Irinotecan Eugia

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Irinotecan Eugia , 20 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Irinotecani hydrochloridum trihydricum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Irinotecan Eugia i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan Eugia

3. Jak stosować lek Irinotecan Eugia

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Irinotecan Eugia

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Irinotecan Eugia i w jakim celu się go stosuje

Lek Irinotecan Eugia jest lekiem przeciwnowotworowym, zawierającym jako substancję czynną irynotekanu chlorowodorek trójwodny.
Irynotekanu chlorowodorek trójwodny hamuje wzrost i rozprzestrzenianie się komórek rakowych w organizmie. Stosowanie leku Irinotecan Eugia wskazane jest razem z innymi lekami w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) lub z rakiem jelita grubego z przerzutami.
Lek Irinotecan Eugia może być stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) u pacjentów z rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) z przerzutami, u których nastąpił nawrót choroby lub objawy choroby nasiliły się po początkowym leczeniu z zastosowaniem 5-fluorouracylu.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan Eugia

Kiedy nie stosować leku Irinotecan Eugia • jeśli pacjent ma uczulenie na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent ma przewlekłą chorobę zapalną jelit i (lub) niedrożność jelita grubego; • jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt 2); • jeśli stężenie bilirubiny we krwi pacjenta ponad 3 razy przekracza górną granicę normy; • jeśli u pacjenta stwierdzono ciężką niewydolność szpiku kostnego; • jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym (stan sprawności wg klasyfikacji WHO > 2); • jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował ostatnio produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum); • jeśli pacjent ma otrzymać lub otrzymał ostatnio żywą atenuowaną szczepionkę (szczepionka przeciw żółtej gorączce, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy,

rotawirusom, grypie) i w czasie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan Eugia jednocześnie z innymi lekami, należy zapoznać się również z zawartymi w ulotkach dla tych leków informacjami dotyczącymi dodatkowych przeciwwskazań.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Irinotecan Eugia należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Podcza s stosowania leku należy zachować szczególną ostrożność. Lek Irinotecan Eugia należy podawać na oddziale szpitalnym wyspecjalizowanym w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Biegunka Lek Irinotecan Eugia może wywołać biegunkę, w niektórych przypadkach ciężką. Może ona wystąpić kilka godzin lub kilka dni od podania infuzji z lekiem. Nieleczona biegunka może prowadzić do odwodnienia i ciężkich zaburzeń równowagi elektrolitowej, co może być groźne dla życia. Lekarz przepisze pacjentowi lek, który ma zapobiegać wystąpieniu tego działania niepożądanego lub kontrolować go. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał ten lek, aby mógł go zabrać do domu i zastosować w razie potrzeby. Należy: • zażyć lek przeciwbiegunkowy zalecony przez lekarza po wystąpieniu pierwszych luźnych stolców lub częstych wypróżnień; • pić duże ilości wody i (lub) słonych napojów (woda sodowa, napoje gazowane lub zupy); • powiadomić lekarza nadzorującego leczenie lub pielęgniarkę, jeśli biegunka nie ustępuje (zwłaszcza jeśli trwa dłużej niż 24 godziny) albo jeśli pacjent jest oszołomiony, ma zawroty głowy lub omdlenia.
Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnych krwinek białych) Ten lek może powodować zmniejszenie liczby krwinek białych (głównie w ciągu tygodni po podaniu leku), co może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażenia. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę o wystąpieniu jakichkolwiek objawów zakażenia, takich jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, pojawienie się kaszlu lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób, które chorują lub mają zakażenie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakażenia.
Badanie krwi Lekarz zleci badania krwi przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania w celu skontrolowania wpływu leku na liczbę komórek krwi lub jej skład chemiczny. Na podstawie uzyskanych wyników lekarz może uznać za konieczne zastosowanie leków, które pomogą leczyć stwierdzone zmiany. Może być również konieczne zmniejszenie lub opóźnienie podania następnej dawki leku, a nawet przerwanie jego stosowania. Należy przestrzegać zaleconych terminów wizyt u lekarza oraz wykonywania badań laboratoryjnych. Ten lek może spowodować zmniejszenie liczby płytek krwi (w ciągu tygodni po podaniu leku), co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiegokolwiek leku lub suplementu, który może wpływać na proces krzepnięcia krwi (takiego jak kwas acetylosalicylowy lub leki go zawierające, warfaryna lub witamina E). Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent stwierdzi nietypowe powstawanie siniaków lub krwawienie takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce.
Nudności i wymioty Nudności i wymioty mogą wystąpić w dniu podania lub w ciągu pierwszych kilku dni po podaniu leku. Przed podaniem leku Irinotecan Eugia pacjent może otrzymać lek zapobiegający nudnościom i wymio tom. Lekarz może przepisać pacjentowi lek przeciwwymiotny do stosowania w domu. Należy
go przyjmować w razie potrzeby. Należy zwrócić się do lekarza, jeśli nudności i wymioty uniemożliwiają pacjentowi doustne przyjmowanie płynów.
Ostry zespół cholinergiczny Ten lek może wpływać na część układu nerwowego regulującego m.in. pewne funkcje wydzielnicze organizmu, wywołując tzw. zespół cholinergiczny. Do objawów tego zespołu należą: katar, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie skóry, kurcze mięśni brzucha i biegunka. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, gdyż istnieją leki, które pomagają je opanować.
Zaburzenia płuc U niektórych osób otrzymujących ten lek rzadko mogą wystąpić ciężkie zaburzenia dotyczące płuc. Jeśli u pacjenta wystąpi lub nasili się kaszel, ma trudności w oddychaniu i gorączkę, należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. Lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia do czasu opanowania tych zaburzeń. Lek ten może zwiększyć ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach np. nóg, które mogą przemieszczać się do innych części ciała, takich jak płuca lub mózg. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi ból w klatce piersiowej, duszność lub obrzęk, ból, zaczerwienienie albo odczucie ciepła w ręku lub nodze.
Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelita Należy zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i ma zaparcie, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu wzdęcie i utrata apetytu.
Radioterapia U pacjentów poddawanych ostatnio napromienianiu w obrębie miednicy lub jamy brzusznej może istnieć zwiększone ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Eugia należy omówić to z lekarzem.
Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia serca Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę serca lub otrzymywał wcześniej leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjenta i omówi z nim sposób zredukowania czynników ryzyka (takich jak palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i duże stężenie tłuszczów we krwi).
Zaburzenia naczyniowe Stosowanie leku Irinotecan Eugia rzadko wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi (zakrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc), które mogą wystąpić u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
Jeśli u pacjenta występuje zespół Gilberta, choroba dziedziczna, która może powodować podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu).
Inne Lek może spowodować owrzodzenie jamy ustnej lub warg, często w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Może to być przyczyną bólu w jamie ustnej, krwawienia, a nawet utrudniać jedzenie. Lekarz lub pielęgniarka mogą wskazać metody złagodzenia objawów, np. zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie konieczności lekarz może przepisać lek łagodzący ból.
Informacje dotyczące antykoncepcji i karmienia piersią znajdują się poniżej w części „Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”.

Jeśli pacjent ma poddać się operacji lub jakiemukolwiek zabiegowi, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu leku Irinotecan Eugia.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan Eugia razem z innymi lekami, należy zapoznać się również z treścią ulotek dla tych leków.
Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed podaniem leku należy poinformować o tym lekarza.
Lek Irinotecan Eugia a inne leki Lek Irinotecan Eugia może oddziaływać z innymi lekami i suplementami, co może powodować zwiększenie lub zmniejszenie jego stężenia we krwi. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje, stosował ostatnio lub planuje stosować którykolwiek z następujących leków: • leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina) • leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) • leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telit romycyna) • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna) • ziele dziurawca (roślinny suplement diety) • żywe atenuowane szczepionki • leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne) • leki hamujące czynność układu odpornościowego w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (cyklosporyna i takrolimus) • leki przeciwnowotworowe (regorafenib, kryzotynib, idelalisyb i apalutamid) • antagoniści witaminy K (często stosowane leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna) • leki zwiotczające mięśnie stosowane w czasie znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium) • 5-fluorouracyl/kwas folinowy • bewacyzumab (lek hamujący unaczynienie nowotworów) • cetuksymab (inhibitor receptora nabłonkowego czynnika wzrostu, EGF).
Przed podaniem leku Irinotecan Eugia należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii).
Podczas leczenia lekiem Irinotecan Eugia nie należy rozpoczynać stosowania ani odstawiać żadnego innego leku bez uprzedniego omówienia tego z lekarzem. Ten lek może wywołać ciężką biegunkę. Podczas jego stosowania należy unikać przyjmowania leków przeczyszczających i środków zmiękczających stolec.
Więcej leków może oddziaływać z lekiem Irinotecan Eugia. Należy zapytać lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o inne przyjmowane leki, leki roślinne i suplementy, a także o możliwe problemy związane z piciem alkoholu w trakcie stosowania tego leku.
Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ważne jest, aby skonsultować się z lekarzem, jakie rodzaje antykoncepcji można stosować z tym lekiem.

Ciąża Lek ten może powodować zaburzenia dotyczące płodu, jeśli zostanie przyjęty w czasie zapłodnienia lub w czasie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży.
Jeśli kobieta jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Irynotekan i jego metabolit oznaczano w mleku ludzkim. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia tym lekiem.
Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań, jednak lek ten może wpływać na płodność. Przed zażyciem tego leku należy porozmawiać z lekarzem o możliwym ryzyku związanym z tym lekiem i opcjach, które mogą wpływać na zdolność do posiadania dzieci.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W ciągu pierwszych 24 godzin od podania leku Irinotecan Eugia pacjent może odczuwać zawroty głowy i (lub) mieć zaburzenia widzenia. W razie ich wystąpienia nie prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Irinotecan Eugia zawiera sorbitol Ten lek zawiera cukier (sorbitol). Sorbitol jest źródłem fruktozy. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta (lub jego dziecka) dziedziczną nietolerancję fruktozy, rzadką chorobę genetyczną, pacjent (lub jego dziecko) nie może przyjmować tego leku. U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy organizm nie rozkłada fruktozy zawartej w tym leku, co może spowodować ciężkie działania niepożądane. Należy poinformować lekarza przed przyjęciem tego leku o tym, że pacjent (lub jego dziecko) ma dziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeżeli dziecko pacjenta nie powinno przyjmować dłużej słodkich pokarmów lub napojów z powodu nudności, wymiotów lub nieprzyjemnych działań niepożądanych, tj. wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka.
Lek Irinotecan Eugia zawiera sód Lek Irinotecan Eugia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Irinotecan Eugia

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lek Irinotecan Eugia podawany jest przez fachowy personel medyczny. Przed podaniem pierwszej dawki leku Irinotecan Eugia lekarz może zlecić badanie DNA pacjenta. Niektóre osoby mogą być z przyczyn genetycznych bardziej podatne na wystąpienie pewnych działań niepożądanych leku. Podana ilość leku zależy od wielu czynników, w tym od wzrostu i masy ciała pacjenta, jego ogólnego stanu zdrowia lub innych problemów zdrowotnych, rodzaju raka lub leczonej choroby. Lekarz ustala dawkę i schemat podawania leku.
Lek Irinotecan Eugia jest wstrzykiwany do żyły drogą dożylną (IV). Pacjent otrzyma ten zastrzyk w klinice lub szpitalu. Irynotekan należy podawać powoli, a wlew dożylny może trwać do 90 minut.

Pacjent może otrzymać inne leki zapobiegające nudnościom, wymiotom, biegunce i innym skutkom ubocznym podczas przyjmowania leku Irinotecan Eugia. Konieczne może być dalsze stosowanie tych leków przez co najmniej jeden dzień po wstrzyknięciu leku Irinotecan Eugia .
Należy poinformować swoich opiekunów, jeśli po wstrzyknięciu leku pacjent poczuje pieczenie, ból lub obrzęk wokół igły dożylnej. Jeśli lek wydostanie się z żyły, może spowodować uszkodzenie tkanki. W przypadku odczuwania bólu lub zauważenia zaczerwienienia lub obrzęku w miejscu podania dożylnego podczas przyjmowania leku, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza.
Obecnie istnieje kilka schematów leczenia zalecanych dla irynotekanu. Zwykle podaje się go raz na 3 tygodnie (irynotekan podawany sam) lub raz na 2 tygodnie (irynotekan podawany w skojarzeniu z chemioterapią 5FU/FA). Dawka będzie zależeć od wielu czynników, w tym harmonogramu leczenia, powierzchni ciała pacjenta, wieku i ogólnego stanu zdrowia, morfologii krwi, czynności wątroby, stosowania lub niestosowania radioterapii narządów jamy brzusznej i (lub) miednicy oraz występowania (lub nie) działań niepożądanych, takich jak biegunka. Tylko lekarz może ocenić czas trwania leczenia.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan Eugia Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Objawami przedawkowania mogą być niektóre z ciężkich działań niepożądanych wymienionych w tej ulotce.
Pominięcie zastosowania leku Irinotecan Eugia W razie opuszczenia wizyty, w trakcie której pacjent powinien otrzymać dawkę leku Irinotecan Eugia, należy zwrócić się do lekarza po wytyczne dotyczące dalszego postępowania. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre z działań niepożądanych mogą być ciężkie. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 2).
Należy zwrócić się o pilną pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka, trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.
• Biegunka (patrz punkt 2). • Biegunka wczesna: rozpoczyna się w ciągu 24 godzin od otrzymania tego leku, może przebiegać z następującymi objawami: katar, zwiększone wydzielanie śliny, łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie skóry, kurcze brzucha. (Wczesna biegunka może wystąpić podczas podawania leku. W takim wypadku należy natychmiast zgłosić to personelowi medycznemu. Pacjent może otrzymać lek w celu zahamowania lub złagodzenia tego wczesnego działania niepożądanego). • Biegunka opóźniona: rozpoczyna się po ponad 24 godzinach od podania leku. Ze względu na związane z nią ryzyko odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej ważne jest, aby pacjent skontaktował się z personelem medycznym w celu obserwacji oraz otrzymania porady dotyczącej leczenia i modyfikacji diety.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej objawów należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki:

Objawy Częstość podczas monoterapii *
Częstość podczas leczenia skojarzonego †
Nieprawidłowo mała liczba krwinek białych, powodująca zwiększone ryzyko zakażenia Bardzo często Bardzo często Mała liczba krwinek czerwonych, powodująca uczucie zmęczenia i duszność Bardzo często Bardzo często Zmniejszony apetyt Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Mała liczba płytek krwi (komórek ułatwiających krzepnięcie krwi), która może spowodować powstawanie siniaków lub krwawienie Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Zakażenie Często Często Mała liczba krwinek białych z gorączką Często Często Zaparcie Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano
*
†

Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych • ciężka, utrzymująca się lub krwawa biegunka (która może przebiegać z bólem brzucha lub gorączką) wywołana przez bakterie Clostridium difficile • zakażenie krwi • odwodnienie (na skutek biegunki i wymiotów) • zawroty głowy, szybka czynność serca i bladość skóry (tzw. hipowolemia) • reakcja alergiczna • czasowe zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po podaniu leku • mrowienie • wysokie ciśnienie krwi (w trakcie lub po podaniu infuzji) • zaburzenia czynności serca *
• choroba płuc powodująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2) • czkawka • niedrożność jelit • powiększenie okrężnicy • krwawienie z jelit • zapalenie jelita grubego • nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych • perforacja (przedziurawienie) jelita • stłuszczenie wątroby • reakcje skórne • reakcje w miejscu podania leku • małe stężenie potasu we krwi • małe stężenie soli we krwi, głównie na skutek biegunki i wymiotów • kurcze mięśni
• zaburzenia czynności nerek *
• niskie ciśnienie krwi *
• zakażenia grzybicze • zakażenia wirusowe
*
biegunką i (lub) wymiotami albo zakażeniami krwi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5. Jak przechowywać lek Irinotecan Eugia

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po : EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Irinotecan Eugia • Substancją czynną leku jest irynotekanu chlorowodorek trójwodny.
• 1 mL koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. • Każda 2 mL fiolka zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego. • Każda 5 mL fiolka zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego. • Każda 15 mL fiolka zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego. • Każda 25 mL fiolka zawiera 500 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.
• Ponadto lek zawiera sorbitol (E 420), kwas mlekowy, sodu wodorotlenek, kwas solny i wodę do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Irinotecan Eugia i co zawiera opakowanie
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór bez widocznych cząstek.
Lek jest dostępny w pojedynczych fiokach zawierających: 40 mg/2 mL, 100 mg/5 mL, 300 mg/15 mL lub 500 mg/25 mL.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Eugia Pharma (Malta) Ltd. Vault 14, level 2 Valetta Waterfront Floriana, FRN1914 Malta e-mail: [email protected]
Importer: APL Swift Services (Malta) Ltd. HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far Birzebbugia, BBG 3000 Malta
Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus 19, Venda Nova 2700-487 Amadora Portugalia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Republika Czeska: Irinotecan Aurovitas Polska Irinotecan Eugia Portugalia: Irinotecano Generis Rumunia: Irinotecan Aurobindo 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01/2023

Irinotecan Eugia, 20 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Instrukcja dla personelu dotycząca bezpiecznego obchodzenia się z produktem leczniczym Irinotecan Eugia, 20 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Podobnie jak wszystkie substancje przeciwnowotworowe, irynotekan należy przygotowywać i obchodzić się z nim ostrożnie. Wymagane jest stosowanie okularów ochronnych, maski i rękawic.
W przypadku kontaktu irynotekanu ze skórą należy ją natychmiast dokładnie zmyć wodą z mydłem. Jeśli irynotekan wejdzie w kontakt z błonami śluzowymi, należy go natychmiast dokładnie zmyć wodą.
Podobnie jak w przypadku wszystkich leków do wstrzykiwań, irynotekan należy przygotowywać w warunkach aseptycznych.
Jeśli w fiolce lub po rozcieńczeniu koncentratu widoczne jest zmętnienie lub kondensacja, leku nie wolno używać i należy go usunąć.
Przygotowanie roztworu do infuzji Podobnie jak w przypadku innych leków do wstrzykiwań, roztwór irynotekanu do infuzji należy przygotowywać w warunkach aseptycznych.
W przypadku zauważenia osadu w fiolce lub roztworze do infuzji, produkt należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dla produktów cytotoksycznych.
Aseptycznie pobrać obliczoną ilość koncentratu irynotekanu do sporządzania roztworu do infuzji z fiolki do strzykawki i przenieść do 250 mL worka lub butelki infuzyjnej zawierającej 0,9% (w/v) roztwór chlorku sodu lub 5% (w/v) roztwór glukozy do roztworu do infuzji. Dokładnie wymieszać roztwór do infuzji w worku lub butelce do infuzji, ręcznie obracając.
Nie mieszać z innymi lekami.
Okres trwałości
Rozcieńczony roztwór irynotekanu jest stabilny fizycznie i chemicznie do 28 dni w postaci roztworu do infuzji (0,9% (w/v) roztwór chlorku sodu i 5% (w/v) roztwór glukozy), gdy jest przechowywany w pojemniku LDPE w temperaturze 5°C lub 30°C i chroniony przed światłem. Gdy rozcieńczony roztwór nie jest przechowywany i chroniony przed światłem, zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną do 3 dni.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia zalecane jest natychmiastowe użycie. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast po rozcieńczeniu, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik i zwykle nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych warunkach aseptycznych.
Ostrzeżenia przed widocznymi oznakami pogorszenia jakości Nie stosować irynotekanu w przypadku zauważenia osadu w fiolkach lub rozcieńczonym roztworze. W takim przypadku produkt należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami usuwania odpadów cytotoksycznych. Nie wyrzucać żadnych leków do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Środki te pomogą chronić środowisko.
Podawanie Informacje dotyczące podawania znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla irynotekanu.
Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Irinotecan Eugia, 20 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.
Każda fiolka o pojemności 2 mL zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (40 mg/2 mL). Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (100 mg/5 mL). Każda fiolka o pojemności 15 mL zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (300 mg/15 mL). Każda fiolka o pojemności 25 mL zawiera 500 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (500 mg/25 mL).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każdy mL zawiera 45 mg sorbitolu (E 420).
Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 2 mL zawiera 90 mg sorbitolu (E 420). Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 5 mL zawiera 225 mg sorbitolu (E 420). Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 15 mL zawiera 675 mg sorbitolu (E 420). Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 25 mL zawiera 1125 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór bez widocznych cząstek. pH: 3,0 - 4,0 Osmolalność: 280 - 320 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Irinotecan Eugia jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: • w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby, • w monoterapii u pacjentów, u których leczenie ustalonym schematem z 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem.
Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, z ekspresją receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR), bez mutacji genu KRAS, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia raka z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).
Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w skojarzeniu z kapecytabiną oraz bewacyzumabem lub bez niego jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Produkt leczniczy Irinotecan Eugia w postaci roztworu do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej.
Zalecane dawkowanie: W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych): Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m 2

Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych): Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano w następującym schemacie leczenia (patrz punkt 5.1): • Irynotekan z 5FU/FA w schemacie co 2 tygodnie.
Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m 2
30-90 minut, po której podaje się w infuzji kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego cetuksymabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Zazwyczaj stosuje się tę samą dawkę irynotekanu, co w ostatnich cyklach wcześniejszego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu.
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego bewacyzumabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanej kapecytabiny znajdują się w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach jej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
Dostosowanie dawkowania: Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0. lub 1. wg skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.
Na początku kolejnego kursu leczenia dawkę irynotekanu i, jeśli to wskazane, 5FU należy zmniejszyć, zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni w celu ustąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.
Następujące działania niepożądane wymagają zmniejszenia o 15 do 20% dawki irynotekanu i (lub) 5FU: • toksyczność hematologiczna (neutropenia stopień 4., gorączka neutropeniczna [neutropenia stopień 3.-4. i gorączka stopień 2.-4. ], trombocytopenia i leukopenia [stopień 4]), • toksyczność niehematologiczna (stopień 3.-4.).
Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla tego leku.
Jeśli leczenie skojarzone z kapecytabiną stosowane jest u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m 2
dobę, zgodnie z danymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w leczeniu skojarzonym, zamieszczonymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.
Czas trwania leczenia: Leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub nietolerowanego nasilenia działań toksycznych.
Szczególne grupy pacjentów; Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii: U pacjentów w stanie czynnościowym (ang. performance status) ≤ 2 parametrem określającym dawkę początkową irynotekanu powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy, GGN). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), a w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej jest zwiększone. Z tego względu u tych pacjentów należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi.
• U pacjentów ze stężeniem bilirubiny do 1,5 raza większym niż GGN zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m 2
• U pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym niż GGN zalecane dawkowanie irynotekanu wynosi 200 mg/m 2
• Pacjenci ze stężeniem bilirubiny przekraczającym 3 razy GGN nie powinni być leczeni irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych z udziałem osób w podeszłym wieku. Częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku jest większa, dlatego należy ostrożnie ustalać dla nich dawkę produktu leczniczego i poddawać szczególnie uważnej kontroli (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Brak danych.
Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

• Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). • Nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Stężenie bilirubiny ponad 3 razy większe niż GGN (patrz punkt 4.4). • Ciężka niewydolność szpiku kostnego. • Stan czynnościowy pacjenta wg klasyfikacji WHO > 2. • Jednoczesne stosowanie produktów zawierających ziel e dziurawca (patrz punkt 4.5).
Dodatkowe przeciwwskazania do stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny znajdują się w Charakterystykach Produktu Leczniczego tych produktów leczniczych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie irynotekanu należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednimi kwalifikacjami do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej.
Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać wyłącznie w następujących przypadkach, po dokonaniu oceny spodziewanych korzyści wobec możliwego ryzyka: • dla pacjentów obarczonych ryzykiem, zwłaszcza znajdujących się w stanie czynnościowym w stopniu 2. wg klasyfikacji WHO, • w rzadkich przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie stosować się do zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z piciem dużych ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W takich przypadkach zaleca się umieszczenie pacjentów w szpitalu i objęcie ścisłą obserwacją.
Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią, można rozważyć schemat podawania raz na tydzień (patrz punkt 5).
Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki, występującej po upływie ponad 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym czasie przed kolejnym cyklem leczenia. W przypadku monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio (mediana) piątego dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.
Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjentów ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów w stanie czynnościowym ≥ 2 wg klasyfikacji WHO oraz u kobiet.
Nieleczona odpowiednio biegunka może zagrażać życiu pacjenta, zwłaszcza w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.
Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leki przeciwbiegunkowe przepisywane są przez oddział szpitalny, w którym podaje się pacjentowi irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. W razie wystąpienia biegunki pacjent musi również poinformować o tym lekarza lub oddział szpitalny, w którym podano irynotekan.
Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. Ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit loperamidu nie wolno w żadnym wypadku podawać w takich dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.
Jeśli oprócz biegunki u pacjenta występuje również ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500/mm 3 ), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy podawać zapobiegawczo antybiotyk o szerokim zakresie działania.
Oprócz stosowania antybiotyku leczenie biegunki powinno się odbywać w warunkach szpitalnych w następujących przypadkach: • biegunka przebiega z gorączką, • biegunka ma ciężki przebieg (konieczne jest dożylne nawodnienie pacjenta), • biegunka utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia loperamidem w dużych dawkach.
Loperamidu nie należy stosować zapobiegawczo, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia.
U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Hematologia W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dL, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dL.
Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe pełne badanie krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku neutropenii i znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura > 38°C i liczba neutrofilów ≤ 1 000 komórek/mm 3 ) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologiczne krwi.
Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać badanie czynności wątroby. Ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), a tym samym zwiększenie ryzyka hematotoksyczności w tej populacji, należy prowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi u pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy przekraczającym GGN. Dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 3 razy przekraczającym GGN (patrz punkt 4.3). Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zapobiegawcze podanie leku przeciwwymiotnego. Nudności i wymioty zgłaszano często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia.
Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy, takie jak pocenie się, kurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (250 mikrogramów podskórnie), jeśli nie ma ku temu przeciwwskazań (patrz punkt 4.8). Objawy te można zaobserwować podczas lub wkrótce po wlewie irynotekanu, uważa się, że są one związane z aktywnością antycholinoesterazową macierzystego związku irynotekanu i oczekuje się, że będą występować częściej po większych dawkach irynotekanu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny z kolejnymi dawkami irynotekanu.
Zaburzenia oddechowe Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Choroba ta może zakończyć się zgonem pacjenta. Do ewentualnych czynników ryzyka należą: stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed i w trakcie leczenia irynotekanem, czy nie występują u nich objawy oddechowe.
Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.
Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki irynotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć irynotekanem przed ustąpieniem niedrożności (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza.
Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali wysoką dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia > 25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).
Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.
Inne Rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub sepsą.
Antykoncepcja u kobiet i u mężczyzn w wieku rozrodczym Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na możliwość wystąpienia genotoksyczności należy doradzić pacjentom płci męskiej mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez
Karmienie piersią Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazolem) lub induktorem (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, apalutamidem) CYP3A4 może zmienić metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.5).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1 * * 6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu.
Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki > 180 mg/m 2
szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.
Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).
Produkt leczniczy Irinotecan Eugia zawiera sorbitol Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie podawać tego produktu leczniczego, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Niemowlęta i małe dzieci (w wieku poniżej 2 lat) mogą jeszcze nie zostać zdiagnozowane z HFI. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą mieć działanie zagrażające życiu u osób z HFI i nie powinny być podawane w tej populacji, chyba że istnieje przeważająca potrzeba kliniczna i nie ma dostępnych alternatyw.
Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI.
Produkt leczniczy Irinotecan Eugia zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Ziele dziurawca: Zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 2
zmniejszenie o 42% stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z produktami dziurawca.
Żywe atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko uogólnionej reakcji na szczepionki, potencjalnie śmiertelnej. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po przerwaniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.
Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4) Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.4):
Produkty lecznicze silnie indukujące CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszonej ekspozycji na irynotekan, glukuronid SN-38 i SN-38 oraz zmniejszone działanie farmakodynamiczne. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, glukuronid SN-38 i SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Działanie takich przeciwdrgawkowych produktów leczniczych było odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszaniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo z fenytoiną: Ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez cytotoksyczne produkty lecznicze.
Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): W badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC APC o 87% i zwiększenie AUC SN-38 o 109% w porównaniu monoterapią irynotekanem.
Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib) Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni wziąć to pod uwagę, jeśli nieuniknione jest takie stosowanie.
Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb) Ryzyko nasilenia toksyczności irynotekanu z powodu zmniejszenia metabolizmu irynotekanu w wyn iku jednoczesnego stosowania kryzotynibu lub idelalizybu.
Ostrożność stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany).
Jednoczesne stosowanie do rozważenia Leki immunosupresyjne: (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowomięśniowe. Irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy; leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo- mięś niowej, wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie.
Inne połączenia 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie skojarzonym nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.
Bewacyzumab: Wyniki badania dotyczącego interakcji lekowych wykazały brak znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne.
Cetuksymab: Nie ma dowodów na to, że cetuksymab ma wpływ na profil bezpieczeństwa stosowania irynotekanu lub odwrotnie.
Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zapobieganie ciąży Ze względu na możliwość występowania genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość występowania genotoksyczności należy doradzić pacjentom płci męskiej mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez
Ciąża Dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży są ograniczone. Wykazano, że irynotekan ma działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). Dlatego też, w oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, nie należy stosować irynotekanu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem do momentu wykluczenia ciąży. Należy unikać ciąży, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan.
Karmienie piersią Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego. W związku z tym, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niekorzystny wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem przyjmowania irynotekanu można rozważyć udzielenie pacjentom porady w zakresie zachowania gamet.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Irinotecan Eugia wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w razie wystąpienia tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

BADANIA KLINICZNE Dane dotyczące działań niepożądanych zostały obszernie zebrane z badań nad przerzutowym rakiem jelita grubego; częstości przedstawiono poniżej. Oczekuje się, że działania niepożądane w innych wskazaniach będą podobne do tych występujących w przypadku raka jelita grubego.
Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to późna biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.
Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to, czy produkt był stosowany w monoterapii, czy w terapii skojarzonej.
Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego. Główne objawy to wczesna biegunka oraz ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po jego podaniu. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
MONOTERAPIA Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w monoterapii (350 mg/m pc. w schemacie co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Gorączka Bardzo często Astenia Badania diagnostyczne
Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często Zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) Często Zwiększone stężenie bilirubiny Często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po wlewie irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 ) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1 000 komórek/mm 3 , w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła < 500 komórek/mm 3 . Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną < 8 g/dL i 0,9% z hemoglobiną < 6,5 g/dL). Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm 3 ) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤ 50 000 komórek/mm 3
zdrowia do dnia 22. Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez zakażenia i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.
TERAPIA SKOJARZONA
Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu.
Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Przy stosowaniu irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak wysypka trądzikowa, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu.
Do działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii kapecytabiną (lub zgłaszanych częściej niż podczas stosowania samej kapecytabiny) należą: Bardzo często (działania niepożądane wszystkich stopni): zakrzepica/zator; Często (działania niepożądane wszystkich stopni): reakcja nadwrażliwości, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego; Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): gorączka neutropeniczna. Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.
Do działań niepożądanych 3. i 4. stopnia opisywanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii bewacyzumabem lub zgłaszanych częściej niż podczas monoterapii kapecytabiną, należą: Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): neutropenia, zakrzepica/zator, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu znajduje się w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.
Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekan/5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.
W badaniach prowadzonych w raku jelita grubego z przerzutami, irynotekan był podawany w skojarzeniu z 5-FU i FA.
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu; dotyczyły one zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA.
Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m 2

Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m pc. w schemacie co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Astenia Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) Bardzo często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka.
Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów).
Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.
Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 ) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1 000 komórek/mm 3 , w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej 500 komórek/mm 3 . W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego.
Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli.
Zakażenia wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli); w 1 przypadku nastąpił zgon.
Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną < 8 g/dL).
Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm 3 ) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (< 50 000 komórek/mm 3 ).
Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.
Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.
Gorączka bez zakażenia i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.
Badania diagnostyczne U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) SGPT, SGOT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami.
Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan był podawany w schemacie tygodniowym Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo- naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic dolnych kończyn, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć) (patrz punkt 4.4).
Monitorowanie po wprowadzeniu produktu do obrotu Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze • rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) • posocznica • zakażenia grzybicze *
• zakażenia wirusowe †
Zaburzenia krwi i układu chłonnego • obwodowa małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania • odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) • hipowolemia Zaburzenia układu immunologicznego • reakcje nadwrażliwości • reakcje anafilaktyczne • przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu Zaburzenia układu nerwowego • przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu • parestezje • mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca • nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji) • zapaść krążeniowa ‡
Zaburzenia naczyniowe • niedociśnienie tętnicze ‡
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia • śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4) • duszność (patrz punkt 4.4) • czkawka Zaburzenia żołądka i jelit
• niedrożność jelit • niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego • okrężnica olbrzymia • krwotok z przewodu pokarmowego • zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem • zapalenie kątnicy • niedokrwienne zapalenie jelita grubego • wrzodziejące zapalenie jelita grubego • zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów • perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych • stłuszczeniowe zapalenie wątroby • stłuszczenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej • reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej • skurcze
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
• zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym ‡
• niewydolność nerek ‡
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania • reakcje w miejscu wlewu Badania diagnostyczne • zwiększenie aktywności amylazy • zwiększenie aktywności lipazy • hipokaliemia • hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów • zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (tj. AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane * na przykład. Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo- płucna, drożdżak układowy.
† na przykład. Półpasiec, grypa, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy wywołane przez wirus cytomegalii.
‡ U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub sepsą, obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-22 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, f aks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Istnieją doniesienia o przedawkowaniu po podaniu dawek do około dwóch razy większych niż zalecana dawka terapeutyczna, które może zakończyć się zgonem. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.
Leczenie Nie jest znana odtrutka na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania odwodnieniu w wyniku biegunki oraz leczyć powikłania związane z zakażeniami.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytostatyczne, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02
Mechanizm działania Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, wybiórczo hamującym aktywność topoizomerazy I DNA. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyesterazę do SN-38, który w porównaniu z irynotekanem wykazuje większą aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz większą cytotoksyczność w stosunku do linii komórek nowotworowych mysich i ludzkich. Hamowanie aktywności topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje uszkodzenia pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za działanie cytotoksyczne. Działanie cytotoksyczne zależało od czasu i było wybiórcze wobec fazy S.
W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie były rozpoznawane w istotnym stopniu przez glikoproteinę P MDR i wykazywały działanie cytotoksyczne na linie komórkowe oporne na doksorubicynę i winblastynę.
Ponadto irynotekan wykazuje in vivo szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej w modelach doświadczalnych guzów u myszy (gruczolakorak przewodu trzustkowego P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantach ludzkich (gruczolakorak jelita grubego Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w nowotworach wykazujących ekspresję glikoproteiny P MDR (białaczka P388 oporna na winkrystynę i doksorubicynę).
Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinesterazy.
Dane kliniczne Terapia skojarzona w leczeniu pierwszej linii raka jelita grubego z przerzutami Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem Przeprowadzono badanie III fazy u 385 nieleczonych uprzednio pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których stosowano leczenie zgodnie ze schematem dawkowania co dwa tygodnie (patrz punkt 4.2) lub raz w tygodniu. W każdym schemacie dawkowania co dwa tygodnie, po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m 2
folinowego (200 mg/m 2
2
wstrzyknięciu dożylnym, a następnie 600 mg/m 2
dniu podaje się ponownie kwas folinowy i 5-fluorouracyl według tego samego schematu dawkowania. W schemacie cotygodniowym, po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m 2
folinowy w infuzji (500 mg/m 2
2
pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej) przez 6 tygodni.
W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego z zastosowaniem wyżej opisanych dwóch schematów dawkowania, skuteczność irynotekanu oceniano u 198 leczonych pacjentów:

(oba schematy dawkowania) (n = 198) Schemat dawkowania raz w tygodniu (n = 50) Schemat dawkowania raz na dwa tygodnie (n = 148)
+5FU/FA 5FU/FA
Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA
Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA
Odpowiedź (%) 40,8 *
*
*
*
*
*
Wartość p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Mediana czasu do progresji (miesiące) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Wartość p p < 0,001 NS p = 0,001 Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)
9,3
8,8
8,9
6,7
9,3
9,5 Wartość p NS p = 0,043 NS Mediana czasu trwania odpowiedzi i stabilizacji (miesiące)
8,6

6,2
8,3
6,7
8,5
5,6 Wartość p p < 0,001 NS p = 0,003 Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (miesiące)
5,3

3,8
5,4
5,0
5,1
3,0 Wartość p p = 0,0014 NS p < 0,001 Mediana czasu przeżycia (miesiące)
16,8
14,0
19,2
14,1
15,6
13,0 Wartość p p = 0,028 NS p = 0,041
5FU: 5-fluorouracil FA: kwas folinowy NZ: nieznamienne * : analiza populacji zgodnie z protokołem badania
W schemacie dawkowania raz w tygodniu częstość występowania przypadków ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów leczonych 5FU/FA w monoterapii. Częstość ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm 3 ) wynosiła 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 2,4% u pacjentów leczonych 5FU/FA w monoterapii. Ponadto w grupie, u której stosowano leczenie skojarzone z irynotekanem, mediana czasu do trwałego pogorszenia stanu czynnościowego pacjenta była znacząco większa niż w grupie leczonej samym 5FU/FA (p = 0,046).
W omawianym badaniu III fazy jakość życia pacjentów oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do trwałego pogorszenia stanu pacjenta był konsekwentnie dłuższy w grupach otrzymujących irynotekan. Przebieg zmian w skali oceniającej ogólny stan zdrowia i jakość życia (Global Health Status/Quality of Life) był nieco lepszy w grupie otrzymującej leczenie skojarzone z irynotekanem. Wprawdzie różnica ta nie była znamienna, pokazuje jednak, że w leczeniu skojarzonym z irynotekanem można uzyskać skuteczność kliniczną bez zmian jakości życia.
Leczenie skojarzone z bewacyzumabem: W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą oceniano zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA, jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (badanie AVF2107g). Dołączenie bewacyzumabu do leczenia skojarzonego o składzie irynotekan/5FU/FA spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Korzyść kliniczną, mierzoną jako całkowity czas przeżycia, zaobserwowano we wszystkich zdefiniowanych wstępnie podgrupach pacjentów (w tym również w zależności od wieku, płci, stopień sprawności, lokalizacji guza pierwotnego, liczby zajętych narządów i czasu trwania przerzutów). Patrz także Charakterystyka Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu AVF2107g zostało przedstawione w poniższej tabeli.

Ramię 1 Irynotekan/5FU/FA + placebo Ramię 2 Irynotekan/5FU/FA + Avastin a
Liczba pacjentów 411 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (miesiące) 15,6 20,3 95% Przedział ufności 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Ryzyko względne b
Wartość p 0.00004 Czas przeżycia bez progresji Mediana czasu (miesiące) 6,2 10,6 Ryzyko względne 0,54 Wartość p < 0,0001 Całkowity wskaźnik odpowiedzi Odsetek (%) 34,8 44,8 95% Przedział ufności 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 Wartość p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (miesiące) 7,1 10,4 25–75 percentyl (miesiące) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0
a b

Leczenie skojarzone z cetuksymabem EMR 62 202 - 013: W tym randomizowanym badaniu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia w tym wskazaniu, porównywano skojarzoną terapię cetuksymabem i irynotekanem plus 5-FU/FA w infuzji (n = 599) do samej chemioterapii (n = 599). Odsetek pacjentów z guzami bez mutacji genu KRAS w populacji pacjentów, u których możliwa była ocena genu KRAS, wynosił 64%. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w tabeli niżej:

ogólna
mutacji KRAS
Zmienna/statystyka Cetuksymab plus FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI (N = 599) Cetuksymab plus FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI (N = 176) ORR % (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) Wartość p 0,0038 0,0025 PFS Wskaźnik ryzyka (95% CI) 0,85 (0,726; 0,998)
0,934)
Wartość p 0,0479 0,0167
CI = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FU/FA w infuzji, ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (pacjenci, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź), PFS = czas przeżycia bez progresji
Leczenie skojarzone z kapecytabiną Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2
trzytygodniowych w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszej linii pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Ośmiuset dwudziestu pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n = 410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n = 410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszej linii (1250 mg/m 2
pc. pierwszego dnia) oraz w trzeciej linii skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2
oksaliplatyną (130 mg/m 2
kapecytabina w pierwszej linii (1000 mg/m 2
irynotekanem (250 mg/m 2
mg/m 2
2
pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3 tygodni. W pierwszej linii leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT ) wyniosła 5,8 miesiąca (95% CI 5,1-6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95% CI 7,0-8,3 miesiąca) w przypadku terapii schematem XELIRI (p = 0,0002).
Dane z analizy przejściowej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2
pc. przez 2 tygodnie w cyklach co 3 tygodnie, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszej linii pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m 2
dniowa przerwa), irynotekan (200 mg/m 2
tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90-minutowej infuzji pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie); 118 pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m 2
tygodnie, a następnie 7-dniowa przerwa), oksaliplatyna (130 mg/m 2
pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90-minutowej infuzji pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie). Przeżycie wolne od progresji choroby po 6 miesiącach w populacji ITT wyniosło 80% (XELIRI plus bewacyzumab) vs. 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity współczynnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita i częściowa) wyniósł 45% (XELOX plus bewacyzumab) vs. 47% (XELIRI plus bewacyzumab).
Monoterapia w leczeniu drugiej linii raka jelita grubego z przerzutami: Badania kliniczne II/III fazy przeprowadzono według schematu dawkowania w odstępach trzytygodniowych u ponad 980 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których wcześniejsze leczenie 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów z udokumentowaną progresją choroby w trakcie stosowania 5-fluorouracylu w chwili przyjęcia do badania.

Irynotekan n = 183 Leczenie podtrzymujące n = 90 Wartość p Irynotekan n = 127 5FU n = 129 Wartość p Czas przeżycia bez progresji po 6 miesiącach (%)
NA
NA

33,5 *

26,7
p = 0,03 Czas przeżycia po 36,2 *
*
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 9,2 *
*

NA: nie dotyczy * : Różnica znamienna statystycznie
W badaniach II fazy przeprowadzonych u 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania co trzy tygodnie wskaźnik przeżycia bez progresji po 6 miesiącach wynosił 30%, a mediana czasu przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła 18 miesięcy.
Ponadto przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy z udziałem 304 pacjentów leczonych według schematu dawkowania raz w tygodniu dawką 125 mg/m 2
infuzji dożylnej przez 4 kolejne tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia wynosiła 10 miesięcy. W grupie 193 pacjentów leczonych według cotygodniowego schematu dawkowania, z dawką początkową 125 mg/m 2
schematu dawkowania co trzy tygodnie. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych wodnistych stolców wynosiła 11 dni.
Leczenie skojarzone z cetuksymabem po niepowodzeniu terapii cytotoksycznej z irynotekanem: Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabem z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczenie skojarzone zastosowano ogółem u 356 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami wykazującym ekspresję EGFR, u których stwierdzono ostatnio niepowodzenie cytotoksycznej chemioterapii z irynotekanem i których sprawność oceniono na minimum 60 punktów w skali Karnofsky’ego (przy czym u większości pacjentów tej grupy wynik był ≥ 80).
EMR 62 202-007: w tym randomizowanym badaniu porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem z irynotekanem (218 pacjentów) do cetuksymabu stosowanego w monoterapii (111 pacjentów).
IMCL CP02-9923: w otwartym badaniu z pojedynczym ramieniem oceniano leczenie skojarzone u
Dane dotyczące skuteczności w tych badaniach zostały podsumowane w poniższej tabeli:

CI = przedział ufności, DCR = wskaźnik kontroli choroby: pacjenci wykazujący całkowitą lub częściową odpowiedź, lub stabilizację przebiegu choroby przez co najmniej 6 tygodni, ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (pacjenci, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia bez progresji.
Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu z irynotekanem była większa niż cetuksymabu stosowanego w monoterapii w odniesieniu do takich parametrów oceny, jak ORR (odsetek obiektywnych odpowiedzi), DCR (wskaźnik kontroli choroby) i PFS (czas przeżycia bez progresji). W randomizowanym badaniu nie wykazano wpływu na przeżycie całkowite (wskaźnik ryzyka 0,91, p = 0,48).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Pod koniec infuzji w zalecanej dawce 350 mg/m pc. średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN- (AUC) wartości wynosiły odpowiednio 34 μg h/mL i 451 ng h/mL. W przypadku SN-38 na ogół obserwuje się dużą międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych.
Dystrybucja Badanie N ORR DCR PFS (miesiące) OS (miesiące)
Cetuksymab + irynotekan

EMR (22,9) 17,5; 29,1 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02-9923 (15,2) 9,7; 22,3 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuksymab EMR (10,8) 5,7; 18,1 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 U 60 pacjentów w trakcie badań I fazy stosowano następujący schemat dawkowania: dawki od 100 do 2
objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 L/m 2
W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%.
Metabolizm Badania rozkładu masy i badania metabolizmu z użyciem irynotekanu znakowanego 14 C wykazały, że ponad 50% podanej dożylnie dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, z czego 33% z kałem głównie przez żółć, a 22% w moczu. Wykazano istnienie dwóch szlaków metabolicznych, z których każdy dotyczy co najmniej 12% dawki: • hydroliza przez karboksyloesterazę do czynnego metabolitu SN-38. Związek ten jest wydalany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie hydrolizowany następnie w jelitach. • procesy utleniania przy udziale enzymów 3A cytochromu P450, prowadzące do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydyny i powstania pochodnej kwasu aminowalerianowego (ang. aminopentanoic acid derivative, APC) i pochodnej pierwszorzędowej aminy (NPC), patrz punkt 4.5.
W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne.
Eliminacja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów, u których stosowano 30-minutowy wlew dożylny od 100 do 750 mg/m 2
Średni klirens osocza wynosił 15 L/h/m 2 . Średni okres półtrwania w osoczu pierwszej fazy modelu trójfazowego wynosił 12 minut, drugiej fazy 2,5 godziny, a okres półtrwania fazy końcowej 14,2 godziny. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 13,8 godziny. Klirens irynotekanu jest zmniejszony o około 40% u pacjentów z bilirubinemią od 1,5 do 3 razy przekraczającą górną granicę normy. U tych pacjentów dawka 200 mg/m pc. irynotekanu prowadzi do ekspozycji na lek w osoczu porównywalnej z obserwowaną przy 350 mg/m pc. u pacjentów z nowotworem i prawidłowymi parametrami wątroby.
Liniowość/nieliniowość Analiza farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu została przeprowadzona u 148 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach w badaniach II fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane w modelu trójkompartmentowym były podobne do tych obserwowanych w badaniach I fazy. Wszystkie badania wykazały, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11; ich farmakokinetyka jest niezależna od liczby poprzednich cykli i schematu podawania.
Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne Intensywność głównych działań toksycznych występujących w przypadku irynotekanu (np. leukoneutropenia i biegunka) jest związana z ekspozycją (AUC) na lek macierzysty i metabolit SN-38. Zaobserwowano istotne korelacje między toksycznością hematologiczną (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofili w nadir) lub nasileniem biegunki a wartościami AUC irynotekanu i metabolitu SN-38 w monoterapii.
Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1 Urydynodifosforano-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN- 38G). Gen UGT1A1 jest wysoce polimorficzny, co skutkuje zmiennymi zdolnościami metabolicznymi u osobników. Jedna ze specyficznych odmian genu UGT1A1 obejmuje polimorfizm w regionie promotora znany jako wariant UGT1A1 *

28. Ten wariant i inne wrodzone niedobory ekspresji

UGT1A1 (takie jak zespół Criglera-Najjara i Gilberta) są związane ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.
Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1 * *6) w wyniku akumulacji SN-38 po podaniu irynotekanu są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka. Według danych z kilku metaanaliz ryzyko jest wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach > 180 mg/m 2

W celu identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygotyczny UGT1A1 * 20% w populacji europejskiej, afrykańskiej, bliskowschodniej i latynoskiej. Wariant * nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość * 28/ * 8% dla * 6/ * * 6/ *

6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość

* 28/ * około 17%, 4% dla * 6/ * * 6/ *

6.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 wykazano in vitro w teście aberracji chromosomów w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano działania mutagennego w teście Amesa. U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni lek w maksymalnej dawce 150 mg/m pc. (co stanowi mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi), w ciągu 91 tygodni od zakończenia podawania irynotekanu nie stwierdzono obecności guzów będących następstwem leczenia. Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i podaniu wielokrotnym prowadzono na myszach, szczurach i psach. Najistotniejsze działania toksyczne obserwowano w układzie krwiotwórczym i limfatycznym. U psów odnotowano opóźnioną biegunkę z atrofią i ogniskową martwicą błon śluzowych jelit, a także wyłysienie. Nasilenie tych działań było zależne od podanej dawki i przemijające.
Reprodukcja Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. U szczurów szczenięta urodzone przez leczone zwierzęta z nieprawidłowościami zewnętrznymi wykazywały spadek płodności. Nie zaobserwowano tego u zdrowych morfologicznie szczeniąt. U ciężarnych szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa zmniejszenie żywotności płodów i wzrost zaburzeń behawioralnych

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sorbitol (E 420) Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 (patrz także punkt 4.2).

6.3 Okres ważności

Okres ważności nieotwartych fiolek wynosi 2 lata. Roztwór irynotekanu jest stabilny fizycznie i chemicznie z roztworami do infuzji (0,9% (w/v) roztworem chlorku sodu i 5% (w/v) roztworem glukozy) przez okres do 28 dni, jeśli jest przechowywany w pojemnikach LDPE w temperaturze 5°C lub 30°C i chroniony przed światłem. Po ekspozycji na światło wykazano stabilność fizykochemiczną do 3 dni.
Zaleca się jednak, aby w celu zmniejszenia zagrożenia mikrobiologicznego, roztwory do infuzji były przygotowywane bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpoczynać tak szybko, jak to możliwe po przygotowaniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji znajduje się w fiolce ze szkła oranżowego typu I, zamkniętej szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z czerwonym dyskiem z PP.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji znajduje się w fiolce ze szkła oranżowego typu I, zamkniętej szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z błękitnym dyskiem z PP.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji znajduje się w fiolce ze szkła oranżowego typu I, zamkniętej szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z błękitnym dyskiem z PP.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji znajduje się w fiolce ze szkła oranżowego typu I, zamkniętej szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z błękitnym dyskiem z PP.
Produkt leczniczy Irinotecan Eugia, 20 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostępny w opakowaniach 40 mg/2 mL, 100 mg/5 mL, 300 mg/15 mL i 500 mg/25 mL w opakowaniach zawierających pojedynczą fiolkę.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, produkt leczniczy Irinotecan Eugia należy przygotowywać i obchodzić się z nim ostrożnie. Należy stosować komorę laminarną i nosić rękawice ochronne oraz fartuch ochronny. Jeśli nie ma dostępnej komory ochronnej, należy użyć osłony na usta i gogli.
W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji irynotekanu ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji irynotekanu z błonami śluzowymi należy natychmiast przemyć je wodą.
Przygotowanie do podania w infuzji dożylnej: Podobnie jak w przypadku innych leków do wstrzykiwań, roztwór irynotekanu należy przygotować w warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.3).
W przypadku zaobserwowania jakiegokolwiek osadu w fiolkach lub po rozcieńczeniu, produkt należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych.
Aseptycznie pobrać wymaganą ilość roztworu irynotekanu z fiolki kalibrowaną strzykawką i wstrzyknąć do 250 mL worka lub butelki infuzyjnej zawierającej 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy. Infuzję należy następnie dokładnie wymieszać, ręcznie obracając.
Usuwanie: Wyłącznie do jednorazowego użytku.
Wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi produktów cytotoksycznych.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Eugia Pharma (Malta) Ltd. Vault 14, level 2 Valetta Waterfront Floriana, FRN1914 Malta

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 27410

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2022-10-24

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2023-01-13