Atgam

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Atgam, immunoglobulina końska przeciw ludzkim limfocytom T (eATG)
Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Użytkownik leku też może w tym pomóc, zgłaszając wszelkie działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu leku. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Atgam i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Atgam

3. Jak przyjmować lek Atgam

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Atgam

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Atgam i w jakim celu się go stosuje

Atgam wytwarzany jest poprzez wstrzyknięcie ludzkich komórek grasicy koniom. Zawiera on immunoglobuliny (przeciwciała), które przyłączają się do pewnych komórek układu odpornościowego organizmu i niszczą je. Jest stosowany w leczeniu schorzenia o nazwie niedokrwistość aplastyczna. Do niedokrwistości aplastycznej dochodzi, gdy układ odpornościowy organizmu przez pomyłkę atakuje własne komórki i szpik kostny nie wytwarza wystarczającej liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi. Atgam, gdy jest stosowany z innymi lekami, wspomaga szpik kostny w ponownym rozpoczęciu wytwarzania tych komórek krwi. Może również pomóc w uniknięciu transfuzji krwi. Leki hamujące aktywność układu odpornościowego nie leczą anemii aplastycznej. Mogą one jednak złagodzić objawy tej choroby i ograniczyć powikłania. Leki te są często stosowane u osób, które nie kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych krwi i szpiku lub oczekują na przeszczepienie szpiku kostnego. Lek Atgam można stosować u dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz u dorosłych.

2.

Kiedy nie przyjmować leku Atgam
• Jeśli pacjent ma uczulenie na substancję czynną (immunoglobulinę końską przeciw ludzkim limfocytom T) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • Jeśli pacjent ma uczulenie na jakikolwiek inny produkt zawierający gamma-globulinę końską.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Tylko lekarz mający doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym może podjąć się leczenia pacjenta lekiem Atgam. Dana p lacówka medyczna powinna dysponować przeszkolonym personelem z dostępem do niezbędnych zasobów medycznych. Podczas terapii lekiem Atgam pacjenci będą nieprzerwanie monitorowani.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Atgam należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką.
- Jeśli pacjent podejrzewa, że występuje u niego zakażenie, lub ma objawy mogące wskazywać na zakażenie, jak gorączka, pocenie się, dreszcze, ból mięśni, kaszel, duszność, zwiększona temperatura skóry lub zaczerwieniona skóra, albo bolesność skóry lub owrzodzenia na ciele, biegunka lub ból brzucha (albo jakiekolwiek inne objawy wymienione w punkcie 4) . - Jeśli pacjent musi zostać poddany szczepieniu. Skuteczność szczepionek może być obniżona, jeśli są podawane podczas leczenia lekiem Atgam. Lekarz ustali, kiedy najlepiej będzie podać pacjentowi szczepionkę.
Gdy leki wytwarzane są z krwi lub osocza, podejmuje się określone środki zapobiegające przenoszeniu zakażeń na pacjentów. Należą do nich:
• staranny dobór dawców krwi i osocza, aby zapewnić wykluczenie os ób mogą cych przenosić zakażenia; • badanie każdej donacji i puli osocza pod kątem oznak obecności wirusów/zakażeń; • wdrożenie do procesu przetwarzania krwi lub osocza etapów mających na celu inaktywowanie lub usuwanie wirus ów.
Mimo tych środków nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia infekcji przy podawaniu leków przygotowywanych z krwi lub osocza. Dotyczy to również nieznanych lub nowo wykrytych wirusów i innych rodzajów zakażeń.
Podczas leczenia lekiem Atgam należy zachować szczególną ostrożność
Należy natychmiast powiedzieć lekarz owi , jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z niżej wymienionych ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych leku Atgam (objawy wymagające natychmiastowego kontaktu z lekarzem powtórzono w punkcie 4):
- wszelkie zakażenia o ciężkim przebiegu, których objaw ami mogą być: gorączka, pocenie się, dreszcze, ból mięśni, kaszel, duszność, zwiększona temperatura skóry lub zaczerwieniona skóra albo bolesność skór y lub owrzodzenia na ciele, biegunka lub ból brzucha; - reakcje alergiczne, których objawami mogą być : wysypka uogólniona, przyspieszone tętno, trudności w oddychaniu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi i osłabienie; - choroba posurowicza: reakcja alergiczna powodująca gorączkę, ból stawów, wysypkę skórną i obrzęk węzłów chłonnych; - oddzielanie się naskórka (górn ej warstwy skóry ) w dowolnym miejscu na ciele; - gorączka, obrzęk, dreszcze, przyspieszone tętno, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi i trudności w oddychaniu. Objawy te mogą sugerować działanie niepożądane o nazwie zespół uwalniania cytokin.
Dodatkowe badania
Przed rozpoczęciem stosowania leku Atgam u pacjenta, w trakcie leczenia i po jego zakończeniu lekarz zleci wykonanie badania krwi, aby ustalić, czy u pacjenta jest zmniejszona liczba krwinek białych, zmniejszona liczba krwinek czerwonych lub zmniejszona liczba płytek krwi. W przypadku poważnych nieprawidłowości w liczbie komórek krwi leczenie lekiem Atgam może zostać przerwane.

Aby ustalić, czy u pacjenta istnieje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji alergicznych, przed rozpoczęciem leczenia mogą być wykonane testy skórne. Na podstawie wyników tych testów będzie można stwierdzić, czy pacjent ma uczulenie na którykolwiek ze składników leku Atgam. Wyniki te pomogą lekarzowi podjąć decyzję, czy pacjentowi można podać Atgam.
U pacjentów z niedokrwistością aplastyczną otrzymujących Atgam mogą wystąpić nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby i nerek.
Atgam a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Gdy dawka kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych jest zmniejszana, mogą pojawić się ukryte wcześniej reakcje na lek Atgam. Podczas infuzji leku Atgam pacjenci będą uważnie monitorowani pod kątem występowania tych reakcji.
Ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Jeśli pacjentka przypuszcza, że może być w ciąży, powinna powiedzieć o tym lekarzowi.
Nie wiadomo, czy Atgam ma wpływ na płód. W związku z tym zaleca się unikanie stosowania leku Atgam w okresie ciąży.
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, powinna natychmiast powiedzieć o tym lekarz owi .
Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania leku Atgam i przez maksymalnie 10 tygodni po przyjęciu jego ostatniej dawki. W celu uzyskania informacji na temat odpowiednich metod antykoncepcji należy porozmawiać z lekarzem.
Karmienie piersią
Jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmić piersią, powinna powiedzieć o tym lekarzowi.
Nie wiadomo czy Atgam przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leku Atgam.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Atgam może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania tego leku należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

Atgam zawiera sód
Ten l ek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na całkowitą dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Może być on jednak przygotowywany do podania z roztworem zawierającym sód. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje dietę o niskiej zawartości soli (sodu).

3. Jak przyjmować lek Atgam

Atgam zostanie podany w infuzji dożylnej przez lekarza lub członka fachowego personelu medycznego. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania i infuzji leku Atgam znajdują się na końcu tej ulotki. Informacje te przeznaczone są dla fachowego personelu medycznego.
Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na masie ciała (mc.).
Zalecana dawka całkowita to 160 mg/kg masy ciała, w ramach dodatkowego leczenia immunosupresyjnego.
Pacjent może otrzymywać Atgam według następujących schematów: • 16 mg/kg mc./d obę przez 10 dni lub • 20 mg/kg mc./dobę przez 8 dni lub • 40 mg/kg mc./dobę przez 4 dni.
Przed podaniem leku Atgam pacjentowi mogą zostać podane inne leki (w tym kortykosteroid i lek przeciwhistaminowy) w celu zapobieżenia możliwym działaniom niepożądanym związanym z infuzją. Pacjent może również otrzymać lek zmniejszający gorączkę.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Atgam
Ponieważ Atgam będzie podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, jest bardzo mało prawdopodobne, że zostanie podana większa niż zalecana dawka tego leku. Jeśli pacjent przypuszcza, że otrzymał dawk ę leku Atgam większą niż przepisana, powinien natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.
Pominięcie zastosowania leku Atgam
Ponieważ Atgam będzie podawany pacjentowi przez lekarza lub pielęgniarkę, jest bardzo mało prawdopodobne, że pacjent nie otrzyma leku we właściwym czasie. Jeśli pacjent przypuszcza, że Atgam nie został podany w odpowiednim czasie, powinien natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którekolw iek z następujących ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych leku Atgam (objawy wymagające natychmiastowego kontaktu z lekarzem powtórzono w punkcie 2 powyżej):
• zakażenia o ciężkim przebiegu (bardzo częste), których objawami mogą być: gorączka, pocenie się, dreszcze, ból mięśni, kaszel, duszność, zwiększona temperatura skóry lub zaczerwieniona skóra, ból skór y, owrzodzenia na ciele, biegunka lub ból brzucha; • reakcje alergiczne (niezbyt częste), których objawami mogą być : wysypka uogólniona, przyspieszone tętno, trudności w oddychaniu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi i osłabienie; • choroba posurowicza (bardzo częste): reakcja alergiczna powodująca gorączkę, ból stawów, wysypkę skórną i obrzęk węzłów chłonnych; • oddzielanie się naskórka (górn ej warstwy skóry ) w dowolnym miejscu na ciele (częstość nieznana).
Inne działania niepożądane
Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) • mała liczba krwinek białych • wysypki skórne, zaczerwienienie skóry, swędzenie skóry, podrażnienie skóry • ból, w tym ból stawów, plec ów, klatki piersiowej, mięśni, dłoni i stóp, w boku • gorączka, dreszcze, ból głowy • zakażenia (bakteryjne i wirusowe) • zwiększone lub zmniejszone ciśnienie krwi • biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty • obrzęk rąk lub nóg • nieprawidłowości w wynikach testów czynnościowych wątroby
Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) • rozpad krwinek czerwonych • powiększenie lub obrzęk węzłów chłonnych • zawroty głowy, omdlenia, złe samopoczucie • napady padaczkowe • mrowienie lub drętwienie kończyn górnych lub dolnych • przyspieszone lub zwolnione tętno • obrzęk i ból w części ciała, spowodowany miejscowym zakrzepem krwi w żyle • duszność lub trudności w oddychaniu, chwilowe zatrzymanie oddechu • pokrzywka • krwawienie z nosa • kaszel • gromadzenie się płynu w płucach • krwawienie z żołądka lub jelit • owrzodzenia w jamie ustnej, obrzęk jamy ustnej, ból jamy ustnej • zwi ększony poziom cukru we krwi • nieprawidłowe funkcjonowanie nerek , niewydolność nerek

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) • pobudzenie • zaczerwienienie, obrzęk, ból w miejscu infuzji • obrzęk wokół oczu • mała liczba płytek krwi
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • bolesny obrzęk mózgu, bolesny obrzęk naczyń krwionośnych • trudności w poruszaniu się, sztywność mięśni • stan splątania, drżenie • niewydolność serca • zakrzepy w naczyniach krwionośnych jelit, przedziurawienie (perforacja) jelita • skurcz gardła, czkawka • nadmierne pocenie się, nocne poty • rozejście się brzegów rany • brak rozwoju komórek • utrata siły lub energii
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Atgam

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Poniższe informacje są przeznaczone dla lekarza lub pielęgniarki odpowiedzialnych za przechowywanie, przygotowanie i usuwanie leku Atgam.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać ampułki w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Rozcieńczony roztwór można przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C). Roztwór należy zużyć w ciągu 24 godzin (wliczając w to czas infuzji).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia otwarte ampułki lub lek przechowywany w strzykawkach należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli lek nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Rozcieńczenie należy przeprowadzać w kontrolowanych i z walidowanych warunkach aseptycznych.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Atgam
- Substancją czynną jest immunoglobulina końska przeciw ludzkim limfocytom T. Każda ampułka koncentratu jałowego zawiera 250 mg immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T. - Pozostałe składniki to: glicyna, woda do wstrzykiwań, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) oraz kwas solny (do ustalenia pH) (patrz punkt 2 „ Atgam zawiera sód”).
Jak wygląda lek Atgam i co zawiera opakowanie
Atgam jest przezroczystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do jasnoróżowego lub jasnobrązowego, jałowym roztworem wodnym. Podczas przechowywania może się w nim wytrącić niewielka ilość ziarnistego lub kłaczkowatego osadu.
Dostępny w pudełku tekturowym mieszczącym 5 ampułek, przy czym każda zawiera 5 ml koncentratu jałowego.
Podmiot odpowiedzialny
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 Belgia
Wytwórca
Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 Zaventem, 1930 Belgia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. Pfizer Polska Sp. z o.o. tel. 22 335 61 00
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Austria, Belgia, Dania, Finlandia, Francja, Niemcy, Irlandia, Łotwa, Luksemburg, Holandia, Norwegia, Polska, Rumunia, Słowenia, Szwecja, Wielka Brytania (Irlandia Północna)
Atgam
Włochy Equingam

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10/2023
Inne źródła informacji Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej: http://www.urpl.gov.pl/

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Przygotowanie roztworu do infuzji
Ponieważ produkt leczniczy Atgam jest gammaglobuliną, przed podaniem zarówno koncentrat, jak i rozcieńczony roztwór należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik. Koncentrat i rozcieńczony roztwór są przezroczyste do lekko opalizujących, bezbarwne do jasnoróżowych lub jasnobrązowych, i podczas przechowywania może się w nich wytrącić niewielka ilość ziarnistego lub kłaczkowatego osadu.
Produktu leczniczego Atgam (zarówno rozcieńczonego, jak i nierozcieńczonego) nie należy wstrząsać, gdyż może to spowodować nadmierne pienienie się i (lub) denaturację białka. Przed podaniem infuzji koncentrat produktu leczniczego Atgam należy rozcieńczyć poprzez odwrócenie pojemnika z jałowym rozcieńczalnikiem w taki sposób, aby nierozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam nie miał kontaktu z powietrzem znajdującym się wewnątrz.
Dodać całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Atgam do odwróconej butelki lub worka zawierającego jeden z następujących jałowych rozcieńczalników: - 0,9% roztwór chlorku sodu - roztwór glukozy / roztwór chlorku sodu - 50 mg/ml (5%) glukozy w 0,45% (4,5 mg/ml) roztworze chlorku sodu - 50 mg/ml (5%) glukozy w 0,225% (2,25 mg/ml) roztworze chlorku sodu.
Ze względu na możliwość wytrącenia się produktu leczniczego Atgam nie zaleca się rozcieńczania samym roztworem glukozy.
Zalecane stężenie rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Atgam to 1 mg/ml w wybranym rozcieńczalniku. St ężenie produktu leczniczego Atgam nie powinno przekraczać 4 mg/ml.
Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam należy delikatnie obracać rotacyjnie lub delikatnie zawirować zawartością, by go dokładnie wymieszać.
Po rozcieńczeniu produkt przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Przed rozpoczęciem infuzji rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam powinien osiągnąć temperaturę pokojową (20°C - 25°C). Podczas infuzji można stosować objętości wynoszące od 250 ml do wbudowany w linię.
Podczas każdej infuzji produktu leczniczego Atgam należy używać wbudowanego filtra (nie jest on dostarczany), aby zapobiec wprowadzeniu do krwiobiegu nierozpuszczalnych cząstek, które mogą wytworzyć się w produkcie podczas przechowywania.

Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast użyty. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C), jeśli nie został użyty natychmiast. Całkowity czas od rozcieńczenia do użycia nie powinien przekraczać 24 godzin (łącznie z czasem wlewu ).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt ten powinien zostać natychmiast użyty. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atgam , 50 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml zawiera 50 mg immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T (eATG).
Każda ampułka zawiera 250 mg eATG w 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu.
Oczyszczona gamma-globulina w postaci koncentratu jałowego, głównie monomeryczna forma IgG, pochodząca z surowicy hiperimmunizacyjnej koni immunizowanych ludzkimi limfocytami grasicy (tymocytami).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy ).
Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnoróżowego lub jasnobrązowego, jałowy roztwór wodny, w którym może się wytrącić niewielka ilość ziarnistego lub kłaczkowatego osadu. Należy rozcieńczyć przed podaniem.
Wartość pH roztworu mieści się w zakresie 6,4 – 7,2 a osmolalność wynosi ≥ 240 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Atgam jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej postaci nabytej niedokrwistości aplastycznej o znanej lub podejrzewanej etiologii immunologicznej, w ramach standardowej terapii immunosupresyjnej u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. haematopoietic stem cell transplantation) lub w przypadku których nie dobrano odpowiedniego dawcy HSC (HSCs, ang. haematopoietic stem cells).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Atgam może być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym. Produkt ten należy stosować w placówkach medycznych wyposażonych w niezbędne laboratoryjne i szpitalne zasoby medyczne, oraz dysponujących odpowiednio przeszkolonym personelem medycznym.
Dawkowanie
Dorośli i dzieci w wieku 2 lat i starsze Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na masie ciała (mc.).
Zalecana dawka całkowita to 160 mg/kg mc., podawana w ramach standardowego leczenia immunosupresyjnego, jak przedstawiono poniżej (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1): • 16 mg/kg mc./dobę przez 10 dni lub • 20 mg/kg mc./dobę przez 8 dni lub • 40 mg/kg mc./dobę przez 4 dni.
Monitorowanie pacjentów pod kątem zdarzeń niepożądanych i postępowanie w przypadku ich wystąpienia Pacjen tów należy uważnie monitorować pod kątem zdarzeń niepożądanych w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów pod kątem zdarzeń niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia przedstawiono w Tabeli 1. Leczenie zdarzeń niepożądanych należy rozpocząć zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Tabela 1. Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów pod kątem zdarzeń niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia
Zdarzenie niepożądane
Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania Anafilaksja, w tym niewydolność oddechowa W celu wyodrębnienia pacjentów najbardziej narażonych na ryzyko anafilaksji ogólnoustrojowej, zwłaszcza tych z chorobami atopowymi, przed rozpoczęciem leczenia zdecydowanie zaleca się wykonanie badań skóry u potencjalnych biorców.
Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem anafilaksji, w tym niewydolności oddechowej, a w przypadku jej wystąpienia leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4).
Zespół uwalniania cytokin (CRS, ang. cytokine release syndrome) W przypadku wystąpienia CRS należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4).
Małopłytkowość i neutropenia Jeśli potwierdzono występowanie ciężkiej i nieustępującej małopłytkowości lub neutropenii, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego Atgam.
Dzieci i młodzież Aktualnie dostępne dane dotyczące stosowania tego produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat opisano w punktach 4.8 i 5.1.
Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Doświadczenie kliniczne nie wskazuje na różnice w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. W związku z tym nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Atgam jest przeznaczony do podawania dożylnego i zaleca się podawać go do dużej żyły centralnej.
Premedykacja Przed podaniem wlewu produktu leczniczego Atgam zaleca się premedykację kortykosteroidami oraz lekami przeciwhistaminowymi zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Leki przeciwgorączkowe również mogą zwiększyć tolerancję infuzji produktu leczniczego Atgam (patrz punkt 4.4).
Podawanie Przed infuzją Atgam należy rozcieńczyć i podawać z zastosowaniem odpowiedniej techniki aseptycznej (patrz punkty 6.3 i 6.6).
Przed rozpoczęciem wlewu rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam powinien uzyskać temperaturę pokojową (20°C–25°C). Atgam należy podawać do dużej żyły centralnej przez filtr (0,2-1,0 mikrona) wbudowany w linię. Podczas każdej infuzji produktu leczniczego Atgam, należy używać wbudowanego filtra (nie jest on dostarczany), aby zapobiec wprowadzeniu do krwiobiegu nierozpuszczalnych cząstek, które mogą wytrącić się podczas przechowywania. Podawanie wlewu do dużych żył zmniejszy ryzyko zapalenia żył i zakrzepicy.
Zalecany czas trwania infuzji przy schemacie dawkowania 40 mg/kg mc. wynosi od 12 do 18 godzin. Produktu leczniczego Atgam nie należy podawać w czasie krótszym niż 4 godziny. Wydłużenie czasu trwania infuzji może ograniczyć działania niepożądane. Podczas infuzji i po jej zakończeniu pacjenta należy stale monitorować pod kątem możliwych reakcji alergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po podaniu zaleca się przepłukanie linii dożylnej.
Ustalając objętość rozcieńczonego roztworu do infuzji, należy uwzględnić stan hemodynamiczny pacjenta, jego wiek i masę ciała.
Jednoczesne leczenie immunosupresyjne Atgam jest najczęściej podawany z cyklosporyną A.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Nadwrażliwość na jakikolwiek inny produkt zawierający gamma-globulinę końską.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Szczególne uwagi dotyczące infuzji produktu Atgam
Atgam należy podawać do dużej żyły centralnej przez filtr wbudowany w linię (nie je st on dostarczony). Produktu leczniczego Atgam nie należy podawać w czasie krótszym niż 4 godziny. Wydłużenie czasu trwania infuzji może ograniczyć działania niepożądane. Podczas infuzji i po jej zakończeniu pacjenta należy stale monitorować pod kątem możliwych reakcji alergicznych (patrz punkt 4.8).
Zakażenie
Ze względu na charakter choroby i immunosupresyjne działanie produktu leczniczego Atgam zakażenia oportunistyczne (bakteryjne i grzybicze) są bardzo częste. Zgłaszano również przypadki posocznicy. Ryzyko zakażeń zwiększa się, gdy Atgam jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Istnieje zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa [np. wirusa cytomegalii (CMV), wirusa Epsteina-Barr (EBV), wirusa opryszczki pospolitej (HSV)]. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów zakażenia, a leczenie należy rozpocząć zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Reakcje o podłożu immunologicznym
W rzadkich przypadkach podczas stosowania produktu leczniczego Atgam zgłaszano ciężkie reakcje immunologiczne. Zgłaszano objawy kliniczne kojarzone z anafilaksją, a także inne reakcje związane z infuzją, chorobę posurowiczą oraz objawy towarzyszące, takie jak wysypka, ból stawów, gorączka, dreszcze i ból (patrz punkt 4.8).

Pojawienie się reakcji ogólnoustrojowej, w tym wysypki uogólnionej, tachykardii, duszności, niedociśnienia lub anafilaksji, wyklucza dalsze podawanie produktu leczniczego Atgam.

Przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego Atgam zaleca się podanie kortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych (patrz punkty 4.2 i 4.5). Leki przeciwgorączkowe mogą również zwiększyć tolerancję infuzji produktu leczniczego Atgam.
Zespół uwalniania cytokin
Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu uwalniania cytokin, który może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2).
Anafilaksja/testy skórne
W celu wyodrębnienia pacjentów najbardziej narażonych na ryzyko anafilaksji ogólnoustrojowej, zwłaszcza tych z chorobami atopowymi, przed rozpoczęciem leczenia zdecydowanie zaleca się wykonanie badań skóry u potencjalnych biorców. Konserwatywne, konwencjonalne podejście polegałoby na wykonaniu najpierw testów skórnych nierozcieńczonym produktem leczniczym Atgam. Jeśli po dziesięciu minutach od nakłucia u pacjenta nie wystąpi reakcja skórna w postaci bąbla, należy przeprowadzić test śródskórny z zastosowaniem 0,02 ml roztworu produktu leczniczego Atgam rozcieńczonego solą fizjologiczną (w stosunku 1:1000 obj./obj.), wykonując jednocześnie oddzielne wstrzyknięcie kontrolne samego płynu fizjologicznego o podobnej objętości. Wynik należy odczytać po upływie 10 minut. Pojawienie się w miejscu wstrzyknięcia produktu leczniczego Atgam bąbla o średnicy co najmniej 3 milimetry większej niż w miejscu kontrolnego wstrzyknięcia soli fizjologicznej (czyli dodatni wynik punktowego testu skórnego) sugeruje wrażliwość kliniczną i zwiększone prawdopodobieństwo ogólnoustrojowej reakcji alergicznej.
Wartość predykcyjna tego testu nie została jednak potwierdzona klinicznie. Reakcje alergiczne mogą wystąpić także u pacjentów z ujemnym wynikiem testu skórnego. Ponadto testy skórne wykonywane w sposób opisany wyżej nie pozwalają przewidzieć przyszłego rozwoju choroby posurowiczej. W razie uzyskania miejscowo dodatniego wyniku testu skórnego na Atgam należy starannie rozważyć zastosowanie innych form leczenia. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Jeśli terapia produktem leczniczym Atgam zostanie uznana za właściwą po uzyskaniu miejscowo dodatniego wyniku testu skórnego, leczenie należy prowadzić w placówkach z oddziałami intensywnej terapii wyposażonymi w dostępny na miejscu sprzęt ratujący życie i przy zapewnieniu opieki lekarza mającego doświadczenie w leczeniu reakcji alergicznych zagrażających życiu (patrz punkt 4.2).
Małopłytkowość i neutropenia
Leczenie produktem leczniczym Atgam może nasilać objawy małopłytkowości i neutropenii (patrz punkt 4.2).
Badania czynnościowe nerek i wątroby
U pacjentów z niedokrwistością aplastyczną i innymi zaburzeniami hematologicznymi, którzy otrzymywali Atgam, obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań czynnościowych wątroby i nerek.
Jednoczesne stosowanie szczepionek
Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności immunizacji i jednoczesnego leczenia produktem leczniczym Atgam. Nie zaleca się jednak stosowania szczepionek podczas leczenia produktem leczniczym Atgam, ponieważ skuteczność szczepionek może zostać osłabiona. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi przepisywania danej szczepionki w celu ustalenia odpowiedniego odstępu czasu między szczepieniem w odniesieniu do leczenia immunosupresyjnego.

Substancje pomocnicze
Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na całkowitą dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Atgam może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6). Należy wziąć to pod uwagę w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.
Czynniki zakaźne
Atgam jest wytwarzany z osocza końskiego. W procesie tym używa się również odczynniki zawierające substancje pochodzące z ludzkiej krwi.
W procesie wytwarzania produktu leczniczego Atgam wdrożono efektywne etapy produkcji mające na celu inaktywację/usuwanie wirusów. Etapy te zwalidowano pod kątem likwidacji szerokiego spektrum wirusów pochodzących zarówno z ludzkiej krwi, jak i z osocza końskiego, metodą panelu wirusowego. Obejmuje ona pełne spektrum wirusów, od niewielkich wirusów bezotoczkowych, jak parwowirusy i wirusy zapalenia wątroby typu A, po duże wirusy otoczkowe, jak wirus opryszczki pospolitej. Mimo to podczas podawania produktów leczniczych sporządzonych z krwi końskiej i ludzkiej nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych lub nowo pojawiających się wirusów i innych patogenów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Przy zmniejszaniu dawki kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych mogą pojawić się ukryte wcześniej reakcje na Atgam. W takich okolicznościach należy uważnie monitorować pacjentów podczas leczenia produktem leczniczym Atgam i po jego zakończeniu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T u kobiet w okresie ciąży. Nie można ustalić wyniku ciąż. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Działanie to nie jest jednak uważane za istotne dla ludzi.
W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Atgam w okresie ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 10 tygodni po okresie leczenia.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy immunoglobulina końska przeciw ludzkim limfocytom T przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierz ąt nie wykazano, aby immunoglobulina końska przeciw ludzkim limfocytom T przenikała do mleka (patrz punkt 5.3). Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć/przerwać terapi ę produktem leczniczym Atgam, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Podawanie immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T makakom krabożernym (Macaca fascicularis) w dawkach porównywalnych ze stosowanymi w badaniach klinicznych nie wiązało się z zaburzeniem płodności samców ani samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Immunoglobulina końska przeciw ludzkim limfocytom T wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc pod uwagę potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić (np. zawroty głowy, drgawki, stan splątania, omdlenie), należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane w badaniach klinicznych działania niepożądane (występujące u ponad 10% pacjentów) to: zakażenia, neutropenia, choroba posurowicza, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, biegunka, wysypka, ból stawów, gorączka, dreszcze, ból, obrzęki oraz nieprawidłowości w wynikach badań czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane wymienione w kategorii „częstość nieznana” pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych podano w punkcie 4.4.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli działania niepożądane zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii MedDRA.
Uwaga: Kategorie częstości działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 2. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często
Często
Niezbyt często
Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenia, zakażenia miejscowe posocznica, opryszczka pospolita
zapalenie wątroby, wirus Epsteina- Barr , zakażenie wirusem cytomegalii Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia hemoliza, leukopenia, limfadenopatia Małopłytko- wość pancytopenia, granulocytope-nia, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość, eozynofilia Zaburzenia układu immunologiczneg o choroba posurowicza
anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne

stan splątania, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenia, parestezje, zawroty głowy
dyskineza, drżenie Zaburzenia oka obrzęk okołooczodołow y
Zaburzenia serca bradykardia, tachykardia
niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył
zamknięcie żyły biodrowej, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
opłucnowy, duszność, krwawienie z nosa, kaszel
obrzęk płuc, bezdech, ból jamy ustnej i gardła , czkawka Tabela 2. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często
Często
Niezbyt często
Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka krwotok z przewodu pokarmowego, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, wymioty, zapalenie jamy ustnej, nudności
przewodu pokarmowego, ból jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka świąd, pokrzywka alergiczne zapalenie skóry toksyczna nekroliza naskórka, nocne poty, nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból stawów ból mięśni, ból pleców
śni, ból w boku, ból kończyny Zaburzenia nerek i dróg moczowych
ć nerek, zakrzepica tętnicy nerkowej, powiększenie nerek Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania obrzęk, gorączka, ból, dreszcze ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie rumień w miejscu infuzji obrzęk w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, astenia Badania diagnostyczne Nieprawidłowośc i w wynikach badań czynnościowych wątroby nieprawidłowośc i w wynikach badań czynnościowych nerek
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
zakrzepica przetoki tętniczo- żylnej, rozejście się rany
Dzieci i młodzież
Dane z opublikowanych wyników badań o różnej metodyce wskazują na to, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Atgam u pacjentów pediatrycznych z niedokrwistością aplastyczną, leczonych dawkami porównywalnymi z tymi stosowanymi u dorosłych przez podobne okresy leczenia, jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Ze względu na biologiczny charakter produktu oczekuje się, że maksymalna tolerowana dawka produktu leczniczego Atgam będzie się różnić w zależności od pacjenta.
Ponieważ nie ustalono maksymalnej dawki terapeutycznej, definicja przedawkowania produktu leczniczego Atgam nie została wyraźnie sformułowana. Niektórzy pacjenci z niedokrwistością aplastyczną otrzymali nawet 21 dawek podawanych co drugi dzień przez kolejne 14 dni w ramach dodatkowej terapii. Częstość objawów toksykologicznych nie wzrosła w żadnym z tych schematów; zaleca się jednak ścisłe monitorowanie pacjenta.
Po podaniu jednemu biorcy nerki, który był leczony produktem leczniczym Atgam, pojedynczej dawki wynoszącej 7000 mg nie zaobserwowano u niego żadnych objawów ostrego zatrucia ani późniejszych następstw.
Nie jest znan a odtrutka. Należy zastosować leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA03.
Mechanizm działania
Atgam składa się z przeciwciał, które wiążą wiele różnych białek na powierzchni limfocytów. Ponadto Atgam wiąże się z granulocytami, płytkami krwi i komórkami szpiku kostnego. Mechanizm immunosupresji indukowanej przez Atgam nie został ustalony. Z opublikowanych danych wynika, że głównym mechanizmem immunosupresji jest zmniejszenie liczby krążących limfocytów, zwłaszcza limfocytów T. Spadek liczby limfocytów może być spowodowana lizą zależną od dopełniacza i (lub) apoptozą indukowaną aktywacją. Ponadto immunosupresję może wywoływać wiązanie przeciwciał z limfocytami, co prowadzi do częściowej aktywacji i indukcji anergii limfocytów T.
Mechanizm leczenia niedokrwistości aplastycznej produktem leczniczym Atgam przypisuje się jego działaniu immunosupresyjnemu. Ponadto Atgam bezpośrednio stymuluje rozwój krwiotwórczych komórek macierzystych i uwalnianie krwiotwórczych czynników wzrostu, w tym interleukiny 3 i czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Atgam w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej postaci niedokrwistości aplastycznej pochodzą z pięciu badań klinicznych oraz z opublikowanych raportów.
Atgam oceniano w 5 badaniach klinicznych, do których włączono łącznie 332 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, w tym pacjentów z niedokrwistością aplastyczną o etiologii idiopatycznej lub podejrzewanej etiologii immunologicznej, etiologii wtórnej, w tym po przebytym zapaleniu wątroby, z powodu ciąży, napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH, ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria) i z innych przyczyn. Pacjentów tych oceniano pod kątem skuteczności leczenia. Spośród nich 252 pacjentów leczono produktem leczniczym Atgam w dawce 160 mg/kg mc. , który podawano w równo podzielonych dawkach przez 4 lub 8 lub 10 dni, 115 pacjentów (46%) otrzymywało Atgam jako jedyny lek immunosupresyjny, natomiast 137 pacjentów (54%) było jednocześnie leczonych CsA.
Odsetek odpowiedzi w poszczególnych badaniach wahał się od 39% do 68%, przy czym wyższy odsetek zaobserwowano w bardziej aktualnych badaniach, w których oceniono również jednoczesne stosowanie CsA (patrz tabela 3). Atgam wywoływał przypadki częściowej lub pełnej regeneracji hematologicznej i poprawy w zakresie przeżycia u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną o znanej lub podejrzewanej etiologii immunologicznej, którzy nie kwalifikowali się do przeszczepienia szpiku kostnego.

Badanie 3-197, badanie 3-198, badanie 5000 W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych zakończonych w latach 80. XX wieku (wszystkie 3 badania) postacią niedokrwistości aplastycznej, którzy nie kwalifikowali się do przeszczepienia szpiku kostnego, podawano eATG w dawce 160 mg/ kg mc. przez 8 lub 10 dni; wiek pacjentów wahał się od 1 roku do 76 lat. W tych trzech badaniach odsetki odpowiedzi hematologicznej u pacjentów leczonych eATG wynosiły od 39% do 52%, a wskaźniki przeżycia wynosiły 50% lub więcej. Szczegółowe informacje znajdują się w tabeli 3.

(Scheinberg 2009) W prospektywnym, randomizowanym badaniu oceniającym skuteczność leczenia eATG w skojarzeniu z cyklosporyną (CsA) i syrolimusem w porównaniu ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym eATG i CsA wzięło udział łącznie 77 pacjentów, w wieku od 4 do 78 lat, z ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej. Trzydziestu pięciu pacjentów otrzymywało eATG w skojarzeniu z CsA i syrolimusem, a 42 pacjentów było standardowo leczonych eATG i CsA. eATG podawano dożylnie w dawce 40 mg/kg mc./dobę przez 4 dni, a CsA w dawce 10 mg/kg mc./dobę (15 mg/kg mc./dobę u dzieci w wieku poniżej 12 lat) przez 6 miesięcy. Na podstawie randomizacji syrolimus podawano doustnie w dawce 2 mg/dobę dorosłym lub w dawce 1 mg/m 2
o masie ciała poniżej 40 kg przez okres 6 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi hematologicznych po 3 miesiącach, zdefiniowany jako odsetek pacjentów niespełniających już kryteriów ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.
Po zakończeniu zaplanowanej analizy okresowej, która obejmowała 30 możliwych do oceny pacjentów w każdej grupie badania, nabór uczestników do grupy otrzymującej eATG w skojarzeniu z CsA i syrolimusem został zakończony, ponieważ moc warunkowa (ang. conditional power) do odrzucenia hipotezy zerowej wynosiła mniej niż 1%. Całkowity odsetek odpowiedzi po 3 miesiącach wyniósł 37% w grupie leczonej eATG w skojarzeniu z CsA i syrolimusem oraz 57% w grupie leczonej eATG w skojarzeniu z CsA, a po 6 miesiącach 51% w grupie leczonej eATG w skojarzeniu z CsA i syrolimusem oraz 62% w grupie leczonej eATG w skojarzeniu z CsA. Całkowity wskaźnik przeżycia po 3 latach w grupie leczonej eATG w skojarzeniu z CsA i syrolimusem wyniósł 97%, a w grupie leczonej eATG i CsA – 90%. Szczegółowe informacje znajdują się w tabeli 3.
(Scheinberg 2011) Łącznie 120 wcześniej nieleczonych pacjentów (po 60 w każdej grupie) z ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej, w wieku od 2 do 77 lat, zrandomizowano do grupy otrzymującej eATG w dawce 40 mg/kg mc./dobę przez 4 dni albo do grupy otrzymującej króliczą globulinę antytymocytową (rATG, ang. rabbit antithymocyte globulin) w dawce 3,5 mg/kg mc./dobę przez 5 dni. W każdej grupie pacjenci otrzymywali również CsA w dawce 10 mg/kg mc./dobę (15 mg/kg mc./dobę u dzieci w wieku poniżej 12 lat), w podzielonych dawkach co 12 godzin przez co najmniej 6 miesięcy, przy czym dawkę dostosowywano w taki sposób, aby utrzymać minimalne stężenie we krwi na poziomie od 200 do 400 ng/ml. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi hematologicznych po 6 miesiącach, zdefiniowany jako odsetek pacjentów niespełniających już kryteriów ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.
Obserwowany odsetek odpowiedzi hematologicznych po 6 miesiącach był w grupie otrzymującej eATG większy niż w grupie otrzymującej rATG [odpowiednio 68% wobec 37% (p < 0,001)]. Całkowity wskaźnik przeżycia po 3 latach różnił się istotnie między tymi dwoma schematami leczenia: 96% w grupie leczonej eATG w porównaniu z 76% w grupie leczonej rATG (p = 0,04) , przy odcięciu danych w momencie przeszczepienia komórek macierzystych, i odpowiednio 94% w porównaniu z 70% (p = 0,008), gdy
punktu odcięcia danych. Szczegółowe informacje znajdują się w tabeli 3.
Tabela 3. Kluczowe badania kliniczne dotyczące stosowania produktu Atgam w leczeniu niedokrwistości aplastycznej *
Badanie eATG + komparator lub inna terapia Liczba analizowa- nych pacjentów Odsetek odpowiedzi (punkt końcowy) a
Wartość p Wskaźnik przeżycia (punkt czasowy) Wartoś ć p Badanie 3-197
(20 mg/kg mc. przez 8 dni) eATG 21 47% b / 52% c
mies.) < 0,01 b / < 0,01 c
62% d
Nie dotyczy wyłącznie leczenie podtrzymujące 6% b / 0% c
(po Badanie 3-198
(16 mg/kg mc. przez 10 dni) eATG + OXY + wlew komórek szpiku kostnego 43% b / 39% c
Nie zgłoszon o 83% (po = 0,14 eATG + OXY 18 44% b / 39% c
59% (po Badanie 5000
(20 mg/kg mc. przez 8 dni) eATG + androgen 26 42% (po > 0,9 55% e
= 0,65 eATG + placebo 27 44% (po 50% e

Scheinberg eATG + CsA + syrolimus 51% (po zgłoszon o 97% (po = 0,30 (loga- rytmi- czny
rang) eATG + CsA 42 62% (po 90% (po Scheinberg eATG + CsA 60 68% (po
< 0,001 96% g /94% h (po 36 mies.) = 0,04 g / = 0,008 h
rATG f
37% (po
76% g /70% h (po 36 mies.) Skróty: OXY = oksymetolon *
a Odpowiedź hematologiczną definiowano różnie w różnych badaniach; przedziały ufności dodano, gdy były dostępne. b
c
d
otrzymującej eATG oraz kolejnych 11 pacjentów, którzy otrzymywali eATG po przeniesieniu z grupy kontrolnej. e
f Podawanie CsA w grupie leczonej rATG przerwano po 6 miesiącach. g
h

Przeciwciała reagujące z końską IgG oceniano w dwóch badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów, którzy zostali poddani przeszczepieniu nerki, leczonych produktem leczniczym Atgam; od 9% do 37% leczonych pacjentów miało wykrywalne poziomy przeciwciał reagujących z końską IgG. Częstość powstawania takich przeciwciał u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną oraz ich potencjał neutralizujący są nieznane i w związku z tym znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ustalone.
Dzieci i młodzież
Dane z opublikowanych wyników badań o różnej metodyce wskazują na to, że skuteczność stosowania produktu leczniczego Atgam u pacjentów pediatrycznych z niedokrwistością aplastyczną, leczonych dawkami porównywalnymi z tymi stosowanymi u dorosłych przez podobne okresy leczenia, jest podobna do skuteczności obserwowanej u dorosłych.
Jednak na podstawie danych pochodzących z programu typu „compassionate use” (zastosowania leczenia tzw. „ostatniej szansy” z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku) uzyskanie odpowiedzi hematologicznej u dzieci w wieku od 2 do 11 lat w podgrupie dzieci z bardzo ciężką niedokrwistością aplastyczną może być mniej pomyślne niż u starszych dzieci lub pacjentów dorosłych z bardzo ciężką niedokrwistością aplastyczną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja
Podczas infuzji produktu leczniczego Atgam w dawce od 10 do 15 mg/kg mc./dobę średnie maksymalne stężenie immunoglobuliny końskiej w osoczu (n = 27 pacjentów po przeszczepieniu nerki) wyniosło 727 ± 310 μg/mL.
Eliminacja
U pacjentów po przeszczepieniu nerki stwierdzono, że okres półtrwania immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T po podaniu infuzji to 5,7 ± 3,0 dnia. Zakres okresu półtrwania wynosił od 1,5 do 13 dni.
Szczególne grupy pacjentów
Pochodzenie etniczne Farmakokinetykę produktu leczniczego Atgam badano w badaniu klinicznym z udziałem 6 dorosłych pacjentów z Japonii, z umiarkowaną lub ciężką niedokrwistością aplastyczną. Po podaniu w infuzji dożylnej w dawce 10 mg/kg mc./dobę (n = 3) lub 20 mg/kg mc./dobę (n = 3) przez 8 dni średnie stężenie po 1 godzinie od zakończenia infuzji w dniu 8. wynosiło odpowiednio 1180 ± 240 μg/ml i 2060 ± 340 μg/ml. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu ostatniej dawki wahał się u tych pacjentów od 1,3 do 6 dni.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz płodności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie prowadzono badań rakotwórczości ani wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, dotyczących stosowania immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T.
Ciąża
Atgam nie wykazywał działania embriotoksycznego, fetotoksycznego ani teratogennego u szczurów, po dawkach podobnych do dawek stosowanych u ludzi. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u małp Atgam wykazywał działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne. Działania te wystąpiły przy jednoczesnym stwierdzeniu toksyczności matczynej (obserwowanej przy dawkach Atgam wynoszących 20 mg/kg mc. /dobę, natomiast przy dawkach 40 mg/kg mc. /dobę dochodziło do zgonów matek). Do zgonu płodów dochodziło u ciężarnych samic, którym podawano produkt leczniczy w pierwszym etapie organogenezy, ale nie u ciężarnych samic testowanych w drugim etapie organogenezy. Zgony ciężarnych samic i płodów przypisywano występującej u tych samic niedokrwistości spowodowanej obecnością antygenu krwinek czerwonych, który nie występuje u ludzi. Z tego względu przedmiotowa toksyczność nie jest uważana za istotną dla rozwoju płodu ludzkiego.
Karmienie piersią
W badaniach prowadzonych na zwierzętach nie wykryto,
leczniczego Atgam w mleku makaków krabożernych w okresie laktacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Glicyna Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte ampułki

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarte ampułki
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkty 6.3 i 6.6.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułka ze szkła typu 1 zawierająca 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu. Wielkość opakowania: 5 ampułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania
Przygotowanie roztworu do infuzji
Ponieważ produkt Atgam jest gammaglobuliną, przed podaniem zarówno koncentrat, jak i rozcieńczony roztwór należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik. Koncentrat i rozcieńczony roztwór są przezroczyste do lekko opalizujących, bezbarwne do jasnoróżowych lub jasnobrązowych, i podczas przechowywania może się w nich wytrącić niewielka ilość ziarnistego lub kłaczkowatego osadu.
Produktu leczniczego Atgam (zarówno rozcieńczonego, jak i nierozcieńczonego) nie należy wstrząsać, gdyż może to spowodować nadmierne pienienie się i ( lub) denaturację białka. Przed podaniem infuzji koncentrat produktu Atgam należy rozcieńczyć poprzez odwrócenie pojemnika z jałowym rozcieńczalnikiem w taki sposób, aby nierozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam nie miał kontaktu z powietrzem znajdującym się wewnątrz.
Dodać całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Atgam do odwróconej butelki lub worka zawierającego jeden z następujących jałowych rozcieńczalników: - 0,9% roztwór chlorku sodu - roztwór glukozy / roztwór chlorku sodu: - 50 mg/ ml (5%) glukozy w 0,45% (4,5 mg/ml) roztworze chlorku sodu - 50 mg/ ml (5%) glukozy w 0,225% (2,25 mg/ml) roztworze chlorku sodu.
Ze względu na możliwość wytrącenia się produktu leczniczego Atgam nie zaleca się rozcieńczania samym roztworem glukozy (patrz punkt 6.2).
Zalecane stężenie rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Atgam wynosi 1 mg/ml w wybranym rozcieńczalniku. Stężenie produktu leczniczego Atgam nie powinno przekraczać
Rozcieńczony roztwór produktu Atgam należy delikatnie obracać rotacyjnie lub delikatnie zawirować zawartością, aby go dokładnie wymieszać.
Po rozcieńczeniu produkt przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Przed rozpoczęciem infuzji rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam powinien osiągnąć temperaturę pokojową (20°C - 25°C). Podczas infuzji można stosować objętości wynoszące od 250 ml do 500 ml. Atgam należy podawać do dużej żyły centralnej przez filtr (0,2–1,0 mikrona) wbudowany w linię .
Podczas każdej infuzji dożylnej produktu leczniczego Atgam należy używać wbudowanego filtra (nie jest dostarczany), aby zapobiec wprowadzeniu do krwiobiegu nierozpuszczalnych cząstek, które mogą wytworzyć się w produkcie podczas przechowywania.
Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast użyty. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Atgam należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C), jeśli nie został użyty natychmiast. Całkowity czas od rozcieńczenia do użycia nie powinien przekraczać 24 godzin (łącznie z czasem wlewu).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt ten powinien zostać natychmiast użyty.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 Belgia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.06.2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
01.10.2023