Sorafenib Alvogen
Sorafenibum
Tabletki powlekane 200 mg | Sorafenibi Tosilas 200 mg
Remedica Ltd, Cypr
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Sorafenib Alvogen, 200 mg, tabletki powlekane Sorafenibum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Sorafenib Alvogen i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sorafenib Alvogen
3. Jak stosować lek Sorafenib Alvogen
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Sorafenib Alvogen
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Sorafenib Alvogen i w jakim celu się go stosuje
Sorafenib Alvogen stosuje się w leczeniu raka wątroby (rak wątrobowokomórkowy). Sorafenib Alvogen stosuje się również w leczeniu raka nerki w zaawansowanym stadium (zaawansowany rak nerkowokomórkowy) u pacjentów, u których standardowa terapia nie przyniosła efektów w postaci zatrzymania choroby lub gdy uznano, że nie jest ona wskazana.
Sorafenib Alvogen jest tak zwanym inhibitorem wielokinazowym. Działa zmniejszając tempo wzrostu komórek rakowych i odcinając dopływ krwi, który podtrzymuje rozwój komórek raka.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sorafenib Alvogen
Kiedy nie stosować leku Sorafenib Alvogen - jeśli pacjent ma uczulenie na sorafenib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Sorafenib Alvogenu należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując Sorafenib Alvogen - Jeśli u pacjenta wystąpią zmiany na skórze. Sorafenib Alvogen może powodować wysypkę i reakcje skórne, zwłaszcza na dłoniach i stopach. Zwykle zmiany te mogą być leczone przez lekarza prowadzącego. Jeśli nie ustępują, lekarz może czasowo przerwać leczenie lekiem Sorafenib Alvogen lub całkowicie przerwać leczenia. - Jeśli pacjent ma podwyższone ciśnienie tętnicze. Sorafenib Alvogen może podwyższać ciśnienie tętnicze krwi. Lekarz prowadzący będzie sprawdzał wartości ciśnienia tętniczego krwi i w przypadku ich podwyższenia może zalecić leki, aby je obniżyć. - Jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego. - Jeśli pacjent choruje na cukrzycę. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie cukru we krwi, aby ocenić, czy dawkę leku przeciwcukrzycowego należy dostosować w celu zminimalizowania ryzyka zmniejszenia poziomu cukru we krwi. - Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek krwawienia albo jeśli pacjent przyjmujący Sorafenib Alvogen przyjmuje także warfarynę lub fenprokumon. Leczenie lekiem Sorafenib Alvogen może zwiększać ryzyko krwawień. U osoby przyjmującej warfarynę lub fenprokumon, zmniejszające krzepliwość krwi, zwiększa się ryzyko krwawienia. - Jeśli występują bóle w klatce piersiowej lub problemy z sercem lekarz może uznać za konieczne przerwanie leczenia lekiem Sorafenib Alvogen lub całkowite jego zaprzestanie. - Jeśli występują zaburzenia ze strony serca, takie jak nieprawidłowa czynność elektryczna, nazywana „wydłużeniem odcinka QT”. - Jeżeli u pacjenta planuje się zabieg chirurgiczny lub niedawno przeprowadzono operację. Sorafenib Alvogen może wpływać na sposób gojenia się rany. Zazwyczaj przerywa się terapię lekiem Sorafenib Alvogen w razie potrzeby przeprowadzenia zabiegu operacyjnego. Lekarz prowadzący zadecyduje, kiedy powrócić do leczenia lekiem Sorafenib Alvogen. - Jeżeli pacjent przyjmujący Sorafenib Alvogen, przyjmuje także irynotekan lub otrzymuje docetaksel, które również są lekami stosowanymi w leczeniu raka. Sorafenib Alvogen może nasilać ich działanie, a zwłaszcza działania niepożądane. - Jeśli przyjmuje neomycynę lub inne antybiotyki skuteczność leku Sorafenib Alvogen może ulec zmniejszeniu. - Jeśli u pacjenta występuje poważne zaburzenie czynności wątroby mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane w trakcie przyjmowania leku. - W przypadku zaburzonej czynności nerek, lekarz będzie kontrolował bilans płynów ustrojowych oraz elektrolitów. - Płodność. Sorafenib Alvogen może zmniejszać płodność zarówno u mężczyzn jak i kobiet. Wszelkie kwestie związane z płodnością należy omówić z lekarzem. - Perforacja przewodu pokarmowego może wystąpić w trakcie (patrz też punkt 4: Możliwe działania niepożądane). W tym przypadku lekarz zaleci przerwanie leczenia.
Należy powiadomić lekarza, jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej okoliczności dotyczy pacjenta. Może być niezbędne odpowiednie leczenie lub lekarz może zdecydować o zmianie dawkowania leku Sorafenib Alvogen lub o całkowitym zaprzestaniu jego stosowania (patrz też punkt
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Sorafenib Alvogen u dzieci i młodzieży.
Sorafenib Alvogen a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Sorafenib Alvogen, lub też ich działanie może być zmienione przez Sorafenib Alvogen. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, o jakichkolwiek lekach wymienionych na liście poniżej i jakichkolwiek innych lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanych bez recepty: - Ryfampicyna, neomycyna lub inne leki stosowane do leczenia zakażeń (antybiotyki) - Ziele dziurawca, stosowane w leczeniu depresji - Fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital, leki stosowane w padaczce i innych chorobach - Deksametazon, kortykosteroid stosowany w różnych chorobach - Warfaryna lub fenprokumon, leki przeciwzakrzepowe podawane w celu zapobiegania zakrzepom - Doksorubicyna, kapecytabina, docetaksel, paklitaksel i irynotekan – leki przeciwnowotworowe - Digoksyna, stosowana w leczeniu łagodnej i umiarkowanej niewydolności serca
Ciąża i karmienie piersią Należy unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania leku Sorafenib Alvogen. Jeśli istnieje możliwość, że pacjentka mogłaby zajść w ciążę powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Jeśli pacjentka zaszła w ciążę w trakcie terapii powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem, który zdecyduje czy można kontynuować leczenie.
Nie wolno karmić piersią w trakcie stosowania leku Sorafenib Alvogen, ponieważ sorafenib może wpłynąć na wzrost i rozwój dziecka.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma danych wskazujących na to, że Sorafenib Alvogen może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek Sorafenib Alvogen zawiera sód Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że można go uznać za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Sorafenib Alvogen
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka u dorosłych to dwie tabletki 200 mg dwa razy na dobę. Odpowiada to dawce dobowej 800 mg lub czterem tabletkom na dobę.
Sorafenib Alvogen należy połykać, popijając szklanką wody, na czczo lub z posiłkami o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczu. Nie należy przyjmować leku z wysokotłuszczowymi posiłkami, ponieważ może to obniżać skuteczność leku Sorafenib Alvogen. W przypadku planowania posiłku o dużej zawartości tłuszczu tabletki należy przyjąć przynajmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ważne jest, aby przyjmować ten lek każdego dnia o podobnej porze tak, aby zapewnić stałą ilość leku w płynach ustrojowych.
Terapię kontynuuje się tak długo, jak długo przynosi ona korzyści kliniczne oraz jak długo przyjmująca go osoba nie doświadcza niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Sorafenib Alvogen Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeżeli pacjent (lub ktokolwiek inny) przyjął dawkę większą od zalecanej. Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Sorafenib Alvogen może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia i ciężkość działań niepożądanych, zwłaszcza takich jak biegunka i odczyny skórne. Lekarz może zalecić zaprzestanie leczenia tym lekiem.
Pominięcie przyjęcia leku Sorafenib Alvogen Jeżeli pacjent pominie przyjęcie dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak tylko sobie o tym przypomni. Jeśli termin przyjęcia kolejnej dawki jest bliski, należy pominąć opuszczoną dawkę i kontynuować leczenie jak dotychczas. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lek ten może również wpływać na wyniki niektórych badań krwi.
Bardzo często: Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób - biegunka - nudności (mdłości) - uczucie osłabienia lub zmęczenia (zmęczenie) - ból (w tym ból w jamie ustnej, ból brzucha, ból głowy, bóle kości, bóle z guza) - wypadanie włosów (łysienie) - zaczerwienienie lub bolesność dłoni lub stóp (zespół ręka-stopa) - świąd lub wysypka - wymioty - krwawienie (w tym krwawienia mózgowe, ze ściany jelita, z dróg oddechowych, krwotok) - podwyższone ciśnienie tętnicze lub wzrosty ciśnienia krwi (nadciśnienie tętnicze) - zakażenia - utrata apetytu (jadłowstręt) - zaparcia - ból stawów (artralgia) - podwyższona temperatura ciała - utrata masy ciała - suchość skóry
Często: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób - objawy grypopodobne - niestrawność (dyspepsja) - trudności w połykaniu (dysfagia) - zapalenie lub suchość w jamie ustnej, ból języka (zapalenie jamy ustnej i zapalenie błon śluzowych) - niskie stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia) - niskie stężenie potasu we krwi (hipokaliemia) - niskie stężenie cukru we krwi (hipoglikemia) - ból mięśni (mialgia) - zaburzenia czucia w palcach rąk i stóp, także mrowienie lub drętwienie (obwodowa neuropatia czuciowa) - depresja - zaburzenia erekcji (impotencja) - zmiana głosu (dysfonia) - trądzik - cechy zapalenia skóry, skóra sucha i łuszcząca się (zapalenie skóry, łuszczenie skóry) - niewydolność serca - atak serca (zawał serca) lub ból w klatce piersiowej - szumy uszne (dzwonienie w uchu) - niewydolność nerek - nieprawidłowo duże stężenie białka w moczu (białkomocz) - ogólne osłabienie lub utrata siły (astenia) - zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia i neutropenia) - zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) - mała liczba płytek krwi (małopłytkowość) - zapalenie mieszków włosowych (folliculitis) - zmniejszona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy) - niskie stężenie sodu we krwi (hiponatremia) - zaburzenia smaku (dysgeusia) - zaczerwienienie twarzy i często innych obszarów skóry (nagłe zaczerwienienie) - wodnisty wyciek z nosa (wodnisty nieżyt nosa) - zgaga (choroba refluksowa przełyku) - rak skóry (rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry) - pogrubienie zewnętrznej warstwy skóry (hiperkeratoza) - nagłe, mimowolne skurcze mięśni (skurcze mięśni)
Niezbyt często: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób - zapalenie błony śluzowej (wyściółki) żołądka - ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki, stan zapalny pęcherzyka żółciowego i (lub) dróg żółciowych - zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka) spowodowana wysokimi stężeniami barwników żółci (hiperbilirubinemia) - odczyny uczuleniowe (w tym reakcje ze strony skóry i katar sienny) - odwodnienie - powiększenie piersi (ginekomastia) - trudności w oddychaniu (choroba płuc) - wyprysk (egzema) - zwiększona aktywność tarczycy (nadczynność tarczycy) - liczne różnorodne wykwity skórne (rumień wielopostaciowy) - nieprawidłowo zwiększone ciśnienie krwi - perforacja ściany jelita (perforacja przewodu pokarmowego) - odwracalny obrzęk tylnej części mózgu, który może być związany z bólem głowy, zaburzeniami świadomości, drgawkami oraz zaburzeniami widzenia, w tym z utratą wzroku (odwracalna tylna leukoencefalopatia) - nagła, ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna)
Rzadko: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób - reakcja alergiczna z obrzękiem skóry (np. twarzy, języka), która może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (obrzęk naczynioruchowy) - nieprawidłowy rytm serca (wydłużenie odcinka QT) - zapalenie wątroby, które może wywołać nudności, wymioty, ból brzucha i żółtaczkę (zapalenie wątroby wywołane lekiem) - wysypka o typie oparzenia słonecznego, która może występować na skórze wcześniej poddanej radioterapii, jej nasilenie może być ciężkie (zapalenie skóry wywołane napromienianiem) - ciężkie reakcje skórne i (lub) ze strony błon śluzowych, w tym bolesne pęcherze i gorączka, w tym zaś rozległe odwarstwienie skóry (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka) - nieprawidłowy rozpad tkanki mięśniowej, który może prowadzić do zaburzenia czynności nerek (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych, rabdomioliza) - uszkodzenie nerek powodujące utratę dużych ilości białka (zespół nerczycowy) - zapalenie naczyń w skórze, co może spowodować wysypkę (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych)
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - zaburzenia funkcji mózgu, z którymi mogą być związane, np. senność, zmiany w zachowaniu lub dezorientacja (encefalopatia) - powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki i rozwarstwienie tętnicy).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Sorafenib Alvogen
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku kartonowym po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC: Brak specjalnych warunków przechowywania.
Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Sorafenib Alvogen
- Substancją czynną leku jest sorafenib. Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sorafenibu (w postaci tozylanu). - Pozostałe składniki to: rdzeń tabletki: hypromeloza 2910, kroskarmeloza sodowa, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian, sodu laurylosiarczan. - otoczka tabletki: hypromeloza 2910, tytanu dwutlenek, makrogol, żelaza tlenek, czerwony (E 172).
Jak wygląda lek Sorafenib Alvogen i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane Sorafenib Alvogen 200 mg są czerwono-brązowe, okrągłe, dwuwypukłe, z wytłoczeniem „200” po jednej stronie o wymiarach 12,0 mm ± 5%.
Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierają 56, 112 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierają 56 x 1, 112 x 1 tabletek powlekanych.
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku zawierają 60 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Alvogen Pharma Trading Europe EOOD
Wytwórca Remedica Ltd. Aharnon Street, Limassol Industrial Estate
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Alvogen Pharma Sp. z o.o. ul. Kniaźnina 4a lok 7 01-607 Warszawa tel. 22 460 92 00 [Alvogen (logo)]
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sorafenib Alvogen, 200 mg, tabletki powlekane
Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mg sorafenibu (w postaci tozylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana (tabletka).
Czerwono-brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „200” na jednej stronie i gładkie na drugiej, o wymiarach 12,0 mm ± 5%.
Rak wątrobowokomórkowy Sorafenib Alvogen jest wskazany w leczeniu raka wątrobokomórkowanego (patrz punkt 5.1).
Rak nerkowokomórkowy Sorafenib Alvogen jest wskazany w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii.
Leczenie produktem Sorafenib Alvogen powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Sorafenib Alvogen u dorosłych wynosi 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg).
Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Dostosowanie dawkowania
W przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych postępowanie może wymagać tymczasowego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki sorafenibu.
Jeśli niezbędne jest zmniejszenie dawki w trakcie leczenia raka wątrobokomórkowego (HCC ang. hepatocellular carcinoma) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC ang. renal cell carcinoma), dawkowanie produktu Sorafenib Alvogen należy zmniejszyć do dwóch tabletek po 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sorafenib Alvogen u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych.
Osoby w podeszłym wieku: Brak potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek: Brak potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów wymagających dializowania (patrz punkt 5.2).
Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby: Brak potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A i B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się, aby sorafenib przyjmować bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, sorafenib w tabletkach należy podać przynajmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Toksyczność dermatologiczna:
Zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu ręka-stopa przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować miejscowe leki łagodzące, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, lub w ciężkich lub uporczywych przypadkach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Nadciśnienie tętnicze:
U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego krwi. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, pojawiało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze krwi należy regularnie kontrolować i w razie potrzeby leczyć, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W razie ciężkiego lub długotrwałego nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym krwi lub bez nadciśnienia może prowadzić do wystąpienia tętniaków i (lub) rozwarstwienia tętnicy. Przed zastosowaniem sorafenibu należy dokładnie przeanalizować ryzyko u pacjentów z nadciśnieniem lub tętniakami w wywiadzie.
Hipoglikemia
Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawkowania leku przeciwcukrzycowego.
Krwotok
W następstwie podawania sorafenibu może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (badania 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału wymagających natychmiastowego leczenia była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9%) w porównaniu do grupy placebo (0,4%). W badaniu 3 (patrz punkt 5.1) częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału wymagających natychmiastowego leczenia była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (2,7%) w porównaniu do grupy placebo (1,3%). Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tego badania. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8).
Wydłużenie odcinka QT
Wykazano wpływ sorafenibu na wydłużenie odcinka QT/QTc (patrz punkt 5.1), który może zwiększyć ryzyko komorowego zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje lub, u których może wystąpić wydłużenie odcinka QTc jak np.: u pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odcinka QT, pacjentów leczonych znacznie skumulowanymi dawkami antracyklin, pacjentów przyjmujących określone leki przeciwarytmiczne lub innych leków powodujących wydłużenie odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia. Należy w trakcie leczenia tych pacjentów rozważyć okresowe badania elektrokardiograficzne i badanie stężenia elektrolitów we krwi (magnezu, potasu, wapnia).
Perforacja przewodu pokarmowego
Perforacja przewodu pokarmowego to zdarzenie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane było u mniej niż 1 % pacjentów stosujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy przerwać (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Jednoczesne podawanie warfaryny
U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalized Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy regularnie obserwować w kierunku występowania zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Powikłania gojenia się ran
Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Ograniczone doświadczenie kliniczne służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po rozległym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po rozległym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany.
Osoby w podeszłym wieku
Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek.
Interakcje lekowe
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.5).
Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu.
U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem oraz paklitakselem z karboplatyną, HR dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2.74) a z gemcytabiną z cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.
Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób
Rak nerkowokomórkowy
Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, według MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1, badanie 1) i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka.
Informacja o substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.
Substancje indukujące aktywność enzymów
Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie jego AUC o 37 %. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację (np. Hypericum perforatum – ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym zmniejszać jego stężenie.
Inhibitory CYP3A4
Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego stężenia sorafenibu, wyrażonego wartością pola pod krzywą (AUC, ang. area under curve) po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.
Substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9
Sorafenib z podobną siłą hamował CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże, w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazywało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być inhibitorem ani CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).
Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19
Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są, zatem mało prawdopodobne.
Substraty UGT1A1 i UGT1A9
Sorafenib hamował glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9 in vitro. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane (patrz poniżej oraz punkt 4.4).
Badania indukcji enzymu CYP in vitro
Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne.
Substraty P-gp Wykazano, że sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro. Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu.
Skojarzone podawanie z innymi lekami przeciwnowotworowymi
W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu.
Paklitaksel z karboplatyną
• Podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 ) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu z karboplatyną), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu.
• Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 , raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian.
Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu z karboplatyną). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku, nie jest znane.
Kapecytabina
Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m 2
sorafenibu (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU. Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane.
Doksorubicyna i irynotekan Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21 %. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował zwiększenie AUC SN-38 o 67 - 120 % i AUC irynotekanu o 26 - 42 %. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione (patrz punkt 4.4).
Docetaksel
Jednoczesne podanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m 2
(w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21- dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36 - 80 % oraz zwiększenie Cmax docetakselu o 16 - 32 %. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.4).
Skojarzenie z innymi lekami
Neomycyna
Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu (patrz punkt 5.2, Metabolizm i eliminacja), powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3), kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem.
Płodność
Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu sorafenibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były: zawał serca i (lub) niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby wywołane przez lek, krwawienie i nadciśnienie tętnicze i (lub) przełom nadciśnieniowy.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka-stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w MedDRA) i wysypka.
Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, zestawiono poniżej w tabeli 1, według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA), zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane obserwowane u chorych w ramach licznych badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenie zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego limfopenia leukopenia neutropenia niedokrwistość małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologii- cznego
nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka) reakcja anafilaktyczna obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynolo- giczne
tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt hipofosfatemia hipokalcemia hipokaliemia hiponatremia hipoglikemia odwodnienie Zaburzenia psychiczne depresja
Zaburzenia układu nerwowego
neuropatia czuciowa zaburzenia smaku odwracalna tylna leukoencefalo- patia*
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
niewydolność serca*
odcinka QT
niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał*
Zaburzenia naczyniowe
krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowe- go*, układu oddechowe- go* oraz krwotok mózgowy*) nadciśnienie tętnicze nagłe zaczerwienienie przełom nadciśnienio- wy*
rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
dysfonia zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc* (zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa, itp.)
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty zaparcie zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka) dyspepsja dysfagia choroba refluksowa przełyku zapalenie trzustki zapalenie błony śluzowej żołądka perforacja przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
mia i żółtaczka zapalenie pęcherzyka żółciowego zapalenie dróg żółciowych zapalenie wątroby wywołane lekiem*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej suchość skóry wysypka łysienie zespół ręka- stopa** rumień świąd rogowiak kolczystoko- mórkowy / rak płaskokomór- kowy skóry złuszczające zapalenie skóry trądzik łuszczenie się skóry hiperkeratoza wyprysk rumień wielopostaciowy zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem zespół Stevensa- Johnsona leukocytoklas- tyczne zapalenie naczyń krwionośnych
toksyczna nekroliza naskórka* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów
bóle mięśni skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek białkomocz
nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy, głowy) gorączka astenia zespół grypopodobny zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała wzrost aktywności amylazy wzrost aktywności lipazy przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi nieprawidłowe wartości INR nieprawidłowy poziom protrombiny
* Działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Te działania są niezbyt częste lub występują jeszcze rzadziej niż rzadko. ** Zespół ręka-stopa odpowiada zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg MedDRA O
Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych
Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot zgłoszono jako działanie niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9% pacjentów leczonych sorafenibem (n= 2276). W badaniu o numerze protokołu 11213 (RCC – rak nerkowokomórkowy) zgłoszono występowanie zdarzeń niepożądanych potwierdzających zastoinową niewydolność serca u 1,7% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu o numerze protokołu 100554 (HCC – rak wątrobowokomórkowy) zdarzenie to zgłoszono u 0,99% osób leczonych sorafenibem oraz u 1,1% chorych otrzymujących placebo.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy i (lub) rak płaskokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów w badaniach raka nerkowokomórkowego i wątrobowokomórkowego.
Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) i RCC (badanie 1)
Bardzo często opisywano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE wystąpiła u 11% i 9% chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7% i 9% pacjentów w odpowiednich grupach placebo. Podwyższenie aktywności amylazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE opisywano u 1% i 2% chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 i badaniu 3, w porównaniu z 3 % pacjentów w każdej grupie placebo. Klinicznie jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 chorych leczonych sorafenibem (stopień 4 wg CTCAE) w badaniu 1, u 1 spośród 297 chorych leczonych w badaniu 3 (stopień 2 wg CTCAE) i u 1 z 451 (stopień 2 wg CTCAE) w grupie placebo w ramach badania 1. Hipofosfatemia była bardzo często stwierdzana w badaniach laboratoryjnych i zaobserwowano ją u 45% i 35% chorych otrzymujących sorafenib w porównaniu z 12% i 11% w odpowiednich grupach placebo. Hipofosfatemia stopnia 3 wg CTCAE (1 - 2 mg/dl) w badaniu 1 wystąpiła u 13% leczonych sorafenibem i u 3% pacjentów z grupy placebo, w badaniu 3 natomiast u 11% chorych leczonych sorafenibem i 2% pacjentów z grupy placebo. W badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4 wg CTCAE (< 1 mg/dl) ani w grupie otrzymującej sorafenib ani w grupie placebo, a w badaniu 3 odnotowano 1 przypadek w grupie placebo. Etiologia hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznana.
Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3 lub 4 wg CTCAE, które występowały u ≥ 5% chorych otrzymujących sorafenib należą limfopenia i neutropenia.
W badaniu 1 i badaniu 3 odnotowano hipokalcemię odpowiednio u 12% i 26,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 7,5% i 14,8% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii niskiego stopnia (1 i 2 wg CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3 wg CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 1,8% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo, a hipokalcemia stopnia 4 wg CTCAE (< 6,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,5% i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Etiologia hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana.
W badaniach 1 i 3 zaobserwowano zmniejszone stężenie potasu odpowiednio u 5,4% i 9,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 0,7% i 5,9% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokaliemii małego stopnia (1 wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia stopnia 3 wg CTCAE wystąpiła u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Nie zgłaszano hipokaliemii stopnia 4 wg CTCAE.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel. +48 22 49 29 301 Faks: +48 22 49 29 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania sorafenibu. Najwyższa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg dwa razy na dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzewania przedawkowania sorafenib należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE05
Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który in vitro i in vivo wykazuje działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne.
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który zmniejsza proliferację komórek guza in vitro. Sorafenib hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Sorafenib hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.
Skuteczność kliniczna
Kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu były badane u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) i u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC).
Rak wątrobowokomórkowy
Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem III fazy i objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54 % vs. 54 %; stopień 1: 38 % vs. 39 %; stopień 2: 8 % vs. 7 %), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1 % vs. < 1 %; stopień II: 10,4 % vs. 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs. 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs. 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs. 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs. 83,2 %; stopień D: < 1 % vs. 0 %).
Badanie zostało przerwane, gdy wyniki zaplanowanej pośredniej analizy OS przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (HR: 0,69; p = 0,00058, patrz Tabela 2).
Badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh, tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh brał udział w badaniu.
Tabela 2: Wyniki dotyczące skuteczności z badania 3 (badanie 100554), rak wątrobowokomórkowy
Parametr skuteczności Sorafenib (N=299) Placebo (N=303) P-wartość HR (95% CI) Całkowite przeżycie (OS) [mediana, tygodnie (95% CI)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Czas do progresji (ang. time to progression, TTP) [mediana, tygodnie (95% CI)]**
W drugim międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (Badanie 4, 11849) oceniano kliniczną korzyść ze stosowania sorafenibu u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Badanie to, przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR (OS): 0,68; p = 0,01414), który stwierdzono w Badaniu 3.
Analiza ryzyka w poszczególnych podgrupach w zależności od wcześniej określonych czynników stratyfikacji (wg. klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i (lub) pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań - Badania 3 i 4 - wykazywała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach. Eksploracyjna analiza podgrup wskazywała na słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania.
Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych:
Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkową, randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kliniczną III fazy przeprowadzoną u 903 pacjentów. Włączono do niej wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem wg MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwotnymi punktami końcowymi badania były: przeżywalność całkowita oraz przeżywalność bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival). Około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a połowa była w prognostycznej grupie o małym ryzyku wg MSKCC. PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Wiek pacjentów, grupa prognostyczna w/g MSKCC, ECOG PS oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu.
Pośrednią analizę (drugą pośrednią analizę) przeżywalności całkowitej przeprowadzono przy liczbie wyniosła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.
Badanie 2 było próbą kliniczną II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w której zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię produktem sorafenib. Przeżywalność bez progresji choroby u pacjentów z RCC była znacząco dłuższa w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Wydłużenie odcinka QT
W klinicznym badaniu farmakologicznym, pomiary QT/QTc zostały zarejestrowane w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po leczeniu u 31 pacjentów. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie, gdy stężenie sorafenibu było największe, QTcB był wydłużony o 4 ±19 msek., a QTcF o 9 ±18 msek., w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF >500 msek. (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadkach raka nerki i miedniczki nerkowej [z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki] oraz w przypadkach raka wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych [z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)] i zróżnicowanego raka tarczycy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie i dystrybucja
Po podaniu tabletek sorafenibu średnia względna biodostępność wynosi 38 - 49% w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga najwyższe stężenia w osoczu po około 3 godzinach. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30 % mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Średnie wartości C max
vitro 99,5%. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni, a wskaźnik peak to trough dla średnich wartości stężeń jest mniejszy niż 2.
Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji sorafenibu wynosi w przybliżeniu 25 - 48 godzin. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od CYP3A4 oraz przemianie do glukuronidów w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Wykazano, że jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%.
Sorafenib stanowi około 70 - 85% krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Zidentyfikowano 8 metabolitów sorafenibu, spośród których 5 wykryto w osoczu. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi około 9 - 16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym.
Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96% tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77 % dawki było wydalone z kałem i 19 % z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać rolę w eliminacji sorafenibu.
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma zależności pomiędzy farmakokinetyką i wiekiem (do 65 lat), płcią lub masą ciała.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu u dzieci i młodzieży.
Rasa
Nie ma żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między osobami rasy kaukaskiej i rasy azjatyckiej.
Zaburzenia czynności nerek
W czterech badaniach klinicznych I fazy ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była podobna u chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniu farmakologii klinicznej (pojedyncza dawka 400 mg sorafenibu) nie stwierdzono zależności między ekspozycją na sorafenib a czynnością nerek u osób z prawidłowym ich funkcjonowaniem, łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Nie ma danych dotyczących chorych, którzy wymagają dializowania.
Niewydolność wątroby
U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), z niewydolnością wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh (łagodna do umiarkowanej) wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka sorafenibu u chorych z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh, stopień A i B, bez raka wątrobowokomórkowego była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Nie ma danych dotyczących chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i w tej populacji pacjentów ekspozycja może być zwiększona.
Niekliniczny profil bezpieczeństwa sorafenibu oceniono u myszy, szczurów, psów i królików. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym leku ujawniły pewne zmiany (zwyrodnienia i regeneracje) w różnych narządach, przy wartości ekspozycji poniżej przewidywanej ekspozycji klinicznej (na podstawie porównań AUC). Po podawaniu wielokrotnym młodym i rosnącym psom stwierdzono wpływ na kości i zęby przy ekspozycjach poniżej klinicznej wartości ekspozycji. Zmiany obejmowały nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej, ubogokomórkowość szpiku w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej oraz zmiany w składzie zębiny. Podobne efekty nie wystąpiły u dorosłych psów.
Przeprowadzono standardowy program badań oceniających genotoksyczność, w których uzyskano potwierdzające wyniki, gdyż zaobserwowano zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych w teście in vitro komórek ssaków (CHO, jajnik chomika chińskiego) oceniającym klastogenność w obecności pobudzenia metabolicznego. Sorafenib nie cechował się genotoksycznością w teście Amesa ani mikrojądrowym teście in vivo u myszy. Jeden z produktów pośrednich, powstający w trakcie produkcji leku, który jest obecny w ostatecznej substancji czynnej leku (< 0,15 %), wykazywał działanie mutagenenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu badane w standardowym zestawie testów genotoksyczności zawierały 0,34 % PAPE. Nie przeprowadzono badań oceniających rakotwórczość sorafenibu.
Nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach, oceniających wpływ leku na płodność. Można jednak oczekiwać niekorzystnego wpływu na płodność męską i żeńską, ponieważ w badaniach z podawaniem zwierzętom dawek wielokrotnych wykazano zmiany w zakresie męskich i żeńskich narządów rozrodczych przy ekspozycji poniżej przewidywanej wartości ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC). Typowe zmiany obejmowały cechy zwyrodnienia i opóźnienia rozwoju jąder, najądrzy, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych u szczurów. U samic szczura stwierdzano martwicę centralną ciałek żółtych i zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach. U psów obserwowano zmiany wsteczne cewek nasiennych i oligospermię.
Po podaniu szczurom i królikom sorafenib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne przy ekspozycji poniżej oczekiwanej ekspozycji klinicznej. Działanie to obejmowało zmniejszenie masy ciała matek i płodów, zwiększenie liczby resorpcji płodów oraz zwiększenie liczby wad wrodzonych zarówno zewnętrznych jak i narządów wewnętrznych.
Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że tozylan sorafenibu może być trwały, zdolny do bioakumulacji i toksyczny dla środowiska. Ocena ryzyka dla środowiska jest dostępna w EPAR tego leku (patrz punkt 6.6).
Rdzeń tabletki: Hypromeloza 2910 Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan
Otoczka tabletki: Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek Makrogol Żelaza tlenek, czerwony (E 172)
Nie dotyczy
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC:
Blistry z folii Aluminium/ PVC/PE/PVDC:
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudelku: 56, 112 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku: 56 x 1,
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku: 60 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Produkt leczniczy może wykazywać potencjalne ryzyko dla środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Alvogen Pharma Trading Europe EOOD
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sorafenib Alvogen, 200 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mg sorafenibu (w postaci tozylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Czerwono-brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „200” na jednej stronie i gładkie na drugiej, o wymiarach 12,0 mm ± 5%.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Rak wątrobowokomórkowy Sorafenib Alvogen jest wskazany w leczeniu raka wątrobokomórkowanego (patrz punkt 5.1).
Rak nerkowokomórkowy Sorafenib Alvogen jest wskazany w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem Sorafenib Alvogen powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Sorafenib Alvogen u dorosłych wynosi 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg).
Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Dostosowanie dawkowania
W przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych postępowanie może wymagać tymczasowego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki sorafenibu.
Jeśli niezbędne jest zmniejszenie dawki w trakcie leczenia raka wątrobokomórkowego (HCC ang. hepatocellular carcinoma) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC ang. renal cell carcinoma), dawkowanie produktu Sorafenib Alvogen należy zmniejszyć do dwóch tabletek po 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sorafenib Alvogen u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych.
Osoby w podeszłym wieku: Brak potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek: Brak potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów wymagających dializowania (patrz punkt 5.2).
Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby: Brak potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A i B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się, aby sorafenib przyjmować bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, sorafenib w tabletkach należy podać przynajmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Toksyczność dermatologiczna:
Zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu ręka-stopa przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować miejscowe leki łagodzące, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, lub w ciężkich lub uporczywych przypadkach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Nadciśnienie tętnicze:
U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego krwi. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, pojawiało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze krwi należy regularnie kontrolować i w razie potrzeby leczyć, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W razie ciężkiego lub długotrwałego nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym krwi lub bez nadciśnienia może prowadzić do wystąpienia tętniaków i (lub) rozwarstwienia tętnicy. Przed zastosowaniem sorafenibu należy dokładnie przeanalizować ryzyko u pacjentów z nadciśnieniem lub tętniakami w wywiadzie.
Hipoglikemia
Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawkowania leku przeciwcukrzycowego.
Krwotok
W następstwie podawania sorafenibu może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (badania 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału wymagających natychmiastowego leczenia była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9%) w porównaniu do grupy placebo (0,4%). W badaniu 3 (patrz punkt 5.1) częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału wymagających natychmiastowego leczenia była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (2,7%) w porównaniu do grupy placebo (1,3%). Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tego badania. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8).
Wydłużenie odcinka QT
Wykazano wpływ sorafenibu na wydłużenie odcinka QT/QTc (patrz punkt 5.1), który może zwiększyć ryzyko komorowego zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występuje lub, u których może wystąpić wydłużenie odcinka QTc jak np.: u pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odcinka QT, pacjentów leczonych znacznie skumulowanymi dawkami antracyklin, pacjentów przyjmujących określone leki przeciwarytmiczne lub innych leków powodujących wydłużenie odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia. Należy w trakcie leczenia tych pacjentów rozważyć okresowe badania elektrokardiograficzne i badanie stężenia elektrolitów we krwi (magnezu, potasu, wapnia).
Perforacja przewodu pokarmowego
Perforacja przewodu pokarmowego to zdarzenie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane było u mniej niż 1 % pacjentów stosujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy przerwać (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Jednoczesne podawanie warfaryny
U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalized Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy regularnie obserwować w kierunku występowania zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Powikłania gojenia się ran
Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Ograniczone doświadczenie kliniczne służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po rozległym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po rozległym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany.
Osoby w podeszłym wieku
Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek.
Interakcje lekowe
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.5).
Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu.
U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem oraz paklitakselem z karboplatyną, HR dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2.74) a z gemcytabiną z cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.
Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób
Rak nerkowokomórkowy
Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, według MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1, badanie 1) i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka.
Informacja o substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Substancje indukujące aktywność enzymów
Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie jego AUC o 37 %. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację (np. Hypericum perforatum – ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym zmniejszać jego stężenie.
Inhibitory CYP3A4
Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego stężenia sorafenibu, wyrażonego wartością pola pod krzywą (AUC, ang. area under curve) po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.
Substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9
Sorafenib z podobną siłą hamował CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże, w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazywało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być inhibitorem ani CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).
Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19
Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są, zatem mało prawdopodobne.
Substraty UGT1A1 i UGT1A9
Sorafenib hamował glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9 in vitro. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane (patrz poniżej oraz punkt 4.4).
Badania indukcji enzymu CYP in vitro
Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne.
Substraty P-gp Wykazano, że sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro. Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu.
Skojarzone podawanie z innymi lekami przeciwnowotworowymi
W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu.
Paklitaksel z karboplatyną
• Podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 ) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu z karboplatyną), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu.
• Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 , raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian.
Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu z karboplatyną). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku, nie jest znane.
Kapecytabina
Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m 2
sorafenibu (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU. Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane.
Doksorubicyna i irynotekan Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21 %. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował zwiększenie AUC SN-38 o 67 - 120 % i AUC irynotekanu o 26 - 42 %. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione (patrz punkt 4.4).
Docetaksel
Jednoczesne podanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m 2
(w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21- dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36 - 80 % oraz zwiększenie Cmax docetakselu o 16 - 32 %. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.4).
Skojarzenie z innymi lekami
Neomycyna
Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu (patrz punkt 5.2, Metabolizm i eliminacja), powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3), kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem.
Płodność
Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu sorafenibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były: zawał serca i (lub) niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby wywołane przez lek, krwawienie i nadciśnienie tętnicze i (lub) przełom nadciśnieniowy.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka-stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w MedDRA) i wysypka.
Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, zestawiono poniżej w tabeli 1, według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA), zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane obserwowane u chorych w ramach licznych badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenie zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego limfopenia leukopenia neutropenia niedokrwistość małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologii- cznego
nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka) reakcja anafilaktyczna obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynolo- giczne
tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt hipofosfatemia hipokalcemia hipokaliemia hiponatremia hipoglikemia odwodnienie Zaburzenia psychiczne depresja
Zaburzenia układu nerwowego
neuropatia czuciowa zaburzenia smaku odwracalna tylna leukoencefalo- patia*
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
niewydolność serca*
odcinka QT
niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał*
Zaburzenia naczyniowe
krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowe- go*, układu oddechowe- go* oraz krwotok mózgowy*) nadciśnienie tętnicze nagłe zaczerwienienie przełom nadciśnienio- wy*
rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
dysfonia zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc* (zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa, itp.)
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty zaparcie zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka) dyspepsja dysfagia choroba refluksowa przełyku zapalenie trzustki zapalenie błony śluzowej żołądka perforacja przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
mia i żółtaczka zapalenie pęcherzyka żółciowego zapalenie dróg żółciowych zapalenie wątroby wywołane lekiem*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej suchość skóry wysypka łysienie zespół ręka- stopa** rumień świąd rogowiak kolczystoko- mórkowy / rak płaskokomór- kowy skóry złuszczające zapalenie skóry trądzik łuszczenie się skóry hiperkeratoza wyprysk rumień wielopostaciowy zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem zespół Stevensa- Johnsona leukocytoklas- tyczne zapalenie naczyń krwionośnych
toksyczna nekroliza naskórka* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów
bóle mięśni skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek białkomocz
nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy, głowy) gorączka astenia zespół grypopodobny zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała wzrost aktywności amylazy wzrost aktywności lipazy przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi nieprawidłowe wartości INR nieprawidłowy poziom protrombiny
* Działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Te działania są niezbyt częste lub występują jeszcze rzadziej niż rzadko. ** Zespół ręka-stopa odpowiada zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg MedDRA O
Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych
Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot zgłoszono jako działanie niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9% pacjentów leczonych sorafenibem (n= 2276). W badaniu o numerze protokołu 11213 (RCC – rak nerkowokomórkowy) zgłoszono występowanie zdarzeń niepożądanych potwierdzających zastoinową niewydolność serca u 1,7% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu o numerze protokołu 100554 (HCC – rak wątrobowokomórkowy) zdarzenie to zgłoszono u 0,99% osób leczonych sorafenibem oraz u 1,1% chorych otrzymujących placebo.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy i (lub) rak płaskokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów w badaniach raka nerkowokomórkowego i wątrobowokomórkowego.
Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) i RCC (badanie 1)
Bardzo często opisywano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE wystąpiła u 11% i 9% chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7% i 9% pacjentów w odpowiednich grupach placebo. Podwyższenie aktywności amylazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE opisywano u 1% i 2% chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 i badaniu 3, w porównaniu z 3 % pacjentów w każdej grupie placebo. Klinicznie jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 chorych leczonych sorafenibem (stopień 4 wg CTCAE) w badaniu 1, u 1 spośród 297 chorych leczonych w badaniu 3 (stopień 2 wg CTCAE) i u 1 z 451 (stopień 2 wg CTCAE) w grupie placebo w ramach badania 1. Hipofosfatemia była bardzo często stwierdzana w badaniach laboratoryjnych i zaobserwowano ją u 45% i 35% chorych otrzymujących sorafenib w porównaniu z 12% i 11% w odpowiednich grupach placebo. Hipofosfatemia stopnia 3 wg CTCAE (1 - 2 mg/dl) w badaniu 1 wystąpiła u 13% leczonych sorafenibem i u 3% pacjentów z grupy placebo, w badaniu 3 natomiast u 11% chorych leczonych sorafenibem i 2% pacjentów z grupy placebo. W badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4 wg CTCAE (< 1 mg/dl) ani w grupie otrzymującej sorafenib ani w grupie placebo, a w badaniu 3 odnotowano 1 przypadek w grupie placebo. Etiologia hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznana.
Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3 lub 4 wg CTCAE, które występowały u ≥ 5% chorych otrzymujących sorafenib należą limfopenia i neutropenia.
W badaniu 1 i badaniu 3 odnotowano hipokalcemię odpowiednio u 12% i 26,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 7,5% i 14,8% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii niskiego stopnia (1 i 2 wg CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3 wg CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 1,8% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo, a hipokalcemia stopnia 4 wg CTCAE (< 6,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,5% i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Etiologia hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana.
W badaniach 1 i 3 zaobserwowano zmniejszone stężenie potasu odpowiednio u 5,4% i 9,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 0,7% i 5,9% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokaliemii małego stopnia (1 wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia stopnia 3 wg CTCAE wystąpiła u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Nie zgłaszano hipokaliemii stopnia 4 wg CTCAE.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel. +48 22 49 29 301 Faks: +48 22 49 29 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania sorafenibu. Najwyższa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg dwa razy na dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzewania przedawkowania sorafenib należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE05
Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który in vitro i in vivo wykazuje działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne.
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który zmniejsza proliferację komórek guza in vitro. Sorafenib hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Sorafenib hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.
Skuteczność kliniczna
Kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu były badane u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) i u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC).
Rak wątrobowokomórkowy
Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem III fazy i objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54 % vs. 54 %; stopień 1: 38 % vs. 39 %; stopień 2: 8 % vs. 7 %), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1 % vs. < 1 %; stopień II: 10,4 % vs. 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs. 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs. 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs. 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs. 83,2 %; stopień D: < 1 % vs. 0 %).
Badanie zostało przerwane, gdy wyniki zaplanowanej pośredniej analizy OS przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (HR: 0,69; p = 0,00058, patrz Tabela 2).
Badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh, tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh brał udział w badaniu.
Tabela 2: Wyniki dotyczące skuteczności z badania 3 (badanie 100554), rak wątrobowokomórkowy
Parametr skuteczności Sorafenib (N=299) Placebo (N=303) P-wartość HR (95% CI) Całkowite przeżycie (OS) [mediana, tygodnie (95% CI)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Czas do progresji (ang. time to progression, TTP) [mediana, tygodnie (95% CI)]**
24.0
(18.0, 30.0)12.3
(11.7, 17.1)0.000007 0.58
(0.45, 0.74) CI= przedział ufności, HR= współczynnik ryzyka (sorafenib wobec placebo) * statystycznie istotny przy wartości p poniżej wcześniej określonej wartości granicznej O’Brien Fleming wynoszącej 0,0077 niezależna ocena radiologicznaW drugim międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (Badanie 4, 11849) oceniano kliniczną korzyść ze stosowania sorafenibu u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Badanie to, przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR (OS): 0,68; p = 0,01414), który stwierdzono w Badaniu 3.
Analiza ryzyka w poszczególnych podgrupach w zależności od wcześniej określonych czynników stratyfikacji (wg. klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i (lub) pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań - Badania 3 i 4 - wykazywała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach. Eksploracyjna analiza podgrup wskazywała na słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania.
Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych:
Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkową, randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kliniczną III fazy przeprowadzoną u 903 pacjentów. Włączono do niej wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem wg MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwotnymi punktami końcowymi badania były: przeżywalność całkowita oraz przeżywalność bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival). Około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a połowa była w prognostycznej grupie o małym ryzyku wg MSKCC. PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Wiek pacjentów, grupa prognostyczna w/g MSKCC, ECOG PS oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu.
Pośrednią analizę (drugą pośrednią analizę) przeżywalności całkowitej przeprowadzono przy liczbie wyniosła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.
Badanie 2 było próbą kliniczną II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w której zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię produktem sorafenib. Przeżywalność bez progresji choroby u pacjentów z RCC była znacząco dłuższa w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Wydłużenie odcinka QT
W klinicznym badaniu farmakologicznym, pomiary QT/QTc zostały zarejestrowane w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po leczeniu u 31 pacjentów. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie, gdy stężenie sorafenibu było największe, QTcB był wydłużony o 4 ±19 msek., a QTcF o 9 ±18 msek., w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF >500 msek. (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadkach raka nerki i miedniczki nerkowej [z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki] oraz w przypadkach raka wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych [z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)] i zróżnicowanego raka tarczycy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie i dystrybucja
Po podaniu tabletek sorafenibu średnia względna biodostępność wynosi 38 - 49% w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga najwyższe stężenia w osoczu po około 3 godzinach. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30 % mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Średnie wartości C max
vitro 99,5%. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni, a wskaźnik peak to trough dla średnich wartości stężeń jest mniejszy niż 2.
Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji sorafenibu wynosi w przybliżeniu 25 - 48 godzin. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od CYP3A4 oraz przemianie do glukuronidów w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Wykazano, że jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%.
Sorafenib stanowi około 70 - 85% krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Zidentyfikowano 8 metabolitów sorafenibu, spośród których 5 wykryto w osoczu. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi około 9 - 16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym.
Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96% tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77 % dawki było wydalone z kałem i 19 % z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać rolę w eliminacji sorafenibu.
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma zależności pomiędzy farmakokinetyką i wiekiem (do 65 lat), płcią lub masą ciała.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu u dzieci i młodzieży.
Rasa
Nie ma żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między osobami rasy kaukaskiej i rasy azjatyckiej.
Zaburzenia czynności nerek
W czterech badaniach klinicznych I fazy ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była podobna u chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniu farmakologii klinicznej (pojedyncza dawka 400 mg sorafenibu) nie stwierdzono zależności między ekspozycją na sorafenib a czynnością nerek u osób z prawidłowym ich funkcjonowaniem, łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Nie ma danych dotyczących chorych, którzy wymagają dializowania.
Niewydolność wątroby
U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), z niewydolnością wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh (łagodna do umiarkowanej) wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka sorafenibu u chorych z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh, stopień A i B, bez raka wątrobowokomórkowego była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Nie ma danych dotyczących chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i w tej populacji pacjentów ekspozycja może być zwiększona.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Niekliniczny profil bezpieczeństwa sorafenibu oceniono u myszy, szczurów, psów i królików. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym leku ujawniły pewne zmiany (zwyrodnienia i regeneracje) w różnych narządach, przy wartości ekspozycji poniżej przewidywanej ekspozycji klinicznej (na podstawie porównań AUC). Po podawaniu wielokrotnym młodym i rosnącym psom stwierdzono wpływ na kości i zęby przy ekspozycjach poniżej klinicznej wartości ekspozycji. Zmiany obejmowały nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej, ubogokomórkowość szpiku w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej oraz zmiany w składzie zębiny. Podobne efekty nie wystąpiły u dorosłych psów.
Przeprowadzono standardowy program badań oceniających genotoksyczność, w których uzyskano potwierdzające wyniki, gdyż zaobserwowano zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych w teście in vitro komórek ssaków (CHO, jajnik chomika chińskiego) oceniającym klastogenność w obecności pobudzenia metabolicznego. Sorafenib nie cechował się genotoksycznością w teście Amesa ani mikrojądrowym teście in vivo u myszy. Jeden z produktów pośrednich, powstający w trakcie produkcji leku, który jest obecny w ostatecznej substancji czynnej leku (< 0,15 %), wykazywał działanie mutagenenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu badane w standardowym zestawie testów genotoksyczności zawierały 0,34 % PAPE. Nie przeprowadzono badań oceniających rakotwórczość sorafenibu.
Nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach, oceniających wpływ leku na płodność. Można jednak oczekiwać niekorzystnego wpływu na płodność męską i żeńską, ponieważ w badaniach z podawaniem zwierzętom dawek wielokrotnych wykazano zmiany w zakresie męskich i żeńskich narządów rozrodczych przy ekspozycji poniżej przewidywanej wartości ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC). Typowe zmiany obejmowały cechy zwyrodnienia i opóźnienia rozwoju jąder, najądrzy, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych u szczurów. U samic szczura stwierdzano martwicę centralną ciałek żółtych i zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach. U psów obserwowano zmiany wsteczne cewek nasiennych i oligospermię.
Po podaniu szczurom i królikom sorafenib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne przy ekspozycji poniżej oczekiwanej ekspozycji klinicznej. Działanie to obejmowało zmniejszenie masy ciała matek i płodów, zwiększenie liczby resorpcji płodów oraz zwiększenie liczby wad wrodzonych zarówno zewnętrznych jak i narządów wewnętrznych.
Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że tozylan sorafenibu może być trwały, zdolny do bioakumulacji i toksyczny dla środowiska. Ocena ryzyka dla środowiska jest dostępna w EPAR tego leku (patrz punkt 6.6).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Hypromeloza 2910 Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan
Otoczka tabletki: Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek Makrogol Żelaza tlenek, czerwony (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC:
Blistry z folii Aluminium/ PVC/PE/PVDC:
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudelku: 56, 112 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku: 56 x 1,
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku: 60 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaProdukt leczniczy może wykazywać potencjalne ryzyko dla środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAlvogen Pharma Trading Europe EOOD