Darunavir Glenmark

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane
Darunavirum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Darunavir Glenmark i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Glenmark

3. Jak stosować lek Darunavir Glenmark

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Darunavir Glenmark

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Darunavir Glenmark i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Darunavir Glenmark? Lek Darunavir Glenmark zawiera substancję czynną darunawir. Darunavir Glenmark to lek przeciwwirusowy, stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Lek należący do grupy inhibitorów proteazy. Lek Darunavir Glenmark zmniejsza liczebność wirusa HIV w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
W jakim celu się go stosuje? Lek Darunavir Glenmark stosowany jest w leczeniu dorosłych oraz dzieci w wieku 3 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 15 kilogramów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali już inne leki przeciwwirusowe.
Lek Darunavir Glenmark należy przyjmować jednocześnie z małą dawką rytonawiru i innymi lekami przeciw wirusowi HIV. Najkorzystniejszy dla pacjenta zestaw leków ustala lekarz prowadzący.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Glenmark

Kiedy nie stosować leku Darunavir Glenmark: - jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub na rytonawir. - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W razie wątpliwości dotyczących nasilenia zaburzeń czynności wątroby, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Nie stosować leku Darunavir Glenmark z jakimkolwiek z następujących leków
Jeśli pacjent przyjmuje jakikolwiek z następujących leków, należy skonsultować się z lekarzem, który zmieni sposób leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku awanafil leczenie zaburzeń erekcji astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne i (lub) na stany lękowe cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub) wątroby) leczenie dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub sertindol leczenie zaburzeń psychicznych alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna oraz metylergonowina leczenie migrenowych bólów głowy amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń rytmu lowastatyna, symwastatyna i lomitapid leczenie obniżające stężenie cholesterolu we krwi ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, takich jak gruźlica połączenie leków lopinawir z rytonawirem lek przeciw wirusowi HIV, należący do tej samej grupy co lek Darunavir Glenmark elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia wirusowego zapalenia wątroby typu C alfuzosyna leczenie powiększonego gruczołu krokowego syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu płucnym dabigatran, tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po przebytym zawale serca naloksegol leczenie zaparć spowodowanych stosowaniem opioidów dapoksetyna leczenie przedwczesnego wytrysku domperydon leczenie nudności i wymiotów
Podczas stosowania leku Darunavir Glenmark nie wolno stosować preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Glenmark należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Lek Darunavir Glenmark nie jest lekiem na zakażenie wirusem HIV. Pacjent nadal może przenosić wirusa HIV podczas stosowania tego leku, pomimo, że skuteczna terapia przeciwwirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób.
U osób przyjmujących lek Darunavir Glenmark nadal może wystąpić zakażenie lub inna choroba związana z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.

U osób przyjmujących lek Darunavir Glenmark może wystąpić wysypka skórna. Niezbyt często wysypka może mieć ciężką postać lub zagrażać życiu. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta w jakimkolwiek momencie wystąpi wysypka.
Wysypka (zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu) może wystąpić częściej u pacjentów stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Glenmark i raltegrawir, niż u pacjentów stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Należy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia Pacjent powinien zapoznać się z poniższymi punktami i poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z sytuacji dotyczy pacjenta. - Należy poinformować lekarza, jeśli kiedykolwiek pacjent miał problemy z wątrobą, w tym zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie leku Darunavir Glenmark. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma cukrzycę. Lek Darunavir Glenmark może zwiększać stężenie cukru we krwi. - Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np. powiększenie węzłów chłonnych i gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie, objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po rozpoczęciu leczenia przeciw wirusowi HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi. - Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV, mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent zaobserwuje objawy zakażenia lub inne objawy, takie jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp, które postępuje w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, w celu rozpoczęcia właściwego leczenia. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma hemofilię. Lek Darunavir Glenmark może zwiększać ryzyko krwawień. - Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (np. używane w leczeniu niektórych zakażeń). - Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwwirusową może pojawić się choroba kości zwana martwicą kości, która spowodowana jest niedokrwieniem tkanki kostnej. Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą długość stosowania złożonej terapii przeciwwirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów martwicy kości należą sztywność stawów, różne dolegliwości bólowe (szczególnie biodra, kolana lub ramienia) oraz trudności w poruszaniu się. Należy poinformować lekarza jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku Lek Darunavir Glenmark stosowany był jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien skontaktować się z lekarzem, aby omówić, czy może przyjmować lek Darunavir Glenmark.
Dzieci Leku Darunavir Glenmark nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub masie ciała poniżej
Lek Darunavir Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio.

Niektórych leków nie wolno stosować jednocześnie z lekiem Darunavir Glenmark. Wykaz tych substancji umieszczono w punkcie pt. „Nie stosować leku Darunavir Glenmark z jakimkolwiek z następujących leków”.
W większości przypadków lek Darunavir Glenmark można stosować jednocześnie z lekami przeciw wirusowi HIV należącymi do innej grupy [np. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), CCR5 (antagoniści receptora C-C chemokin typu 5) i IF (inhibitory fuzji)]. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania darunaviru i rytonawiru ze wszystkimi inhibitorami proteazy i nie wolno go stosować jednocześnie z innymi inhibitorami proteazy HIV. W niektórych przypadkach może być konieczna zmiana dawkowania innych leków. Dlatego zawsze należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciw wirusowi HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących jednoczesnego przyjmowania innych leków.
Skuteczność leku Darunavir Glenmark może być zmniejszona podczas jednoczesnego przyjmowania jakiegokolwiek z poniższych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje: - fenobarbital, fenytoinę (leki przeciwdrgawkowe) - deksametazon (kortykosteroid) - efawirenz (w zakażeniu HIV-1) - ryfapentynę, ryfabutynę (leki przeciwgruźlicze) - sakwinawir (w zakażeniu HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Glenmark może wpływać na skuteczność innych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje: - amlodypinę, diltiazem, dyzopiramid, karwedilol, felodypinę, flekainid, lidokainę, metoprolol, meksyletynę, nifedypinę, nikardypinę, propafenon, tymolol, werapamil (leki stosowane w chorobach serca) ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego lub działań niepożądanych tych leków, - apiksaban, edoksaban, rywaroksaban, warfarynę, klopidogrel (lek zmniejszające tworzenie się zakrzepów), ze względu na możliwość zmiany działania leczniczego lub nasilenia działań niepożądanych tych leków; lekarz może zalecić wykonanie badań krwi, - hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i hormonalną terapię zastępczą. Lek Darunavir Glenmark może zmniejszać ich skuteczność. Zaleca się stosowanie innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży. - etynyloestradiol z drospirenonem. Lek Darunavir Glenmark może zwiększać ryzyko wzrostu stężenia potasu związanego z drospirenonem, - atorwastatynę, prawastatynę, rozuwastatynę (leki zmniejszające stężenie cholesterolu), ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni w danej sytuacji, - klarytromycynę (antybiotyk), - cyklosporynę, ewerolimus, takrolimus, syrolimus (leki osłabiające działanie układu odpornościowego), ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego lub działań niepożądanych tych leków. Lekarz może zalecić dodatkowe badania, - kortykosteroidy w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, chorób zapalnych oczu, stawów i mięśni oraz innych stanów zapalnych. Jeśli nie można zastosować innych leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego, - buprenorfinę z naloksonem (lek złożony stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów), - salmeterol (lek stosowany w leczeniu astmy), - artemeter z lumefantryną (lek złożony stosowany w leczeniu malarii), - dazatynib, ewerolimus, irynotekan, nilotynib, winblastynę, winkrystynę (leki stosowane w leczeniu raka), - syldenafil, tadalafil, wardenafil (leki stosowane w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu zaburzeń serca i płuc określanym jako tętnicze nadciśnienie płucne),
- glekaprewir z pibrentaswirem (leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C), - fentanyl, oksykodon, tramadol (leki stosowane w leczeniu bólu), - fezoterodynę, solifenacynę (leki urologiczne).
Jednoczesne stosowanie może wpływać na ich działanie lecznicze lub na działania niepożądane innych leków lub leku Darunavir Glenmark. Dlatego może myć konieczna zmiana dawki innych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje: - alfentanyl (stosowany w iniekcji, silny i o krótkim działaniu lek przeciwbólowy, który jest stosowany podczas zabiegów chirurgicznych), - digoksynę (lek stosowany w leczeniu określonych chorób serca), - klarytromycynę (antybiotyk); - itrakonazol, izawukonazol, flukonazol, pozakonazol, klotrymazol (leki przeciwgrzybicze). Worykonazol można stosować tylko po konsultacji z lekarzem. - ryfabutynę (lek stosowany w zakażeniach bakteryjnych), - syldenafil, wardenafil, tadalafil (leki stosowane w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym), - amitryptylinę, dezypraminę, imipraminę, nortryptylinę, paroksetynę, sertralinę, trazodon (leki stosowane w depresji i zaburzeniach lękowych), - marawirok (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV), - metadon (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów), - karbamazepinę, klonazepam (leki przeciwdrgawkowe lub stosowane w leczeniu pewnych rodzajów nerwobólu), - kolchicynę (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej), - bozentan (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym), - buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam stosowany we wstrzyknięciach, zolpidem (leki uspokajające i nasenne), - perfenazynę, rysperydon, tiorydazynę (leki stosowane w zaburzeniach psychicznych),
Nie jest to pełna lista leków. Należy poinformować lekarza o wszystkich lekach, które pacjent stosuje.
Stosowanie leku Darunavir Glenmark z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Glenmark”.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, lub karmi piersią, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Glenmark z rytonawirem, bez specjalnego zalecenia lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Glenmark z kobicystatem.
Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią, ponieważ może dojść do zakażenia dziecka wirusem HIV przez mleko kobiece a nie jest znany wpływ leku na dziecko.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli pacjent odczuwa zawroty głowy po stosowaniu leku Darunavir Glenmark.
Lek Darunavir Glenmark, 600 mg zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Glenmark, 600 mg zawiera glikol propylenowy Każda tabletka tego leku zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

Lek Darunavir Glenmark, 600 mg zawiera żółcień pomarańczową FCF (E110) Lek może powodować reakcje alergiczne.

3. Jak stosować lek Darunavir Glenmark

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z opisem w ulotce dla pacjenta lub zgodnie z zaleceniami lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Nie należy przerywać stosowania leku Darunavir Glenmark i rytonawiru bez konsultacji z lekarzem, nawet jeśli pacjent zauważy poprawę.
Po rozpoczęciu leczenia nie wolno zmieniać dawki, postaci leku ani przerywać stosowania leku bez konsultacji z lekarzem.
Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwwirusowych (lekarz prowadzący to ustali)
Pacjent wymaga innej dawki leku Darunavir Glenmark, której nie można podać stosując tabletki o mocy 600 mg. Dostępne są inne moce leku Darunavir Glenmark.
Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwwirusowe (lekarz prowadzący to ustali) Dawka wynosi albo: - 600 mg leku Darunavir Glenmark (1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 600 mg) jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę LUB - 800 mg leku Darunavir Glenmark (2 tabletki leku Darunavir Glenmark zawierające 400 mg lub 1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 800 mg) jednocześnie z rytonawirem w dawce100 mg raz na dobę. Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 400 mg i o mocy 800 mg stosuje się tylko do tworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Zalecenia dla osób dorosłych - Stosować lek Darunavir Glenmark zawsze jednocześnie z rytonawirem. Lek Darunavir Glenmark nie działa właściwie bez rytonawiru. - Rano należy przyjąć jedną tabletkę leku Darunawir Glenmark zawierającą 600 mg jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg. - Wieczorem należy przyjąć jedną tabletkę leku Darunawir Glenmark zawierającą 600 mg jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg. - Stosować lek Darunavir Glenmark z posiłkiem. Lek Darunavir Glenmark nie działa właściwie bez posiłku. Rodzaj pokarmu nie ma znaczenia. - Tabletkę połykać popijając płynem, np. wodą lub mlekiem.
Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kg, które nie przyjmowały wcześniej leków przeciwwirusowych (lekarz prowadzący to ustali) Lekarz dostosuje odpowiednią dawkę leku podawaną raz na dobę na podstawie masy ciała (patrz tabela poniżej). Dawka ta nie może być większa niż zalecana u dorosłych, która wynosi 800 mg leku Darunavir Glenmark i 100 mg rytonawiru raz na dobę. Lekarz poinformuje pacjenta o tym, ile tabletek leku Darunavir Glenmark oraz rytonawiru (kapsułek, tabletek lub roztworu) musi przyjmować dziecko.
Masa ciała Jedna dawka darunawiru wynosi Jedna dawka rytonawiru a
wynosi

od 15 do 30 kg 600 mg 100 mg
od 30 do 40 kg 675 mg* 100 mg powyżej 40 kg 800 mg 100 mg a
*
należy zastosować inne dostępne na rynku leki zawierające darunawir.
Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kg, które przyjmowały wcześniej leki przeciwwirusowe (lekarz prowadzący to ustali) Lekarz dostosuje odpowiednią dawkę leku na podstawie masy ciała dziecka (patrz tabela poniżej). Lekarz oceni czy dawkowanie raz na dobę czy dwa razy na dobę będzie odpowiednie dla dziecka. Dawka ta nie może być większa od dawki zalecanej u dorosłych, która wynosi 600 mg leku Darunavir Glenmark i 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, lub 800 mg leku Darunavir Glenmark i 100 mg rytonawiru raz na dobę. Lekarz poinformuje o tym, ile tabletek leku Darunawir Glenmark oraz rytonawiru (kapsułek, tabletek lub roztworu) musi przyjmować dziecko. Dostępne są tabletki o innej mocy, lekarz przepisze różne połączenia tabletek do uzyskania właściwej dawki. Dostępny jest także darunawir w postaci zawiesiny doustnej. Lekarz oceni, która postać darunawiru - tabletki czy zawiesina doustna jest odpowiednia dla dziecka. Dawkowanie dwa razy na dobę Masa ciała Jedna dawka wynosi od 15 do 30 kg 375 mg darunawiru** + 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę od 30 do 40 kg 450 mg darunawiru** + 60 mg rytonawiru dwa razy na dobę powyżej 40 kg* 600 mg leku Darunavir Glenmark + 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę * U młodzieży w wieku powyżej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg lekarz prowadzący ustali, czy można zastosować dawkę 800 mg leku Darunavir Glenmark raz na dobę. Tej dawki nie można podać za pomocą tych tabletek. Dostępne są inne moce leku Darunavir Glenmark. **
należy zastosować inne dostępne leki zawierające darunawir.
Dawkowanie raz na dobę Masa ciała Jedna dawka darunawiru Jedna dawka rytonawiru a
od 15 do 30 kg 600 mg 100 mg od 30 do 40 kg 675 mg* 100 mg powyżej 40 kg 800 mg 100 mg a
* Nie jest możliwe uzyskanie tej dawki za pomocą dostępnych mocy tego leku. Do uzyskania tej dawki należy zastosować inne dostępne leki zawierające darunawir.
Zalecenia dla dzieci - Dziecko musi przyjmować lek Darunavir Glenmark zawsze jednocześnie z rytonawirem. Lek Darunavir Glenmark nie działa właściwie bez rytonawiru. - Dziecko musi przyjmować odpowiednią dawkę leku Darunavir Glenmark i rytonawiru 2 razy na dobę lub raz na dobę. Jeśli lekarz zalecił przyjmowanie leku Darunavir Glenmark dwa razy na dobę, dziecko musi przyjmować jedną dawkę rano, a drugą wieczorem. Lekarz określi właściwy schemat dawkowania dla dziecka. - Dziecko musi przyjmować lek Darunavir Glenmark z posiłkiem. Lek Darunavir Glenmark nie działa właściwie bez posiłku. Rodzaj pokarmu nie ma znaczenia. - Dziecko musi połykać tabletki popijając płynem, np. wodą lub mlekiem.

Odkręcanie zakrętki zabezpieczającej przed dostępem dzieci Plastikowa butelka posiada zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Należy ją odkręcać w sposób następujący: - Nacisnąć plastikową zakrętkę obracając ją jednocześnie w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. - Zdjąć odkręconą zakrętkę.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Glenmark Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Pominięcie zastosowania leku Darunavir Glenmark Jeśli pacjent zauważył w ciągu 6 godzin, że pominął dawkę, powinien niezwłocznie przyjąć zapomniane tabletki. Dawkę należy zawsze przyjąć z rytonawirem oraz po posiłku. Jeśli pacjent zauważył, że pominął dawkę po 6 godzinach, nie powinien przyjmować pominiętej dawki, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Jeśli wystąpią wymioty po przyjęciu leku Darunavir Glenmark i rytonawiru Jeśli wymioty wystąpią w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę leku Darunavir Glenmark i rytonawiru razem z jedzeniem. Jeśli wymioty wystąpią po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia leku, nie należy przyjmować kolejnej dawki leku Darunavir Glenmark i rytonawiru do następnego regularnie zaplanowanego terminu.
Jeśli pacjent nie jest pewny co do sposobu postępowania w razie pominięcia dawki lub wymiotów, należy skontaktować się z lekarzem.
Nie przerywać stosowania leku Darunavir Glenmark bez konsultacji z lekarzem Leki stosowane w leczeniu HIV mogą spowodować, że pacjent poczuje się lepiej. Jednak nawet, gdy nastąpi poprawa, nie należy przerywać stosowania leku. Należy najpierw omówić to z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może nastąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie zmian tych parametrów.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących działań niepożądanych, należy powiadomić lekarza.
Zgłaszano choroby wątroby, czasami o ciężkim nasileniu. Lekarz powinien zlecić badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Glenmark. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, ze względu na zwiększone ryzyko chorób wątroby. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń czynności wątroby. Mogą to być objawy jak zażółcenie skóry lub oczu, ciemne zabarwienie moczu (kolor herbaty),
odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utrata apetytu lub ból, dolegliwości bólowe i dyskomfort po prawej stronie poniżej żeber.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas jednoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd. Wysypka przeważnie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Dlatego należy porozmawiać z lekarzem jeśli wystąpi wysypka. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub zaleci przerwanie stosowania leku Darunavir Glenmark.
Inne ciężkie działania niepożądane to cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) - biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10) - wymioty, nudności, bóle lub rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia - ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból dłoni lub stóp, utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100) - ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca (tętno) - zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci, zaburzenia równowagi - trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła - zapalenie błony śluzowej żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie - zaburzenia czynności nerek, kamica nerkowa (kamienie w nerkach), trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite oddawanie moczu, czasami w nocy - pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub powiek oczu), wyprysk, nadmierne pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w paznokciach - ból mięśni, skurcze mięśni lub osłabienie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza - niedoczynność tarczycy. Co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi. - nadciśnienie tętnicze krwi, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy - zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych - gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, ogólne złe samopoczucie, drażliwość, dolegliwości bólowe - objawy zakażenia, opryszczka - zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych - zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, nietypowe sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000) - zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofilów (rodzaj białych krwinek), objawy wątrobowe, nerkowe lub płucne] - zawał mięśnia sercowego, wolny rytm serca (tętno), kołatanie serca - zaburzenia widzenia - dreszcze, złe samopoczucie - uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy - omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku - ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony - wydzielina z nosa (katar) - chorobowe zmiany skórne, sucha skóra - sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez
- zmiany wyników badań morfologii i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być widoczne w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na ten temat. Przykładowe zaburzenia to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek.
Niektóre działania niepożądane są typowe dla leków stosowanych w leczeniu HIV, które należą do tej samej grupy leków co lek Darunavir Glenmark: - ból mięśniowy, tkliwość lub osłabienie. U nielicznych pacjentów zaburzenia mięśni miały ciężkie nasilenie.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Darunavir Glenmark

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po: Termin ważności (EXP) i na etykiecie butelki po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Darunavir Glenmark - Substancją czynną leku jest darunawir. Każda tabletka powlekana leku Darunavir Glenmark, 600 mg zawiera 600 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym.
- Pozostałe składniki to: Darunavir Glenmark, 600 mg Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K 30, krospowidon (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian
Otoczka tabletki „Coating (Orange-1)” o składzie: alkohol poliwinylowy, makrogol, tytanu dwutlenek (E171), talk, żółcień pomarańczowa (E 110), lak
Jak wygląda lek Darunavir Glenmark i co zawiera opakowanie Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane
Pomarańczowa tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 22,2 mm i szerokość około 10,2 mm.
Pudełko tekturowe zawierające białą butelkę z nieprzezroczystego polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci oraz ulotkę dla pacjenta.
Dostępne wielkości opakowań: Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 60 tabletek.

Podmiot odpowiedzialny Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska
Wytwórca Pharmathen S.A. Grecja
Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes Rodopi Prefacture, Block No 5 Grecja
Pharmadox Healthcare Ltd KW20A Kordin Industrial Park PLA 3000 Paola Malta

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o. ul. Osmańska 14 02-823 Warszawa

Data ostatniej aktualizacji ulotki: sierpień 2021 r.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83 mg glikolu propylenowego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane
Darunavir Glenmark, 600 mg Pomarańczowa tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 20,2 mm i szerokość około 10,2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).
Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):  w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dorosłych pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, w tym pacjentów leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi;  w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg.
Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Glenmark w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Glenmark powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Glenmark nie zmieniali
dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.
Dawkowanie Produkt leczniczy Darunavir Glenmark należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który wzmacnia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.
Darunawir może być dostępny w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek
Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową Zalecana dawka to 600 mg dwa razy na dobę przyjmowana ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę z posiłkiem.
Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktu Darunavir Glenmark, 400 mg i 800 mg, tabletki.
Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała.
Zalecana dawka darunawiru tabletki i rytonawiru u dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej a
Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę po posiłku) ≥ 15 kg do < 30 kg ≥ 30 kg do < 40 kg 675*mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 40 kg a rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml *Nie jest możliwe osiągnięcie dawki za pomocą dostępnych mocy produktu leczniczego. Należy zastosować inne dostępne na rynku produkty lecznicze zawierające darunawir w celu podania tej dawki.
Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest podawanie produktu Darunavir Glenmark dwa razy na dobę z rytonawirem z posiłkiem.
Schemat podawania produktu leczniczego Darunavir Glenmark raz na dobę z rytonawirem z posiłkiem można stosować u pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
W poniższej tabeli przedstawiono dawkowanie produktu leczniczego Darunavir Glenmark i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu leczniczego Darunavir Glenmark z rytonawirem w małej dawce nie powinna być większa niż zalecana dawka u dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę).
Zalecana dawka darunawiru w postaci tabletek i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których wcześniej stosowano terapię a
Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę po posiłku) Dawka (dwa razy na dobę po posiłku) ≥ 15 kg < 30 kg 600 mg produktu Darunavir Glenmark/100 mg rytonawiru raz na dobę rytonawiru dwa razy na dobę ≥ 30 kg < 40 kg 675 mg* darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę rytonawiru dwa razy na dobę ≥ 40 kg Glenmark/100 mg rytonawiru raz na dobę Glenmark /100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml *„Nie jest możliwe osiągnięcie dawki za pomocą dostępnych mocy produktu leczniczego. Należy zastosować inne dostępne produkty lecznicze zawierające darunawir w celu podania tej dawki.”
W populacji dzieci i młodzieży, u której wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie leczenia darunawirem z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie leczenia darunawirem z rytonawirem dwa razy na dobę.
Zalecenia w przypadku pominięcia dawki Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego Darunawir Glenmark i (lub) rytonawiru, upłynęło nie więcej niż 6 godzin od zwykłej pory przyjmowania leku, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu leczniczego Darunawir Glenmark i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli pominięcie dawki stwierdzono później niż po powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru, który wynosi
Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego Darunavir Glenmark z rytonawirem razem z posiłkiem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu leczniczego Darunavir Glenmark z rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt Darunavir Glenmark w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produkt Darunavir Glenmark u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu produkt Darunavir Glenmark nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na kwestie związane z bezpieczeństwem stosowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).
Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Glenmark i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabeli powyżej.
Ciąża i połóg Nie jest konieczne dostosowywanie dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt leczniczy Darunavir Glenmark z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).
Sposób podania Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Glenmark z rytonawirem w małej dawce w ciągu 30 minut po skończonym posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce z innymi substancja mi czynnymi, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A a zwiększenie ich stężeń w osoczu powoduje wystąpienie ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań. Do tych substancji czynnych należą, np.: - alfuzosyna - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna - astemizol, terfenadyna - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) - elbaswir/grazoprewir - cyzapryd - dapoksetyna - domperydon - naloksegol - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5) - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka związanego z zakażeniem resztkowym. Należy przestrzegać środków ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi, aby zapobiec przeniesieniu zakażenia.
Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt leczniczy Darunavir Glenmark należy zawsze stosować doustnie z rytonawirem w małej dawce, w celu wzmocnienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunawir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.
Zastosowanie większej dawki rytonawiru niż zalecana w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Stopień wiązania z tym białkiem zależy od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych, które w znacznym stopniu wiążą się z kwaśną α1-glikoproteiną (patrz punkt 4.5).
Pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową - dawkowanie raz na dobę Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową, z opornością na darunawir spowodowaną obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji leczenia skojarzonego ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) innym niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru (N=3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne z gorączką i (lub) zwiększoną aktywnością aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa- Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Objawy te, ale nie tylko, to ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe
samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany chorobowe w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilia.
Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali schematy leczenia zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Glenmarku pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Toksyczny wpływ na wątrobę Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru z rytonawirem (N=3063), u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię przeciwretrowirusową jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby w tym ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem jednocześnie z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w trakcie kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem jednocześnie z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
Jeśli wystąpią nowe oznaki lub pogorszenie istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym klinicznie istotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawy, takie jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir jednocześnie z rytonawirem, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.
Pacjenci z współistniejącymi chorobami
Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego, przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Darunavir Glenmark u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc jest mało prawdopodobne, aby były usuwane w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci z hemofilią Zgłaszano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. U ponad połowy zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy inhibitorów proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeśli wcześniej zostało ono przerwane. Sugerowano związek przyczynowo-skutkowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy więc poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i wskaźniki metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z poprawą zdrowia i stylu życia. W niektórych przypadkach wykazano, że leczenie wpływa na wskaźniki lipidowe, natomiast nie ma wystarczających dowodów na wpływ danego leczenia na zwiększenie masy ciała.
Do monitorowania stężenia lipidów i glukozy we krwi należy stosować ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), mimo że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować, aby udali się po pomoc lekarską, jeśli wystąpi ból, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić odczyn zapalny na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (określanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak, czas do wystąpienia objawów jest zmienny i mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Działanie skojarzonego leczenia z innymi produktami leczniczymi może więc być niedoszacowane i wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.
Leczenie skojarzone efawirenzu z darunawirem powoduje suboptymalne stężenie minimalne (C min ) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu jednocześnie z darunawirem, należy zastosować 600 mg darunawiru ze100 mg rytonawiru dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).
Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcję alergiczną.

Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego. Stosowanie jakiegokolwiek substratu dla dehydrogenazy alkoholowej, takiego jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodka.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji prowadzono tylko u dorosłych.
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i glikoproteiny P. Podawanie darunawiru z rytonawirem i jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez glikoproteinę P może zwiększyć ekspozycję układową na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).
Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa powoduje wystąpienie ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).
Po podaniu rytonawiru, całkowity wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru powodował zwiększenie ekspozycji na darunawir o około 14 razy po doustnym podaniu pojedynczej dawki darunawir należy stosować tylko w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może zmniejszać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może powodować zwiększenie stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze, które wpływają na ekspozycję na darunawir/rytonawir Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może zwiększyć klirens darunawiru i rytonawiru, co spowoduje zmniejszenie ich stężenia w osoczu (ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego i lopinawir).

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może zmniejszyć klirens darunawiru i rytonawiru, co spowoduje zwiększenie stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej.
Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem a lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi, które nie są lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego określono na podstawie 90% przedziału ufności stosunku średnich geometrycznych, dla wyniku mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano).
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych znakiem „#” w tabeli poniżej) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na produkty lecznicze podawane jednocześnie może być niedoszacowany i konieczne może być kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.
Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć podczas do jednoczesnego podawania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE W LECZENIU HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C 24h
↓ 38% dolutegrawir C max
↓ 11% darunawir ↔* * Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki. Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. Obecnie można się spodziewać, że wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie jest klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir można stosować z raltegrawirem bez dostosowania dawki. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna C min
ND dydanozyna C max
↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir C min
↔ darunawir C max
↔ Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu wzmocnionego darunawiru, który stosuje się z posiłkiem.
Tenofowir dizoproksyl ‡

tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir C min
↑ 37% tenofowir C max ↑ 24% # darunawir AUC ↑ 21% # darunawir C min
# darunawir C max ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR-1 do kanalików nerkowych) Jeśli darunawir z rytonawirem w małej dawce podaje się z tenofowiru dizoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki uszkadzające nerki. Emtrycytabina/tenofowiru alafenamid Tenofowiru alafenamidu ↔ Tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to 200/10 mg raz na dobę podczas stosowania darunawiru z rytonawirem w małej dawce. Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie są wydalane przez nerki, oraz abakawir, który nie jest metabolizowany przy udziale CYP450, interakcja pomiędzy darunawirem podawanym z rytonawirem w małej dawce a innymi lekami z grupy NRTI jest niemożliwa. Darunawir z rytonawirem w małej dawce można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez dostosowania dawki.

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz C min
↑ 17% efawirenz C max
↑ 15% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir C min
↓ 31% # darunawir C max
↓ 15% (↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek indukowania CYP3A) S k o j a r z e n i e e f a w i r e n z u z e s c h e m a t e m p
Może być wskazane kliniczne monitorowanie centralnego układu nerwowego w związku z toksycznym wpływem efawirenzu, które wynika ze zwiększonej ekspozycji na działanie efawirenzu podczas jednoczesnego podawaniu darunawiru z rytonawirem w małych dawkach. Jednoczesne stosowanie efawirenzu ze darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodować suboptymalne stężenie minimalne C min
Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna C min
↓ 49% etrawiryna C max
↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir C min
↔ darunawir C max
↔ Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.


Newirapina newirapina AUC ↑ 27% newirapina C min
↑ 47% newirapina C max
↑ 18% # stężenia darunawiru były zgodne z wcześniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.

Rylpiwiryna rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna C min
↑ 178% rylpiwiryna C max
↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir C min
↓ 11% darunawir C max
↔ Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki. Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez jednoczesnego podawania rytonawiru w małych dawkach † Atazanawir atazanawir AUC ↔ atazanawir C min
atazanawir C ma x ↓ 11% #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max

Atazanawir: porównanie atazanawir/rytonawir w dawkach 300/100 mg raz na dobę z atazanawirem darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem w dawce Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Indynawir indynawir AUC ↑ 23% indynawir C min
indynawir C max ↔ #darunawir AUC ↑ 24% #darunawir C min
# darunawir C max

Indynawir: porównanie indynawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg dwa razy na dobę z indynawirem/darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg z indynawirem w dawce Jeśli darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach podaje się jednocześnie z indynawirem, to w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z


Sakwinawir #darunawir AUC ↓ 26% #darunawir C min
# darunawir C max
sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir C min
sakwinawir C max

Sakwinawir: porównanie sakwinawir/rytonawir w dawkach sakwinawirem/darunawirem/rytonawirem w dawkach 1 000/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg w skojarzeniu z sakwinawirem w dawce 1 000 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i sakwinawirem.

Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru † Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę

Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg dwa razy na dobę lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir C min
lopinawir C max
darunawir AUC ↓ 38%‡ darunawir C min
darunawir C max
lopinawir AUC ↔ lopinawir C min
lopinawir C max
darunawir AUC ↓ 41% darunawir C min
darunawir C max
‡ w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek W wyniku zmniejszonej ekspozycji na darunawir o 40% (AUC), nie ustalono odpowiedniej dawki dla tego leczenia skojarzonego. Dlatego jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i lopinawiru/rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok marawirok AUC ↑ 305% marawirok C min
ND marawirok C max
↑ 129% stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z wcześniejszymi wynikami. Dawka marawiroku to 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A i dlatego jego działanie może być hamowane przez darunawir stosowany z rytonawirem w małej dawce. Podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem i rytonawirem w małej dawce może być konieczne zmniejszenie dawki alfentanylu i monitorowanie pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej zapaści oddechowej. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE / PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Nie badano. Można się spodziewać, że wzmocniony darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych. [hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6] Należy zachować ostrożność i jeśli to możliwe oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna C min
digoksyna C max
(↑digoksyny prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności glikoproteinyP) Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby na początku leczenia digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce u pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać do osiągnięcia

jednocześnie oceniać ogólny stan kliniczny pacjenta. ANTYBIOTYKI Klarytromycyna dobę klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna C min
klarytromycyna C max
#darunawir AUC ↓ 13% #darunawir C min
# darunawir C max
Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana jednocześnie z darunawirem/rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego klarytromycyny w celu ustalenia dawki. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Edoksaban Rywaroksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień. (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny- P). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunawiru i tych leków przeciwzakrzepowych. Dabigatran Tikagrelor

Klopidogrel Nie badano. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na dabigatran lub tikagrelor.
Nie badano. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym produktem leczniczym Darunavir Glenmark może zmniejszać stężenie czynnego Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dabigatranem lub tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się stosowania klopidogrelu jednocześnie ze wzmocnionym darunavirem.

zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu.

Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja układu CYP (np. prasugrel). Warfaryna Nie badano. Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce może wpływać na stężenie warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas jednoczesnego przyjmowania warfaryny z darunawirem i rytobawirem w małęj dawce. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Fenytoina Nie badano. Można się spodziewać, że fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetyki. (indukcja enzymów CYP450) Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w małych dawkach jednocześnie z tymi lekami.
Karbamazepina karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina C min
karbamazepina C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min
darunawir C max
Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru i rytonawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne przyjmowanie darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną. U pacjentów należy monitorować możliwe działania niepożądane związane ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do osiągnięcia zamierzonego działania. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może być mniejsza o 25% do 50% podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem i rytonawirem. Klonazepam Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu. (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, podczas jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunawiru i klonazepamu. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna

Sertralina

Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna C min
paroksetyna C max
#darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max
sertralina AUC ↓ 49% sertralina C min
sertralina C max
#darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać ich stężenia. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się dostosowanie dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto, u pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie darunawirem z rytonawirem w małej dawce należy monitorować kliniczną odpowiedź przeciwdepresyjną.
W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwację kliniczną. Może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego. LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano Jednoczesne podawanie domperydonu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450)
Worykonazolu nie należy stosować jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol

Klotrymazol Nie badano. Darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. [hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P]
Nie badano. Jednoczesne stosowanie klotrymazolu podawanego ogólnoustrojowo i darunawiru z rytonawirem w małej dawce może zwiększać stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, dawka itrakonazolu nie może być większa niż 200 mg na dobę. LEKI STOSOWANE W DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie badano. Jednoczesne podawanie kolchicyny i darunawiru z rytonawirem w małej dawce może zwiększyć narażenie na kolchicynę. [hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P] Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/Lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i artemeter AUC ↓ 16% artemeter C min
artemeter C max
dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina C min
dihydroartemizynina C max
lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna C min
lumefantryna C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min
darunawir C max
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru/lumefantryny nie wymaga dostosowania dawki; jednak z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczne obniżenie stężenia innych inhibitorów proteazy, co może powodować wystąpienie oporności oraz brak skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania zmniejszonej ekspozycji, poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych jednocześnie z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby podczas stosowania ryfampicyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfapentyny i darunawiru z rytonawirem w małej dawce.
Jednoczesne podawanie ryfampicyny i darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna dobę ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna C min
ryfabutyna C max
darunawir AUC ↑ 53% darunawir C min
darunawir C max
** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetylmetabolit)
Badanie interakcji wykazało porównywalną dzienną ekspozycję układową na ryfabutynę w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce co drugą dobę, przyjmowanej jednocześnie z darunawirem/rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę), przy czym wykazano wzrost ekspozycji na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny o 10 razy. Ponadto, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło o 1,6 razy, podczas, gdy C max
porównywalne. Wyniki po zastosowaniu dawki 150 mg raz na dobę wskazują na brak dawki referencyjnej.
(Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru wykazano po jednoczesnym przyjmowaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% w porównaniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (np. ryfabutyna w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę) i zwiększenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących jednocześnie darunawir z rytonawirem. W kwestii bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów pomiędzy dawkami ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru, wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania podczas jednoczesnego stosowania darunawiru/rytonawiru. Na podstawie danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, należy zmniejszyć dawkę o 75% również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna

Ewerolimus Irynotekan Nie badano. Można się spodziewać, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się, gdy są podawane jednocześnie ze darunawirem i rytonawirem w małej dawce, co może powodować nasilenie działań niepożądanych występujących zwykle po zastosowaniu tych produktów leczniczych.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania jakiegokolwiek z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina Nie badano. Można się spodziewać, że darunawir będzie zwiększać stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może spowodować śpiączkę (patrz punkt 4.3). Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna

Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Można się spodziewać, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P] Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Można się spodziewać, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną, podczas stosowania darunawiru jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych. Należy rozważyć mniejszą dawkę antagonisty receptorów beta- adrenergicznych. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie badano. Można się spodziewać, że darunawir z rytonawirem w małej dawce może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Zaleca się monitorowanie kliniczne działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)

Flutikazon: w badaniu klinicznym, w którym podawano kapsułki rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z propionianem flutikazonu podawanym donosowo w dawce 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnie występującego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Można się spodziewać, że flutikazon podany wziewnie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub wziewnie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidów będzie monitorowane u pacjenta. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów, których działanie w mniejszym stopniu zależy od metabolizmu CYP3A np.

leczniczych w osoczu może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.
beklometazon podawany wziewnie lub donosowo, szczególnie podczas długotrwałej terapii.
Deksametazon (podany ogólnoustrojowo) Nie badano. Można się spodziewać, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A) Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania deksametazonu podanego ogólnoustrojowo z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH Bozentan Nie badano. Jednoczesne podawanie bozentanu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce może zwiększać stężenia bozentanu.
Można się spodziewać, że bozentan będzie zmniejszać stężenia w osoczu darunawiru i (lub) jego wzmacniacza. (indukcja CYP3A) Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małych dawkach.

LEKI PRZECIWWIRUSOWEMU ZAPALENIU WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. (hamowanie CYP3A i OATP1B) Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Glekaprewir/pibrentaswir Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (hamowanie glikoproteiny P, BCRP i (lub) OATP1B1/3) Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Nie badano. Można się spodziewać, że ziele dziurawca zwyczajnego zmniejszy stężenie w osoczu darunawiru i rytonawiru. (indukcja CYP450) Nie wolno przyjmować darunawiru z rytonawirem w małej dawce i produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent obecnie przyjmuje ziele dziurawca zwyczajnego, należy przerwać jego stosowanie i jeśli to możliwe należy sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Działanie indukujące dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Można się spodziewać, że stężenia lowastatyny i symwastatyny będą znacznie podwyższone podczas jednoczesnego podawania ze darunawirem i rytonawirem w małych dawkach. (hamowanie CYP3A) Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Z tego powodu, jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna atorwastatyna AUC ↑ 3-4 razy atorwastatyna Cmin ↑ ≈ 5,5-10 razy atorwastatyna Cmax ↑ ≈ 2 razy # darunawir z rytonawirem

Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie leczenia atorwastatyną w dawce W zależności od odpowiedzi klinicznej można stopniowo zwiększać dawkę atorwastatyny. Prawastatyna prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna C min
prawastatyna C max
¶ wzrost aż o 5 razy obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie prawastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego, oraz jednoczesne monitorowanie bezpieczeństwa. Rozuwastatyna rozuwastyna AUC ↑ 48% ║
rozuwastyna C max
║
║
darunawirem i rytonawirem

Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie rozuwastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego, oraz jednoczesne monitorowanie bezpieczeństwa. INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać narażenie na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 2
Ranitydyna #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
#darunawir C max
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru w małej dawce z antagonistami receptora H 2
wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus

Ewerolimus Nie badano. Narażenie na te leki immunosupresyjne zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem w małej dawce. (hamowanie CYP3A) Konieczne jest monitorowanie terapii lekami immunosupresyjnymi, gdy stosuje się je jednocześnie.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem w małej dawce i ewerolimusu. AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Nie badano. Jednoczesne podawanie salmeterolu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce może zwiększyć stężenie salmeterolu. Nie zaleca się podawania darunawiru z rytonawirem w małej dawce i salmeterolu. Jednoczesne ich podawanie może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużenie odstępu QT, kołatanie serca i tachykardię zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie ustalane indywidualne w zakresie od R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon C min
R(-) metadon C max

Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednak, podczas długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu z powodu zwiększonego metabolizmu metadonu przez rytonawir. W związku z tym, zaleca się monitorowanie kliniczne, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Buprenorfina/nalokson 8/2 mg–16/4 mg raz na dobę buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C min
buprenorfina C max
norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C min
norbuprenorfina C max
nalokson AUC ↔ nalokson C min
nalokson C max
Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas jednoczesnego podawania z darunawirem i rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie kliniczne objawów toksycznego działania opioidów. Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia w osoczu tych leków przeciwbólowych. [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir stosuje się jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę)

Etynyloestradiol Noretyndron Nie badano
z darunawirem i rytonawirem.

etynyloestradiol AUC ↓ 44% β
etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β
etynyloestradiol Cmax ↓ 32% β
noretyndron AUC ↓ 14% β
noretyndron C min
β
noretyndron C max
β
β

Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
Zaleca się stosowanie innych lub dodatkowych metod zapobiegania ciąży, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen jednocześnie ze darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
Należy monitorować klinicznie pacjentki stosujące estrogen jako hormonalną terapię zastępczą po kątem objawów niedoboru estrogenów. ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie naloksegolu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil W badaniu dotyczącym interakcji # , zaobserwowano, że narażenie ogólnoustrojowe na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno po podaniu pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i syldenafilu w dawce rytonawirem w małej dawce.
Jednoczesne stosowanie awanafilu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych inhibitorów PDE- darunawirem i rytonawirem w małej dawce. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru i rytonawiru w małej dawce z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zaleca się, aby pojedyncza dawka syldenafilu nie była większa niż 25 mg na 48 godzin, pojedyncza dawka wardenafilu nie była większa niż 2,5 mg na 72 godziny lub pojedyncza dawka tadalafilu nie była większa niż 10 mg na 72 godziny.

Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil Nie badano. Jednoczesne podawanie syldenafilu lub tadalafilu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego może zwiększać stężenia syldenafilu lub tadalafilu w osoczu. (hamowanie CYP3A) Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z syldenafilem (w tym zaburzenia widzenia, niedociśnienie tętnicze, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego jednoczesne podawanie syldenafilu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania tadalafilu i darunawiru z rytonawirem w małej dawce w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max
Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (podanie pozajelitowe) Zolpidem

Midazolam (podanie doustnie) Triazolam Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie z darunawirem i rytonawirem może znacznie zwiększać stężenia tych leków.
Jeśli podaje się midazolam pozajelitowo jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, może znacznie zwiększyć się stężenie tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podanego pozajelitowo z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość wzrostu stężeń midazolamu w osoczu o 3-4 razy.
Zaleca się monitorowanie kliniczne, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i należy rozważyć ich mniejsze dawki.
Darunawir z rytonawirem w małej dawce należy stosować z midazolamem podawanym pozajelitowo na oddziałach intensywnej terapii lub innych warunkach szpitalnych, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w razie zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.
Stosowanie darunawiru i rytonawiru w małej dawce z triazolamem lub midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) LEKI NA PRZEDWCZESNY WYTRYSK Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawanie dapoksetyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Należy zachować ostrożność. Należy obserwować działania niepożądane po zastosowaniu fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny #
schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2). †
grupy HIV PI [np. (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy nie jest ogólnie zalecana. ‡

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane z badań na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.
Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących wpływu darunawiru na przebieg ciąży przeprowadzonych u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży tylko, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.
Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia zakażenia HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem z rytonawirem w małej dawce zgłaszano zawroty głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie badań klinicznych (N=2613 pacjentów wcześniej leczonych, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, jak i w zgłoszeniach spontanicznych to biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę, był podobny do uzyskanego u osób wcześniej leczonych i stosujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były to nudności o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane zebrane w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz po wprowadzeniu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często Wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często
Rzadko Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
Zwiększenie liczby eozynofilów we krwi Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia

Niezbyt często Dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zaburzenia psychiczne Często
Niezbyt często

Rzadko Bezsenność
Depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, nietypowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy
Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często
Niezbyt często

Rzadko Ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
Omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej Zaburzenia oka Niezbyt często
Rzadko Przekrwienie spojówek, suchość oka
Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia serca Niezbyt często

Rzadko Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, tachykardia
Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje (kołatanie serca) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często
Rzadko Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
Wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często
Często

Niezbyt często

Rzadko Biegunka
Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej
Zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd
Obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach
Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata
Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często

Rzadko Bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyny, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi
Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często

Rzadko Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz
Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często
Niezbyt często
Astenia, zmęczenie
Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból

Rzadko
Dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując po podawaniu kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.
W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej leczonych, wysypkę, niezależnie od przyczyny, obserwowano częściej podczas stosowania darunawiru z rytonawirem i raltegrawir w porównaniu do leczenia darunawirem z rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki skorygowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla częstości wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego a przerwanie leczenia nie było konieczne (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza jednocześnie z produktami leczniczymi z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na produkty lecznicze stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na zakażenie bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas do wystąpienia objawów jest zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów z hemofilią Zgłaszano przypadki nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Ocenę profilu bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży przeprowadzono na podstawie analizy danych z 48 tygodni z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):  80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, którym podawano darunawir w postaci tabletek z rytonawirem w małej dawce dwa razy na dobę oraz jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.  21 dzieci w wieku od 3 do mniej niż 6 lat i masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do poniżej 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, które otrzymywały darunawir w
postaci zawiesiny doustnej z rytonawirem w małej dawce dwa razy na dobę oraz jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.  12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg nie otrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, które otrzymywały darunawir w postaci tabletek raz na dobę z rytonawirem w małej dawce oraz jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. (patrz punkt 5.1).
Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych wcześniej 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia u ludzi po ostrym przedawkowaniu darunawiru z rytonawirem w małej dawce są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych.
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie po przedawkowaniu darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby zastosowanie dializy mogło istotnie usunąć substancję czynną.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.
Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (K D
-12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol
w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości stężenia skutecznego EC 50
Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu spectrum izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50
4,3 nM.
Wartości EC 50

Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i ze zmniejszoną podatnością na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.
Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji odpowiedzialnych za powstanie oporności (ang. Resistance- Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub pojawiło się podczas terapii.
Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC 50
zmniejszało odpowiedź wirologiczną. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wartością wyjściową FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).
Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wykazano niepowodzenie wirologiczne z odbicia, były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.
Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego, leczonych po raz pierwszy darunawirem jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
W tabeli poniżej przedstawiono rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

ARTEMIS Tydzień 192. ODIN Tydzień 48. TITAN Tydzień 48.
Darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=343 Darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=294 Darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę N=296 Darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę N=298
Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznych a , n (%)






Nawroty Nieosiągnięta supresja Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe genotypy, pojawiające się mutacje b w punkcie końcowym badania, n/N Pierwotne (główne) 0/43 1/60 0/42 6/28 mutacje PI
Mutacje RAM dla 4/43 7/60 4/42 10/28 PI
Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia, n/N PI

darunawir 0/39 1/58 0/41 3/26
amprenawir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanawir 0/39 2/56 0/40 0/22
indynawir 0/39 2/57 0/40 1/24
lopinawir 0/39 1/58 0/40 0/23
sakwinawir 0/39 0/56 0/40 0/22
typranawir 0/39 0/58 0/41 1/25
a
wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml) b listy IAS-USA
Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.
Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.
Wyniki badań klinicznych
Pacjenci dorośli
Z wynikami badań dotyczących dorosłych pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, należy zapoznać się w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 400 mg i 800 mg, tabletki.
Skuteczność darunawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce Dowody skuteczności darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową są oparte na analizie 96 tygodni badania III fazy TITAN w leczeniu pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, ale nie otrzymywali lopinawiru, na analizie 48 tygodni badania III fazy ODIN w leczeniu pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji, DRV-RAM i na analizach danych z 96 tygodni badań fazy IIb POWER 1 i 2 u pacjentów,którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, z wysoką opornością na PI (inhibitory proteazy).

Badanie TITAN jest randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym darunawir z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) do lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy na dobę) u pacjentów zarażonych HIV-1, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, ale nie otrzymywali dotychczas lopinawiru. W obu grupach badania użyto zoptymalizowane leczenia podstawowe (Optimised Background Regimen, OBR) składające się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI z lub bez nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy NNRTI).
Tabela poniżej pokazuje dane dotyczące skuteczności z analizy 48 tygodni badania TITAN.
TITAN Wyniki Darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=298 Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=297 Różnica pomiędzy leczeniem (95% CI przedział ufności różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii /ml a
b
mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu do początku badania (x 10 6 /l) c
a
b
c

Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i <50 kopii/ml wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w grupie otrzymującej darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 96 tygodniu w porównaniu do 55,2% w grupie otrzymującej lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1)].
Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy leczenia darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę oraz darunawiru z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z infekcją HIV-1 otrzymujących wcześniejszej leczenie przeciwretrowirusowe, u których w przesiewowym badaniu genotypowania oporności nie wykazano mutacji RAM dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz a przesiewowa wiremia HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analizę skuteczności wykazano po 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu grupach badawczych stosowano optymalne leczenie podstawowe (ang. OBR, optimised background regiment) składające się z ≥

Wyniki Darunawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg raz na dobę + OBR n=294 Darunawir/rytonawir w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR n=296 Różnica pomiędzy leczeniem (95% CI przedział ufności różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5) b

Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/ml) < 100 000 ≥ 100 000
Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 10 6 /l) ≥ 100 < 100
Z kladem HIV-1 typu B typu AE typu C inne c

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 10 6 /l) e d
(-25; 16) a
b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w % c
d
e

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę okazała się równoważna (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) do schematu leczenia darunawirem z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.
Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, z jedną lub więcej mutacjami (DRV- RAM) wykazującymi oporność na darunawir, lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, lub liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż typu B.
Badania POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, które porównują darunawir podawany z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF).
W tabeli poniżej zamieszczono łącznie dane dotyczące skuteczności darunawiru po obserwacji 48- tygodniowej i 96-tygodniowej w badaniach POWER 1 i POWER 2.
Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2
Wyniki po 48 tygodniach Wynik po 96 tygodniach Wyniki Darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 Grupa kontrolna n=124 Różnice w leczeniu Darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 Grupa kontrolna n=124 Różnice w leczeniu
HIV RNA < 50 kopii/ml a 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%) c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0) c Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x10 6 /l) b (57; 114) c (83,9; 153,4) c a
b
c

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny.
Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/ml) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% pacjentów, którzy reagowali na leczenie w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu.
Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne Wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem wartości referencyjnej) okazały się czynnikami na podstawie, których można było przewidzieć wyniki wirologiczne.
Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypu a
wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET.

Liczba mutacji na początku badania a Wyjściowe FC darunawiru b Odpowiedź (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 24.) %, n/N
Wszystkie zakresy
0-2

≥4
Wszystkie zakresy
≤ 10
10-40
> 40 Wszyscy pacjenci 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118 Pacjenci, którzy nie stosowali wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENF c
39% 290/741
50% 238/477
29% 35/120
7% 10/135
39% 290/741
51% 244/477
17% 25/147
5% 5/94 Pacjenci, którzy stosują po raz pierwszy ENF d 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24 a
L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) b Parametr krotności zmian (fold change) EC 50
c Pacjenci, którzy nie stosowali wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENF d Pacjenci, którzy stosują po raz pierwszy ENF

Dzieci młodzież Z wynikami badań klinicznych z udziałem młodzieży w wieku od 12 do 17 lat, która nie otrzymywała wcześniej terapii przeciwretrowirusowej należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 400 mg i 800 mg, tabletki.
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do poniżej 18 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, które otrzymywały wcześniej terapię przeciwretrowirusową Badanie DELPHI jest otwartym badaniem II fazy, w którym oceniano profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru z rytonawirem w małej dawkce w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i które otrzymywały wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Pacjenci otrzymywali darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczną zdefiniowano, jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log 10
do wartości wyjściowej.
Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję rytonawiru w postaci doustnego roztworu (np. smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w postaci kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło produkt na kapsułki w dawce 100 mg, która była wyższa niż zalecana dawka rytonawiru w przeliczeniu na masę ciała, nie obserwowano zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa.
DELPHI Wyniki w 48. tygodniu Darunawir/rytonawir N=80 HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a 47,5% (38) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej b a
b
przerwali leczenie przedwcześnie, przypisuje się wartość 0.
Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów nastąpiło niepowodzenie leczenia z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.
Dzieci w wieku od 3 do poniżej 6 lat, które otrzymywały wcześniej terapię przeciwretrowirusową Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru z rytonawirem stosowane dwa razy na dobę jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi oceniano u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do poniżej 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali schemat leczenia dwa razy na dobę w przeliczeniu na masę ciała, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. U 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymujących darunawir/rytonawir jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, oceniano w 48 tygodniu odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA (zalecenia dawkowania w przeliczeniu na masę ciała patrz punkt 4.2).
ARIEL Wyniki w 48. tygodniu Darunawir/rytonawir
od 10 kg do < 15 kg N=5 od 15 kg do < 20 kg N=16 HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a 80,0% (4) 81,3% (13)
Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej b Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej b a
b

Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności.
Ciąża i połóg Stosowanie darunawiru z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) jednocześnie z leczeniem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) w drugim i trzecim trymestrze ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Nie stwierdzono przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u pacjentów z wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów z HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej α1-glikoproteiny (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów z HIV-1, co zwiększa wiązanie darunawiru z AAG osocza i przez to zwiększa stężenie w osoczu.
Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu.
Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir szybko się wchłaniał. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.
Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosiła około 37% i wzrastała do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity wpływ rytonawiru na zwiększenie właściwości farmakokinetycznych darunawiru, powoduje wzrost o około 14 razy ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności rytonawiru w małych dawkach jest niższa o 30% w porównaniu z podaniem po posiłku. Dlatego tabletki produktu leczniczego Darunawir Glenmark należy przyjmować z rytonawirem i z posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.
Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną.
Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe) i wzrastała do 131 ± 49,9 l (średnia ± odchylenie standardowe) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Metabolizm
Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki 400/100 mg znakowanego izotopem 14 C darunawiru z rytonawirem wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10 razy mniejszą niż darunawir w stosunku do szczepu dzikiego wirusa HIV.
Eliminacja Po podaniu dawki 400/100 mg znakowanego izotopem 14 C darunawiru z rytonawirem, około 79,5% i 13,9% znakowanego izotopem 14 C darunawiru wykrywa się odpowiednio w kale i w moczu. Odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w postaci niezmienionej w kale i moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji darunawiru wynosi około 15 godzin podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem.
Wewnątrznaczyniowy klirens samego darunawiru (150 mg) i podanego z rytonawirem w małej dawce wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę oceniano w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwretrowirusowe. Po podaniu dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę oceniano w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 15 kg do < 20 kg, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwretrowirusow. Po podaniu dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę oceniano w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwretrowirusowego. Po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę można stosować u młodzieży, u której stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* wykazującej oporność na darunawir, oraz u której wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę oceniano w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwretrowirusowe. Po podaniu dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem 800/100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto, model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir jaką uzyskiwano w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę zależnego od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego lub otzrymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe bez mutacji
(DRV-RAM)* odpowiedzialnych za oporność na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w zależności od wieku (od 18 do dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia jest ograniczona.
Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet z wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.
Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego pod względem masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.
Chociaż nie oceniano działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów z HIV i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child- Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednak, parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru (średnia ± odchylenie standardowe) Drugi trymest ciąży (n=12) a

Trzeci trymest ciąży
(n=12)
Połóg (6-12 tygodni) (n=12)
C max , ng/ml 4 668 ± 1 097 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364 AUC 12h , ng·h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56,890 ± 26 340 C min , ng/ml b
a
12h



Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru (średnia ± odchylenie standardowe) Drugi trymestr ciąży (n=17) Trzeci trymestr ciąży (n=15) Połóg (6-12 tygodni) (n=16) C max , ng/ml AUC 24h , ng·h/ml C min , ng/ml
U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 12h
min
były o odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży, wartości C max , AUC 12h
min
większe w porównaniu do połogu.
U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 24h
min
odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży, wartości C max , AUC 24h
min
w porównaniu do połogu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach po ekspozycji zbliżonej do ekspozycji klinicznej samego darunawiru u myszy, szczurów i psów oraz podawanego jednocześnie z rytonawirem u szczurów i psów.
W badaniach toksyczności na myszach, szczurach i psach po wielokrotnym podaniu dawek działanie lecznicze darunawiu było ograniczone. U gryzoni narządami docelowymi działania były układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątroba i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.
Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizację, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność po stosowaniu darunawiru w dawkach do ludzi. Po zastosowaniu tych samych dawek samego darunawiru nie obserwowano działania teratogennego u szczurów i królików ani po stosowaniu darunawiru z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż po zastosowaniu dawek zalecanych w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam, jak i z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem okresu ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru z
rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec dźwiękowy, obserwowano także zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może być wtórny i wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Po okresie karmienia mlekiem samicy nie obserwowano zaburzeń funkcji podczas stosowania darunawiru samego lub z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do 23 - 26 dnia życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów po podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani po dawce 500 mg/kg (wielokrotne podawanie dawki) podawanej od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju u ludzi bariery krew-mózg oraz enzymów wątrobowych, nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w małej dawce u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Badania możliwego działania rakotwórczego darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego wzrostu występowania jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie u ludzi. Wielokrotne podanie dawek darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Po zastosowaniu największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (na podstawie wielkości pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) większe w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.
Po podawaniu darunawiru przez 2 lata po ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, zaobserwowano zmiany w nerkach u myszy (nerczyca) i szczurów (przewlekła nefropatia postępująca).
Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K 30 Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki „Coating (Orange-1)”:

Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane Otoczka o składzie: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żółcień pomarańczowa (E 110), lak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające białą butelkę z nieprzezroczystego polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci oraz ulotkę dla pacjenta.
Dostępne wielkości opakowań: Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 60 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Darunavir Glenmark, 600 mg: 25904

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.06.2020

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
01.08.2021