Apixaban Aurovitas

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Apixaban Aurovitas, 2,5 mg, tabletki powlekane Apixabanum

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
• Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Apixaban Aurovitas i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Apixaban Aurovitas

3. Jak przyjmować lek Apixaban Aurovitas

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Apixaban Aurovitas

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Apixaban Aurovitas i w jakim celu się go stosuje

Lek Apixaban Aurovitas zawiera czynną substancję apiksaban i należy do grupy tzw. leków przeciwzakrzepowych. Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez blokowanie czynnika Xa, który jest ważnym czynnikiem krzepnięcia.
Lek Apixaban Aurovitas jest stosowany u osób dorosłych: • w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi (zakrzepica żył głębokich) po operacji

• w z apob ieganiu powstawania zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem

• w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica ż ył głębokich) oraz

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Apixaban Aurovitas

Kiedy n ie stosować leku Apixaban Aurovitas:
• jeśli pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego
• jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie • jeśli pacjent ma chorobę narządu, która zwiększa ry zyko dużego krwawienia (takie jak

• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka
• jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfarynę, rywaroksaban,

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeżeli u pacjenta występuje jeden z poniższych stanów: • zwiększone ryzyko krwawienia, na przykład: - zaburzenia przebiegające z krwawieniem, w tym przypadki skutkujące zmniejszoną
- bardzo wysokie ciśnienie krwi, niewyrównane za pomocą leków - jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat - jeśli pacjent waży 60 kg lub mniej • ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent jest dializowany • problem z wątrobą lub przypadki problemów z wątrobą występujące w przeszłości - Lek Apixaban Aurovitas należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z oznakami zmian czynności wątroby. • jeśli u pacjenta stosowano rurk ę (cewnik) lub zastrzyk do kręgosłupa (znieczulający lub

• jeśli pacjent ma protezę zastawki serca • jeśli lekarz określi, że ciśnienie krwi pacjenta jest niestabilne lub planowane jest inne leczenie,

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Apixaban Aurovitas Jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zw iększ one ryzyko zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.
W przypadku konieczności poddania się operacji lub zabiegowi, które mogą być związane z krwawieniem, lekarz może poprosić pacjenta o t ymcz asowe zaprzestanie przyjmowania tego leku na krótki czas. W przypadku braku pewności, czy dany zabieg może być związany z krwawieniem, należy zapytać o to lekarza.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Apixaban Aurovitas u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Lek Apixaban Aurovitas a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Nie które leki mogą nasilać działanie leku Apixaban Aurovitas, a niektóre mogą osłabiać jego działanie. Lekarz podejmie decyzję, czy pacjent powinien otrzymywać lek Apixaban Aurovitas w trakcie przyjmowania innych leków i jak skrupulatnie powinien być monitorowany.
Następuj ące leki mogą nasilać działanie leku Apixaban Aurovitas i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia: • niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol i inne) • niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS (np. rytonawir) • inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepnięcia krwi (np. enoksaparyna i inne) • leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy lub naproksen).

• leki stosowane w przypadku wysokiego ciśnienia krwi lub problemów z sercem (np.
• leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wych wytu zwro tnego

Następujące leki mogą zmniejszać zdolność leku Apixaban Aurovitas do zapobiegania tworzeniu zakrzepów: • leki zapobiegające padaczce lub napadom drgawkowym (n p. fen yt oina i inne) • ziele dziurawca (sup lement ziołowy stosowany w depresji) • leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna).
Ciąża i karmienie piersią • Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy

• Wpływ leku Apixaban Aurovitas na ciążę i nienarodzone dziecko jest nieznany. Nie należy

• Nie wiadomo, czy lek Apixaban Aurovitas przenika do mleka ludzkiego. Przed

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Apixaban Aurovitas nie ma wpływu lub wywiera niei stotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek Apixaban Aurovitas zawiera laktozę Jeże li stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Apixaban Aurovitas zawie ra sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować lek Apixaban Aurovitas

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wąt pliwoś ci należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Dawka Tabletkę należy połknąć, popijając wodą. Lek Apixaban Aurovitas można przyjmować niezależnie od posiłków. W celu uzyskania najlepszych wyników leczen ia zaleca się przyjmowanie tabl etek ka żdego dnia o tych samych porach.
Jeśli pacjent ma problemy z połykaniem tabletek w całości, należy porozmawiać z lekarzem o innych sposobach przyjmowania leku Apixaban Aurovitas. Tabletkę można bezpośrednio przed zaż yc iem rozk ruszyć i wymieszać z w odą lub 5% wodnym roztworem glukozy, sokiem lub musem jabłkowym.
Instrukcje dotyczące rozkruszania tabletek: • Rozkruszyć tabletkę tłuczkiem w moździerzu. • Ostrożnie przenieść proszek do odpowiedniego pojemnika, a następnie wymieszać go

• Połknąć mieszaninę. • Przepłukać tłuczek i moździerz użyte do rozkruszenia tabletek oraz pojemnik niewielką ilością

W razie potrzeby lekarz może podać pacjentowi rozkruszoną tabletkę leku Apixaban Aurovitas wymieszaną z 60 mL wody lub 5% wodnego roztworu glukozy przez rurkę nosowo-żołądkową.
Lek Apixaban Aurov itas należ y przy jmować zgodnie z zaleceniami w następujących wskazaniach:
Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi po operacjach protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Apixaban Aurovitas 2,5 mg dwa razy na dobę. Na przykład jedna table tka r ano i jedna wieczorem. Pierwszą tabletkę należy przyjąć od 12 do 24 godzin po operacji. Jeżeli pacjent przebył poważną operację stawu biodrowego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki przez 32 do 38 dni. Jeżeli pacjent przebył poważną operac ję stawu kolano wego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki przez 10 do 14 dni.
Zapobieganie powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca (migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynniki em ryzy ka. Zalecana dawka wynosi jedną table tkę apiksabanu 5 mg dwa razy na dobę. Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę, jeżeli: • u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności ner ek • spełnione są dwa lub więcej spośród nas tępujących warunków: - wyniki badań krwi pacjenta sugerują obniżoną czynność nerek (wartość stężenia
- pacjent jest w wieku 80 lat lub więcej - masa c iała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej.
Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.
Leczenie zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych i z akrze pów krwi w naczyniach krwionośnych w płuc ach Zalecana dawka wynosi dwie tablet ki leku Apixaban Aurovitas 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie tabletki rano i dwie wieczorem.
Po 7 dniach zalecana dawka wynosi jedną tablet kę leku Apixaban Aurovitas 5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem.
Zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia Zalecana dawka to jedna tabletka leku Apixaban Aurovitas 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem.
Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.
Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób:
- Zmiana z leku Apixaban Aurovitas na leki przeciwzakrzepowe

- Zmiana z leków przeciwzakrzepowych na lek Apixaban Aurovitas

- Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego obejmującego antagonistę witaminy K (np.

- Zmiana z leku Apixaban Aurovitas na leczenie przeciwzakrzepowe obejmujące antagonistę

Pacjenci poddawani kardiowersji Pacjenci, u których w celu przywróceni a prawidłowego rytmu serca konieczne jest przeprowadzenie zabiegu kardiowersji, powinni przyjmować lek Apixaban Aurovitas w godzinach określonych przez lekarza, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych mózgu oraz w innych naczyniach krwionośnych organizmu.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Apixaban Aurovitas Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę teg o leku, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeżeli jest puste.
Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Apixaban Aurovitas, może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku krwawienia konieczne może być leczenie chirurgiczne, przetoczenie krwi lub inne leczenie mogące odwrócić działanie s kierowane przeciw czynnikowi Xa .
Pominięcie zastosowania leku Apixaban Aurovitas • Należy przyjąć dawkę od razu jak pacjent sobie o tym przypomni oraz: - następną dawkę leku Apixaban Aurovitas należy przyjąć o zwykłej porze - następnie przyjmować lek tak jak w cześniej.
W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku pominięcia więcej niż jednej dawki należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgni arki.

Przerwanie przyjmowania leku Apixaban Aurovitas Nie n ależy przerywać przyjmowania leku Apixaban Aurovitas bez konsultacji z lekarzem, gdyż w przypadku przedwczesnego przerwania leczenia ryzyko wystąpienia zakrzepu krwi może być wyżs ze.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić s ię do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każd ego one wystąpią. Lek Apixaban Aurovitas można stosować w trzech różnych stanach medycznych. Znane dzia łania niepożądane oraz częstość ich występowania w każdym z tych stanów medycznych mogą być różne i są one wymienione osobno poniżej. W tych stana ch n ajc zęstszym ogólnym działaniem niepożądanym leku Apixaban Aurovitas jest krwawienie, które może pot encjal nie zagrażać życiu i może wymagać natychmiastowej pomocy medycznej.
Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Apixaban Aurovitas w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi po operacji stawu biodrowego lub kolanowego.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) • Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość • Krwawienia obejmujące: - wylewy podskórne i obrzęki • Nudności (mdłości).
Nie zbyt częste działania niepożądane (mogą wys tąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) • Zmniejszona liczba płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie krwi) • Krwawienia: - po operacji, w tym siniaki i obrzęki, wyciek krwi lub innego płynu z rany/cięcia
- z żołądka, jelit lub jasnoczerwona krew w stolcu; - krew w moczu; - z nosa; - z pochwy; • Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca • Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zaburzenia czy nno ści w ątroby; - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych; - zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwon ych
• Świąd .
Rzadkie działania niepożądane (mog ą wystą pić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) • Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, ust,

• Krwawienie: - w obrębie mięśnia; - do oczu; - z dziąseł i odkrztuszanie krwi; - z odbytnicy;
• Wypadanie włosów.
Częstość nieznana ( nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Krwawienie: - do mózgu lub w obrębie k ręgosłupa; - w płucach lub w gardle; - w jamie ustnej; - do ja my brz usznej lub do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej; - z żylaków odbytu; - wyni ki badań świadczące o obecności krwi w stolcu lub w moczu; • Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pę cherz e i która wyglądem

• Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry, lub siniaki.
Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Apixab an Aurovitas w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) • Krwawienie, w tym: - do oka; - do żołądka lub jelita; - z odby tnicy; - krew w moczu; - z nosa; - z dziąseł; - wylew podskórny i obrzęk; • Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; • Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub p rzyspieszonego bicia serca; • Nudności (mdłości); • Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT).
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) • Krwawienie: - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - w jamie ustnej lub krwioplucie; - w jamie brzusznej lub z pochwy; - jasn oczerwona krew w stolcu; - krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu

- z żylaków odbytu; - obecność krwi w stolcu lub w moczu wykryta w badaniach laboratoryjnych; • Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie) • Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - nieprawidłową czynn ość wątroby; - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych; - zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który może
• Wysypka skórna; • Świąd;
• Wypa danie włosów; • Reak cje alergiczne (nadwrażliwoś ci), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy

Rzadkie działania niepożąd ane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) • Krwawienie: - w płucach lub w gardle; - do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej; - do mięśni.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) • Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem
ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry, lub siniaki.
Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Apixaban Aurovitas w celu leczenia lub zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach w kończynach dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częś ciej niż u 1 na 10 osób) • Krwawienie, w tym: - z nosa; - z dziąseł; - krew w moczu; - wylew podskórny i obrz ęk; - w żołądku, w jelicie, z odbytnicy; - w jamie ustnej; - z pochwy; • Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; • Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie); • Nudności (mdłości); • Wysypka skórna; • Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) lub aminotransferazy

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) • Niskie ciśn ienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca • Krwawienie: - do oczu; - w ja mie ustnej lub odkrztuszanie krwi; - jasn oczerwona krew w stolcu; - wyniki badań świadczące o krwi w stolcu lub w moczu; - krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu
- z żylaków odbytu; - do mięśni; • Swędzenie;
• Wypadani e włosów; • Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy

• Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - nieprawidłową czynność wątroby; - zwię kszenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych; - zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który może

Rzad kie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) • Krwawienie: - w mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - w płucach.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Krwawienie: - do jamy brzuszn ej lub do przestrzeni położonej w tylnej c zęści jamy brzusznej; • Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy); • Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry, lub siniaki.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wsze lkie objawy niepożądane niewymienione w te j u lotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceuci e. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, te l.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, s tron a internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będ zie zgro mad zić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi o dpowiedzialnemu.

5. Jak przechowywać lek Apixaban Aurovitas

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci .
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zami eszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Apixaban Aurovit as Substancją czynną leku jest apiksaban. Każda tabletka powleka na z awiera 2,5 mg apiksabanu.
Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, sodu laurylosiarczan, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian.
Otoczka tabletki: laktoza jednowodna, hypromeloza 2910 (6 cps), triacetyna, ty tanu dw utlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172) .
Jak wygląda lek Apixaban Aurovitas i co zawiera opakowanie Tabletka powlekana.
Jasnożółta do żółtej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z wytłoczonym „N” na jednej stronie i „2.5” na drugiej stronie.
Lek Apixaban Aurovitas tabletki powlekane dostępny jest w blistrach z przezroczystej folii PVC /Aluminium, w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 i 200 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01-909 Warszawa e-mail: [email protected]
Wytwórca/Importer : APL Swift Services (Malta) Lt d. HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far Birzebbugia, BBG 3000 Malta
Gener is Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus 19, Venda Nova 2700-487 Amadora Portugalia
Arrow Génériques Francja
Ten lek jest dopus zczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Belgia: Apixaban AB 2,5 mg filmomhulde tabletten


Niemcy: Apixaban PUREN 2,5 mg Filmtabletten Fra ncja: Apixaban Arrow 2,5 mg, comprimé pelliculé Holandia: Apixaban Aurobindo 2,5 mg, filmomhulde tabletten Polska: Apixaban Aurovitas Portugalia: Apixabano Generi s Hiszpania: Apixabán Aurovitas 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01/2023

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apixaban Aurovitas, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Apixaban Aurovitas, 2,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2, 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 51,64 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Apixaban Aurovitas, 2,5 mg, tabletki powlekane
Jasnożółta do żółte j, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z wytłoczonym „N” na jednej stronie i „2.5” na drugiej stronie. Rozmiar to około 6,2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zato rowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni”).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12 do 24 godziny po zabiegu chirurgicznym.
Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyj nym.

Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni.
Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę.
Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę.
Leczenie należy kontynuować długoterminowo.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z do stęp nymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).
Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy r ozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).
Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni następnie 5 mg dwa razy na dobę Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę

Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt leczniczy Apixaban Aurovitas bezzwłocznie, a następnie kontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę.
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Apixaban Aurovitas, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.
Zmiana leczenia z produktu leczniczego Apixaban Aurovitas na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Apixaban Aurovitas na VKA, produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2.
Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Niezastawkowe migotanie przedsionków - nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniej szenie dawki na początku punktu 4.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stę żeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zm niejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę ) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chir urgiczny m protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę.
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u ty ch pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowyc h - aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Apixaban Aurovitas należy wykonać badania czynnościowe wątroby.
Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2).
Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3,

4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.
U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej ( TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania.
Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty Zmniejszenie dawki i Zaburzenia czynności nerek powyżej).
Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty Zmniejszenie dawki i Zaburzenia czynności nerek powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz p unkt 5.1).
U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu
leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apixaban Aurovitas u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo- zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i sporządzi ć zawi esinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można również rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Apixaban Aurovitas pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie

4.3 Przeciwwskazania

• Nad wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Czynne, istotne klinicznie krwawienie. • Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). • Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność ży laków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzen ia kręgowego lub mózgu. • Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeci wzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczen ia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia
Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9).
Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1).
Dostę pny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przec iw czynnikowi Xa.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
Należy zacho wać ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylo salicylowy.
Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1).
Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i ( lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podaw ania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystw a Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
W badaniu klinicznym z udzia łem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwi ększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).

Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznyc h w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie.
Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko P2 glikoproteinie-I) lecz enie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub inny m zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.
Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godz iny pr zed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania.
Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
Stosowanie produktu leczniczego Apixaban Aurovitas należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2).
U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z p owodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zas tosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub
podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów.
Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej.
Pacjenci z ZP hem odynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i krwawień. Należy dokładnie ocenić korzyści w stosunku do ryzyka, w przypadku kiedy apiksaban jest rozważany w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z nowotworami, (patrz również punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zabur zeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15- 29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po za biegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u ty ch pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia.

Masa ciała Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Apixaban Aurovitas u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.
Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. ry tonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).
Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jed noczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii.
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): - apiksaban należy stosować z ostroż nością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki ko ści u dowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, ten produkt leczniczy wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1).

Laktoza Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rza dko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód Ten prod ukt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu.
Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibit orami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4).
Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P -gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltia zem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max
inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max
dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CY P3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max

Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max
stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym.
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmn iejszona (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności
centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3 ).
Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki
Nie s twierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, l ub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalsz ego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wy ników badań krzepnięcia ( PT, IN R i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii.
Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max
badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
Pomimo tyc h obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowani a apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i ( lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).
Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max
samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max

Wpływ apiksabanu na inne produkty leczni cze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max
hamuje transportu substratu, w któr ym pośredniczy P-gp.
Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max

Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.
Węgiel aktywny Podani e węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na roz ród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.
Nal eży podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Apiksaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapo biegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1).

Często występujące działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepoż ądanyc h wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania dzi ałań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%.
W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsi onków (NVAF) ogólna częstość wys tępowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występ owania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniają cyc h kr yteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badan iu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w b adaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według dzi ałów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 0 00), nieznana (częst ość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosły ch pacjentów z n iezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Często Często Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często *
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy †

Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) Rzadko Często Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak Często Często Często Hipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Krwawienie w obrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Często Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Niezbyt często Często Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często Często Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, krwawienie w obrębie układu moczowo- płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Często Często Często Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek ( w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często *
świądu. †
wewnątrzr dzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy).
Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1).
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczyc h Ur zędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jeroz olimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć
rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitor ów czynnika Xa.
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podaw any doustnie zdrowym osobom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.
U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max . Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu.
W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwró cenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma do świadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.
W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemo diali za zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeuty czna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02
Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowad ziły do zachowania hemostazy.

Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badan iami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim.
Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestaw ach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom. Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika X a jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.
Tabela 3 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania. U pacjentów przyjmujących apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksy malnym i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę międ zy poziomami maksymalnym i minimalnym.
Tabela 3: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym
C max
Apiksaban C min
Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./mL) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./mL)
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego 2,5 mg dwa razy na dobę 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF 2,5 mg dwa razy na dobę *
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] *
badaniu ARISTOTLE.
Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowy ch sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawaną dous tnie dwa razy na dobę (4 236 pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4 228 pacjentów), zrandomizowano w sumie 8 464 pacjentów, w tym 1 262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5 407 pacjentów podda wanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzi ęło udział 3 057 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dob ę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2.
Na podstawie wywiad u chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8 464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% - hiperlipidemię, 9% - cukrzyc ę, a 8% - chorobę wieńcową.
W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne z mniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze dużego zdarzenia w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakr zepicę żył głębokich, zatorowość płucną nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 4).
Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy) Badane leczenie Dawka
Czas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę Enoksaparyna podskórnie, raz na dobę Wartość p Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę Enoksapary na 40 mg podskórnie raz na dobę Wartość p Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu Liczba zda rzeń/pacjentów Odsetek zdarzeń 27/1 949 1,39% 74/1 917 3,86% < 0,0001 147/976 15,06% 243/997 24,37% < 0,0001 Względne ryzyko 95% przedział ufności (CI) 0,36 (0,22 ; 0,54)
(0,51 ; 0,74)

Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy) Badane leczenie Dawka
Czas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę Enoksaparyna podskórnie, raz na dobę Wartość p Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę Enoksapary na 40 mg podskórnie raz na dobę Wartość p Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ Liczba zdarzeń/pacjentów Odsetek zdarzeń 10/2 199 0,45% 25/2 195 1,14% 0,0107 13/1 195 1,09% 26/1 199 2,17% 0,0373 Względne ryzyko 95% CI 0,40 (0,15; 0,80)
(0,26; 0,97)

Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących duże i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 5). Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwa wienie z operowanego miejsca.
Tabela 5: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy *

2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę Enoksaparyna raz na dobę Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę Enoksaparyna podskórnie, raz na dobę Wszyscy pacjenci otrzymujący lek n = 2 673 n = 2 659 n = 1 501 n = 1 508 Okres otrzymywania produktu Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Zakończone zgonem 0 0 0 0 Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Zakończone zgonem 0 0 0 0 Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) *
1
2

Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższe u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.
W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniu apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości płucnej.
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)

Łącznie 23 799 pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpie czeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak: • przebyty udar mózgu lub przemijający napad ni edokrwienny (TIA) • wiek ≥ 75 lat • nadciśnienie tętnicze • cukrzyca • objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTO TLE zrandomiz owano łącznie 18 201 pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywal i badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, ś redni wynik oceny CHADS 2
pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.
W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 6) w porównaniu z warfaryną.
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE
N = 9 120 n (%/rok) Warfaryna N = 9 081 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Udar mózgu niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną med iana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła 66%.
W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40).
Klucz owe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były duże krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były duże krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 7). W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z wa rfa ryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze.
Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

N = 9 088 n (%/rok) Warfaryna N = 9 052 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Zdarzenia związane z krwawieniem Duże *
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24) Wewnątrz-czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80) Duże + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Inne punkty końcowe Zgon z dowolnej przyczyny Zawał mięśnia sercowego *
Hemostazy (ISTH). †

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny.
Wyni ki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu.
Częstość występowania poważnych krwawień z prz ewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu.
Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5 598 pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez b adaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną subst ancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2
13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.
Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), w ynik CHADS 2
instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku koniecznośc i pilnej zmiany dawki (11,7%).

Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej prz y akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA).
W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 8) w porównaniu z ASA.
Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES
N = 2 807 n (%/rok) ASA N = 2 791 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Udar mózgu lub zatorowość systemowa *
Udar mózgu niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn naczyniowych *†
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Zgon z dowolnej przyczyny †
*
występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy.
Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 9).
Tabela 9: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES
N = 2 798 n (%/rok) ASA N = 2 780 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Duże *
Ze skutkiem śmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16) Wewnątrzczaszkowe, n 11 (0,34) 11 (0,35) Duże + CRNM †
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 *
Hemostazy (ISTH). †

Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI
Przepr owadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z ukł adem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4 614 pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i (lub) u który ch przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego.
Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przep rowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2 % pacjentów otrzym ywało zmn iejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA 2 DS 2 -VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS- BLED. U pacjentów zrand omiz owanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu , w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wyn osił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wyn osił 12%.
Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa st osowania, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo stosowania było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie is totne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymu jącej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipot ezy wyższości w stosunku do leku porównawczego). W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej a piksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR.
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwsz orzędo wy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiąc u wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001).
W sz czególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wys tąpił y u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.
Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych.
W analizie porówn ującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
W analizie porówn ującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy , czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentó w w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna
rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.
Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodk owego badania klinicznego EMANATE włączono 1 500 pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, któr zy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyk i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i (lub) farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg).
W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i ( lub) VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku otrzymującej heparynę i (lub) VKA. Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej.
Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymuj ącej heparynę i (lub) VKA.
W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i (lub) VKA przed kardiowersją.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą śl epą pr óbą.
Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do g rupy enoksaparyny podawanej w dawce wskaźnika INR ≥ 2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0- 3,0).
Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych
poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfary ną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61).
W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożone go pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zg onem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 10).
Tabela 10: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY
N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635 n (%) Ryzyko względne (95% CI) ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18) *

ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub duże krwawienie *

Skuteczność apiksabanu w początkowym leczen iu ŻCh ZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny.
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezp ieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 11).
Tabela 11: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY
N=2676 n (%) Enoksaparyna/Warfaryna N=2689 n (%) Ryzyko względne (95% CI) Duże 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Duże + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
Częstość występowania zw eryfikowanego dużego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną.

Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 do 12 miesię cy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.
Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod wzgl ędem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezak ończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 12).
Tabela 12: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

(N = 840) (N = 813)
(N = 829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu z placebo Apiksaban porównaniu z placebo
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny (0,15; 0,40) ¥
0,19 (0,11; 0,33) ¥

*

*
Zgon z dowolnej przyczyny Nawrotowa ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (0,10 ; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) ZŻG niezakończona zgonem †
(0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) ZP niezakończony zgonem †
(0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Zgon związany z ŻChZZ (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71) ¥
*
końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). †
obu klasyfikacjach.
Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek.
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było duże krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania dużego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statyst ycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia dużego + CRNM, niewielkiego
krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy n a dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 13).
Tabela 13: Wyniki dotyczą ce krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

(N = 840) (N = 811)
(N = 826) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu placebo Apiksaban 5 mg w porównaniu placebo
Duże 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Duże + CRNM (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31) Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16)
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąp iło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo.
Dzieci i młodzież Bra k zarejestrowanego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).
Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nowo rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 14). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/mL. Mediana czasu ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.
Tabela 14: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL Zakres masy ciała Schemat dawkowania od 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę od 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę od 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę od 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę ≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności.

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u standardowo.
Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo otrzymywali apiksaban, albo byli leczeni standardowo - w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej - antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową. Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 15). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/mL. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniósł 331 dni.
Table 15: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE Zakres masy ciała Schemat dawkowania od 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę od 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę od 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę od 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę od 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę ≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie było zgonu.
Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści.
Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej apiksabanem przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).

5.2 Właściw ości farmakokinetyczne

Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwi erdzanym C max

Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym max
podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.
Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
Dyst rybucja Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około
Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.
Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a o kres półtrwania około 12 godzin.
Główn ymi szlakami metabolicznymi jest O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3- oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka gł ównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP).
Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u m łodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max .
Zaburzenia czynności nerek
Nie s twierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę ), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę ) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z o sobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.
Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę . Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.
Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n = 6) i 6 (n = 2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n = 6) i 8 (n = 2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porów nywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.
Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn.
Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy.
Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.
Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierd zaną u zdrowych osób.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u młodych osobników, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farm akodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza Celul oza m ikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian
Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 (6 cps) Triacetyna Tyta nu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Apixaban Aurovitas tabletki powlekane dostępny jest w blistrach z przezroczystej folii PVC/Aluminium i w białej, nieprzezroczystej, okrągłej butelce z HDPE z białym, nieprzezroczystym zamknięciem z polipropylenu, w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: Blistry: 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 i 200 tabletek powlekanych.
Butelki z HDPE: 60, 100, 200, 250 i 500 (opakowania 250 i 500 służą wyłącznie do użytku szpitalnego i tylko dla aptek wydających dawki) tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01-909 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 27105

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2022-06-03

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2024-01-18