Fordiab

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Fordiab, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Fordiab, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Sitagliptinum + Metformini hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Fordiab i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fordiab

3. Jak stosować lek Fordiab

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Fordiab

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Fordiab i w jakim celu się go stosuje

Fordiab zawiera dwie różne substancje lecznicze o nazwach sytagliptyna i metformina. • sytagliptyna należy do grupy leków nazywanych inhibitorami DPP-4 (inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4) • metformina należy do grupy leków nazywanych biguanidami.
Skojarzone działanie tych leków prowadzi do wyrównania stężenia cukru we krwi u dorosłych pacjentów z cukrzycą znaną jako „cukrzyca typu 2”. Lek ten pomaga uzyskać większe stężenie insuliny uwalnianej po posiłku i zmniejsza ilość cukru wytwarzanego przez organizm.
Lek stosowany wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, pomaga zmniejszyć stężenie cukru we krwi. Lek ten może być stosowany jako jedyny lek przeciwcukrzycowy lub w skojarzeniu z określonymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi (insuliną, pochodnymi sulfonylomocznika lub glitazonami).
Co to jest cukrzyca typu 2? Cukrzyca typu 2 jest chorobą, w któr ej organizm nie wytwarza insuliny w wystarczających ilościach, a wytwarzana insulina nie działa tak jak powinna. Organizm może także wytwarzać zbyt wiele cukru. Jeśli tak się dzieje, cukier (glukoza) gromadzi się we krwi. Może to prowadzić do poważnych zaburzeń zdrowia, takich jak choroby serca, nerek, utrata wzroku i amputacja kończyn.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fordiab

Kiedy nie stosować leku Fordiab • jeśli pacjent ma uczulenie na sytagliptynę, metforminę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent ma znacznie zmniejszoną czynność nerek, • jeśli u pacjenta występuje niewyrównana cukrzyca, na przykład ciężka hiperglikemia (duże stężenie glukozy we krwi), nudności, wymioty, biegunka, nagłe zmniejszenie masy ciała, kwasica mleczanowa (patrz „Ryzyko kwasicy mleczanowej” poniżej) lub kwasica ketonowa. Kwasica ketonowa to choroba, w przypadku której substancje nazywane ciałami ketonowymi kumulują się
we krwi i która może doprowadzić do cukrzycowego stanu przedśpiączkowego. Do objawów należą: ból brzucha, szybki i głęboki oddech, senność lub nietypowy owocowy zapach z ust. • jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie zakażenie lub odwodnienie, • jeśli u pacjenta planowane jest wykonanie badania radiologicznego z podaniem donaczyniowo środka kontrastowego. Należy przerwać przyjmowanie leku Fordiab na czas badania radiologicznego oraz na okres 2 lub więcej dni, zgodnie z zaleceniami lekarza, w zależności od czynności nerek pacjenta. • jeśli w ostatnim czasie pacjent przeszedł zawał serca lub wystąpiły u niego ciężkie zaburzenia krążenia, takie jak wstrząs lub trudności z oddychaniem, • jeśli u pacjenta stwierdzono choroby wątroby, • jeśli pacjent spożywa nadmierne ilości alkoholu (albo codziennie, albo od czasu do czasu), • jeśli pacjentka karmi piersią.
Nie należy przyjmować leku Fordiab, jeśli występuje którekolwiek z powyższych przeciwwskazań. Należy skonsultować się z lekarzem w celu określenia innych metod kontroli cukrzycy. W przypadku wątpliwości, przed zastosowaniem leku Fordiab należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Ostrzeżenia i środki ostrożności U pac jentów przyjmujących lek Fordiab zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4).
Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Fordiab.
Ryzyko kwasicy mleczanowej Lek Fordiab może wywołać bardzo rzadkie, ale bardzo ciężkie działanie niepożądane nazywane kwasicą mleczanową, zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek. Ryzyko kwasicy mleczanowej zwiększa się w przypadku niewyrównanej cukrzycy, ciężkiego zakażenia, długotrwałego głodzenia lub spożywania alkoholu, odwodnienia (patrz dokładniejsze informacje poniżej), zaburzeń czynności wątroby oraz wszelkich stanów chorobowych, w których jakaś część ciała jest niewystarczająco zaopatrywana w tlen (np. ostre ciężkie choroby serca).
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta, należy zwrócić się do lekarza o dokładniejsze instrukcje.
Należy zaprzestać czasowo stosowania leku Fordiab, jeśli u pacjenta występuje stan chorobowy, który może wiązać się z odwodnieniem (znaczną utratą wody z organizmu), taki jak ciężkie wymioty, biegunka, gorączka, narażenie na wysoką temperaturę lub jeśli pacjent pije mniej płynów niż zwykle. Należy zwrócić się do lekarza o dokładniejsze instrukcje.
Należy zaprzestać stosowania leku Fordiab i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów kwasicy mleczanowej, bowiem stan ten może doprowadzić do śpiączki. Objawy kwasicy mleczanowej obejmują: • wymioty, • ból brzucha, • skurcze mięśni, • ogólnie złe samopoczucie w połączeniu z silnym zmęczeniem, • trudn ości z oddychaniem, • zmniejszenie temperatury ciała i spowolnienie akcji serca.
Kwasica mleczanowa jest nagłym stanem zagrażającym życiu, w którym jest konieczne natychmiastowe leczenie w szpitalu.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Fordiab należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: • jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba trzustki (np. zapalenie trzustki).
• jeśli u pacjenta występują lub występowały kamienie żółciowe, uzależnienie od alkoholu lub bardzo wysokie stężenie triglicerydów (rodzaj tłuszczu) we krwi. W takich sytuacjach może zwiększyć się ryzyko zapalenia trzustki (patrz punkt 4). • jeśli u pacjenta stwierdzono cukrzycę typu 1. Jest ona czasem nazywana cukrzycą insulinozależną. • jeśli u pacjenta stwierdzono aktualnie lub w wywiadzie reakcje alergiczne na sytagliptynę, metforminę lub lek Fordiab (patrz punkt 4). • jeśli pacjent stosuje pochodną sulfonylomocznika lub insulinę, leki przeciwcukrzycowe jednocześnie z lekiem Fordiab, gdyż może dojść do nadmiernego zmniejszenia stężenia cukru we krwi (hipoglikemii). Lekarz może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.
Jeśli pacjent ma mieć duży zabieg chirurgiczny, nie może stosować leku Fordiab podczas zabiegu i przez pewien czas po nim. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Fordiab.
W przypadku wątpliwości pacjenta, czy którykolwiek z powyższych stwierdzeń dotyczy jego osoby powinien przed zastosowaniem leku Fordiab omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Podczas leczenia lekiem Fordiab, lekarz będzie kontrolować czynność nerek pacjenta przynajmniej raz na rok lub częściej, jeśli pacjent jest w podeszłym wieku i (lub) ma pogarszającą się czynność nerek.
Dzieci i młodzież Tego leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek ten nie jest skuteczny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie wiadomo, czy lek ten jest bezpieczny i skuteczny w przypadku stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat.
Lek Fordiab a inne leki Jeśli pacjent będzie miał wstrzyknięty do krwiobiegu środek kontrastowy zawierający jod, na przykład w celu badania rentgenowskiego lub tomografii komputerowej, musi przerwać przyjmowanie leku Fordiab przed lub w momencie takiego wstrzyknięcia. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Fordiab.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Pacjent może wymagać częstszych kontroli stężenia glukozy we krwi i ocen czynności nerek lub też modyfikacji dawki leku Fordiab przez lekarza. Szczególnie ważne jest poinformowanie o następujących lekach: • leki stosowane w leczeniu chorób związanych ze stanem zapalnym, takich jak astma lub zapalenie stawów przyjmowane doustnie, poprzez inhalację lub w zastrzyku (kortykosteroidy), • leki zwiększające wytwarzanie moczu (leki moczopędne), • leki stosowane w leczeniu bólu i stanu zapalnego (NLPZ i inhibitory COX-2, takie jak ibuprofen i celekoksyb), • pewne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi (inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II), • swoiste leki stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej (β-sympatykomimetyki), • środki kontrastowe zawierające jod lub leki zawierające alkohol, • niektóre leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych, takie jak cymetydyna • ranolazyna, lek stosowany w leczeniu dławicy piersiowej • dolutegrawir, lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV • wandetanib, lek stosowany w leczeniu określonego typu nowotworu tarczycy (raka rdzeniastego tarczycy) • digoksyna (stosowana w leczeniu zaburzeń rytmu serca i innych chorób serca). Podczas przyjmowania leku Fordiab z digoksyną należy kontrolować stężenie digoksyny we krwi.
Stosowanie leku Fordiab z alkoholem Należy unikać spożywania nadmiernych ilości alkoholu (zarówno codziennego jak i okazjonalnego) podczas przyjmowania leku Fordiab, bowiem może to zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować tego leku podczas ciąży i w okresie karmienia piersią. Patrz punkt 2, Kiedy nie przyjmować leku For diab.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ten lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności podczas przyjmowania sytagliptyny, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Przyjmowanie tego leku jednocześnie z lekami nazywanymi pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną może prowadzić do zmniejszenia stężenia cukru we krwi (hipoglikemii), co z kolei może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy bez bezpiecznego podparcia stóp.
Lek Fordiab 50 mg + 850 mg zawiera sód. Lek zawiera 27,6 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej tabletce. Odpowiada to 1,38 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Lek Fordiab 50 mg + 1000 mg zawiera sód. Lek zawiera 32,5 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej tabletce. Odpowiada to 1,63 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.

3. Jak stosować lek Fordiab

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka przyjmowana dwa raz y na dobę.
W celu kontrolowania stężenia cukru we krwi, lekarz może zwiększyć dawkę leku.
Sposób podawania Przyjmować doustnie podczas posiłków w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa rozstroju żołądka.
Zaburzenia czynności nerek Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku.
Inne leki i zalecenia W trakcie stosowania tego leku należy kontynuować zalecaną przez lekarza dietę i zwracać uwagę na równomierne przyjmowanie węglowodanów w ciągu dnia.
Jest mało prawdopodobne, aby stosowanie samego tego leku prowadziło do nieprawidłowo małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii). Do małego stężenia cukru we krwi może dojść w przypadku stosowania tego leku wraz z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną - w takim przypadku lekarz może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Fordiab W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki tego leku, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Należy udać się do szpitala, jeżeli wystąpią objawy kwasicy mleczanowej, takie jak uczucie zimna lub dyskomfortu, ciężkie nudności lub wymioty, ból żołądka, niewyjaśnione zmniejszenie masy ciała , skurcze mięśni lub przyspieszony oddech (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Pominięcie zastosowania leku Fordiab W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli zbliża się pora
zażycia następnej dawki, należy opuścić pominiętą dawkę i dalej przyjmować lek według zwykłego schematu. Nie należy stosować dawki podwójnej.
Przerwanie przyjmowania leku Fordiab W celu utrzymania kontroli stężenia cukru we krwi, lek należy przyjmować tak długo, jak zaleci to lekarz. Nie należy przerywać stosowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Zaprzestanie stosowania leku Fordiab może spowodować zwiększenie stężenia cukru we krwi.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Fordiab i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala w przypadku wystąpienia następującego ciężkiego działania niepożądanego: Bardzo rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 10 000) • kwasica mleczanowa (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Kwasica mleczanowa może doprowadzić do śpiączki.
Należy przerwać stosowanie leku Fordiab i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych: Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), mogący promieniować w kierunku pleców, z występowaniem nudności i wymiotów lub bez - mogą to być objawy zapalenia trzustki • ciężka reakcja alergiczna, w tym wysypka, pokrzywka, pęcherze na skórze lub łuszczenie się skóry oraz obrzęk twarzy, warg, języka i gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu. Lekarz może przepisać lek w celu leczenia reakcji alergicznej oraz inny lek w celu leczenia cukrzycy.
U niektórych pacjentów stosujących metforminę występowały następujące działania niepożądane po rozpoczęciu stosowania sytagliptyny : Często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 10) • małe stężenie cukru we krwi • nudności • wzdę cia • wymioty
Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 100) • ból żołądka • biegunka • zaparcia • senność
U n iektór ych pacjentów występowały następujące działania niepożądane po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą: Często • biegunka • nudności • wzdęcia • zaparcia • ból żołądka • wymioty


U niektórych pacjentów podczas stosowania tego leku w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika taką jak glimepiryd występowały następujące działania niepożądane: Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 osoby na 10) • małe stężenie cukru we krwi
Często • zaparcia
U niektórych pacjentów podczas stosowania tego leku w skojarzeniu z pioglitazonem występowały następujące działania niepożądane: Często • obrzęk rąk lub nóg
U niektórych pacjentów w trakcie przyjmowania tego leku w skojarzeniu z insuliną występowały następujące działania niepożądane: Bardzo często • małe stężenie cukru we krwi
Niezbyt często • suchość w ustach • ból głowy
U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny samej (jedna z substancji czynnych leku Fordiab) w badaniach klinicznych lub podczas stosowania po dopuszczeniu do obrotu sytagliptyny z metforminą, samej sytagliptyny lub z innymi lekami przeciwcukrzycowymi występowały następujące działania niepożądane: Często • małe stężenie cukru we krwi • ból głowy • zakażenia górnych dróg oddechowych • niedrożny nos lub katar i ból gardła • zapalenie kości i stawów • ból ramienia lub nogi
Niezbyt często • zawroty głowy • zaparcia • świąd
Rzadko • zmniejszona liczba płytek krwi
Nieznana • choroby nerek (czasami wymagające dializy) • wymioty • bóle stawów • bóle mięśni • ból pleców • śródmiąższowa choroba płuc • pemfigoid pęcherzowy (rodzaj pęcherzy na skórze)
U niektórych pacjentów podczas stosowania wyłącznie metforminy występowały następujące działania niepożądane: Bardzo często • Nudności • wymioty
• biegunka • ból żołądka • utrata apetytu Objawy te mogą wystąpić po rozpoczęciu przyjmowania metforminy i zwykle ustępują.
Często • metaliczny smak • zmniejszone lub niskie stężenia witaminy B12 we krwi (objawy mogą obejmować skrajne zmęczenie (znużenie), bol i zaczerwienienie języka (zapalenie języka), uczucie drętwienia i mrowienia (parestezje) albo bladość lub zażołcenie skory). Lekarz może zleci ć pewne badania, aby znaleźć przyczynę objawow występuj ących u pacjenta, ponieważ niektore z nich mogą być także spowodowane przez cukrzycę lub inne niepowiązane problemy zdrowotne.
Bardzo rzadko • zapalenie wątroby (choroba wątroby) • pokrzywka • zaczerwienienie skóry (wysypka) • świąd
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Fordiab

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fordiab Fordiab 50 mg + 850 mg • Substancjami czynnymi leku są sytagliptyna i metformina. Każda tabletka powlekana (tabletka) zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 50 mg sytagliptyny i
• Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, powidon (K29/32), sodu laurylosiarczan, sodu stearylofumaran Otoczka: kopolimer szczepiony makrogolu (PEG) i alkoholu poliwinylowego (E1209), talk (E553b), tytanu dwutlenek (E171), mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych (E471), alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany (E1203), żelaza tlenek czerwony (E172)
Fordiab 50 mg + 1000 mg • Substancjami czynnymi leku są sytagliptyna i metformina. Każda tabletka powlekana (tabletka) zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 50 mg sytagliptyny i
• Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, powidon (K29/32), sodu laurylosiarczan, sodu stearylofumaran Otoczka: kopolimer szczepiony makrogolu (PEG) i alkoholu poliwinylowego (E1209), talk (E553b), tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych (E471), alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany (E1203), żelaza tlenek czarny (E172)

Jak wygląda lek Fordiab i co zawiera opakowanie Fordiab 50 mg + 850 mg Owalne, obustronnie wypukłe, różowe tabletki powlekane o wymiarach około 20,5 mm x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „S476” po jednej stronie. Fordiab 50 mg + 1000 mg Owalne, obustronnie wypukłe, brązowe tabletki powlekane o wymiarach około 21,5 mm x 10 mm, z wytłoczonym napisem „S477” po jednej stronie.
Nieprzezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 196, 210 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca/Importer: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
LABORATORIOS LICONSA S.A. Avenida Miralcampo 7 Polígono Industrial Miralcampo Hiszpania
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Holandia: Fordiab 50 mg + 850 mg, filmomhulde tabletten Fordiab 50 mg + 1000 mg, filmomhulde tabletten Grecja: Fordiab 50 mg + 850 mg Fordiab 50 mg + 1000 mg
Chorwacja Fordiab 50 mg + 1000 mg
Polska Fordiab

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04/2024

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fordiab, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Fordiab, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Fordiab, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 50 mg sytagliptyny oraz 850 mg metforminy chlorowodorku.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 27,6 mg sodu.
Fordiab, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 50 mg sytagliptyny oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 32,5 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Fordiab, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe, różowe tabletki powlekane o wymiarach około 20,5 mm x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „S476” po jednej stronie. Fordiab, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe, brązowe tabletki powlekane o wymiarach około 21,5 mm x 10 mm, z wytłoczonym napisem „S477” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2:
Fordiab jest wskazany do stosowania, oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii, lub u pacjentów już leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą.
Fordiab jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pochodnej sulfonylomocznika.

Fordiab jest wskazany w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (np. tiazolidynedionem) oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ. Fordiab jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający podanie insuliny (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym) wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego Fordiab należy dostosować indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta oraz skuteczności i tolerancji, przy czym nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sytagliptyny.
Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min)
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metforminy w monoterapii, zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz przyjmowanej już dawki metforminy.
Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sytagliptynę i metforminę W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i metforminę, produkt leczniczy Fordiab powinien być włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom sytagliptyny i metforminy.
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego Fordiab w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio.
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego Fordiab w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne obniżenie dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
Dla różnych dawek metforminy, produkt leczniczy Fordiab jest dostępny w tabletkach zawierających
Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. GFR] ≥ 60 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.
Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2 lub 3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).
Jeśli produkt leczniczy Fordiab o odpowiedniej mocy jest niedostępny, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.
GFR ml/min Metformina Sytagliptyna Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.
Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg. Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg. < 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 25 mg.
Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno stosować produktu leczniczego Fordiab u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ metformina i sytagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Fordiab u starszych pacjentów. Pomocniczo w zapobieganiu związanej z przyjmowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, konieczne jest monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Sytagliptyny z metforminą nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny z metforminą u dzieci w wieku poniżej 10 lat.
Sposób podawania Produkt leczniczy Fordiab należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłku w celu ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Fordiab jest przeciwwskazany u pacjentów z: • nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. (patrz punkty 4.4 i 4.8); • każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa); • cukrzycowym stanem przedśpiączkowym; • ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4); • ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, jak na przykład:
- odwodnienie, - ciężkie zakażenie, - wstrząs, - donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4); • ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taką jak: - niewydolność serca lub układu oddechowego, - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, - wstrząs; • zaburzeniami czynności wątroby; • ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem; • karmiących piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Fordiab u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie wolno go stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Fordiab oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fordiab. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
W przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i zaleca się skontaktowanie z lekarzem.
U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i zasięgnąć natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Fordiab jest przeciwwskazany u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy go tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3).

Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących Fordiab w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być zatem zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.
Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Fordiab. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8).
Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Fordiab.
Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Fordiab musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Fordiab przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Fordiab pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowania produktu leczniczego Fordiab, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroby kliniczne (zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać niezwłocznie poddani badaniu na obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować stężenie elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenie glukozy we krwi oraz, w przypadku wskazań, odczyn pH krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić leczenie i wdrożyć odpowiednie środki zaradcze.
Niedobór witaminy B12 Metformina może zmniejszyć stężenia witaminy B12 w surowicy. Ryzyko niskich stężeń witaminy B12 zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka o potwierdzonym związku z niedoborem witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenia witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia niedoboru witaminy B12 mogą być konieczne okresowe kontrole stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować dopóki jest tolerowane i nie ma przeciwwskazań do jego stosowania oraz zapewniono odpowiednie leczenie wyrównujące niedobór witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
Substancje pomocnicze Fordiab, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera 27,6 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,38 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Fordiab, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Ten produkt leczniczy zawiera 32,5 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,63 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki sytagliptyny ani metforminy.
Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji skojarzenia sytagliptyny i metforminy z innymi produktami leczniczymi, jednak badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych, sytagliptyny i metforminy.
Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.
Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Fordiab musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Fordiab pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych 2 [ang. organic cationic transporter-2, OCT2] / transportera usuwania wielu leków i toksyn [ang. multidrug and toxin extrusion, MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy.
Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.
Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane z badań w warunkach in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych jest niskie.
Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ang. ESRD). Z tej przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD). Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.
Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter-3, OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.
Cyklosporyna Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.
Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C max
o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.
Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek sytagliptyny (patrz punkt 5.3).

Ograniczona ilość danych sugeruje, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie zwiększa ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania metforminy nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Produktu leczniczego Fordiab nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę, należy odstawić leczenie i jak najszybciej przejść na leczenie insuliną.
Karmienie piersią Nie prowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji dla skojarzenia substancji czynnych zawartych w tym produkcie leczniczym. W badaniach prowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych stwierdzono, że zarówno sytagliptyna jak i metformina przenikają do mleka samic szczura w okresie laktacji. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka ludzkiego. W związku z powyższym nie wolno stosować produktu leczniczego Fordiab u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sytagliptyna z metforminą nie mają wpływu lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w przypadku sytagliptyny zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.
Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Fordiab w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nie prowadzono badań klinicznych skojarzenia sytagliptyny z metforminą w postaci tabletek, jednak wykazano biorównoważność skojarzenia sytagliptyny z metforminą w postaci tabletek z podawaniem sytagliptyny jednocześnie z metforminą (patrz punkt 5.2). Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika (13,8%) i insuliną (10,9%).
Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym
Sytagliptyna i metformina Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz całkowitej częstości występowania (Tabela 1). Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych sytagliptyny i metforminy stosowanych w monoterapii określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Trombocytopenia rzadko
Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne* ,†
nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
†

†
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit

,†,‡
martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez* ,†
nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

,†

,†

,†

,†

,†
nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej.
Opis wybranych działań niepożądanych Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny i metforminy w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny i metforminy stosowanych w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często przy stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zaparcia (często przy stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem) i ból głowy oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną).
Sytagliptyna W badaniach dotyczących porównania sytagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz na dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, hipoglikemia, zaparcia oraz zawroty głowy.
U tych pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, występujące z częstością co najmniej 5%, obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Ponadto, występowanie zapalenia kości i stawów oraz bólu kończyny zgłaszano niezbyt często (z częstością o > 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej).
Metformina Objawy ze strony układu pokarmowego zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych metforminy i po wprowadzeniu metforminy do obrotu. Objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występowały najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępowały samoistnie. Dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy to: metaliczny posmak w ustach (często), kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko). Kategorie częstości występowania oparte są na informacjach zawartych w dostępnej w UE Charakterystyce Produktu Leczniczego dla metforminy.
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny i metforminy u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był zasadniczo porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. U dzieci i młodzieży przyjmujących lub nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii.
Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA 1c
ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.
W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych
sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresie do 10 dni i 400 mg na dobę w okresie do 28 dni.
Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa.
W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, Złożone doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD07.
Produkt leczniczy Fordiab zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sitagliptynę, będącą inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów.
Sytagliptyna

Mechanizm działania Sitagliptyna po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 są substancjami o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Hamując enzym DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP). Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki. GLP-1 obniża również wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje blisko spokrewnionych z nim enzymów DPP-8 lub DPP-9. Sytagliptyna ma inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodna sulfonylomocznika lub meglitynidy, biguanidy, agoniści aktywowanych przez proliferatory peroksysomów receptorów gamma (PPARγ), inhibitory alfaglukozydazy i analogi amyliny.
W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.
W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną polepszyła kontrolę glikemii, istotnie obniżając stężenia hemoglobiny A1c (HbA 1c ) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) odnotowywano po upływie 3 tygodni, tj. w pierwszym punkcie czasowym, w którym dokonywano pomiaru stężenia glukozy na czczo. Obserwowana częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów przyjmujących placebo. Podczas leczenia sytagliptyną nie wystąpiło zwiększenie masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.
Badania dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą Trwające 24 tygodnie badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę, do już trwającego leczenia metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących placebo. W omawianym badaniu częstość przypadków hipoglikemii zgłaszanych u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących placebo.
W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.
Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i agonistą receptora PPARγ Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.
Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą (przynajmniej 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę. W Tabeli insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.
Tabela 2: Wyniki HbA 1c
sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą*
Badanie Średnia początkowa wartość HbA 1c
Średnia zmiana HbA 1c (%) w stosunku do wartości początkowych Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA 1c
(95% CI) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia metforminą  (N=453) 8,0 -0,7 †
-0,7

(-0,8, -0,5) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepiryd + metformina  (N=115) 8,3 -0,6 †
-0,9

(-1,1, -0,7) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia pioglitazon + metformina ¶ (N=152) 8,8 -1,2 †
-0,7

(-1,0, -0,5) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia insulina + metformina  (N=223) 8,7 -0,7 §
-0,5

(-0,7, -0,4) Leczenie początkowe (dwa razy na dobę  : Sytagliptyna 50 mg + metformina 500 mg 8,8 -1,4 †
-1,6

(-1,8, -1,3)
(N=183) Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)  : Sytagliptyna 50 mg + metformina 1,000 mg (N=178) 8,8 -1,9 †
-2,1

(-2,3, -1,8) *Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). †Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwcukrzycowego i wartości początkowej. ‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.  HbA 1c
¶ HbA 1c
§Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1. (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny niemieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej.
W trwającym 52 tygodnie badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania jako leku dodatkowego sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA 1c
tygodniu 52., przy wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej w obu grupach około 7,5%). Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).
Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. Wśród pacjentów przyjmujących metforminę, w 24. tygodniu, dobowa dawka insuliny wzrosła o j.m./dobę. Wartość HbA 1c
zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w stosunku do 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.
Metformina
Mechanizm działania Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii.
Metformina może działać w wyniku trzech mechanizmów:
• zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, • umiarkowanego zwiększenia wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, • opóźnienia wchłaniania glukozy w jelitach.
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenową. Zwiększa zdolność transportową określonych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina korzystnie wpływa na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034; • istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017; • istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grupy pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i grupy pacjentów leczonych insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021); • istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń /1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,01).
Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA 1c
leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.
Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo- naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 3).
Tabela 3. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych

Sytagliptyna 100 mg Placebo Współczynnik ryzyka (95 % CI) wartość p †
n (%) Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjentolat* n (%) Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjentolat* Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
0,98 (0,89-1,08) < 0,001 Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 Drugorzędowy złożony punkt końcowy (Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) < 0,001 Zdarzenie drugorzędowe Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (5,2) 1,7 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem) (4,1) 1,4 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 Udar mózgu (zakończony zgonem i niezakończony zgonem) (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 Zgon niezależnie od przyczyny 547 2,5 2,5 1,01 0,875

Sytagliptyna 100 mg Placebo Współczynnik ryzyka (95 % CI) wartość p †
n (%) Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjentolat* n (%) Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjentolat* (7,5) (7,3) (0,90-1,14) Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji‡ (3,1) 1,1 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983 * Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji). † Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka. ‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego skojarzenie sytagliptyny z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu - ang. extended release [XR]) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.
Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA 1c
sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą. Dlatego sytagliptyny z metforminą nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Fordiab (sytagliptyna + metformina) W badaniu biorównoważności prowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie produktu złożonego zawierającego sytagliptynę i metforminy chlorowodorek w postaci tabletek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.
Poniżej znajduje się opis właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Fordiab.
Sytagliptyna
Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po
podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•hr, a C max
Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, sytagliptyna może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max
24hr
max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24hr

Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%).

Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.
Po podaniu doustnym [ 14 C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.
Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.
Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.
Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również
pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.
W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat.
Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
Metformina
Wchłanianie Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax zostaje osiągnięty w czasie 2,5 h. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20-30% dawki podanej.
Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po
upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie przekraczają 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.
Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano szczytowe stężenia w osoczu niższe o 40%, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane.
Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosiła 63 – 276 l.

Metabolizm Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy u ludzi.
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem produktu leczniczego Fordiab.
W trwających 16 tygodni badaniach, w których psy leczone były albo wyłącznie metforminą, albo metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, nie obserwowano dodatkowego działania toksycznego w terapii skojarzonej. W omawianych badaniach obserwowano NOEL przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6 razy poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5 razy poziom narażenia człowieka.
Poniższe dane przedstawiają obserwacje pochodzące z badań wykonywanych oddzielnie dla sytagliptyny lub metforminy.
Sytagliptyna U gryzoni obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych.
W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania
gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.
Nie obserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.
W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.
W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29- krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
Metformina Dane przedkliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACUETYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna powidon (K29/32) sodu laurylosiarczan sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki powlekanej 50 mg + 850 mg (Opadry QX Pink (321A640002)) Kopolimer szczepiony makrogolu (PEG) i alkoholu poliwinylowego (E1209) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych (E471) Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany (E1203) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Otoczka tabletki powlekanej 50 mg + 1000 mg (Opadry QX Brown (321A265038)) Kopolimer szczepiony makrogolu (PEG) i alkoholu poliwinylowego (E1209) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych (E471) Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany (E1203) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o dużej gęstość (HDPE) z polipropylenową (PP) zakrętką z pierścieniem zabezpieczającym i pochłaniaczem wilgoci z żelem krzemionkowym jako środkiem osuszającym. Wielkość opakowania: 100, 196 tabletek.
Nieprzezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 196, 210 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.07.2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

04.2024