Fulvestrant Pharmascience

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Fulvestrant Pharmascience, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Fulvestrantum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjentki. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. − Jeśli u pacjentki wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Fulvestrant Pharmascience i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fulvestrant Pharmascience

3. Jak stosować lek Fulvestrant Pharmascience.

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Fulvestrant Pharmascience

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Fulvestrant Pharmascience i w jakim celu się go stosuje

Lek Fulvestrant Pharmascience zawiera substancję czynną fulwestrant, która należy do leków blokujących działanie receptorów estrogenowych. Estrogeny, żeńskie hormony płciowe, mogą czasami mieć wpływ na rozwój raka piersi.
Lek Fulvestrant Pharmascience jest stosowany: − jako jedyny lek, w leczeniu kobiet po menopauzie z pewnym rodzajem raka piersi zwanym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, który jest miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty)
− w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu kobiet z pewnym rodzajem raka piersi zwanego rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, który jest miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty). Kobiety, które nie osiągnęły jeszcze menopauzy będą również otrzymywać lek zwany agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. LHRH).
Gdy Fulvestrant Pharmascience jest podawany jednocześnie z palbocyklibem, ważne jest, by także przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania z palbocyklibem. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących palbocyklibu należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fulvestrant Pharmascience

Kiedy NIE stosować leku Fulvestrant Pharmascience − jeśli u pacjentki stwierdzono nadwrażliwość na fulwestrant lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) − jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią − jeśli pacjentka ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Fulvestrant Pharmascience, jeśli u pacjentki występowały poniższe problemy zdrowotne: − ma choroby nerek lub wątroby − ma zmniejszoną liczbę płytek krwi (które umożliwiają krzepnięcie krwi), lub skazę krwotoczną − miał w przeszłości zaburzenia krzepnięcia krwi; − ma osteoporozę (zmniejszenie wysycenia mineralnego kości) − jest uzależniony od alkoholu.
Dzieci i młodzież Leku Fulvestrant Pharmascience nie stosuje się u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Lek Fulvestrant Pharmascience a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje przyjmować. W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (leki zapobiegające powstawaniu skrzepów krwi).
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Leku Fulvestrant Pharmascience nie wolno stosować w ciąży. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem Fulvestrant Pharmascience i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki tego leku.
Podczas leczenia lekiem Fulvestrant Pharmascience nie wolno karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się, aby lek Fulvestrant Pharmascience wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jednakże, jeśli po zastosowaniu leku Fulvestrant Pharmascience wystąpi uczucie zmęczenia, nie wolno prowadzić pojazdów lub obsługiwać maszyn.
Fulvestrant Pharmascience zawiera etanol (alkohol) Lek Fulvestrant Pharmascience zawiera 500 mg etanolu w każdym wstrzyknięciu, co odpowiada 100 mg/ml (10% m/v). Ta ilość w każdym wstrzyknięciu tego leku odpowiada 13 ml piwa lub 5 ml wina.
Jest mało prawdopodobne, aby ilość alkoholu zawarta w tym leku miała wpływ na dorosłych i młodzież. Alkohol zawarty w tym leku może wpływać na działanie innych leków. Jeśli pacjentka przyjmuje inne leki, należy porozmawiać o tym z lekarzem lub farmaceutą.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przed zastosowaniem tego leku powinna powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę.
Jeśli pacjentka jest uzależniona od alkoholu, przed zastosowaniem tego leku powinna powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę.
Fulvestrant Pharmascience zawiera alkohol benzylowy Lek Fulvestrant Pharmascience zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.



Fulvestrant Pharmascience zawiera benzylu benzoesan Lek Fulvestrant Pharmascience zawiera 750 mg benzylu benzoesanu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 150 mg/ml.

3. Jak stosować lek Fulvestrant Pharmascience

Fulvestrant Pharmascience będzie podawany przez lekarza lub pielęgniarkę. Lek zostanie powoli wstrzyknięty domięśniowo, każde wstrzyknięcie będzie podane w inny pośladek.
Zalecana dawka to 500 mg fulwestrantu (dwa wstrzyknięcia po 250 mg/5 ml), podawane raz na miesiąc oraz dodatkowa dawka 500 mg podana po 2 tygodniach od pierwszej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości jak stosować ten lek, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych należy niezwłocznie zwrócić się po pomoc medyczną: − reakcje uczuleniowe (nadwrażliwości), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które mogą być objawami reakcji anafilaktycznej − choroba zakrzepowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzepów żylnych)* − zapalenie wątroby (hepatitis) − niewydolność wątroby.
Jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych należy powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę:
Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) − objawy w miejscu podania leku, tj. ból i (lub) stan zapalny − zmiany aktywności enzymów wątrobowych (w badaniu krwi)* − nudności (uczucie mdłości) − uczucie osłabienia, zmęczenie* − ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe − uderzenia gorąca − wysypka skórna − reakcje uczuleniowe (nadwrażliwości), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła.
Wszystkie pozostałe działania niepożądane:
Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 10 osób) − bóle głowy − wymioty, biegunka lub utrata apetytu* − stany zapalne układu moczowego − bóle pleców* − zwiększone stężenie bilirubiny (barwnik wytwarzany przez wątrobę). − choroba zakrzepowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzepów żylnych)* − zmniejszona liczba płytek krwi (małopłytkowość) − krwawienia z pochwy
− ból w dolnej części pleców promieniujący do nogi z jednej strony ciała (rwa kulszowa) − nagłe osłabienie, drętwienie, mrowienie lub utrata ruchomości w nodze, zwłaszcza z jednej strony ciała, nagłe trudności z chodzeniem lub utrzymaniem równowagi (neuropatia obwodowa).
Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 100 osób) − gęste, białawe upławy z pochwy i kandydoza pochwy (zakażenie) − zasinienie i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia − zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, enzymu wątrobowego oznaczanego w badaniach krwi − zapalenie wątroby (hepatitis) − niewydolność wątroby − drętwienie, mrowienie i ból − reakcje anafilaktyczne.
* dotyczą działań niepożądanych, w przypadku których wpływ leku Fulvestrant Pharmascience nie

Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Fulvestrant Pharmascience

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub etykiecie ampułko-strzykawki po skrócie: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C).
Należy ograniczyć przechowywanie leku w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym 2°C - 8°C). Przekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość leku a 28 dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 2 lat ważności leku Fulvestrant Pharmascience. Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C.
Ampułko-strzykawkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Personel medyczny będzie odpowiedzialny za właściwe przechowywanie, sposób użycia i zniszczenie opakowania po zużytym leku Fulvestrant Pharmascience.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fulvestrant Pharmascience Substancją czynną leku jest fulwestrant. Każda ampułko-strzykawka (5 ml) zawiera 250 mg fulwestrantu. Ponadto lek zawiera inne składniki: etanol (96 %), alkohol benzylowy, benzylu benzoesan i olej rycynowy oczyszczony.
Jak wygląda lek Fulvestrant Pharmascience i co zawiera opakowanie Lek Fulvestrant Pharmascience to przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór w ampułko- strzykawce, zawierającej 5 ml roztworu do wstrzyknięcia. W celu podania zalecanej miesięcznej dawki 500 mg należy wstrzyknąć zawartość dwóch ampułko-strzykawek.
Lek Fulvestrant Pharmascience posiada trzy rodzaje opakowań: opakowanie, które zawiera 1 szklaną ampułko-strzykawkę, opakowanie, które zawiera 2 szklane ampułko-strzykawki, opakowanie, które zawiera 6 szklanych ampułko-strzykawek, które wykonane są z bezbarwnego szkła typu I z tłokami z polistyrenu zakończonymi korkami z elastomeru z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowym pudełku. Odpowiednio dołączone są, jedna, dwie lub sześć igieł z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), przeznaczone do połączenia z każdą ampułką.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Pharmascience International Limited Lampousas 1 Cypr
Wytwórca Laboratorios Farmalan S.A. Calle La Vallina, s/n, Edificio 2 Polígono Industrial Navatejera 24193- Villaquilambre, León, Hiszpania
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Kraj Nazwa leku NL Fulvestrant Pharmascience 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
BG Фулвестрант Фармасайънс 250 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Fulvestrant Pharmascience 250 mg solution for injection in pre-filled syringe HU Fulvestrant Pharmascience 250 mg oldatos injekció elŐretöltött fecskendŐben PL Fulvestrant Pharmascience

Data ostatniej aktualizacji ulotki:


Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Fulvestrant Pharmascience, 500 mg (2 x 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań) powinien być podawany przy użyciu dwóch ampułko-strzykawek (patrz punkt 3).

Instrukcja podawania
Uwaga – Nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide, Safety Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania jego pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.
Dotyczy obu strzykawek: − Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. − Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide). − Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. − Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przekręcać sztywną plastikową nasadkę końcówki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (patrz Rysunek nr 1).
Rysunek 1
− Usunąć sztywną plastikową nasadkę końcówki (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki (B) (patrz Rysunek nr 2).
Rysunek 2
− Dołączyć igłę z systemem zabezpieczającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz Rysunek nr 3). − Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.
− Napełnioną igłę zbliżyć do miejsca podania. − Zdjąć nasadkę z igły. − Usunąć nadmiar gazu ze strzykawki.

Rysunek 3
− Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1- 2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły, co dźwignia systemu zabezpieczającego igłę (patrz Rysunek nr 4)

Rysunek 4
− Natychmiast po wstrzyknięciu należy uruchomić (aktywować) jednym ruchem palca do przodu ramię dźwigni systemu wspomagającego zabezpieczenie igły (patrz Rysunek nr 5).
Uwaga: postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

Rysunek 5
Usuwanie pozostałości Ampułko-strzykawka służy do jednorazowego użycia.
Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fulvestrant Pharmascience, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna ampułko-strzykawka 5 ml zawiera 250 mg fulwestrantu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu (w 5 ml). Każda ampułko-strzykawka zawiera: Etanol 96%, 500 mg Alkohol benzylowy, 500 mg Benzylu benzoesan, 750 mg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.
Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, bez widocznych cząstek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Fulvestrant Pharmascience jest wskazany: − w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: o wcześniej nieleczonych terapią hormonalną, lub o z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów. − w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1).
U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także pacjentki w podeszłym wieku) Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.
Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak w tej grupie pacjentek produkt Fulvestrant Pharmascience należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania.
Sposób podawania Produkt Fulvestrant Pharmascience należy podawać domięśniowo, powoli (czas jednego wstrzyknięcia od 1 do 2 minut), w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku).
Należy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego.
Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. − Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). − Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).
Ze względu na domięśniową drogę podania, fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub stosujących leki przeciwzakrzepowe.

U pacjen tek z za awansowanym rakiem piersi często występu ją zabur zenia zatorowo-zakrzepowe. Zab urzenia te obserwowan o także u pacjen tek w badaniach klinicznych z zastosowani em fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę stosując fulwestran t u pacjen tek z grupy ryzyka.
W związk u ze wstrzyknięciem ful westrantu zgłaszano rea kcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak , rwa kul szowa, nerwoból, ból neurop atyczny i neuropatia obwodowa. Należy zachować os trożność podczas podawania produktu lec zni czego Fulvestrant Pharmascience w gór no-boczną okolicę poślad ka ze względu na bl iskość nerwu kul szowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Brak jest danych dotyczących odl egłych skutków dz iałania fulwestrantu na kości. W związk u z mechan izmem dz iałan ia fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy.
Nie badano skut ec zności i bezpiec zeństwa stosowan ia fulwestrantu (podawanego w monoterap ii lub w skoj arzen iu z pa lbocyklibem) u pacjen tek z masywnymi pr zerzutami do narządów miąższowych.
Gdy ful westrant jest stosowany w skoj arzen iu z pa lbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbo cyklibu.
Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może wpływać na wyniki testów wykrywających poziom estradiolu a opartych na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie dodatnie wyniki wskazujące na wysoki poziomu estradiolu.
Fulvestrant Pharmascience zawier a etanol (alkohol) Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdym wstrzyknięciu, co jest równoważne 100 mg/ml (10% m/v). Ta ilość w każdym wstrzyknięciu leku odpowiada 13 ml piwa lub
Dawka 500 mg tego leku (dwie ampułko-strzykawki) podana dorosłej kobiecie o masie ciała 70 kg spowodowałaby narażenie na 14,3 mg/kg etanolu, co może skutkować zwiększeniem stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 2,4 mg/100 ml (patrz Załącznik I do raportu EMA/CHMP/43486/2018). Dla porównania, u osoby dorosłej, która wypiła kieliszek wina lub 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie około 50 mg/100 ml.
Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulowania się etanolu i wywoływać działania niepożądane.
Fulvestrant Pharmascience zawier a alkohol benzylowy Ten produkt leczn iczy zawiera jako substancję pomocniczą alkohol ben zy lowy, co może powod ować wystąpienie reakcji an afil aktycznej.
Dzieci i młodz ież Fulwestran t nie jest zalec any do stos owania u dz iec i i młodzieży, ponieważ nie zostało us talon e bezp iec zeństwo stos owania i skuteczność w tej grupie pac jen tów (pa trz punkt 5.1).

4.5 Interakcje z innymi produktami lec zniczymi i inne rodzaje interakcj i

Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazo lamem (substratem CYP 3A4) wykazu ją, że fulwestrant nie wpływa ha mująco na CYP 3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad int er akcją z ryfampi cyną (ind uk torem CYP 3A4) i ketok on azo lem (inh ibitorem CYP 3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany kliren su fulwestrantu. W związk u z powyższym ni e ma kon ieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jes t on stos owany jednocześnie z innymi produktami
leczniczymi o działan iu hamującym lub po budzającym aktywność CYP 3A4.

4.6 Wpływ na płodność, ciąż ę i laktację

Kob iety w wieku roz rodczym Pac jen tki w wieku rozrod czym powinny być poinformowane o konieczności stosowani a skutecznyc h metod antykoncepc ji w trakcie leczenia produktem Fulvestrant Pharmascience oraz przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu.
Ciąża Prod uk t Fulvestran t Pharmascience jest przeciwwskaza ny do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestran t po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksycz ny wpływ na reprod ukcję, w tym zwiększoną lic zbę niepr awidłowości i zgonów płod ów (pa trz pu nkt 5.3). Jeśli pod czas stosowan ia produktu Fulvestrant Pharmascience zostan ie stwierdz on a ciąża, pacjen tkę na leży ni ezwłoczni e po informować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży.
Karmienie piersią Po roz po częciu lec zenia fulwestrantem na leży prze rwać karmienie piersią. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących piersią. W związku z możliwością wystąpien ia ciężkich dz iałań niepoż ądan ych u karmion ego piersią dz iecka, któr ego matka jest lec zon a fulwestrantem, stosowan ie produktu Fulvestrant Pharmascience w okresie karmien ia piersią jest przeciwwskazane (patrz pu nk t 4.3).
Płodn oś ć Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojaz dów i obsługiwania maszyn

Fulwestrant nie ma wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jed nak w trakcie stosowan ia fulwestrantu bardz o często występu je asten ia. Pac jenci, u których występuje to działan ie niepoż ądane , powinni za chować szczególną ostrożność podczas prowad zenia pojazdów mechanicznych i obsług iwani a urządzeń mechanicznych w ruchu .

4.8 Działania niepożądane

Podsumowan ie profilu bezpi ec zeństwa
Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informac je uzyskane podczas badań klinicznych, stos owania klinicznego po wprowadzeniu fulwestrantu do obrotu oraz zgłoszeń spontan icznych. W zbiorcze j grup ie danych do tyczących stos owania fulwestrantu w monoter apii, do najczęściej op isywan ych dz iałań niepoż ądanych należą: od czyny w miejscu po dania, astenia, nu dności, zwiększenie aktywności en zy mów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkalic zna).
W Tabeli 1, podane kategorie częstości występowan ia działań niepożądan ych zostały zdefiniowane w oparciu o zb iorcze analizy bezp ieczeńs twa stos owan ia w grupie terapeutyczn ej fulwestrant 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant 500 mg z fulwestran tem 25 0 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D699 7C00 004), FINDER 2 (badanie D6997C00 006), NEWEST (badanie D69 97 C00003) ] lub tylko z badania FALCON (badanie D69 9BC000 01), w którym porównywano fulwestran t 500 mg z anastrozolem 1 mg. W przy pa dku różnic w częstości występowan ia między zb iorczą analizą bezpi eczeńs twa a badaniem FALCON, przedstawiono
występowan ia. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przy czy nowo- skut koweg o przez badac za. Med iana czasu trwania
leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dl a zbiorcze j grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca.
Tabelaryczne zestawienie działań niepoż ądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC) oraz częstości ich występowania. Częstość występowani a dz iałań niepożądan ych jest zdefiniowana zgodnie z następującą konwencją: bardz o często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100 ). W obrębie każdej grupy o określone j częstości występowania ob jawy ni epoż ądane są wymien ione zg odnie ze zmni ejsza jącym się nasilen iem.
Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u pacj entek leczonych fulwestrantem w monoterapii
Działania niepożądane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszenie liczby płytek krwi e
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Reakcje nadwrażliwości e
Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt a
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca a
Często Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa a
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) a
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny a
Niezbyt często Niewydolność wątroby c, f , zapalenie wątroby f , zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka e
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów d
Często Bóle pleców a
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwawienia z pochwy e
Niezbyt często Kandydoza pochwy f
upławy f
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia a , reakcje w miejscu podania b
Często Neuropatia obwodowa e , rwa kulszowa e
Niezbyt często Krwotok z miejsca podania f , krwiak w miejscu podania f , nerwoból c, f

a Obe jmuj e dz iałania niepożądane, dla których nie można ok reślić dokładnego udziału ful westrantu
b Termin “odczyny w miejscu podania” ni e obejmuje terminów krwot ok z miejsca podania, k rwiak w
c Działania nie ob serwowano w trakcie duży ch badań klini cznych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Częstoś ć obliczono przyjmując gór ną granicę 95 % pr zedziału ufności dla estymacji w punkcie. Uzyskano wartość 3/ 560 (gdz ie 56 0 to liczba pacjentów w dużych badani ach klinicznych), co odpowiada kategorii „niezbyt często”. d Obe jmuj e: bó l stawów, rzadziej bó le mięśniowo- szkieletowe, ból mięśni i bó l kończyn. e Różni ce w częstości m iędzy zbi or czą analizą bezpi eczeństwa a ba daniem FALCON.
f Działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON.
Opi s wybr an ych dz iałań niepoż ądanych
Podane niżej op isy opierają się na analizie bezpi ec zeństwa dotyczącej 228 pacjentek, które otrzymały pr zy najmni ej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 23 2 pacjentek, które otrzymały pr zy najmni ej jed ną (1) dawkę anastroz olu w badaniu III fazy FALCON.
Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów W badan iu FALCON liczb a pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bó lów mięśni owo-szk ieletowych i stawów wyni osła 65 (31,2%) i 48 (24, 1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i an astrozol u. Czterdz ieści procent (40 %) pacjen tek (26/65) spośród 65 z grupy otrzymującej fulwestrant zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pi erwszym miesiącu leczen ia, a 66,2% (43 /65) pacjen tek zgłaszało te bóle w pi erwszy ch 3 miesiąca ch lec zenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zda rzeń o stopniu nasilenia ≥ 3 wg CTCAE lub wymag ających zmni ejszen ia dawki, p rzerwan ia podawania leku bądź zakończen ia lec zenia z powodu tych działań niepożądanych.
Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogól ny pr ofil bezpieczeństwa fulwestrantu stos owan eg o w skoj arzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaa wan sowanym lub roz sianym rakiem pi ersi z obecnością recep torów ho rmonalnych, bez nadmierne j ekspres ji receptora ludzkiego naskór kowego czy nnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (≥ 20 %) działaniami ni epożądan ymi dowol nego stopnia nasilen ia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących ful westrant w skojarzen iu z palbo cyklibem były neutropenia, leuk openia, zakażen ia, uczuc ie zmęczenia, nudności, niedok rwistość, zapalen ie jamy ustne j, biegunka i małopłytkowość. Najczęstszy mi (≥ 2%) działani ami ni epoż ądan ymi w stopniu nasile ni a ≥ 3 były neutropenia, leu kopenia, ni edokrwistość, zakażen ia, zwiększen ie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczen ia.
W Tab eli 2. przedstawiono dz iałania niepoż ądane występujące w badaniu PALOMA3. Medi ana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyni osła 11,2 miesiąca w grup ie otrzymującej fulwestrant w skojarzen iu z palbo cyklibem or az 4,8 miesiąca w grup ie otrzymującej fulwestrant plus pl acebo. Mediana czasu trwan ia ekspozycji na palbo cyklib w grupie otrzy mującej fulwestrant w skoj arzen iu z pa lbocyklibem wyni osła 10,8 miesiąca.
Tabela 2. Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N=517)
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania
Preferowana terminol og ia a
Fulwestrant + Palbocyklib (N=345) Fulwestrant + placebo (N=172)
Wszys tkich stopni nasilenia n (%)
Stopnia ≥3 n (%) Wszystkich stopni nasilenia n (%)
Stopnia ≥3 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często
b
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często
c

d

e

f

Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego
Często
Zaburzenia oka Często


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często


g


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często

h
Często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często


Często

Badania diagnostyczne Bardzo często

Często


AlAT = a minotransferaza alaninowa; AspAT = a minotransferaza asparaginianowa; N/n = liczba pacjentów a Preferowana terminologia (PT) podana zgodnie z MedDRA 17.1. b Zakażenia obejmują wszystkie PT należące do zakażeń i zarażeń pasożytniczych w klasyfika cji układów i
c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenię, zmniejszoną liczbę neutrofilów.
d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenię, zmniejszoną liczbę białych krwinek. e Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie
f Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszoną liczbę płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie czerwieni warg,

h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypkę, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę ze świądem, wysypkę z

Opi s wybr an ych działań niepoż ądanych
Neu tropenia U pacjen tek otrzymujących fulwestrant w skojarzen iu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3 neutropenię dowol nego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, p rzy czym ne utrop en ię w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58 ,0%) pacjentek, a neu tropenię w 4. stopniu nasilenia zgłoszono u 40 (11 ,6%) pacjen tek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzen iu z place bo (n=172) neutropenię dowol nego stopnia zgłaszano u 6 (3, 5%) pacjen tek, p rzy czym neutropenię w 3. stopniu na silenia zgłoszono u 1 (0,6 %) pacjentki. Nie zgłaszano występowan ia neutrop en ii w 4. stopniu nasilenia w grup ie otrzymującej fulwestrant w skoj arzen iu z placebo.
U pacjen tek otrzymujących fulwestrant w skojarzen iu z palbocyklibem med iana cz asu do wystąpien ia pi erwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilen ia wyni osła 15 dni (zakres: 13-512), a med iana czasu trwan ia neutrop en ii stopnia ≥3 wyni osła 16 dni. Gorączkę neutrop en iczną zgłaszano u 3 (0,9%) pacjentek otrzy mujących fulwestrant w skojarzen iu z palbo cyklibem.
Zgłaszanie podejrzewan ych dz iałań niep ożąda nych
Po dopuszczen iu prod uktu lec zniczego do obrotu istot ne jest zgłaszan ie podejrzewan ych działań ni epoż ądanych. Umożliwia to niep rze rwane monitorowan ie stosunku kor zyści do ryzyka stosowani a pr oduktu lec zni czego. Osoby należące do fachowego personelu med yczne go powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepoż ądane za pośred nictwem Departamen tu Monitorowan ia Niepoż ądanych Działań Produktów Leczni czych Urzędu Rejestracji Produktów Leczni czy ch, Wyrobów Medycznych i Produk tów Biobójczy ch, Al. Jeroz olimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działan ia niepoż ądane można zgłaszać również podmiot owi odpowied zialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłoszono pojedyncze przy pa dk i przedawkowan ia fulwestran tu u ludzi. W przypadku pr zedawkowania na leży zastos ować lec zenie podtrzy mujące. Z badań przeprowad zonych na zwierzętach wynika, że po za stosowan ia fulwestrantu w dawkach większych niż zalec ane, należy oczekiwać ob jawów związa nych z bezp ośredn im lub pośrednim dz iałaniem an tyestrog enowym (patrz punkt 5.3).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grup a farmakoter apeutyczn a: leki stosowane w ter apii ho rmonalne j, antyestrog en y, kod ATC: L02BA03

Mech anizm dz iałania i aktywnoś ć farmakodynamiczn a Fulwestrant jes t konkurencyjnym an tagonistą receptora estrogenowego, wykazu jąc porówny walne z estrad iolem po winowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne dz iałanie estrogenów nie wykazu jąc nawet częściowego (estrogenop od ob nego) dz iałan ia agonistycznego. Mec han izm dz iałania polega na zmni ejszeniu ilości (ang. do wn-regulation) białka recep torowego recep tora estrogeno wego. W badaniach klinicznych, u kobiet po meno pa uz ie, z pierwotnym rakiem pi ersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znac ząco zmniejszał ilość białka recep tor a estrog enowego w guzach zawierających recep tor y estrog enowe (ER) . Stwier dzono także, że w zna czącym stopniu zmniejszyła się ekspres ja rec eptora
estrogenowej. W lec zeniu neoadjuwan towym guz ów piersi u kob iet wykazano także, że fulwestrant w da wce 500 mg w większy m stopn iu ogran icza ekspresję recep tor a estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg.
Skuteczność kliniczn a i bezpieczeństwo w zaawan sowanym raku piersi
Monoterap ia Przeprowad zono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kob iet po menopauz ie z zaawans owan ym rakiem piersi, u któryc h do szło do na wrotu w trakcie lub po zakończeni u ho rmonalnego leczenia uz upełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania włączo no 423 pacjen tki, u których do szło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do pr og res ji w trakcie lec zenia inh ibitorami aromatazy (podgrup a inh ibitorów aromatazy). Celem tego badania było porównanie skuteczności i bezp iec zeństwa fulwes trantu w da wce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od prog resji choroby (PFS), na jważni ejsze drug orzędowe punkty końcowe, które miały na ce lu ocenę skuteczności lec zenia, objęły odsetek od po wiedz i obiektywnych (ang. ORR), odsetek chorych, u których stwier dz on o kor zyść kliniczną (ang. CBR) i przeżycie całkowite (ang. OS). Wyniki badania CONFIRM, do tyczące skutec zności leczenia pods umowano w Tabeli 3.
Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końco wy (PFS) i najważniej sze drugorzędowe punkty końco we.
Zmienna Sposób oceny; fulwestra nt fulwestra nt Porównanie między gru pami

PFS K-M

Wszystkie pacjentki
Podgrupa AE (n=423)
Podgrupa IA (n=313) a

OS b

Wszystkie pacjentki
c

Podgrupa AE (n=423)
c
Podgrupa IA (n=313) a

c

Zmienna Sposób oceny; fulwestra nt fulwestra nt Porównanie między grupami

ORR d
% pacjentek

Wszystkie pacjentki 13,8 14,6 -0,8 -5,8, 6,3 Podgrupa AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2, 9,3 Podgrupa IA (n=205) a
7,3 8,3 -1,0 -5,5, 9,8
CBR e

Wszystkie pacjentki Podgrupa AE (n=423) Podgrupa IA (n=313) a
45,6 52,4 36,2 39,6 45,1 32,3 6,0 7,3 3,9 -1,1, 13,3 -2, 2, 16,6 -6, 1, 15,2
a - Fulwestrant jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas
b - OS (przeżycie całkowite) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości wyników. c - Wartość p bez korekty poziomu ist otności dla testów wiel okrotnych (dwa testy: przy 50% i 75% dojrzałości
d - ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie odpowiedzi na

e - Pacjentki z odpowiedzią obiektywną całkowitą, częściową lub korzyścią kliniczną ≥ 24 tygodni.

Przeprowad zon o rand omizo wane , podwójnie zaślepione, podwójnie pozorowan e, wieloośrodk owe badanie trzeciej fazy porównujące fulwestrant 500 mg z anastrozol em 1 mg u kobiet po meno pa uz ie z ER-do da tnim i (lub) PgR-do da tnim miejscowo za awans owan ym lub rozsian ym rakiem piersi, któr e wcześniej nie otrzy mywały żadne j terapii ho rmonalne j. Łączn ie 462 pacjen tki były sekwencyjnie los owo przy dz ielane w stosunku 1:1 do grupy otrzy mujące j fulwestrant w da wce 500 mg lub do grupy otrzy mującej anastrozol w da wce 1 mg.
Rand omizacja była stratyfikowana według stopnia zaa wansowania choroby (miejscowo zaa wans owana lub rozsiana ), wcześniejszej ch emiot erapii z powodu choroby za awansowanej i obecności zmian, których wielkość była możliwa do oceny.

Pierwszo rzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było pr zeżycie wolne od pr og res ji choroby (ang. PFS) oc eniane przez bad ac za według kryter iów RECIST 1.1 (ang . Response Evaluation Criteria in So lid Tumours; kryter ia oceny odpowiedz i w guzach litych). Najważniejsze dr ugorzędowe pu nk ty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS) i odsetek od po wiedz i ob iektywnych (ang. ORR).
Mediana wieku pacjen tek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości pacjen tek (87 ,0%) przed rozpo częciem badania występowały prze rzuty. U pięćdziesięciu pięciu procent (55,0%) pacjen tek przed rozpo częciem badania występowały prze rzuty do narządó w trzewnych. Łączn ie 17,1% pacjen tek otrzy mało wcześniej schemat chemioterapi i z po wodu choroby zaa wans owane j; u 84,2% pacjen tek możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych.
W większości predefiniowanych po dgrup pacjen tek otrzymane wyniki były spó jne. W podgrup ie pacjen tek z chorobą ogranicz oną do przerzu tów innych niż przerzu ty do narządó w trze wnych (n=208), HR wyniósł 0, 59 2 (95 % CI: 0,419 ; 0,837) w grup ie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą lec zoną an astrozolem. W podgrupie pacjen tek z prze rzutami do narządów trze wnych (n=254) HR wyniósł 0, 99 3 (95 % CI: 0,740 ; 1,331 ) w grup ie otrzy mującej fulwestrant w porównaniu z grupą lec zoną anastrozol em.
i na Rycinie 1.
Tabela 4. Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny
skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) – badanie FALCON

Fulwestrant (N=230)
Anastrozol (N=232)



HR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486
16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)


HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277


OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290
20,0 13,2


OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045
*(31% dojrzałość danych)-nieostateczna analiza OS **u pacjentek z chorobą mierzalną


Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) - badanie FALCON

Przeprowad zono dwa badania kliniczn e trzeciej fazy , w których udz iał wzięło 851 kobiet po menopauz ie z zaa wan sowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót ch oroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, lub doszło do pr og res ji choroby pod cza s lec zenia hormonalnego zaa wans owanego raka piersi. U sied emdz iesięciu siedmiu procent pacjen tek (77%) biorących udz iał w badaniach wykaza no obecnoś ć receptora estrogeno wego w komórkach raka piersi. W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowan ia i skutecznoś ć fulwestran tu, podawanego w dawce 250 mg raz na miesiąc i anastrozolu, inhibitora aromatazy , pod awanego raz na dobę w dawce skuteczny jak an astrozol, pod wzg lędem cza su wolnego od progresji ch oroby, obiektywne j odp owied zi na leczenie i cza su do zgon u. Nie stwierdzono istotnej statys tyczn ie różnicy w żadnym z punktów końcowych badania w obu badanych gr upach. Pierwszor zędowym punktem końcowym badania był cza s wolny od progresji choroby. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że u 83% pacjen tek otrzy mujących fulwestrant obserwowano progresję w por ównaniu z 85% pacjen tek otrzy mujących anastrozol. Analiza łączna wyni ków uzyskan ych w obu badaniach wykazała, że współczy nn ik ryzyka dl a porównania fulwestrantu 250 mg do an astroz olu pod wzg lędem cza su wolnego od progresji choroby wynosi 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10 ). Obi ektywny ods etek od po wiedz i dla fulwestrantu 250 mg wynosił 19,2% w porównaniu z 16 ,5% dla anastrozolu. Śred ni czas do wystąpi en ia zg onu wynos ił 27 ,4 miesiąca dla pacjen tek lec zonych fulwestrantem i 27,6 miesiąca dla pacjen tek leczo nych anastroz ol em. Współczynnik ryzyka dl a porównania fulwestrantu 250 mg do anastroz olu pod wzg lędem czasu do wystąpien ia zgonu wynosił 1, 01 (95% CI 0,86 do 1,19).
Leczenie skojarzone pal bocyk libem Przep rowad zono międzynarodowe, ran domizowane, podwójnie zaślep ione, wieloośrodkowe badan ie trzeciej fazy w grupach równoległych, porównujące lec zenie fulwestrant em 500 mg w sko jarzeniu z palbo cyklibem w dawce 125 mg z lec zen iem ful westrantem 500 mg w skoj arzen iu z placebo u kobiet z hormonozależnym rakiem pi ersi, bez nadmierne j ekspresji HER2, miejscowo zaawan sowan ym, ni ekwalifikującym się do leczen ia chirurgicznego ani rad ioterap ii z inten cją wyleczen ia, lub z roz sian ym rakiem pi ersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do prog resji ch or oby po wcześni ejsze j terap ii hormonalne j w leczen iu neoadjuwantowym lub w chorobie roz sian ej.

Łączni e 521 kobiet w ok resie przed-/ok oło- i pomenopauzalnym, u których doszło do prog res ji ch oroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończen ia uzupełniającej terap ii ho rmonalne j, lub po dczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejsze j terapi i hormonalnej z powodu choroby zaa wan sowan ej, zostało losowo przy dz ielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzy mującej fulwestrant w skojarzen iu z palbo cyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skoj arzen iu z pl ac ebo. Randomizac ję stratyfikowano według udokumen towan ej wrażliwości na wcześni ejszą terapię ho rmonalną, okres u menopauzy w chwili przystąpienia do badan ia (ok res przed-/ok ołomenopauzalny w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności pr zerzut ów do narządów miąższowych. Kob iety w ok resie przed-/ok ołomenopauzalnym otrzy mywały agonistę LHRH, goser elinę. Pac jen tki z chorobą zaa wan sowaną/rozsianą, ob jawową, z za jęciem narządów miąższowych, u których istniało ryzyko wystąpienia w krót kim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi ni ekontrolowanymi wysiękami [opłuc nowymi, osierdz iowymi, otrzewnowymi], zapalen iem naczyń chłonnych płuc i
badania.
Pacjentki kontynuowały pr zydzielone lec zenie do ch wili wystąpien ia obiektywne j pr og resji choroby, nasilenia objawów, wystąpi en ia ni emożliwych do zaa kceptowan ia objawów tok syczności, zg onu lub wyco fan ia zg ody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pi erwsze. Zmiana grup leczen ia nie była dozwol ona.
Pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeni u z palbocyklibem i pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzen iu z placebo były dobrze dobrane pod wzg lędem wyjściowych danych demog raficznych i cech prog nostyczny ch. Mediana wieku pacjentek włącz onych do tego badania wyni osła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grup ie badanej większoś ć stanowiły kobiety rasy bi ałej, z udokumen towaną wrażliwością na wcześniejszą terap ię hormonalną i w ok resie pomenopauzalnym. Około 20% pacjen tek stan owiły kobiety w ok resie prze d-/o kołomenopauzalnym. Wszy stkie pacjentki otrzymały wcześniej lec zenie systemowe i większoś ć pacjentek z każdej grupy terapeutyczne j była poddana wcześni ej chemiot erapii z powodu pierwot nego roz poznania. U ponad połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały pr zerzuty do narządów miąższowych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwot nego roz poznania.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, OS, bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu.
W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α=0,00135) wykazując statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 45 miesięcy ostateczną analizę OS przeprowadzono na podstawie 310 zdarzeń (60% randomizowanych pacjentów). Zaobserwowano 6,9-miesięczną różnicę w medianie OS w grupie palbocyklibu z fulwestrantem w porównaniu z grupą placebo i fulwestrant; wynik ten nie był istotny statystycznie na wcześniej określonym poziomie istotności 0,0235 (jednostronne). W grupie placebo plus fulwestrant 15,5% randomizowanych pacjentów otrzymywało palbocyklib i inne inhibitory CDK jako kolejne terapie po progresji. Wyniki oceny PFS w ocenie badacza i końcowe dane OS z badania PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera przedstawiono odpowiednio na ryc. 2 i 3.


Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja

Aktualizacja analizy (data odcięcia danych: 23 października 2015 r.)
Fulwestrant + palbocyklib (N=347) Fulwestrant + placebo (N=174) Przeżycie wolne od progresji choroby Mediana (miesiące [95% CI]) 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p 0,497 (0,398, 0,620) p <0,000001 Drugorzędowe punkty końcowe* OR (% [95% CI]) 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8) OR (zmiany mierzalne) (% [95% CI]) 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8)
CBR (% [95% CI]) 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) Ostateczne przeżycie całkowite (OS)

Liczba zdarzeń (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediana [miesiące (95%CI)] 34,9, (28,8, 40,0) 28,0 (23,6, 34,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p 0,814 (0,644, 1,029) p = 0,0429† CBR = kor zyść kliniczna; CI = przedział ufności; N = liczba pacjentek; OR = odpowiedź obiektywna; Wyniki drugiego punktu końcowego są na podstawie potwierdz onych i ni epotwierdz onych odpowiedzi na podstawie RECIST 1.1 * Nieistotne statystycznie †Jednostronna wartość p z testu log-rank stratyfikowana przez obecność przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwości na wcześniejszą randomizowaną terapię hormonalną.
Rycina 2. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena

FUL = f ul westrant; PAL = palbocyklib; PCB = p lacebo
Zmniejszenie ryz yka pr og resji choroby lub zg onu w grupie ot rzymującej fulwestrant z palbocyklibem
obserwowano we wszy stkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowan ych w oparciu o czy nniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w ok resie pr zed -/ok ołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w ok resie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95 % CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lok alizacją przerzutów w na rządach miąższowych (HR=0,50 [95 % CI: 0,38; 0,65]) i lok alizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści obserwowano również niezależni e od liczby linii wcześniejszy ch terap ii z powodu chor oby roz sian ej, n iezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczen ia (HR=0,59 [95 % CI: 0,28; 1,22]).
Rycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dotyczący przeżycia całkowitego (populacja zgodna z zapalnowanym leczeniem) - badanie PALOMA3 (odcięcie danych od 13 kwietnia 2018 r.)

Dodatkowe miary skut ec zności (OR i TTR) oceni ane w podgrupach pacjen tek z zajęciem narządów miąższowych lub bez pr zed stawiono w tabeli 6.
Tabela 6. Wyniki badania PALOMA3 dotyczące skuteczności u pacjen tek z zajęciem

Przerzuty do narządów miąższowych Bez przerzutów do narządów miąższowych
Fulwestrant + palbocyklib (N=206) Fulwestrant + placebo (N=105) Fulwestrant + palbocyklib (N=141) Fulwestrant + placebo (N=69) OR (% [95% CI]) 35,0 (28,5, 41,9) 13,3 (7,5, 21,4) 13,5 (8,3, 20,2) 14,5 (7,2, 25,0) TTR*, mediana (miesiące [zakres]) 3,8 (3,5, 16,7) 5,4 (3,5, 16,7)

3.7

(1,9, 13,7) 3,6 (3,4, 3,7) * Wyni ki dotyczące odpowiedz i na l eczenie na pods tawie potwierdz onych i ni epotwierdz onych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI =przedział ufności; OR = odpowiedź obiektywna; T TR = c zas do pierwszej odpowiedzi ze strony g uz a.
Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z
palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w badaniu. Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).
Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie.
Leczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości błony śluzowej macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na błonę śluzową macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi. Nie ma danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy.
W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi chorobami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i placebo.
Wpływ na kości Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Leczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce metabolizmu kości w surowicy.
Dzieci i młodzież Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego fulwestrant we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
W otwartym badaniu klinicznym drugiej fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym z zespołem McCune Albrighta (ang. MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5-letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po mniej więcej 5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng.dni/ml, C max
min
W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla któr ego stężenie maksymalne jes t do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stac jonar nym. Po pod aniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, e kspozycja jest w pr zybliżeniu proporcjonalnie za leżna od dawki.
Dystrybucja Fulwestrant jes t roz legle i szybk o roz mieszczany w tkankach. Duża pozor na objętość dystrybucji w stan ie stacjonarnym (Vd ss ) (wynosi ok oło 3 do 5 l/kg), wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni poz anaczy niowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się prze de wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (ang. VLDL), małej (ang. LDL) i dużej gęstości (ang. HDL). Nie bad ano inter akcji do tyczących konkurencyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążą cą hormony płciowe (ang. SHBP).
Metabo lizm Metabo lizm fulwestrantu nie został w pełni pozn any i zach odzi na drodz e wielu przemian bi olog icznych, w sposób podobny, jak w przypadku end ogennych steroidów. Wykryte metabolity (włącza jąc 17- keton , sulfony, 3-siarczan, 3- i 17-glukuronian y) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność an tyestrog enową. W badaniach z wykor zystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombi nowan ych ludzkich enzymów wątrob owych stwierdz on o, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P -450 biorącym udział w procesie ok sydacji fulwestran tu, natomiast w war unkach in vivo główną rolę wydają się pełnić en zymy ni enależące do grupy cy tochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądz ić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450.
Eliminacja Fulwestrant jes t wyda lany głównie w pos taci zmetabo liz owanej. Fulwestrant jes t wyda lany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jes t wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klir ens, 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalan iu leku. Końc owy okres półtr wania (t 1/2 ) po podaniu domięśniowym zależy pr zede wszystkim od szy bkości wchłan ian ia i wynosi około 50 dni.
Szczegól ne grupy pacjen tów Z pr zeprowadzonych badań trzeciej fazy wynika, że nie ma różnic w farmakok inetyce leku stosowanego u pacjen tek z różnych grup wiekowych (pacjen tki w wieku 33 do 89 lat), o różne j masie ciała (40 - 127 kg) lub u pacjen tek różnych ras.
Zaburzen ia czynności nerek Łagodn e i umiarkowane zabu rzenia czy nn ości nerek nie wpływają na farmakok inetykę fulwestrantu w stopn iu istotnym kliniczn ie.
Zaburzen ia czynności wątrob y Farmakok inetykę fulwestran tu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagod nymi do umiarkowanych zaburzeni ami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu po jedynczej da wki produktu. W badaniu stosowano duż ą dawkę produk tu o krótkim dz iałaniu podawaną domięśniowo. W grupie pacjen tek z zaburzeniami czy nn ości wątroby obserwowano mni ej więce j 2,5-krot ne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdr owych
uczestników badania. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u kob iet otrzy mujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kob iet z ciężkimi zabu rzeniami wątroby (grup a C według skali Child-Pugh) .
Dzieci i młodz ież: Farmakok inetykę fulwestran tu oceniono w badaniu klinicznym pr zeprowadzonym wśród 30 dz iewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym do jrzewan iem płciowym związa nym z zespołem McCun e Albrighta (patrz pu nk t 5.1). Otrzy mywały one fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geo metryczna med iana (SD) war tości stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (C min,ss ) i powierzchnia pola pod krzy wą AUC ss
wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng /ml i 3680 (1020) ng *hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczo ne, war tości stężeń fulwestrantu w stan ie stac jonarnym w osoczu u dziec i wydają się odp owiadać war tościom stwierdz an ym u pacjen tów dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant wykazu je niewielką tok sycznoś ć po podaniu jednorazowym (ostrą).
Referen cyjny prod uk t lec zniczy oraz fulwestrant w innych postaciach był dobrze toler owany przez wszystkie gatunk i zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Rea kcje obserwowane w miejscu po dania, tj. zapa len ie mięśni i ziarniniaki wynikały z dz iałania substancji pomocniczy ch leku. Jednakże w badaniach prze pr owadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalen ie mięśni było bardz iej nasilone w miejscu podania fulwestran tu niż w miejscu po dania próbki kontrolne j, która zawie rała sól fizjolog iczną. Bad ania przeprowad zone na szczu rach i psach wykazały, że po podaniu wielok rotnych dawek fulwestran tu w postac i wstrzyknięcia domięśni owego występu ją ob jawy związa ne z dz iałaniem antyestrogeno wym leku. Prze de wszystkim obserwowano wpływ na że ński układ roz rodczy or az na te na rządy, które są wrażliwe na dz iałanie hormon ów u obu płci. U niektórych psów, które pr zyjmowały lek dług otrwale (12 miesięcy), obserwowano za pa len ie tętnic obe jmujące różne tkan ki.
W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwier dz on o, że wpływa on na układ serco wo- naczyniowy. Jeśli fulwestrant był podawany do us tnie, stwierdz ono niewielkie un iesienie odcink a ST w badaniu EKG, a w jed nym pr zypad ku po podaniu dożylnym wystąpiło za hamowani e zatok owe. Rea kcje te wystąp iły, gdy stężenia leku stwierdz ane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludz i (C max
>15 razy ). Należy za tem uz nać, że w praktyce kliniczne j ma to niewielkie zna czenie dla bezp ieczeństwa ludz i.
Badania fulwestrantu nie wykazały jego potencjału genotok sycznego.
Wpływ fulwestrant u na reprod ukcję i dz iałan ie uszkadzające na płód, gdy był on pod awany w dawkach zbl iżonych do dawek ter apeutycznych, wynika z jego działan ia an tyestrogenowego. Fulwestrant po da wany szczurom powod ował odwraca lne zmniejszen ie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodk ów, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patol ogiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poron ien ia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i ob umieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę niep rawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu pr zedk rzyżowego).
Dwuletnie badanie dz iałania rakotwórczego zostało przeprowad zone u szczurów. Samicom i samcom szczur a podawano fulwestrant domięśniowo w dawce 10 mg co 15 dni. U samic stwierdz ono zwiększoną częstość występowan ia łagod nych błon iaków ziarnistych, a u samców zwiększoną częstość występowania guz ów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach. Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg i 500 mg na dobę (do us tnie, codziennie) stwier dz on o zwiększoną częstość występowan ia nowotwor ów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagod nych jak i złośliwych). Wyni ki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowan ego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej
ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zar ówno u kob iet jak i u mężczyzn. Wywołanie takich nowotworów jest związa ne z farmakolog icznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonado trop in, spowod owan ymi przez antyestrogeny u zwierząt czy nnych rozrodczo. W związku z tym wyni ki tych badań nie są uzn ane za odp owiednie do za lecenia stosowani a fulwestrant u w leczeniu zaawan sowanego raka piersi u kob iet po men op au zie.
Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestran t ma potencjał do powod owania dz iałań niepoż ądanych w środowisku wodnym (patrz pu nk t 6.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomoc niczych

Etano l 96 % Alkohol ben zylowy Benzoesan benzylu Olej rycynowy oczyszczony

6.2 Niezgodności farmac eutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań do tyczących zg od ności, produktu leczn iczego nie wolno mieszać z innymi produktami.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C).
Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2° C - 8° C. Należy un ikać pr zechowywania w temperatur ze wyższej niż 30°C i nie przekrac zać ok resu 28 dn i ze średnią temperaturą pr zecho wywan ia pon iżej 25°C (ale powyżej zakresu 2° C - 8° C). Jeśli zakres temperatur zostan ie pr zekroczo ny, należy natychmiast zastosować za lec ane war unki prze chowywania (pr zechowywać i przewozić w stanie schłodzonym 2° C - 8°C). Przekroczenie właściwej temperatur y prze chowywania może mieć skumulowany wpływ na jakoś ć produktu a 28 dniowy okres nie może być pr zekroczony w ciągu 2 lat ważności produktu Fulvestrant Pharmascience (patrz punkt 6.3) . Ekspozycja na tempe raturę poniżej 2° C nie powoduje uszkodzenia prod uktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperatur ze pon iżej -20°C.
W celu ochrony przed światłem na leży prze chowywać ampułko- strzykawkę w oryginalnym op akowan iu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zestaw Fulvestrant Pharmascience składa się z: jed ne j ampułko- strzykawki wykon anej z bezbarwnego szkła (typ I) z tłok iem z polistyrenu zakończonym korkiem z elastomeru z końcówką zabezpieczającą, zawierającej 5 ml roz twor u do wstrzykiwań w tekturowym pudełku. W op akowani u znajduje się również igła z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide) do połączenia z ampułką.
lub z:

dwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu zakończonych korkami z elastomeru z końcówkami zabezpieczającymi, zawierających 5 ml roztworu do wstrzykiwań w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajdują się również dwie igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide) do połączenia z ampułką.
lub z:
sześciu ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu zakończonych korkami z elastomeru z końcówkami zabezpieczającymi, zawierających 5 ml roztworu do wstrzykiwań w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajduje się również sześć igieł z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide) do połączenia z ampułką.
Nie wszystkie wielkości op akowań muszą znajdować się w obroc ie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

Instrukcja pod awan ia :
Wstrzyknięcie należy wykonać zg odnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywani a wstrzyknięć domięśniowych o dużej ob jętości.
UWAGA: należy za chować ostrożność, jeśli Fulvestrant Pharmascience jes t podawany w górno-bo czną okolicę p oślad ka ze wzg lędu na bliskość nerwu kulszowego (patrz pu nk t 4.4).
Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide, Safety Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.
Dotyczy obu strzykawek: − Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. − Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide). − Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. − Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przekręcać. Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przekręcać sztywną plastikową nasadkę końcówki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. (patrz Rysunek nr 1).

Rysunek 1

− Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki (B) (patrz rysunek nr 2).

Rysunek 2
− Dołączyć igłę z systemem zabezpieczającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz Rysunek nr 3). − Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej. − Zdjąć osłonkę prosto z igły, aby uniknąć uszkodzenia czubka igły. − Napełnioną igłę zbliżyć do miejsca podania. − Zdjąć nasadkę z igły. − Usunąć nadmiar gazu ze strzykawki.

Rysunek 3
− Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1- 2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły, co dźwignia systemu zabezpieczającego igłę (patrz Rysunek nr 4)

Rysunek 4

− Natychmiast po wstrzyknięciu należy uruchomić (aktywować) jednym ruchem palca do przodu ramię dźwigni systemu wspomagającego zabezpieczenie igły (patrz Rysunek nr 5).
Uwaga: postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

Rysunek 5
Usuwanie pozostałości Ampułko-strzykawka służy do jednorazowego użycia. Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

Pharmascience International Limited Lampousas 1 Cypr

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

Data wydania pierwszego poz wolenia na dopuszczenie do obrotu: