Darunavir Glenmark

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane
Darunavirum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Darunavir Glenmark i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Glenmark

3. Jak stosować lek Darunavir Glenmark

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Darunavir Glenmark

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Darunavir Glenmark i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Darunavir Glenmark? Lek Darunavir Glenmark zawiera substancję czynną darunawir. Darunavir Glenmark to lek przeciwretrowirusowy, stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Lek należący do grupy inhibitorów proteazy. Lek Darunavir Glenmark zmniejsza liczebność wirusa HIV w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
W jakim celu się go stosuje? Lek Darunavir Glenmark w postaci tabletek o mocy 400 mg i o mocy 800 mg stosowany jest w leczeniu dorosłych oraz dzieci (w wieku 3 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej - które wcześniej nie były leczone żadnymi innymi lekami przeciwretrowirusowymi. - u niektórych pacjentów, którzy stosowali wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz to ustali).
Lek Darunavir Glenmark należy przyjmować jednocześnie z małą dawką kobicystatu lub rytonawiru i innych leków przeciw wirusowi HIV. Najkorzystniejszy dla pacjenta zestaw leków ustala lekarz prowadzący.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Glenmark

Kiedy nie stosować leku Darunavir Glenmark: - jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub na kobicystat, lub rytonawir.
- jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W razie wątpliwości dotyczących nasilenia zaburzeń czynności wątroby, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Nie stosować leku Darunavir Glenmark z jakimkolwiek z następujących leków Jeśli pacjent przyjmuje jakikolwiek z następujących leków, należy skonsultować się z lekarzem, który zmieni sposób leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku awanafil leczenie zaburzeń erekcji astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne i (lub) na stany lękowe cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub) wątroby) leczenie dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub sertindol leczenie zaburzeń psychicznych alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna oraz metylergonowina leczenie migrenowych bólów głowy amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń rytmu lowastatyna, symwastatyna i lomitapid leczenie obniżające stężenie cholesterolu we krwi ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, takich jak gruźlica połączenie leków lopinawir z rytonawirem lek przeciw wirusowi HIV, należący do tej samej grupy co lek Darunavir Glenmark elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia wirusowego zapalenia wątroby typu C alfuzosyna leczenie powiększonego gruczołu krokowego syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu płucnym dabigatran, tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po przebytym zawale serca naloksegol leczenie zaparć spowodowanych stosowaniem opioidów dapoksetyna leczenie przedwczesnego wytrysku domperydon leczenie nudności i wymiotów
Podczas stosowania leku Darunavir Glenmark nie wolno stosować preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Glenmark należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Lek Darunavir Glenmark nie jest lekiem na zakażenie wirusem HIV. Pacjent nadal może przenosić wirusa HIV podczas stosowania tego leku, pomimo, że skuteczna terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób.

U osób przyjmujących lek Darunavir Glenmark nadal może wystąpić zakażenie lub inna choroba związana z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U osób przyjmujących lek Darunavir Glenmark może wystąpić wysypka skórna. Niezbyt często wysypka może mieć ciężką postać lub zagrażać życiu. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta w jakimkolwiek momencie wystąpi wysypka.
Wysypka (zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu) może wystąpić częściej u pacjentów stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Glenmark i raltegrawir, niż u pacjentów stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Należy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia Pacjent powinien zapoznać się z poniższymi punktami i poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z sytuacji dotyczy pacjenta. - Należy poinformować lekarza, jeśli kiedykolwiek pacjent miał problemy z wątrobą, w tym zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie leku Darunavir Glenmark. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma cukrzycę. Lek Darunavir Glenmark może zwiększać stężenie cukru we krwi. - Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np. powiększenie węzłów chłonnych i gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie, objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po rozpoczęciu leczenia przeciw wirusowi HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi. - Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV, mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent zaobserwuje objawy zakażenia lub inne objawy, takie jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp, które postępuje w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, w celu rozpoczęcia właściwego leczenia. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma hemofilię. Lek Darunavir Glenmark może zwiększać ryzyko krwawień. - Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (np. używane w leczeniu niektórych zakażeń). - Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może pojawić się choroba kości zwana martwicą kości, która spowodowana jest niedokrwieniem tkanki kostnej. Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą długość stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów martwicy kości należą sztywność stawów, różne dolegliwości bólowe (szczególnie biodra, kolana lub ramienia) oraz trudności w poruszaniu się. Należy poinformować lekarza jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku Lek Darunavir Glenmark stosowany był jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien skontaktować się z lekarzem, aby omówić, czy może przyjmować lek Darunavir Glenmark.
Dzieci i młodzież Leku Darunavir Glenmark w postaci tabletek o mocy 400 mg lub o mocy 800 mg nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała poniżej 40 kilogramów.
Lek Darunavir Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno stosować jednocześnie z lekiem Darunavir Glenmark. Wykaz tych substancji umieszczono w punkcie pt. „Nie stosować leku Darunavir Glenmark z jakimkolwiek z następujących leków”.
W większości przypadków lek Darunavir Glenmark można stosować jednocześnie z lekami przeciw wirusowi HIV należącymi do innej grupy [np. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), CCR5 (antagoniści receptora C-C chemokin typu 5) i IF (inhibitory fuzji)]. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania darunawiru i kobicystatu lub rytonawiru ze wszystkimi inhibitorami proteazy i nie wolno go stosować jednocześnie z innymi inhibitorami proteazy HIV. W niektórych przypadkach może być konieczna zmiana dawkowania innych leków. Dlatego zawsze należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciw wirusowi HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących jednoczesnego przyjmowania innych leków.
Skuteczność leku Darunavir Glenmark może być zmniejszona podczas jednoczesnego przyjmowania jakiegokolwiek z poniższych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje: - fenobarbital, fenytoinę (leki przeciwdrgawkowe); - deksametazon (kortykosteroid) - efawirenz (w zakażeniu HIV-1) - ryfapentynę, ryfabutynę (leki przeciwgruźlicze) - sakwinawir (w zakażeniu HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Glenmark może wpływać na skuteczność innych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje: - amlodypinę, diltiazem, dyzopiramid, karwedilol, felodypinę, flekainid, lidokainę, metoprolol, meksyletynę, nifedypinę, nikardypinę, propafenon, tymolol, werapamil (leki stosowane w chorobach serca) ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego lub działań niepożądanych tych leków, - apiksaban, edoksaban, rywaroksaban, warfarynę, klopidogrel (lek zmniejszające tworzenie się zakrzepów), ze względu na możliwość zmiany działania leczniczego lub nasilenia działań niepożądanych tych leków; lekarz może zalecić wykonanie badań krwi, - hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i hormonalną terapię zastępczą. Lek Darunavir Glenmark może zmniejszać ich skuteczność. Zaleca się stosowanie innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży. - etynyloestradiol z drospirenonem. Lek Darunavir Glenmark może zwiększać ryzyko wzrostu stężenia potasu związanego z drospirenonem, - atorwastatynę, prawastatynę, rozuwastatynę (leki zmniejszające stężenie cholesterolu), ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni w danej sytuacji, - klarytromycynę (antybiotyk), - cyklosporynę, ewerolimus, takrolimus, syrolimus (leki osłabiające działanie układu odpornościowego), ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego lub działań niepożądanych tych leków. Lekarz może zalecić dodatkowe badania, - kortykosteroidy w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, chorób zapalnych oczu, stawów i mięśni oraz innych stanów zapalnych. Jeśli nie można zastosować innych leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego, - buprenorfinę z naloksonem (lek złożony stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów), - salmeterol (lek stosowany w leczeniu astmy), - artemeter z lumefantryną (lek złożony stosowany w leczeniu malarii),
- dazatynib, ewerolimus, irynotekan, nilotynib, winblastynę, winkrystynę (leki stosowane w leczeniu raka), - syldenafil, tadalafil, wardenafil (leki stosowane w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu zaburzeń serca i płuc określanym jako tętnicze nadciśnienie płucne), - glekaprewir z pibrentaswirem (leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C), - fentanyl, oksykodon, tramadol (leki stosowane w leczeniu bólu), - fezoterodynę, solifenacynę (leki urologiczne).
Jednoczesne stosowanie może wpływać na ich działanie lecznicze lub na działania niepożądane innych leków lub leku Darunavir Glenmark. Dlatego może myć konieczna zmiana dawki innych leków. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje: - alfentanyl (stosowany w iniekcji, silny i o krótkim działaniu lek przeciwbólowy, który jest stosowany podczas zabiegów chirurgicznych), - digoksynę (lek stosowany w leczeniu określonych chorób serca), - klarytromycynę (antybiotyk); - itrakonazol, izawukonazol, flukonazol, pozakonazol, klotrymazol (leki przeciwgrzybicze). Worykonazol można stosować tylko po konsultacji z lekarzem, - ryfabutynę (lek stosowany w zakażeniach bakteryjnych), - syldenafil, wardenafil, tadalafil (leki stosowane w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym), - amitryptylinę, dezypraminę, imipraminę, nortryptylinę, paroksetynę, sertralinę, trazodon (leki stosowane w depresji i zaburzeniach lękowych), - marawirok (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV), - metadon (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów), - karbamazepinę, klonazepam (leki przeciwdrgawkowe lub stosowane w leczeniu pewnych rodzajów nerwobólu), - kolchicynę (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej), - bozentan (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym), - buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam stosowany we wstrzyknięciach, zolpidem (leki uspokajające i nasenne), - perfenazynę, rysperydon, tiorydazynę (leki stosowane w zaburzeniach psychicznych), - metforminę (lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2).
Nie jest to pełna lista leków. Należy poinformować lekarza o wszystkich lekach, które pacjent stosuje.
Stosowanie leku Darunavir Glenmark z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Glenmark”.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży, gdy planuje mieć dziecko lub karmi piersią, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Glenmark z rytonawirem, bez specjalnego zalecenia lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Glenmark z kobicystatem.
Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią, ponieważ może dojść do zakażenia dziecka wirusem HIV przez mleko kobiece oraz nie jest znany wpływ leku na dziecko.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli pacjent odczuwa zawroty głowy po stosowaniu leku Darunavir Glenmark.
Lek Darunavir Glenmark o mocy 400 mg zawiera żółcień pomarańczową FCF (E110) Lek może powodować reakcje alergiczne.


Lek Darunavir Glenmark o mocy 400 mg zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Glenmark o mocy 400 mg zawiera glikol propylenowy Każda tabletka leku o mocy 400 mg zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.
Lek Darunavir Glenmark o mocy 800 mg zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Darunavir Glenmark o mocy 800 mg zawiera glikol propylenowy Każda tabletka leku o mocy 800 mg zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

3. Jak stosować lek Darunavir Glenmark

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z opisem w ulotce dla pacjenta lub zgodnie z zaleceniami lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Nie należy przerywać stosowania leku Darunavir Glenmark i kobicystatu lub rytonawiru bez konsultacji z lekarzem, nawet jeśli pacjent zauważy poprawę.
Po rozpoczęciu leczenia nie wolno zmieniać dawki, postaci leku ani przerywać stosowania leku bez konsultacji z lekarzem.
Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 400 mg stosuje się tylko do tworzenia schematu dawkowania Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 800 mg stosuje się tylko raz na dobę.
Dawkowanie u osób dorosłych, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwwirusowych (lekarz prowadzący to ustali) Zwykle stosowana dawka leku Darunavir Glenmark to 800 mg (2 tabletki leku Darunavir Glenmark zawierające po 400 mg lub 1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 800 mg) raz na dobę.
Lek Darunavir Glenmark należy przyjmować codziennie i zawsze jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg oraz z posiłkiem. Lek Darunavir Glenmark nie działa właściwie, jeśli stosuje się go bez kobicystatu lub rytonawiru i bez posiłku. Należy zjeść posiłek lub przekąsić coś do 30 minut przed przyjęciem leku Darunavir Glenmark z kobicystatem lub rytonawirem. Rodzaj pokarmu nie ma znaczenia. Nie należy przerywać stosowania leku Darunavir Glenmark i kobicystatu lub rytonawiru bez konsultacji z lekarzem, nawet jeśli pacjent zauważy poprawę.
Zalecenia dla osób dorosłych - Stosować 2 tabletki 400 mg lub jedną tabletkę 800 mg o tej samej porze raz na dobę, codziennie. - Stosować lek Darunavir Glenmark zawsze jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg. - Stosować lek Darunavir Glenmark z posiłkiem. - Tabletkę połykać popijając płynem, np. wodą lub mlekiem. - Stosować inne leki przeciwko wirusowi HIV jednocześnie z lekiem Darunavir Glenmark i kobicystatem lub rytonawirem zgodnie z zaleceniami lekarza.

Dawkowanie u osób dorosłych, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwwirusowe (lekarz prowadzący to ustali) Dawka wynosi albo: - 800 mg leku Darunavir Glenmark (2 tabletki leku Darunavir Glenmark zawierające 400 mg lub 1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 800 mg) jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce100 mg raz na dobę. LUB - 600 mg leku Darunavir Glenmark (1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 600 mg) jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i starszych z rytonawirem, oraz w wieku 12 lat i starszych z kobicystatem, o masie ciała co najmniej 40 kilogramów, które nie przyjmowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (lekarz prowadzący to ustali) - Zwykle stosowana dawka leku Darunavir Glenmark to 800 mg (2 tabletki zawierające po
Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i starszych z rytonawirem, oraz w wieku 12 lat i starszych z kobicystatem, o masie ciała co najmniej 40 kilogramów, które przyjmowały wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz prowadzący to ustali)
Dawka wynosi albo: - 800 mg leku Darunavir Glenmark (2 tabletki leku Darunavir Glenmark zawierające 400 mg lub 1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 800 mg) jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg lub kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę. LUB - 600 mg leku Darunavir Glenmark (1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 600 mg) jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla dziecka.
Zalecenia dla dzieci w wieku 3 lat i starszych z rytonawirem, oraz w wieku 12 lat i starszych z kobicystatem, o masie ciała co najmniej 40 kilogramów - Stosować dawkę 800 mg leku Darunavir Glenmark (2 tabletki leku Darunavir Glenmark zawierające 400 mg lub 1 tabletka leku Darunavir Glenmark zawierająca 800 mg) o tej samej porze, raz na dobę, codziennie. - Stosować lek Darunavir Glenmark zawsze jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg lub kobicystatem w dawce 150 mg. - Stosować lek Darunavir Glenmark z posiłkiem. - Tabletki połykać popijając płynem, np. wodą lub mlekiem. - Przyjmować inne leki przeciwko wirusowi HIV jednocześnie z lekiem Darunavir Glenmark i rytonawirem lub kobicystatem zgodnie z zaleceniami lekarza.
Odkręcanie zakrętki zabezpieczającej przed dostępem dzieci Plastikowa butelka posiada zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Należy ją odkręcać w sposób następujący: - Nacisnąć plastikową zakrętkę obracając ją jednocześnie w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. - Zdjąć odkręconą zakrętkę.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Glenmark Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Pominięcie zastosowania leku Darunavir Glenmark Jeśli pacjent zauważył w ciągu 12 godzin, że pominął dawkę, powinien niezwłocznie przyjąć zapomniane tabletki. Dawkę należy zawsze przyjąć z kobicystatem lub rytonawirem oraz z posiłkiem. Jeśli pacjent zauważył, że pominął dawkę po 12 godzinach, nie powinien przyjmować pominiętej dawki, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Jeśli wystąpią wymioty po przyjęciu leku Darunavir Glenmark i kobicystatu lub rytonawiru Jeśli wymioty wystąpią w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę leku Darunavir Glenmark oraz kobicystatu lub rytonawiru razem z jedzeniem. Jeśli wymioty wystąpią po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia leku, nie należy przyjmować kolejnej dawki leku Darunavir Glenmark i kobicystatu lub rytonawiru do następnego regularnie zaplanowanego terminu.
Jeśli pacjent nie jest pewny co do sposobu postępowania w razie pominięcia dawki lub wymiotów, należy skontaktować się z lekarzem.
Nie przerywać stosowania leku Darunavir Glenmark bez konsultacji z lekarzem Leki stosowane w leczeniu HIV mogą spowodować, że pacjent poczuje się lepiej. Jednak nawet, gdy nastąpi poprawa, nie należy przerywać stosowania leku. Należy najpierw omówić to z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może nastąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie zmian tych parametrów.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących działań niepożądanych, należy powiadomić lekarza.
Zgłaszano choroby wątroby, czasami o ciężkim nasileniu. Lekarz powinien zlecić badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Glenmark. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, ze względu na zwiększone ryzyko chorób wątroby. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń czynności wątroby. Mogą to być objawy jak zażółcenie skóry lub oczu, ciemne zabarwienie moczu (kolor herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utrata apetytu lub ból, dolegliwości bólowe i dyskomfort po prawej stronie poniżej żeber.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas jednoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd. Wysypka przeważnie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Dlatego należy porozmawiać z lekarzem jeśli
wystąpi wysypka. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub zaleci przerwanie stosowania leku Darunavir Glenmark.
Inne ciężkie działania niepożądane to cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) - biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10) - wymioty, nudności, bóle lub rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia - ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból dłoni lub stóp, utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100) - ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca (tętno) - zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci, zaburzenia równowagi - trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła - zapalenie błony śluzowej żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie - zaburzenia czynności nerek, kamica nerkowa (kamienie w nerkach), trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite oddawanie moczu, czasami w nocy - pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub powiek oczu), wyprysk, nadmierne pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w paznokciach - ból mięśni, skurcze mięśni lub osłabienie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza - niedoczynność tarczycy. Co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi. - nadciśnienie tętnicze krwi, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy - zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych - gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, ogólne złe samopoczucie, drażliwość, dolegliwości bólowe - objawy zakażenia, opryszczka - zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych - zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, nietypowe sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000) - zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofilów (rodzaj białych krwinek), objawy wątrobowe, nerkowe lub płucne] - zawał mięśnia sercowego, wolny rytm serca (tętno), kołatanie serca - zaburzenia widzenia - dreszcze, złe samopoczucie - uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy - omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku - ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony - wydzielina z nosa (katar) - chorobowe zmiany skórne, sucha skóra - sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez - zmiany wyników badań morfologii i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być widoczne w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na ten temat. Przykładowe zaburzenia to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek.
Niektóre działania niepożądane są typowe dla leków stosowanych w leczeniu HIV, które należą do tej samej grupy leków co lek Darunavir Glenmark: - ból mięśniowy, tkliwość lub osłabienie. U nielicznych pacjentów zaburzenia mięśni miały ciężkie nasilenie.

Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Darunavir Glenmark

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po: Termin ważności (EXP) i na etykiecie butelki po skrócie: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Darunavir Glenmark - Substancją czynną leku jest darunawir. - Każda tabletka powlekana leku Darunavir Glenmark, 400 mg zawiera 400 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym. - Każda tabletka powlekana leku Darunavir Glenmark, 800 mg zawiera 800 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym.
- Pozostałe składniki to: Darunavir Glenmark, 400 mg Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K 30, krospowidon (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian
Otoczka tabletki „Coating (Orange-2)” o składzie: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk, żółcień pomarańczowa (E 110), lak
Darunavir Glenmark, 800 mg Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K 30, krospowidon (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian
Otoczka tabletki „Coating Red” o składzie: alkohol poliwinylowy, makrogol K 30, żelaza tlenek czerwony (E 172), talk, tytanu dwutlenek (E 171)
Jak wygląda lek Darunavir Glenmark i co zawiera opakowanie Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane
Jasnopomarańczowa tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „400” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 18,2 mm i szerokość około 9,2 mm.
Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwona tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 21,4 mm i szerokość około 10,8 mm.
Pudełko tekturowe zawierające białą butelkę z nieprzezroczystego polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci oraz ulotkę dla pacjenta.
Dostępne wielkości opakowań: Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 60 tabletek.
Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 30 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska
Wytwórca Pharmathen S.A. Grecja
Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes Rodopi Prefacture Block No 5 Grecja
Pharmadox Healthcare Ltd KW20A Kordin Industrial Park PLA 3000 Paola Malta

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o. ul. Osmańska 14 02-823 Warszawa

Data ostatniej aktualizacji ulotki: sierpień 2021 r.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 0,25 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 76 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 56 mg glikolu propylenowego.
Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru w postaci darunawiru z glikolem propylenowym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg glikolu propylenowego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane
Darunavir Glenmark, 400 mg Jasnopomarańczowa tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „400” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 18,2 mm i szerokość około 9,2 mm.
Darunavir Glenmark, 800 mg Ciemnoczerwona tabletka owalnego kształtu, z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie, o wymiarach: długość około 21,4 mm i szerokość około 10,8 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).
Produkt leczniczy Darunavir Glenmark stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych i masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Glenmark 400 mg i 800 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, którzy:  wcześniej nie byli poddawani terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).  wcześniej byli poddawani terapii przeciwretrowirusowej, i nie wykazano mutacji (DRV- RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz, u których wiremia HIV-1 RNA wynosi w osoczu <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia darunawirem u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Glenmark nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.
Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir lub kobicystat stosuje się jako substancję wzmacniającą właściwości farmakokinetyczne. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).
Dawkowanie Produkt leczniczy Darunavir Glenmark należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, które wzmacniają właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży wieku poniżej
Darunawir może być dostępny w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek
Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę ze 150 mg kobicystatu raz na dobę lub ze Darunavir Glenmark można stosować do schematu dawkowania 800 mg raz na dobę.
Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową Zalecane są następujące schematy dawkowania:  U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi w osoczu <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę ze 150 mg kobicystatu raz na dobę lub 100 mg rytonawiru raz na dobę podawane z posiłkiem. Tabletki 400 mg i 800 mg produktu leczniczego Darunavir Glenmark można stosować do schematu dawkowania 800 mg raz na dobę.  U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę podawane z posiłkiem. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Dzieci i młodzież, u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do
Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę ze 100 mg rytonawiru raz na dobę z posiłkiem lub młodzieży w wieku 12 lat i więcej). Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 400 mg i 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.
Dzieci i młodzież, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
Zalecane schematy dawkowania są następujące:  U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi w osoczu <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę z rytonawirem na dobę z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej). Tabletki 400 mg i 800 mg produktu leczniczego Darunavir Glenmark można stosować do schematu dawkowania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania z produktem Darunavir Glenmark u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.  U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisuje Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Zalecenia w przypadku pominięcia dawki Jeśli od pominięcia dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu leczniczego, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki darunawiru i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli pominięcie dawki stwierdzono później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania produktu leczniczego, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i na zalecanych przerwach w dawkowaniu, które wynoszą około 24 godziny.
Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego Darunavir Glenmark z kobicystatem lub rytonawirem razem z posiłkiem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu leczniczego Darunavir Glenmark z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego należy zachować ostrożność stosując darunawir w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów.
Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz niewielkie zmniejszenie klirensu kreatyniny. Dlatego, ocena czynności wydzielniczej nerek na podstawie klirensu kreatyniny może być niewłaściwa. W związku z tym nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowiru dizoproksyl (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu), lub dipiwoksyl adefowiru.
Dodatkowe informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego kobicystatu.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Darunavir Glenmark u dzieci:  w wieku poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub  masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
Produktu leczniczego Darunavir Glenmark przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o masie ciała <40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).
Produkt leczniczego Darunavir Glenmark w postaci tabletek 400 i 800 mg nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark 600 mg tabletki.
Ciąża i połóg Nie jest konieczne dostosowywanie dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt leczniczy Darunavir Glenmark z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).
Leczenie 800 mg darunawiru ze 150 mg kobicystatu w czasie ciąży powoduje niewielką ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego, nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem, należy zastosować inne alternatywne leczenie (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywne leczenie można rozważyć zastosowanie darunawiru z rytonawirem.
Sposób podania Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Glenmark z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut po posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z jakimkolwiek z następujących produktów leczniczych, ponieważ może wystąpić zmniejszenie stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz zmniejszenie działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem: - Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). - Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie może zmniejszyć stężenia darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu oraz zmniejszyć działanie lecznicze i może wystąpić oporność (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione kobicystatem lecz nie rytonawirem: - Darunawir, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione kobicystatem, jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir, co zmniejsza działanie lecznicze. Silne induktory CYP3A to, np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych darunawiru rytonawirem albo kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co większa ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu powoduje wystąpienie ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (dotyczy darunawiru, którego właściwości farmakokinetyczne zostały wzmocnione rytonawirem albo kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą, np.: - alfuzosyna, - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna, - astemizol, terfenadyna, - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5), - pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina), - elbaswir/grazoprewir, - cyzapryd, - dapoksetyna, - domperydon, - naloksegol, - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5), - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5), - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil, - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5), - dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka związanego z zakażeniem resztkowym. Należy przestrzegać środków ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi, aby zapobiec przeniesieniu zakażenia.
Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, 400 mg lub 800 mg należy zawsze stosować doustnie jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu wzmocnienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunawir Glenmark należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Lecczniczych kobicystatu lub rytonawiru.

Zastosowanie większej dawki rytonawiru niż zalecana w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Stopień wiązania z tym białkiem zależy od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych, które w znacznym stopniu wiążą się z kwaśną α1-glikoproteiną (patrz punkt 4.5).
Pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową - dawkowanie raz na dobę Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową, z opornością na darunawir spowodowaną obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji leczenia skojarzonego ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) innym niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 i 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży spowodowało niewielką ekspozycją na darunawir, a stężenia C min
zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może powodować niewystarczające wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do braku odpowiedzi wirusologicznej i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego, nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy zastosować inne leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako inne leczenie można rozważyć zastosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru.
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru (N=3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne z gorączką i (lub) zwiększoną aktywnością aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa- Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Objawy te, chociaż nie tylko, to ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany chorobowe w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilia.
Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali schematy leczenia zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Glenmark u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Toksyczny wpływ na wątrobę Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru z rytonawirem (N=3063), u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię przeciwretrowirusową jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby w tym ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.
Przed rozpoczęciem terapii darunawirem jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w trakcie kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
Jeśli wystąpią nowe oznaki lub pogorszenie istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym klinicznie istotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawy, takie jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir jednocześnie z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.
Pacjenci z współistniejącymi chorobami
Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego, przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Darunavir Glenmark u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc jest mało prawdopodobne, aby były usuwane w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów dializowanych, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
Kobicystat zmniejsza klirens kreatyniny przez hamowanie wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych ustala się na podstawie oceny klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).
Obecnie dostępne dane są niewystarczające do oceny, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu zwiększa ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu do leczenia zawierającego tenofowiru dizoproksyl bez kobicystatu.
Pacjenci z hemofilią
Zgłaszano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. U ponad połowy zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy inhibitorów proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeśli wcześniej zostało ono przerwane. Sugerowano związek przyczynowo-skutkowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy więc poinformować o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i wskaźniki metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z poprawą zdrowia i stylu życia. W niektórych przypadkach wykazano, że leczenie wpływa na wskaźniki lipidowe, natomiast nie ma wystarczających dowodów na wpływ danego leczenia na zwiększenie masy ciała.
Do monitorowania stężenia lipidów i glukozy we krwi należy stosować ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), mimo że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować, aby udali się po pomoc lekarską, jeśli wystąpi ból, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić odczyn zapalny na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (określanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak, czas do wystąpienia objawów jest zmienny i mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Działanie skojarzonego leczenia z innymi produktami leczniczymi może więc być niedoszacowane i wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.
Leki stosowane do wzmocnienia działania farmakokinetycznego a jednocześnie stosowane leki Profil interakcji darunawiru zależy, czy jego działanie jest wzmacniane rytonawirem czy kobicystatem: - Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną
czy produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). - W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje enzymów czy białek transportowych (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. Może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.
Leczenie skojarzone efawirenzu z wzmocnionym darunawirem powoduje suboptymalne stężenie minimalne (C min ) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu jednocześnie z produktem leczniczym Darunavir Glenmark, należy zastosować 600 mg produktu Darunavir Glenmark ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Glenmark, 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).
Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcję alergiczną.
Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg i o mocy 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg i o mocy 800 mg zawierają glikol propylenowy. Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, o mocy 400 mg zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce. Stosowanie jakiegokolwiek substratu dla dehydrogenazy alkoholowej, takiego jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodka.
Produkt leczniczy Darunavir Glenmark, o mocy 800 mg zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce. Stosowanie jakiegokolwiek substratu dla dehydrogenazy alkoholowej, takiego jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodka.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru zależy, czy jego właściwości farmakokinetyczne są wzmacniane rytonawirem, czy kobicystatem. Dlatego zalecenia do jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, które wpływają na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może zwiększyć klirens darunawiru i rytonawiru, co spowoduje zmniejszenie ich stężenia w osoczu, i w konsekwencji brak działania leczniczego oraz rozwój oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A, które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego i lopinawir.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może zmniejszyć klirens darunawiru i rytonawiru, co spowoduje zwiększenie stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi
inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol).
Produkty lecznicze, które wpływają na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może spowodować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (np. ziele dziurawca zwyczajnego, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutykazon i bozentan) nie jest zalecane (patrz tabela interakcji poniżej).
Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 mają zastosowanie te same zalecenia, niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkt powyżej).
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i glikoproteiny P. Podawanie darunawiru z rytonawirem i jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez glikoproteinę P może zwiększyć ekspozycję układową na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.
Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa powoduje wystąpienie ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).
Po podaniu rytonawiru, całkowity wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru powodował zwiększenie ekspozycji na darunawir o około 14 razy po doustnym podaniu pojedynczej dawki darunawir należy stosować tylko w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może zmniejszać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może powodować zwiększenie stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).
W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje w Charakterystyce Produktu Leczniczego kobicystatu.
Tabela interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych znakiem „#” w tabeli poniżej) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt

4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na produkty lecznicze podawane jednocześnie może być

niedoszacowany i konieczne może być kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.
Profil interakcji darunawiru zależy, czy jego właściwości farmakokinetyczne są wzmacniane rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Nie przeprowadzono żadnych badań interakcji darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje w Charakterystyce Produktu Leczniczego kobicystatu.
Interakcje między darunawirem/rytonawirem a lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi, które nie są lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego określono na podstawie 90% przedziału ufności stosunku średnich geometrycznych, dla wyniku mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano).
W tabeli poniżej wymieniono konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia różnią się. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem, zastosowano termin „wzmocniony darunawir”.
Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE W LECZENIU HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C 24h
↓ 38% dolutegrawir C max
↓ 11% darunawir ↔* * Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. Obecnie można się spodziewać, że wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie jest klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir można stosować z raltegrawirem bez dostosowania dawki. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna C min
ND dydanozyna C max
↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir C min
↔ darunawir C max
↔ Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu wzmocnionego darunawiru, który stosuje się z posiłkiem. Tenofowir dizoproksyl ‡

tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir C min
↑ 37% tenofowir C max ↑ 24% # darunawir AUC ↑ 21% # darunawir C min
# darunawir C max ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR-1 do kanalików nerkowych) Jeśli wzmocniony darunawir podaje się z tenofowiru dizoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki uszkadzające nerki.
Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4, jeśli dawkę tenofowiru dizoproksylu dostosowuje się na podstawie klirensu kreatyniny. Emtrycytabina/tenofowiru alafenamid Tenofowiru alafenamid ↔ Tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to 200/10 mg raz na dobę podczas stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie są wydalane przez nerki, oraz abakawir, który nie jest metabolizowany przy udziale CYP450, interakcja pomiędzy wzmocnionym darunawirem a innymi lekami z grupy NRTI jest niemożliwa. Wzmocniony darunawir można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez dostosowania dawki.
Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4, jeśli dawkę emtrycytabiny dostosowuje się na podstawie klirensu kreatyniny. NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz C min
↑ 17% efawirenz C max
↑ 15% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir C min
↓ 31% # darunawir C max
↓ 15% (↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek indukowania CYP3A) S k o j a r z e n i e e f a w i r e n z u z e s c h e m a t e m p r o d u k t y l e c z n i c z e P R E Z I S T A / r y t o
Może być wskazane kliniczne monitorowanie centralnego układu nerwowego w związku z toksycznym wpływem efawirenzu, które wynika ze zwiększonej ekspozycji na działanie efawirenzu podczas jednoczesnego podawaniu darunawiru z rytonawirem w małych dawkach. Jednoczesne stosowanie efawirenzu ze darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodować suboptymalne stężenie minimalne C min
Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.4). Etrawiryna etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna C min
↓ 49% etrawiryna C max
↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir C min
↔ darunawir C max
↔ Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.4). Newirapina newirapina AUC ↑ 27% newirapina C min
↑ 47% newirapina C max
↑ 18% # stężenia darunawiru były zgodne z wcześniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.4). Rylpiwiryna rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna C min
↑ 178% rylpiwiryna C max
↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir C min
↓ 11% darunawir C max
↔ Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki. Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru †
Atazanawir atazanawir AUC ↔ atazanawir C min
atazanawir C max
#darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max

Atazanawir: porównanie atazanawir/rytonawir w dawkach 300/100 mg raz na dobę z atazanawirem darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem w dawce Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Indynawir indynawir AUC ↑ 23% indynawir C min
indynawir C max ↔ #darunawir AUC ↑ 24% #darunawir C min
# darunawir C max

Indynawir: porównanie indynawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg dwa razy na dobę z indynawirem/darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg z indynawirem w dawce Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, to w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym, gdy konieczne jest wzmocnienie farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sakwinawir #darunawir AUC ↓ 26% #darunawir C min
# darunawir C max
# sakwinawir AUC ↓ 6% # sakwinawir C min
# sakwinawir C max

Sakwinawir: porównanie sakwinawir/rytonawir w dawkach sakwinawirem/darunawirem/rytonawirem w dawkach 1 000/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir w dawkach 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem w dawkach 400/100 mg w skojarzeniu z sakwinawirem w dawce 1 000 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem.
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem jednocześnie z innym lekiem przeciwretrowirusowym, gdy konieczna jest wzmocnienie farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę

Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg dwa razy na dobę lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir C min
lopinawir C max
darunawir AUC ↓ 38%‡ darunawir C min
darunawir C max
lopinawir AUC ↔ lopinawir C min
lopinawir C max
darunawir AUC ↓ 41% darunawir C min
darunawir C max
‡ w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek W wyniku zmniejszonej ekspozycji na darunawir o 40% (AUC), nie ustalono odpowiedniej dawki dla tego leczenia skojarzonego. Dlatego jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok marawirok AUC ↑ 305% marawirok C min
ND marawirok C max
↑ 129% stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami. Dawka marawiroku to 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania ze wzmocnionym darunawirem. ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A i dlatego jego działanie może być hamowane przez wzmocniony darunawir. Podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem może być konieczne zmniejszenie dawki alfentanylu i monitorowanie pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej zapaści oddechowej. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE / PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Nie badano. Można się spodziewać, że wzmocniony darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych. [hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6] Należy zachować ostrożność i jeśli to możliwe oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem.
Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna C min
digoksyna C max
(↑digoksyny prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności glikoproteiny P) Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby na początku leczenia digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce u pacjentów stosujących terapię przeciwwirusową z zastosowaniem wzmocnionego darunawiru. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego i jednocześnie oceniać ogólny stan kliniczny pacjenta. ANTYBIOTYKI Klarytromycyna dobę klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna C min
klarytromycyna C max
#darunawir AUC ↓ 13% #darunawir C min
# darunawir C max
Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana jednocześnie z darunawirem/rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego klarytromycyny w celu ustalenia dawki. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Edoksaban Rywaroksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień. (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny- P). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunawiru i tych leków przeciwzakrzepowych. Dabigatran Tikagrelor

Klopidogrel Nie badano. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na dabigatran lub tikagrelor.
Nie badano. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym produktem leczniczym Darunavir Glenmark może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dabigatranem lub tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie klopidogrelu ze wzmocnionym produktem leczniczym Darunavir Glenmark nie jest zalecane.

Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja układu CYP (np. prasugrel). Warfaryna Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru może wpływać na stężenie warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas jednoczesnego przyjmowania warfaryny ze wzmocnionym darunawirem. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina Nie badano. Można się spodziewać, że fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetyki. (indukcja enzymów CYP450) Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w małych dawkach jednocześnie z tymi lekami. Stosowanie tych leków z darunawirem/kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karbamazepina karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina C min
karbamazepina C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min ↓ 15% darunawir C max
Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru i rytonawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne przyjmowanie darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną. U pacjentów należy monitorować możliwe działania niepożądane związane ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do osiągnięcia zamierzonego działania. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może być mniejsza o 25% do 50% podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem i rytonawirem. Stosowanie karbamazepiny z darunawirem i kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Klonazepam Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu. (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, podczas jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunawiru z klonazepamem. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna

Sertralina

Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna C min
paroksetyna C max
#darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max
sertralina AUC ↓ 49% sertralina C min
sertralina C max
#darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max

W przeciwieństwie do danych dotyczących darunawiru/rytonawiru, darunawir/kobicystat może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać ich stężenia. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się dostosowanie dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto, u pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie wzmocnionym darunawirem należy monitorować kliniczną odpowiedź przeciwdepresyjną.

W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwację kliniczną. Może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE Metformina Nie badano. Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że darunawir wzmocniony kobicystatem będzie zwiększać stężenia metforminy w osoczu. (hamowanie MATE 1) Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów przyjmujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem. (Nie dotyczy darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem) LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano Jednoczesne podawanie domperydonu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450) Stężenie worykonazolu może zwiększać się lub zmniejszać, gdy jest podawany z darunawirem i kobicystatem (hamowanie enzymów CYP450) Worykonazolu nie należy stosować jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol

Klotrymazol Nie badano. Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. [hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P]
Nie badano. Jednoczesne stosowanie klotrymazolu podawanego ogólnoustrojowo i wzmocnionego darunawirem może zwiększać stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, dawka itrakonazolu nie może być większa niż 200 mg na dobę. LEKI STOSOWANE W DNIE MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Jednoczesne podawanie kolchicyny i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. [hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P] Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie wzmocnionego darunawiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/Lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i artemeter AUC ↓ 16% artemeter C min
artemeter C max
dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina C min
dihydroartemizynina C max
lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna C min
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru/lumefantryny nie wymaga dostosowania dawki; jednak z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę, należy zachować ostrożność podczas
lumefantryna C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min
darunawir C max
jednoczesnego stosowania tych produktów. LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczne obniżenie stężenia inhibitorów proteazy, co może powodować wystąpienie oporności oraz brak skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania zmniejszonej ekspozycji, poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych jednocześnie z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby podczas stosowania ryfampicyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunawiru i ryfapentyny.
Jednoczesne podawanie ryfampicyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna dobę ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna C min
ryfabutyna C max
darunawir AUC ↑ 53% darunawir C min
darunawir C max
** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetylmetabolit)
Badanie interakcji wykazało porównywalną dzienną ekspozycję układową na ryfabutynę w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce co drugą dobę, przyjmowanej jednocześnie z darunawirem/rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę), przy czym wykazano wzrost ekspozycję na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny o 10 razy. Ponadto, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło o 1,6 razy, podczas, gdy C max
porównywalne. Wyniki po zastosowaniu dawki 150 mg raz na dobę wskazują na brak dawki referencyjnej.
(Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru wykazano po jednoczesnym przyjmowaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% w porównaniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (np. ryfabutyna w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę) i zwiększenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących jednocześnie darunawir z rytonawirem. W kwestii bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów pomiędzy dawkami ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru, wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania podczas jednoczesnego stosowania darunawiru/rytonawiru. Na podstawie danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, należy zmniejszyć dawkę o 75% również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż
Nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfabutyny z darunawirem/kobicystatem. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna

Ewerolimus Irynotekan Nie badano. Można się spodziewać, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się, gdy są podawane jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem, co może powodować nasilenie działań niepożądanych występujących zwykle po zastosowaniu tych produktów leczniczych.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania jakiegokolwiek z tych leków przeciwnowotworowych ze wzmocnionym darunawirem.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i wzmocnionego darunawiru. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Nie badano. Można się spodziewać, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może spowodować śpiączkę (patrz punkt 4.3). Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna

Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Można się spodziewać, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P] Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem.
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Można się spodziewać, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną, podczas stosowania wzmocnionego darunawiru jednocześnie z antagonistami receptorów beta- adrenergicznych. Należy rozważyć mniejszą dawkę antagonisty receptorów beta-adrenergicznych. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie badano. Można się spodziewać, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Zaleca się monitorowanie kliniczne działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem. KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, Flutikazon: w badaniu klinicznym, w którym podawano kapsułki rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z propionianem flutikazonu podawanym donosowo w dawce 50 μg (cztery razy na Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu
flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)

dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnie występującego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Można się spodziewać, że flutikazon podany wziewnie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub wziewnie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.
flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie monitorowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów, których działanie w mniejszym stopniu zależy od metabolizmu CYP3A np. beklometazon podawany wziewnie lub donosowo, szczególnie podczas długotrwałej terapii.
Deksametazon (ogólnoustrojowo) Nie badano. Można się spodziewać, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A) Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania deksametazonu podanego ogólnoustrojowo ze wzmocnionym darunawirem, ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH Bozentan Nie badano. Jednoczesne podawanie bozentanu i wzmocnionego darunawiru może zwiększać stężenia bozentanu.
Można się spodziewać, że bozentan będzie zmniejszać stężenia w osoczu darunawiru i (lub) jego wzmacniacza. (indukcja CYP3A) Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małych dawkach.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem i bozentanem. LEKI PRZECIWWIRUSOWEMU ZAPALENIU WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. (hamowanie CYP3A i OATP1B) Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Glekaprewir/pibrentaswir Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (hamowanie glikoproteiny P, BCRP i (lub) OATP1B1/3) Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Nie badano. Można się spodziewać, że ziele dziurawca zwyczajnego zmniejszy stężenie w osoczu darunawiru lub jego wzmacniaczy farmakokinetyki. (indukcja CYP450) Nie wolno przyjmować wzmocnionego darunawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent obecnie przyjmuje ziele dziurawca zwyczajnego, należy przerwać jego stosowanie i jeśli to możliwe należy sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Działanie indukujące dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Można się spodziewać, że stężenia lowastatyny i symwastatyny będą znacznie podwyższone podczas jednoczesnego podawania ze wzmocnionym darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. (hamowanie CYP3A) Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Z tego powodu, jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna atorwastatyna AUC ↑ 3-4 razy atorwastatyna Cmin ↑ ≈ 5,5-10 razy atorwastatyna Cmax ↑ ≈ 2 razy # darunawir z rytonawirem
atorwastatyna AUC ↑ 290% Ω atorwastatyna Cmax ↑ 319% Ω atorwastatyna Cmin ND Ω
Ω darunawir z kobicystatem 800/150 mg Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie atorwastatyny ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się rozpoczęcie leczenia atorwastatyną w dawce 10 mg raz na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej można stopniowo zwiększać dawkę atorwastatyny. Prawastatyna prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna C min
prawastatyna C max
¶ wzrost aż o 5 razy obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie prawastatyny ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego, oraz jednoczesne monitorowanie bezpieczeństwa. Rozuwastatyna rozuwastyna AUC ↑ 48% ║
rozuwastyna C max
║
║
darunawirem i rytonawirem
rozuwastyna AUC ↑ 93% §
rozuwastyna C max
§
rozuwastyna C min
§ z darunawirem z kobicystatem 800/150 mg Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie rozuwastatyny ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego, oraz jednoczesne monitorowanie bezpieczeństwa. INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać narażenie na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 2
Ranitydyna #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z antagonistami receptora H 2
wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Ewerolimus Nie badano. Narażenie na te leki immunosupresyjne zwiększy się podczas jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru. (hamowanie CYP3A) Konieczne jest monitorowanie terapii lekami immunosupresyjnymi, gdy stosuje się je jednocześnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru i ewerolimusu. AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano. Jednoczesne podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć stężenie salmeterolu. Nie zaleca się podawania wzmocnionego darunawiru z salmeterolem. Jednoczesne ich podawanie może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużenie odstępu QT, kołatanie serca i tachykardię zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie ustalane indywidualne w zakresie od R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon C min
R(-) metadon C max

Darunawir/kobicystat może natomiast zwiększać stężenie metadonu w osoczu. (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu) Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednak, podczas długotrwałego podawania może być konieczne dostosowanie dawki metadonu. W związku z tym, zaleca się monitorowanie kliniczne, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Buprenorfina/nalokson 8/2 mg–16/4 mg raz na dobę buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C min
buprenorfina C max
norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C min
norbuprenorfina C max
nalokson AUC ↔ nalokson C min
nalokson C max
Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas jednoczesnego podawania ze wzmocnionym darunawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie kliniczne objawów toksycznego działania opioidów. Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań można się spodziewać, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia w osoczu tych leków przeciwbólowych. [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir stosuje się jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę)

Etynyloestradiol Noretyndron drospirenon AUC ↑ 58% €
drospirenon C min
€ drospirenon C max
€
etynyloestradiol AUC ↓ 30% €
etynyloestradiol C min
€
etynyloestradiol C max
€
€

etynyloestradiol AUC ↓ 44% β
etynyloestradiol C min
β
etynyloestradiol C max
β
noretyndron AUC ↓ 14% β
noretyndron C min
β
noretyndron C max
β
β

Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.

Zaleca się stosowanie innych lub dodatkowych metod zapobiegania ciąży, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem.
Należy monitorować klinicznie pacjentki stosujące estrogen jako hormonalną terapię zastępczą po kątem objawów niedoboru estrogenów. ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie naloksegolu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil W badaniu dotyczącym interakcji # , zaobserwowano, że narażenie ogólnoustrojowe na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno po podaniu pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i syldenafilu w dawce rytonawirem w małej dawce.
Jednoczesne stosowanie awanafilu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji ze wzmocnionym darunawirem. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zaleca się, aby pojedyncza dawka syldenafilu nie była większa niż dawka wardenafilu nie była większa niż 2,5 mg na 72 godziny lub pojedyncza dawka tadalafilu nie była większa niż 10 mg na 72 godziny.


Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil Nie badano. Jednoczesne podawanie syldenafilu lub tadalafilu i wzmocnionego darunawiru w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego może zwiększać stężenia syldenafilu lub tadalafilu w osoczu. (hamowanie CYP3A) Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu i wzmocnionego darunawiru w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z syldenafilem (w tym zaburzenia widzenia, niedociśnienie tętnicze, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego jednoczesne podawanie syldenafilu ze wzmocnionym darunawirem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania tadalafilu ze wzmocnionym darunawirem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (podanie pozajelitowe) Zolpidem

Midazolam (podanie doustnie) Triazolam Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może znacznie zwiększać stężenia tych leków.
Jeśli podaje się midazolam pozajelitowo jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem, może znacznie zwiększyć się stężenie tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podanego pozajelitowo z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość wzrostu stężeń midazolamu w osoczu o 3-4 razy.
Zaleca się monitorowanie kliniczne, gdy wzmocniony darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i należy rozważyć ich mniejsze dawki.
Wzmocniony darunawir należy stosować z midazolamem podawanym pozajelitowo na oddziałach intensywnej terapii lub innych warunkach szpitalnych, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w razie zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.
Stosowanie wzmocnionego darunawiru z triazolamem lub midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) LEKI NA PRZEDWCZESNY WYTRYSK Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawanie dapoksetyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Należy zachować ostrożność. Należy obserwować działania niepożądane po zastosowaniu fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny #
schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2). †
grupy HIV PI [np. (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy nie jest ogólnie zalecana. ‡

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane z badań na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.
Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących wpływu darunawiru na przebieg ciąży przeprowadzonych u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Darunavir Glenmark w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży tylko, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.
Leczenie 800 mg darunawiru ze 150 mg kobicystatu powodowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem braku odpowiedzi na leczenie i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Darunavir Glenmark z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy zmienić schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia zakażenia HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce zgłaszano zawroty głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie badań klinicznych (N=2613 pacjentów wcześniej leczonych, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, jak i w zgłoszeniach spontanicznych to biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę, był podobny do uzyskanego u osób wcześniej leczonych i stosujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były to nudności o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.
W trakcie badania klinicznego fazy III GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstsze działania niepożądane to biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane to cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty.
W celu uzyskania informacji dotyczących kobicystatu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane zebrane w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz po wprowadzeniu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często
Rzadko Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
Zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia


Niezbyt często Dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zaburzenia psychiczne Często
Niezbyt często

Rzadko Bezsenność
Depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, nietypowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy
Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często
Niezbyt często

Rzadko Ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość
Omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej Zaburzenia oka Niezbyt często
Rzadko Przekrwienie spojówek, suchość oka
Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia serca Niezbyt często

Rzadko Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, tachykardia
Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje (kołatanie serca) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często
Rzadko Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
Wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często
Często

Niezbyt często

Rzadko Biegunka
Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej
Zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Niezbyt często Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często

Niezbyt często

Rzadko

Nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd
Obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach
Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata
Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często

Rzadko Bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyny, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi
Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często

Rzadko Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz
Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często
Niezbyt często

Rzadko Astenia, zmęczenie
Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból
Dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
Działania niepożądane obserwowane u dorosłych pacjentów stosujących darunawir z kobicystatem
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często
Niezbyt często Nadwrażliwość (na lek)
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często Jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Często Nietypowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często
Często

Niezbyt często Biegunka, nudności
Wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych
Ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często
Niezbyt często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często

Często
Rzadko

Nieznana Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)
Obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*, zespół Stevensa-Johnsona*
Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często
Niezbyt często Ból mięśni
Martwica kości* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często
Niezbyt często Zmęczenie
Astenia Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru z kobicystatem, ale stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując po podawaniu kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W badaniu, z jedną grupą, oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce powodu wysypki.
W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej leczonych, wysypkę, niezależnie od przyczyny, obserwowano częściej podczas stosowania darunawiru z rytonawirem i raltegrawir w porównaniu do leczenia darunawirem z rytonawirem bez raltegrawiru lub z
raltegrawirem bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki skorygowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla częstości wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego a przerwanie leczenia nie było konieczne (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza jednocześnie z produktami leczniczymi z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na produkty lecznicze stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na zakażenie bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas do wystąpienia objawów jest zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów z hemofilią Zgłaszano przypadki nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Ocenę profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży przeprowadzono na podstawie analizy danych z 48 tygodni z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):  80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, którym podawano darunawir w postaci tabletek z rytonawirem w małej dawce dwa razy na dobę oraz jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.  21 dzieci w wieku od 3 do mniej niż 6 lat i masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do poniżej 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej z rytonawirem w małej dawce dwa razy na dobę oraz jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.  12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg nie otrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, które otrzymywały darunawir w postaci tabletek raz na dobę z rytonawirem w małej dawce oraz jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. (patrz punkt 5.1).
Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Ocenę bezpieczeństwa stosowania darunawiru z kobicystatem przeprowadzono u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N=7). Analizy bezpieczeństwa tego badania u
młodzieży nie wykazały nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych wcześniej 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia u ludzi po ostrym przedawkowaniu darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych.
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie po przedawkowaniu darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby zastosowanie dializy mogło istotnie usunąć substancję czynną.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.
Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (K D
-12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości stężenia skutecznego EC 50

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu spectrum izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50
4,3 nM.
Wartości EC 50

Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i ze zmniejszoną podatnością na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.
Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji odpowiedzialnych za powstanie oporności (ang. Resistance- Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub pojawiło się podczas terapii.
Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC darunawiru zmniejszało odpowiedź wirologiczną. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wartością wyjściową FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).
Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wykazano brak odpowiedzi wirusologicznej z odbicia, były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.
Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego, leczonych po raz pierwszy darunawirem jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
W tabeli poniżej przedstawiono rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

ARTEMIS Tydzień 192. ODIN Tydzień 48. TITAN Tydzień 48.
Darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=343 Darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=294 Darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę N=296 Darunawir/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę N=298 Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznych a , n (%)






Nawroty Nieosiągnięta supresja Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe genotypy, pojawiające się mutacje b w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) 0/43 1/60 0/42 6/28 mutacje PI
Mutacje RAM dla 4/43 7/60 4/42 10/28 PI
Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia, n/N PI

darunawir 0/39 1/58 0/41 3/26
amprenawir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanawir 0/39 2/56 0/40 0/22
indynawir 0/39 2/57 0/40 1/24
lopinawir 0/39 1/58 0/40 0/23
sakwinawir 0/39 0/56 0/40 0/22
typranawir 0/39 0/58 0/41 1/25
a
wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml) b listy IAS-USA
Stwierdzono niewielką częstość pojawienia się opornego wirusa HIV-1 u pacjentów nie stosujących wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, otrzymujących po raz pierwszy darunawir z kobicystatem raz na dobę jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię przeciwretrowirusową bez mutacji RAM i otrzymywali darunawir z kobicystatem jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W tabeli poniżej przedstawiono rozwój mutacji i oporności na inhibitory proteazy HIV jako niepowodzenia wirologiczne w punkcie końcowym badania GS-US-216-130.

Tydzień 48
wcześniej leczenia darunawirem z kobicistatem w dawkach 800/150 mg raz na dobę N=295 Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie darunawirem z kobicistatem w dawkach 800/150 mg raz na dobę N=18 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym a
i dane genotypów prowadzących do mutacji b
punkcie końcowym badania, n/N Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAMs dla PI 0/8 2/8 1/7 1/7 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym a
i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania c , n/N HIV PI darunawir amprenawir atazanawir indinawir lopinawir sakwinawir typranawir
0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8
0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 a
miana HIV-1 RNA <1 log10 z punktu wyjścia i ≥50 kopii/ml w Tygodniu 8; nawrót: HIV-1 RNA <50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie >1 log10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥400 kopii/ml na ostatniej wizycie b
c W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp

Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.
Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wśród wirologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.
Wyniki badań klinicznych Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniu fazy I u zdrowych osób, które otrzymywały darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne, zarówno gdy były wzmocnione kobicystatem jak i rytonawirem.
W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących kobicystatu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu.
Pacjenci dorośli
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali i otrzymywali wcześniejszej terapię przeciwretrowirusową
Badanie GS-US-216-130 jest badaniem z jedną grupą, otwartym badaniem fazy III oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u leczonych). Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza leczeniem podstawowym zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI.
Pacjenci z zakażeniem HIV-1 zakwalifikowani do tego badania, podczas skriningu mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml. W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:

Wyniki w Tygodniu 48 Pacjenci nieotrzymujący wcześniej leczenia darunawirem z kobicistatem 800/150 mg raz na dobę + OBR N = 295 Pacjenci nieotrzymujący wcześniej leczenia darunawirem z kobicistatem 800/150 mg raz na dobę + OBR N = 18 Wszyscy badani otzrymujący darunawir z kobicystatem 800/150 mg raz na dobę + OBR N = 313 HIV-1 RNA < 50 kopi/ml a średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktu wyjścia (log kopii/ml) -3,01 -2,39 -2,97 średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia b
+174 +102 +170 a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b


Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę jednocześnie z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
Dowody skuteczności darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę wykazano na podstawie analizy danych po 192 tygodniach randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania III fazy ARTEMIS z udziałem u pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nie leczonych. W badaniu porównano darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę stosowany jednocześnie z lopinawirem i rytonawirem w dawkach 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu grupach badania stosowano ustalony podstawowy schemat leczenia tenofowiru dizoproksylu fumaranu w dawce 300 mg raz na dobę z emtrycytabiną w dawce
Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności na podstawie analizy po 48 i 96 tygodniach badania ARTEMIS:
ARTEMIS
a Tydzień 96. b Wyniki Darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=343 Lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobę N=346 Różnica pomiędzy leczeniem (95% CI przedział ufności różnicy) Darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=343 Lopinawir /rytonawir 800/200 mg na dobę N=346 Różnica pomiędzy leczeniem (95% CI przedział ufności różnicy) HIV-1 RNA <50 kopii/ml c
Wszyscy pacjenci
83,7% (287)
78,3% (271)
5,3% (-0,5; 11,2) d
79,0% (271)
70,8% (245)
8,2% (1,7; 14,7) d
Z wyjściowym HIV-RNA<

85,8% (194/226)
84,5% (191/226)
1,3% (-5,2; 7,9) d
80,5% (182/226)
75,2% (170/226)
5,3% (-2,3; 13,0) d Z wyjściowym HIV-RNA 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1) d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3) d ≥ 100 000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2) d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2) d Z wyjściową liczbą komórek CD4+≥ 200 86,6% (175/202)
84,3% (167/198)
2,3% (-4,6; 9,2) d 79,2% (160/202)
75,3% (149/198)
4,0% (-4,3; 12,2) d mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu do początku badania (x 10 6 /l) e a
b
c
d
e
przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0.

Skuteczność porównywalną od komparatora (ang. non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na leczenie darunawirem z rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w
osoczu <50 kopii/ml wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie porównywalności) zarówno dla populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-To-Treat population) oraz OP (On Protocol) w analizie po 48 tygodniach. Te wyniki potwierdzono w analizie po 96 tygodniach leczenia w badaniu ARTEMIS. Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS.
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów otrzymujących wcześniejszej leczenie przeciwretrowirusowe Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy leczenia darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę oraz darunawiru z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z infekcją HIV-1 otrzymujących wcześniejszej leczenie przeciwretrowirusowe, u których w przesiewowym badaniu genotypowania oporności nie wykazano mutacji RAM dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz a przesiewowa wiremia HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analizę skuteczności wykazano po 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu grupach badawczych stosowano optymalne leczenie podstawowe (ang. OBR, optimised background regiment) składające się z ≥

Wyniki Darunawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg raz na dobę + OBR n=294 Darunawir/rytonawir w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR n=296 Różnica pomiędzy leczenem (95% CI przedział ufności różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a
Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/ml) < 100,000 ≥ 100,000
Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 10 6 /l) ≥ 100 < 100
Z kladem HIV-1 typu B typu AE typu C inne c
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5) b

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 10 6 /l) e d
(-25; 16) a
b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w % c
d
e

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę okazała się równoważna (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) do schematu leczenia darunawirem z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.
Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę u pacjentów otrzymujących wcześniejszej leczenie przeciwretrowirusowe z jedną lub więcej mutacjami (DRV- RAM) wykazującymi oporność na darunawir, lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, lub liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż typu B.
Dzieci młodzież Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, która nie otrzymywała wcześniejszej leczenia przeciwretrowirusowego Badanie DIONE jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru z rytonawirem w małej dawce u 12 pacjentów z HIV- leczenia przeciwretrowirusowego. Pacjentom tym podawano darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirusologiczną określano jako zmniejszenie wiremii HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log 10
porównaniu do wartości wyjściowych.
DIONE Wyniki w tygodniu 48. Darunawir/rytonawir N=12 HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a 83,3% (10) zmiana procentowa CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych b średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych b
zmniejszenie wiremii ≥ 1,0 log 10
wartości wyjściowych 100% a
b
przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0.
W otwartym badaniu fazy 2/3 GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych w oddzielnych tabletkach) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej nastolatków z supresją wirusologiczną, ważących co najmniej 40 kg. Pacjenci przyjmowali stabilny schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem, w skojarzeniu z 2 NRTI. Następnie zmieniono rytonawir na kobicystat
Wyniki wirusologiczne u stosujących wcześniej terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48 tygodniu GS-US-216-0128
Wyniki w tygodniu 48 Darunawir/kobicystat + co najmniej RNA HIV-1 <50 kopii/ml w analizie FDA typu Snapshot 85,7% (6) Zmiana procentowa CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych a -6,1% Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych a -342 komórki/mm a Brak ekstrapolacji (dane zaobserwowane).
Z dodatkowymi wynikami badań klinicznych u pacjentów otrzymujących wcześniejszej leczenie przeciwretrowirusowe można zapoznać się w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunawir Glenmark, 600 mg, tabletki.

Ciąża i połóg Stosowanie darunawiru z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) jednocześnie z leczeniem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) w drugim i trzecim trymestrze ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Nie stwierdzono przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u pacjentów z wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów z HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej α1-glikoproteiny (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów z HIV-1, co zwiększa wiązanie darunawiru z AAG osocza i przez to zwiększa stężenie w osoczu.
Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu.
W celu uzyskania informacji dotyczących właściwości farmakokinetycznych kobicystatu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu.
Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir szybko się wchłaniał. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.
Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosiła około 37% i wzrastała do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity wpływ rytonawiru na zwiększenie właściwości farmakokinetycznych darunawiru, powoduje wzrost o około 14 razy ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru w małych dawkach jest niższa w porównaniu z podaniem z posiłkiem. Dlatego tabletki produktu leczniczego Darunawir Glenmark należy przyjmować z kobicystatem lub rytonawirem i z posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.
Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną.
Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe) i wzrastała do 131 ± 49,9 l (średnia ± odchylenie standardowe) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki 400/100 mg znakowanego izotopem 14 C darunawiru z rytonawirem wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10 razy mniejszą niż darunawir w stosunku do szczepu dzikiego wirusa HIV.

Eliminacja Po podaniu dawki 400/100 mg znakowanego izotopem 14 C darunawiru z rytonawirem, około 79,5% i 13,9% znakowanego izotopem 14 C darunawiru wykrywa się odpowiednio w kale i w moczu. Odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w postaci niezmienionej w kale i moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji darunawiru wynosi około 15 godzin podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem.
Wewnątrznaczyniowy klirens samego darunawiru (150 mg) i podanego z rytonawirem w małej dawce wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę oceniano w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwretrowirusowe. Po podaniu dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę oceniano w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 15 kg do < 20 kg, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwretrowirusow. Po podaniu dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę oceniano w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwretrowirusowego. Po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę można stosować u młodzieży, u której stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* wykazującej oporność na darunawir, oraz u której wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę oceniano w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, u których wcześniej stosowano leczenie przeciwretrowirusowe. Po podaniu dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała, uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem 800/100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto, model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir jaką uzyskiwano w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę zależnego od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego lub otzrymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe bez mutacji (DRV-RAM)* odpowiedzialnych za oporność na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg, podawanego jednocześnie z kobicystatem w dawce co najmniej 40 kg, w badaniu GS-US-216-0128. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUC tau ) była podobna w przypadku darunawiru i zwiększyła się o 19% w przypadku kobicystatu w porównaniu z ekspozycją uzyskaną u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir 800 mg z
kobicystatem 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnica zaobserwowana w przypadku kobicystatu nie została uznana za klinicznie istotną.

Dorośli w badaniu GS- US-216-0130, tydzień 24 (Referencja) a
Średnia (%CV) GLSM Młodzież w badaniu GS- US-216-0128, dzień 10 (Test) b Średnia (%CV) GLSM Proporcje GLSM (90% CI) (Test/Referencja) N 60 c
Parametr farmakokinetyczny darunawiru
AUC tau
(h.ng/ml) d 1,00 (0,79-1,26) C max
(ng/ml) 0,99 (0,83-1,17) C tau
(ng/ml) d 0,71 (0,34-1,48) Parametr farmakokinetyczny kobicystatu
AUC tau
(h.ng/ml) d 1,19 (0,95-1,48) C max
(ng/ml) 1,16 (1,00-1,35) C tau
(ng/ml) d 32,8 (289,4) 17,2 e 28,3 (157,2) 22,0 e 1,28 (0,51-3,22) a
b
c
tau
tau . d
w celu oszacowania AUC tau
tau
e
tau

Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w zależności od wieku (od 18 do dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia jest ograniczona.
Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet z wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.
Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego pod względem masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.
Chociaż nie oceniano działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów z HIV i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child- Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednak, parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru (średnia ± odchylenie standardowe) Drugi trymest ciąży (n=12) a

Trzeci trymest ciąży
(n=12)
Połóg (6-12 tygodni) (n=12)
C max , ng/ml 4 668 ± 1 097 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364 AUC 12h , ng·h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56,890 ± 26 340 C min , ng/ml b
a
12h

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru (średnia ± odchylenie standardowe) Drugi trymestr ciąży (n=17) Trzeci trymestr ciąży (n=15) Połóg (6-12 tygodni) (n=16) C max , ng/ml AUC 24h , ng·h/ml C min , ng/ml
U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 12h
min
były o odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży, wartości C max , AUC 12h
min
większe w porównaniu do połogu.
U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 24h
min
odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży,
wartości C max , AUC 24h
min
w porównaniu do połogu.
Ekspozycja na darunawir podczas leczenia darunawirem z kobicystatem w dawkach 800/150 mg podawanych raz na dobę kobietom w ciąży jest niewielka. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystat w drugim trymestrze ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h
min
darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze w porównaniu do połogu; w trzecim trymestrze ciąży, wartości C max , AUC 24h
min
i 9% mniejsze w porównaniu do połogu. Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min
zmniejszenie ekspozycji na kobicystat związane z indukcji enzymów podczas ciąży (patrz poniżej).

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z kobicystatem w dawkach 800/150 mg raz na dobę, jako części schematu leczenia przeciwretrowirusowego, w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru (średnia ± odchylenie standardowe
Drugi trymestr ciąży (n=7) Trzeci trymestr ciąży (n=6) Połóg (6-12 tygodni) (n=6) C max , ng/ml AUC 24h , ng.h/ml C min , ng/ml
Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W drugim trymestrze ciąży C max , AUC 24h
i C min
trzecim trymestrze ciąży C max , AUC 24h
min , były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach po ekspozycji zbliżonej do ekspozycji klinicznej samego darunawiru u myszy, szczurów i psów oraz podawanego jednocześnie z rytonawirem u szczurów i psów.
W badaniach toksyczności na myszach, szczurach i psach po wielokrotnym podaniu dawek działanie lecznicze darunawiu było ograniczone. U gryzoni narządami docelowymi działania były układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątroba i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.
Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizację, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność po stosowaniu darunawiru w dawkach do
ludzi. Po zastosowaniu tych samych dawek samego darunawiru nie obserwowano działania teratogennego u szczurów i królików ani po stosowaniu darunawiru z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż po zastosowaniu dawek zalecanych w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam, jak i z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem okresu ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec dźwiękowy, obserwowano także zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może być wtórny i wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Po okresie karmienia mlekiem samicy nie obserwowano zaburzeń funkcji podczas stosowania darunawiru samego lub z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do 23 - 26 dnia życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów po podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani po dawce 500 mg/kg (wielokrotne podawanie dawki) podawanej od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju u ludzi bariery krew-mózg oraz enzymów wątrobowych, nie należy stosować darunawiru z rytonawirem w małej dawce u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Badania możliwego działania rakotwórczego darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego wzrostu występowania jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie u ludzi. Wielokrotne podanie dawek darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Po zastosowaniu największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (na podstawie wielkości pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) większe w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.
Po podawaniu darunawiru przez 2 lata po ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, zaobserwowano zmiany w nerkach u myszy (nerczyca) i szczurów (przewlekła nefropatia postępująca).
Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon K 30 Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki „Coating (Orange-2)”: Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Otoczka o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110), lak
Otoczka tabletki „Coating Red): Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane Otoczka o składzie: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające białą butelkę z nieprzezroczystego polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci oraz ulotkę dla pacjenta.
Dostępne wielkości opakowań: Darunavir Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 60 tabletek.
Darunavir Glenmark, 800 mg, tabletki powlekane Jedna butelka lub trzy butelki zawierające 30 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b
Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Darunavir Glenmark, 400 mg: 25903
Darunavir Glenmark, 800 mg: 25905

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.06.2020

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
01.08.2021