczeń analizy , z dostępnych danych wyni ka, że pacjen ci ni e doświadczają znaczącego pogorszen ia jakości życia po dczas lec zen ia azac ytydyną.
Dzieci i młodzież Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz działania azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3.
Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej) leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w Dniach 1.– 7. w cyklach 28-dniowych przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli.
Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi.

Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11, trzech w genie NRAS i jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. Neurofibromatosis Type 1, NF1]). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3, a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą [ang. confirmed Complete Remission, cCR] i sześciu uczestników z potwierdzoną remisją częściową [ang. confirmed Partial Remission, cPR]). W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 10 9 /l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.
Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.
Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy 2 oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1.
Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2–12 lat]; 71,4% płci męskiej) podawano azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m 2
przez maksymalnie trzy cykle.
U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84.; u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n = 3) albo poprawa molekularna (n = 1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT).
Z powodu małej liczebności próby nie można określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u dzieci i młodzieży.
Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłan ian ie
Azac ytydyna była szy bko wchłaniana po pojed ynczy m podaniu podskór nym dawki 75 mg/m pc. z maksymalnymi stężen iami w os oczu wynoszącymi 750 ± 40 3 ng/ml występującymi 0,5 h po podaniu dawki (pi erwszy punkt pobieran ia pr óbek). Bezwzg lędna dostępność biolog iczna azac ytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (po jed yncze dawki 75 mg/m pc.) wynosiła około 89% w oparciu o pole pod krzy wą (an g. area under the curve, AUC).
Pole powierzchni po d krzywą or az maksymalne stężenie w os oczu (C max ) po podan iu podskór nym azac ytydyny były w pr zybliżen iu proporcjon alne w zak resie dawek od 25 do 100 mg/m pc.
Dystrybucja Po dożylnym podaniu dawki śred nia ob jętoś ć dystryb uc ji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy wynosił 147 ± 47 l/h.


Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro, nie wyda je się, by w metabolizmie azac ytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-gluk ur onozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani trans ferazy glut ationowe (GST).
Azac ytydyna ul ega spontanicznej hydr olizie or az deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W ludzkich frakcjach wątrobowych S9, twor zen ie metab olitów było niezależne od NADPH, co wskazuje, że w metabolizmie azac ytydyny ni e uczes tni czą izoenzy my cytochromu P450. Badanie in vitro azac ytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazało, że przy stężen iach od 1,0 μM do 100 μM (tzn. do około 30- krotnie większy ch niż stężen ia osiągane klinicznie), a zac ytydyna ni e indukuje CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 lub 3A5. W badaniach mających na ce lu ocenę hamowan ia sze regu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2 C19 , 2D6, 2E1 i 3A4) azac ytydyna w stężen iu do 100 μM ni e powodowała hamowan ia. Dlatego indukcja lub hamowan ie en zymu CYP przez azac ytydynę w stężen iach klinicznie osiągalnych w os oczu jest mało prawdo podobne.
Eliminacja Azac ytydyna jest szy bko usuwana z osocza ze śred nim czasem półtrwania eliminacji (t ½ ) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minu t. Po podskórnym podawan iu azac ytydyny w dawce 75 mg/m 2
pc.
raz na dobę przez 7 dni nie występu je kumul acja. Wydalan ie z moczem jest główną drogą eliminacji azac ytydyny i (lub ) jej metab olitów. Po podaniu dożylnym i podskórnym 14 C-azac ytydyny, odpowied nio 85 i 50% podanej rad ioaktywności było wykrywane w moc zu, podczas gdy < 1% było wykrywane w kale.
Szczególne grupy pacjen tów Nie badano formalni e wpływu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku ani rasy na farmakok inetykę azacytydyny.
Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z MDS i 18 z JMML w Dniu 7. Cyklu 1 (patrz punkt 5.1). Mediana (przedział) wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9–15) roku, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2–6,9) roku.
Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m 2
max
0,083 godziny, zarówno w populacji z MDS, jak i w populacji z JMML. Średnia geometryczna C max
pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng∙h/ml. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u uczestników z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Wydaje się, że całkowita ekspozycja osocza na azacytydynę była wyższa u uczestników z MDS, jednak w przypadku zarówno wartości AUC, jak i C max

Średnia geometryczna t 1/2 w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h.
Dane farmakokinetyczne pochodzące z badania AZA-JMML-001 połączono i porównano z danymi farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu uczestników dorosłych z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m 2
C max
podobne (odpowiednio 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml oraz 1025 ng∙h/ml wobec 882,1 ng∙h/ml).
W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, u których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2–12) lat.
Po podaniu dawek wielokrotnych 100 mg/m 2
max

7. Cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością

międzyosobniczą (CV% odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągnęła wartość C max , z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin po podaniu dożylnym, a wartość spadała przy średniej geometrycznej t 1/2 wynoszącej 0,380 godzin. Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l.
Ekspozycja farmakokinetyczna (na azacytydynę) obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją na podstawie danych zbiorczych uzyskanych od dorosłych z MDS.
Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie ma istot nego wpływu na ekspozycję na azac ytydynę po pojed ynczym ani wielok rotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojed yncze j dawki 75 mg/ m pc., śred nie wartości ekspozy cji (AUC or az C max ) u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi or az ciężkimi zaburzeniami czynności ne rek zwiększyły się o odpowiednio 11- 21%, 15-27% oraz 41-66%, w porównaniu do pacjen tów z pr awidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czy nnością nerek. Azac ytydyna może być podawana pacjen tom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowania dawki, p od warunkiem, że pacjenci są monitorowani w ce lu wykrycia tok syczności, ponieważ azac ytydyna i (lub ) jej metab olity są wydalane główni e przez nerki.
Farmakogenomika Nie badano formalni e wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azac ytydyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpiec zeństwie

Azac ytydyna indukuje mut acje genów i aberracje chromos omowe w układach komór kowych in vitro bakterii i ssaków. Poten cjalne działan ie rakotwór cze było oceniane na myszach i szczurach. Azac ytydyna wywoływała powstawani e nowot worów układu krwiot wórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydz ień przez 52 tygodnie. U myszy, któr ym podawano azac ytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni obserwowano zwiększoną częstość występowan ia guz ów w układ zie chłon no-siatec zk owym, płucach, sutkach i skórze. Badanie zdolności rakotwórcze j na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowan ia guz ów jądra.
Badania wczesnej embriotoksyczności wykazały częstość występowani a wewnątrzmac icznej śmierci płodu wynoszącą 44% (zwiększona resorpc ja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azac ytydyny podczas organogenezy . U myszy, którym podano azac ytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto niep rawidłowości roz woj owe w mózgu. U szczur ów azac ytydyna ni e powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed impl antacją, ale była wyraźni e embriotok syczna, gdy była podawana podcza s organogenezy . Niep rawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów to: ni ep rawidłowości OUN (egzencefalia/ przepuklina mózgowa), anomalie kończy n (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrog natia, wytrzewien ie, obrzęk i ni epr awidłowości dotyczące żeb er).
Podanie azac ytydyny samcom myszy pr zed kopulacją z samica mi myszy ni enarażonymi na dz iałan ie azac ytydyny pr owad ziło do zmniejszonej płodności i utraty potomstwa podczas późni ejszego rozwoju płodowego i pourodz en iowego. Podanie azac ytydyny samcom szczur ów pr owad ziło do utraty masy jąder i na jądrza, zmniejszonej liczby pl emni ków, obniżonego współczy nnika ciąż, zwiększen ia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów pr zez pokryte samice (patrz punkt 4.6) .

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomoc niczych

Man nitol.

6.2 Niezgodności farmace utyc zne

Nie należy mieszać tego produktu lec zniczego z innymi pr oduktami lec zni czymi, oprócz wymien ionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres waż ności

Nieo twarta fiolka z proszk iem

Po przygotowaniu Jeśli zawiesina produktu leczniczego Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań, wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C przez 45 minut oraz w temperaturze od 2°C do 8°C przez 8 godzin.
Okres trwałości przygotowanego produktu leczniczego można przedłużyć, zawieszając go w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Jeśli zawiesina leku Azacitidine Pharmascience została przygotowana z wykorzystaniem schłodzonej (od 2°C − 8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano, że zachowuje ona stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze od 2°C do 8°C przez 32 godziny.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada personel medyczny i nie mogą one przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C po przygotowaniu z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań, która nie była schłodzona lub nie dłużej niż

6.4 Specjalne środki os trożności podczas przechowywania

Nieo twarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dot yczących przechowywan ia prod uk tu leczni czego.
Przygot owana zawiesina Warunk i przechowywan ia pr oduktu lec zni czego po przygotowaniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawar toś ć opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym ETFE (wierzch korka powlekany dodatkowo polimeryzowanym silikonem RB2-40) i aluminiowym uszczelnieniem (białym dla 100 mg i pomarańczowym dla 150 mg).
Wielkości opakowań
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki os trożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu lec zniczego

Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azacitidine Pharmascience jest cytotoksycznym produktem leczniczym i tak, jak z innymi potencjalnie toksycznymi związkami, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania produktów leczniczych przeciwnowotworowych. W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przemyć wodą.
Personel - kobiety w ciąży nie powinny dotykać tego produktu leczniczego.
Procedura przygotowania Produkt Azacitidine Pharmascience powinien zostać przygotowany z wykorzystaniem wody do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez zawieszenie substancji w schłodzonej (od 2°C do 8°C) wodzie do wstrzykiwań. Szczegóły dotyczące przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej.

1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty:

fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) do wstrzykiwań z igłą(-ami).

2. Do strzykawki należy pobrać odpowiednią objętość wody do wstrzykiwań (patrz tabela

Fiolka zawierająca Objętość wody do wstrzykiwań Końcowe stężenie

3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej wodę do wstrzykiwań przez gumowy korek

4. Po wyjęciu strzykawki i igły energicznie wstrząsać fiolką aż do uzyskania jednorodnej,

mętnej zawiesiny. Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie należy filtrować przygotowanej zawiesiny, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji czynnej. Należy pamiętać, że w niektórych nasadkach, nakłuwaczach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po jego przygotowaniu.

5. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić

fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać odpowiednią ilość zawiesiny produktu leczniczego, aby zapewnić właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę.

6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie

odczynów w miejscu podania.

7. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu

przygotowania zawiesiny. Ze względu na retencję w fiolce i w igle pobranie całej objętości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe.

8. Zawartość strzykawki z dawką produktu leczniczego musi zostać ponownie zawieszona tuż

przed podaniem. Temperatura zawiesiny w momencie wstrzyknięcia powinna wynosić od 20ºC do 25ºC. Jeżeli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy usunąć zgodnie z odpowiednimi
lokalnymi przepisami i przygotować nową dawkę. W celu ponownego uzyskania odpowiedniej zawiesiny, należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty .
Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób:
Dawka całkowita = Dawka (mg/m 2 ) x pc. (m 2 )
Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m 2 .
Dawka mg/m 2
(% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8 m 2

Liczba potrzebnych fiolek Potrzebna całkowita objętość przygotowanej zawiesiny Fiolka Fiolka 2
37,5 mg/m 2
2

Sposób podawania Nie należy filtrować zawiesiny po przygotowaniu.
Przygotowaną zawiesinę produktu Azacitidine Pharmascience należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 - 90°) stosując igłę 25 G w ramię, udo lub brzuch.
Dawki większe niż 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca.
Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Kolejne wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

Pharmascience International Ltd. Lampousas 1 Cypr

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

Data wydania pi erwszego pozwol en ia na dopus zczen ie do obrotu: 2021-03-31

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

Data zatwierdzenia częściowej zmiany tekstu: 2023-12-08