Sorafenib Stada

Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla pacjenta
Sorafenib Stada, 200 mg, tabletki powlekane Sorafenibum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Sorafenib Stada i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Sorafenib Stada

3. Jak stosować lek Sorafenib Stada

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Sorafenib Stada

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Sorafenib Stada i w jakim celu się go stosuje

Lek Sorafenib Stada stosuje się w leczeniu raka wątroby (raka wątrobowokomórkowego). Lek Sorafenib Stada stosuje się również w leczeniu raka nerki w zaawansowanym stadium (zaawansowanego raka nerkowokomórkowego) u pacjentów, u których standardowa terapia nie przyniosła efektów w postaci zatrzymania choroby lub gdy uznano, że nie jest ona wskazana. Lek Sorafenib Stada stosuje się w leczeniu raka tarczycy (zróżnicowany rak tarczycy).
Lek Sorafenib Stada jest tak zwanym inhibitorem wielokinazowym. Działa on poprzez spowalnianie tempa wzrostu komórek nowotworu i odcinania zaopatrzenia w krew, które umożliwia kontynuację wzrostu komórek nowotworowych.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Sorafenib Stada

Kiedy nie stosować leku Sorafenib Stada • jeśli pacjent ma uczulenie na sorafenib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sorafenib Stada należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Sorafenib Stada • Jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może to być choroba zagrażająca życiu: nudności, duszność, nieregularne bicie serca, kurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i zmęczenie.
Objawy takie mogą być wywołane przez grupę metabolicznych powikłań, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, spowodowanych przez produkty rozpadu umierających komórek nowotworowych [zespół rozpadu guza (TLS)] i mogą prowadzić do zaburzeń czynności nerek oraz do ostrej niewydolności nerek (patrz też punkt 4. Możliwe działania niepożądane). • Jeśli wystąpią zmiany na skórze. Sorafenib Stada może powodować wysypkę i reakcje skórne, zwłaszcza na dłoniach i stopach. Zwykle zmiany te mogą być leczone przez lekarza prowadzącego. Jeśli zmiany nie ustępują, lekarz może czasowo przerwać leczenie lekiem Sorafenib Stada lub zaprzestać tego leczenia całkowicie. • Jeśli osoba, której przepisano lek, ma podwyższone ciśnienie tętnicze. Lek Sorafenib Stada może podwyższać ciśnienie krwi. Lekarz prowadzący będzie sprawdzał wartości ciśnienia i w przypadku ich podwyższenia może podać leki, aby je obniżyć. • Jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie naczynia krwionośnego i osłabienie jego ściany) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego. • Jeśli pacjent choruje na cukrzycę. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać poziom cukru we krwi, aby ocenić, czy dawkę leku przeciwcukrzycowego należy dostos ować w celu zminimalizowania ryzyka nadmiernego obniżenia poziomu cukru we krwi. • Jeśli wystąpią jakiekolwiek krwawienia albo jeśli pacjent przyjmuje warfarynę lub fenprokumon. Leczenie lekiem Sorafenib Stada może zwiększać ryzyko krwawień. Osoba przyjmująca warfarynę lub fenprokumon, które zmniejszają krzepliwość krwi aby zapobiec zakrzepom, może mieć zwiększone ryzyko krwawienia. • Jeśli wystąpi ból w klatce piersiowej lub problemy z sercem. Lekarz prowadzący może podjąć decyzję o czasowym przerwaniu leczenia lub o jego całkowitym zaprzestaniu. • Jeśli u pacjenta występują zaburzenia ze strony serca, takie jak nieprawidłowa czynność elektryczna, nazywana „wydłużeniem odstępu QT”. • Jeżeli planuje się zabieg chirurgiczny lub niedawno przeprowadzono operację. Lek Sorafenib Stada może wpływać na sposób gojenia się rany. Lek Sorafenib Stada zazwyczaj odstawia się u pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym. Lekarz prowadzący zadecyduje, kiedy powrócić do leczenia lekiem Sorafenib Stada. • Jeśli pacjent przyjmuje także irynotekan lub otrzymuje docetaksel, które również są lekami przeznaczonymi do leczenia raka. Lek Sorafenib Stada może nasilać działanie, a zwłaszcza działania niepożądane tych leków. • Jeśli pacjent przyjmuje neomycynę lub inne antybiotyki. Działanie leku Sorafenib Stada może być słabsze. • Jeśli u pacjenta występują poważne zaburzenia czynności wątroby. W takiej sytuacji mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane w trakcie przyjmowania leku. • Jeśli u pacjenta stwierdza się upośledzoną czynność nerek. Lekarz przeprowadzi monitorowanie bilansu płynów ustrojowych oraz elektrolitów. • Płodność. Lek Sorafenib Stada może zmniejszać płodność zarówno u mężczyzn jak i kobiet. Wszelkie kwestie związane z płodnością należy omówić z lekarzem. • Perforacja przewodu pokarmowego. W trakcie leczenia może wystąpić przerwanie ciągłości ściany przewodu pokarmowego (patrz punkt 4: Możliwe działania niepożądane). W tym przypadku lekarz zaleci przerwanie leczenia. • Jeśli występuje rak tarczycy, lekarz będzie monitorować stężenie wapnia i hormonów tarczycy we krwi. • Jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może to być choroba zagrażająca życiu: nudności, duszność, nieregularne bicie serca, kurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i zmęczenie. Objawy takie mogą być wywołane przez grupę metabolicznych powikłań, które mogą wystąpić w trakcie leczenia nowotworu, spowodowanych przez produkty rozpadu umierających komórek nowotworowych [zespół rozpadu guza (TLS)] i mogą prowadzić
do zaburzeń czynności nerek oraz do ostrej niewydolności nerek (patrz też punkt 4. Możliwe działania niepożądane).
Należy powiadomić lekarza, jeśli którakolwiek z wymienionych wyżej okoliczności dotyczy pacjenta. W tych przypadkach może być potrzebne odpowiednie leczenie, lekarz może zdecydować o zmianie dawkowania leku Sorafenib Stada lub o całkowitym zaprzestaniu jego stosowania (patrz też punkt 4: Możliwe działania niepożądane).
Dzieci i młodzież Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Sorafenib Stada przez dzieci i młodzież.
Lek Sorafenib Stada a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Sorafenib Stada, lub też ich działanie może być zmienione przez lek Sorafenib Stada. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, o jakichkolwiek lekach z poniższej listy i jakichkolwiek innych lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanych bez recepty: • Ryfapicyna, neomycyna lub inne leki stosowane do leczenia zakażeń (antybiotyki) • Ziele dziurawca zwyczajnego, stosowane w leczeniu depresji • Fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital, leki stosowane w padaczce i innych chorobach • Deksametazon, kortykosteroid podawany w różnych chorobach • Warfaryna lub fenprokumon, leki przeciwzakrzepowe podawane w celu zapobiegania zakrzepom • Doksorubicyna, kapecytabina, docetaksel, paklitaksel i irynotekan - leki przeciwnowotworowe • Digoksyna, stosowana w leczeniu łagodnej i umiarkowanej niewydolności serca
Ciąża i karmienie piersią Należy unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania leku Sorafenib Stada. Jeśli istnieje możliwość, że pacjentka mogłaby zajść w ciążę powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Jeśli pacjentka zaszła w ciążę w trakcie terapii lekiem Sorafenib Stada, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem, który zdecyduje czy należy kontynuować leczenie.
Nie wolno karmić piersią w trakcie stosowania leku Sorafenib Stada, ponieważ sorafenib może wpłynąć na wzrost i rozwój dziecka.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma danych wskazujących, że lek Sorafenib Stada może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek Sorafenib Stada zawiera sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że zasadniczo można go uznać za produkt niezawierający sodu.

3. Jak stosować lek Sorafenib Stada

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku Sorafenib Stada u osób dorosłych to dwa razy dziennie po dwie
tabletki zawierające po 200 mg. Odpowiada to dawce dobowej 800 mg czyli czterem tabletkom.
Lek Sorafenib Stada należy połykać, popijając szklanką wody, na czczo lub z posiłkami o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczu. Nie należy przyjmować tego leku z posiłkami wysokotłuszczowymi, ponieważ może to obniżać skuteczność leku Sorafenib Stada. W prz ypadku planowania posiłku o dużej zawartości tłuszczu tabletki należy przyjąć przynajmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ważne jest, aby każdego dnia przyjmować ten lek mniej więcej o podobnej porze tak, żeby zapewnić stałą ilość leku w krążeniu.
Ten lek stosuje się zazwyczaj tak długo, jak długo przynosi on korzyści kliniczne oraz jak długo przyjmująca go osoba nie doświadcza niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Sorafenib Stada Natychmiast należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent (lub ktokolwiek inny) przyjął dawkę większą od zalecanej. Przyjęcie leku Sorafenib Stada w zbyt dużej ilości może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub je nasilić, zwłaszcza biegunkę i odczyny skórne. Lekarz może zalecić zaprzestanie leczenia tym lekiem.
Pominięcie przyjęcia leku Sorafenib Stada Jeżeli pacjent opuści jedną dawkę, należy ją przyjąć tak szybko, jak tylko sobie o tym przypomni. Jeśli termin przyjęcia kolejnej dawki jest bliski, należy pominąć opuszczoną dawkę i kontynuować leczenie jak dotychczas. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej pojedynczej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lek ten może również wpływać na wyniki niektórych badań krwi.
Bardzo częste: Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób • biegunka • nudności (mdłości) • uczucie osłabienia lub zmęczenia (zmęczenie) • ból (w tym ból w jamie ustnej, ból brzucha, głowy, kości, bóle nowotworowe) • wypadanie włosów (łysienie) • zaczerwienienie lub bolesność dłoni lub stóp (zespół ręka-stopa) • świąd lub wysypka • wymioty • krwawienie (w tym krwawienia do mózgu, ze ściany jelita, z dróg oddechowych; krwotok) • podwyższone ciśnienie tętnicze lub okresowe wzrosty ciśnienia tętniczego (nadciśnienie tętnicze) • zakażenia • utrata apetytu (jadłowstręt)
• zaparcia • ból stawów (artralgia) • gorączka • utrata masy ciała • sucha skóra
Częste: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób • dolegliwości grypopodobne • niestrawność (dyspepsja) • trudności w połykaniu (dysfagia) • zapalenie lub suchość w jamie ustnej, ból języka (zapalenie jamy ustnej i zapalenie błon śluzowych) • niskie stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia) • niskie stężenie potasu we krwi (hipokaliemia) • niskie stężenie cukru we krwi (hipoglikemia) • ból mięśni (mialgia) • zaburzenia czucia w palcach rąk i stóp, także mrowienie lub drętwienie (obwodowa neuropatia czuciowa) • depresja • zaburzenia erekcji (impotencja) • zmiana głosu (dysfonia) • trądzik • cechy zapalenia skóry, skóra sucha i łuszcząca się (zapalenie skóry, łuszczenie skóry) • niewydolność serca • atak serca (zawał serca) lub ból w klatce piersiowej • szumy uszne (dzwonienie w uchu) • niewydolność nerek • nieprawidłowo wysokie stężenie białka w moczu (białkomocz) • ogólne osłabienie lub utrata siły (astenia) • obniżenie liczby białych krwinek (leukopenia i neutropenia) • obniżenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) • mała liczba płytek krwi (małopłytkowość) • zapalenie mieszków włosowych (folliculitis) • zmniejszona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy) • niskie stężenie sodu we krwi (hiponatremia) • zaburzenia smaku • nagłe zaczerwienienie twarzy i często innych obszarów skóry • wodnisty katar (wodnisty nieżyt nosa) • zgaga (choroba refluksowa przełyku) • nowotwory skóry (rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskonabłonkowy skóry) • pogrubienie zewnętrznej warstwy skóry (nadmierne rogowacenie skóry) • nagłe, mimowolne skurcze mięśni (skurcze mięśni)
Niezbyt częste: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób • zapalenie błony śluzowej żołądka • ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki, zapaleniem pęcherzyka żółciowego i (lub) dróg żółciowych • zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka) spowodowane wysokimi stężeniami barwników żółciowych (hiperbilirubinemią) • odczyny uczuleniowe (w tym reakcje ze strony skóry i katar sienny)
• odwodnienie • powiększenie piersi (ginekomastia) • trudności w oddychaniu (choroba płuc) • wyprysk (egzema) • zwiększona aktywność tarczycy (nadczynność tarczycy) • liczne różnorodne wykwity skórne (rumień wielopostaciowy) • nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi • przebicie ściany jelita (perforacja przewodu pokarmowego) • odwracalny obrzęk tylnej części mózgu, który może się wiązać z bólem głowy, zaburzeniami świadomości, drgawkami oraz zaburzeniami widzenia, w tym z utratą wzroku (odwracalna tylna leukoencefalopatia) • nagła, ciężka reakcja uczuleniowa (reakcja anafilaktyczna)
Rzadkie: Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób • reakcja uczuleniowa z obrzękiem skóry (np. twarzy, języka), która może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (obrzęk naczynioruchowy) • zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT) • zapalenie wątroby, które może wywołać nudności, wymioty, ból brzucha i żółtaczkę (polekowe zapalenie wątroby wywołane lekiem) • wysypka o typie oparzenia słonecznego, która może występować na skórze wcześniej poddanej radioterapii, jej nasilenie może być ciężkie (zjawisko nawrotu popromiennego zapalenia skóry) • ciężkie reakcje skórne i (lub) ze strony błon śluzowych, w tym bolesne pęcherze i gorączka, w tym zaś rozległe odwarstwienie skóry (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka) • nieprawidłowy rozpad mięśni, który może prowadzić do problemów z nerkami (rabdomioliza) • uszkodzenie nerek powodujące utratę dużych ilości białka (zespół nerczycowy) • zapalenie naczyń skóry, co może spowodować wysypkę (leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych)
Częstość nieznana: nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych • zaburzenia czynności mózgu, z którymi mogą być związane, np. senność, zmiany w zachowaniu lub dezorientacja (encefalopatia) • poszerzenie ściany naczynia krwionośnego i jej osłabienie lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego (tętniaki i rozwarstwienie tętnicy) • nudności, duszności, nieregularne bicie serca, kurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i zmęczenie [zespół rozpadu guza (TLS)] (patrz punkt 2).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 4921 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Sorafe nib Stada

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po słowach: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC: Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.
Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Sorafenib Stada
- Substancją czynną leku jest sorafenib. Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sorafenibu (w postaci tozylanu). - Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: hypromeloza 2910, kroskarmeloza sodowa, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian, sodu laurylosiarczan. Otoc zka tabletki: hypromeloza 2910, tytanu dwutlenek, makrogol, żelaza tlenek czerwony (E172).
Jak wygląda lek Sorafenib Stada i co zawiera opakowanie
Lek Sorafenib Stada 200 mg tabletki powlekane to czerwonobrązowe okrągłe dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczoną liczbą „200” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o średnicy ok. 12,0 mm ± 5 %.
Lek dostępny jest w opakowaniach po 56 i 112 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku. Lek dostępny jest w opakowaniach po 56 x 1 lub 112 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku. Lek dostępny jest w opakowaniach po 60 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
Wytwórca: Remedica Ltd
Aharnon Street, Limassol Industrial Estate
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 – 18
STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2
PharOS MT Ltd. HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia BBG3000 Malta

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Holandia Sorafenib STADA 200 mg, filmomhulde tabletten Austria Sorafenib STADA 200 mg Filmtabletten Belgia Sorafenib EG 200 mg, filmomhulde tabletten Czechy Sorafenib STADA Niemcy Sorafenib AL 200 mg Filmtabletten Dania Sorafenib STADA Hiszpania Sorafenib STADA 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Finlandia Sorafenib STADA 200 mg kalvopäällysteiset tabletit Francja SORAFENIB EG 200 mg, comprimé pelliculé Chorwacja Sorafenib STADA 200 mg filmom obložene tablete Węgry Sorafenib Stada 200mg filmtabletta Islandia Sorafenib STADA 200 mg filmuhúðaðar töflur Włochy SORAFENIB EG Luksemburg Sorafenib EG 200 mg, comprimés pelliculés Norwegia Sorafenib STADA Portugalia Sorafenib Stada Rumunia Sorafenib Stada 200mg comprimate filmate Szwecja Sorafenib STADA 200 mg filmdragerade tabletter Słowacja Sorafenib STADA

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 08/2024

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sorafenib Stada, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sorafenibu (w postaci tozylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).
Czerwonobrązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczoną liczbą „200” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o średnicy ok. 12,0 mm ± 5%.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Rak wątrobowokomórkowy
Sorafenib Stada jest wskazany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (patrz punkt 5.1).
Rak nerkowokomórkowy
Sorafenib Stada jest wskazany w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii.
Zróżnicowany rak tarczycy Sorafenib Stada jest wskazany do leczenia pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, zróżnicowanym (brodawkowatym/pęcherzykowym/z komórek Hürthle'a) rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Sorafenib Stada powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Sorafenib Stada u dorosłych wynosi 400 mg sorafenibu (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg).
Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Dostosowanie dawkowania
Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych produktu leczniczego może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu.
Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie produktu leczniczego Sorafenib Stada należy zmniejszyć do dwóch tabletek po 200 mg sorafenibu raz na dobę (patrz punkt 4.4).
Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia zróżnicowanego raka tarczycy (DTC), dawkowanie produktu Sorafenib Stada należy zmniejszyć do 600 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki po 200 mg i jedna tabletka 200 mg w odstępie dwunastu godzin). Jeśli niezbędna jest dodatkowa redukcja, dawkę można zmniejszyć do 400 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki po 200 mg w odstępie dwunastu godzin), a jeśli konieczna będzie dalsza redukcja, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki 200 mg raz na dobę. Po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki produktu Sorafenib Stada.
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sorafenib Stada u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych.
Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci powyżej 65 lat).
Niewydolność nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u chorych z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u chorych wymagających dializowania (patrz punkt 5.2).
Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania
Podanie doustne. Zaleca się, aby przyjmować sorafenib bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, tabletki sorafenibu należy przyjąć przynajmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zespół rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia.
Toksyczność dermatologiczna
Zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze działania niepożądane sorafenibu. Nasilenie wysypki i zespołu dłoniowo-podeszwowego przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować leki miejscowe łagodzące objawy, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w przypadku ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Nadciśnienie tętnicze
U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, rozwijało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się leczeniu standardowymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować, a w przypadku jego podwyższenia zastosować leczenie, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu (patrz punkt 4.8).
Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF, zarówno u pacjentów z nadciśnieniem, jak i u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego, może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sorafenibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.
Hipoglikemia
Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano przypadki obniżenia stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania leków przeciwcukrzycowych.
Krwotok
W następstwie podawania sorafenibu może wzrosnąć ryzyko krwawień. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia wymagającego interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu (patrz punkt 4.8).

Niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego
W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo w grupie kontrolnej (badanie 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania zdarzeń o charakterze niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału w trakcie leczenia sorafenibem była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9 %) w porównaniu do grupy placebo (0,4 %). W badaniu 3 (patrz punkt 5.1) częstość występowania zdarzeń o charakterze niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału w trakcie leczenia sorafenibem wynosiła 2,7 % w grupie przyjmującej sorafenib w porównaniu z 1,3 % w grupie placebo. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tych badań. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dojdzie do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8).
Wydłużenie odstępu QT
Wykazano, że sorafenib wydłuża QT/QTc (patrz punkt 5.1), co może prowadzić do wzrostu ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zaobserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie QT, oraz u których występują takie zaburzenia elektrolitowe jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń) w trakcie leczenia.
Perforacja przewodu pokarmowego
Perforacja przewodu pokarmowego to działanie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów stosujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy wówczas przerwać (patrz punkt 4.8).
Zespół rozpadu guza (TLS)
U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, ekspozycja na lek może wzrosnąć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Jednoczesne podawanie warfaryny
U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku
zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Powikłania w gojeniu ran
Nie przeprowadzono formalnych badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sorafenibu po rozległych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sorafenibu po rozległych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu gojenia rany.
Osoby w podeszłym wieku
Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć potrzebę monitorowania czynności nerek.
Interakcje lekowe
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.5).
Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do obniżenia biodostępności sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko obniżenia stężenia sorafenibu w osoczu.
U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch badaniach randomizowanych z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem w skojarzeniu ze schematem paklitaksel + karboplatyna, wartość HR dla przeżycia całkowitego wynosiła 1,81 (95% CI 1,19; 2.74), a w skojarzeniu ze schematem gemcytabina + cisplatyna - 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.
Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób
Zróżnicowany rak tarczycy (DTC, ang. Differentiated thyroid cancer) Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest, aby lekarze dokładnie ocenili rokowanie każdego pacjenta uwzględniając maksymalny rozmiar guza (patrz punkt 5.1), objawy związane z chorobą (patrz punkt 5.1) i tempo progresji.
Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych leku może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. W badaniu 5 (patrz punkt 5.1) u 37% pacjentów przerwano leczenie, a u 35% zmniejszono dawkę sorafenibu już w cyklu 1 leczenia.

Zmniejszenie dawki leku było tylko częściowo skuteczne w łagodzeniu działań niepożądanych. Z tego powodu zalecana jest ponowna ocena korzyści i ryzyka z uwzględnieniem aktywności przeciwnowotworowej i tolerancji leku.
Krwot ok w przebiegu DTC Ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia, przed podaniem sorafenibu pacjentom z DTC należy zastosować leczenie miejscowe w przypadku nacieków w tchawicy, oskrzelach i przełyku.
Hipokalcemia w DTC Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia wapnia we krwi. W badaniach klinicznych hipokalcemia występowała częściej i miała większe nasilenie u pacjentów z DTC, zwłaszcza z niedoczynnością przytarczyc w wywiadzie, w porównaniu z pacjentami z rakiem nerkowokomórkowym lub wątrobowokomórkowym. Hipokalcemia w 3 i 4 stopniu nasilenia występowała u 6,8% i 3,4% pacjentów z DTC leczonych sorafenibem (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej hipokalcemii powinna ona zostać wyrównana w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak wydłużenie odcinka QT lub torsade de pointes (patrz punkt „Wydłużenie odcinka QT”).
Supresja TSH w DTC W badaniu 5 (patrz punkt 5.1) obserwowano zwiększenie stężenia TSH powyżej 0,5 mU/l u pacjentów leczonych sorafenibem. Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia TSH.
Rak nerkowokomórkowy
Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, według MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1, badanie 1), zatem nie oceniano stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów.
Informacja o substancjach pomocniczych
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że zasadniczo można go uznać za „lek niezawierający sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje indukujące aktywność enzymów
Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie wartości AUC tego leku o 37 %. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) procesu glukuronidacji (np. ziele dziurawca zwyczajnego, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym obniżać jego stężenie.
Inhibitory cytochromu CYP3A4
Ketokonazol, silny inhibitor cytochromu CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniej wartości AUC po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami cytochromu CYP3A4 są mało prawdopodobne.
Substraty cytochromów CYP2B6. CYP2C8 i CYP2C9

Sorafenib z podobną siłą hamował cytochromy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklofosfamidem, substratem cytochromu CYP2B6, lub paklitakselem, substratem cytochromu CYP2C8, nie powodowało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być inhibitorem cytochromów CYP2B6 i CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem cytochromu CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania cytochromu CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Tym niemniej, u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie kontrolować wartość wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).
Substraty cytochromów CYP3A4 CYP2D6 i CYP2C19
Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są zatem mało prawdopodobne.
Substraty transferaz UGT1A1 i UGT1A9
Sorafenib hamował glukuronidację przez transferazy UGT1A1 i UGT1A9 in vitro. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane (patrz poniżej oraz punkt 4.4).
Badania indukcji enzymu CYP in vitro
Aktywność cytochromów CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie cytochromów CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne.
Substraty białka P-gp
Wykazano, że sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro. Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu.
Skojarzone podawanie z innymi lekami przeciwnowotworowymi
W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu.
Paklitaksel + karboplatyna
o Podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 ) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu+ karboplatyny), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu.

o Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 , raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało wzrost ekspozycji na sorafenib o 47 %, wzrost ekspozycji na paklitaksel o 29 % oraz wzrost ekspozycji na 6-OH paklitaksel o 50 %. Farmakokinetyka karboplatyny nie uległa zmianie.
Dane te wskazują na brak konieczności modyfikacji dawek w przypadku podawania paklitakselu i karboplatyny jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu + karboplatyny). Znaczenie kliniczne wzrostu ekspozycji na sorafenib i paklitaksel w przypadku jednoczesnego podawania sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku nie jest znane.
Kapecytabina
Jednoczesne podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m 2
nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało wzrost ekspozycji na kapecytabinę o 15-50 % oraz wzrost ekspozycji na 5-FU o 0-52 %. Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane.
Doksorubicyna + irynotekan
Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej wartości AUC o 21 %. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował wzrost wartości AUC SN-38 o 67-120 % i wartości AUC irynotekanu o 26-42 %. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione (patrz punkt 4.4).
Docetaksel
Jednoczesne stosowanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m 2 p.c. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało wzrost wartości AUC docetakselu o 36-80 % oraz wzrost wartości C max
stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.4).
Skojarzenie z innymi lekami
Neomycyna Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu (patrz punkt 5.2, Metabolizm i eliminacja), powodując obniżenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib obniżyła się o 54 %. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3), kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem.
Płodność
Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na taką zdolność.

4.8 Działa nia niepożądane

Najważniejsze poważne działania niepożądane sorafenibu to: zawał i (lub) niedokrwienie mięśnia sercowego, perforacja przewodu pokarmowego, polekowe zapalenie wątroby, krwotoki i nadciśnienie tętnicze i (lub) przełom nadciśnieniowy.
Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka- stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg terminologii słownika MedDRA) i wysypka.
Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu, zestawiono poniżej w tabeli 1, według klasyfikacji układów i narządów (wg słownika MedDRA), zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.
Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane obserwowane u chorych w ramach licznych badań klinicznych i po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo częste Częste Niezbyt częste Rzadkie Częstość nieznana Infekcje i infestacje zakażenia zapalenie mieszków włosowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego limfopenia leukopenia neutropenia niedokrwistość małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicz nego
nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka) reakcja anafilaktyczna obrzęk naczynioruchow y

Zaburzenia endokrynologi czne
tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt hipofosfatemia hipokalcemia hipokaliemia hiponatremia hipoglikemia odwodnienie zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia układu nerwowego
neuropatia czuciowa zaburzenia smaku odwracalna tylna leukoencefalopatia*
° Zaburzenia uszne i błędnikowe
Zaburzenia serca
niewydolność serca* niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego*
odstępu QT
Zaburzenia naczyniowe krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego* , układu oddechowego* oraz krwotok mózgowy*) nadciśnienie tętnicze napady gorąca przełom nadciśnieniowy*
rozwarstwien ie tętnicy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
nosa dysfonia zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc* (zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, ostra niewydolność oddechowa, itp.)

Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty zaparcia zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka) niestrawność dysfagia choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa
zapalenie trzustki zapalenie błony śluzowej żołądka perforacja przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych polekowe zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej suchość skóry wysypka łysienie zespół ręka- stopa* rumień świąd rogowiak kolczystokomórko wy/rak płaskonabłonkowy skóry złuszczające zapalenie skóry, trądzik, łuszczenie się skóry nadmierne rogowacenie

wyprysk (egzema) rumień wielopostaciowy
nawrót popromiennego zapalenia skóry (radiation recall dermatitis) zespół Stevensa- Johnsona leukoklastyczne zapalenie naczyń toksyczna nekroliza naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból stawów ból mięśni skurcze mięśniowe
Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego
nerek białkomocz
nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy, głowy) gorączka astenia objawy grypopodobne zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne spadek masy ciała przemijający wzrost aktywności transaminaz przemijający wzrost aktywności

wzrost aktywności amylazy wzrost aktywności lipazy fosfatazy zasadowej we krwi nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowe stężenie protrombiny * Działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Te działania są niezbyt częste lub występują z jeszcze mniejszą częstością. ** Zespół ręka-stopa odpowiada zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg słownika MedDRA ° Przypadki zgłaszane po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu.
Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych
Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot odpowiedzialny zgłoszono jako działanie niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9 % pacjentów leczonych sorafenibem (n= 2276). W badaniu o numerze protokołu 11213 (RCC - rak nerkowokomórkowy) zgłoszono występowanie zdarzeń niepożądanych odpowiadających zastoinowej niewydolności serca u 1,7 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu o numerze protokołu 100554 (HCC - rak wątrobowokomórkowy) zdarzenie to zgłoszono u 0,99 % osób leczonych sorafenibem oraz u 1,1 % chorych otrzymujących placebo.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, spadek masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego i wątrobowokomórkowego.
Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) i RCC (badanie 1)
Bardzo często opisywano wzrost aktywności lipazy i amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3. lub 4. wg CTCAE wystąpiła u 11 % i 9 % chorych w grupie otrzymującej sorafenib, odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7 % i 9 % pacjentów w odpowiednich grupach placebo. Wzrost aktywności amylazy stopnia 3. lub 4. wg CTCAE opisywano u 1 % i 2 % chorych w grupie otrzymującej sorafenib, odpowiednio w badaniu 1 i badaniu 3, w porównaniu z 3 % pacjentów w każdej grupie placebo. Klinicznie jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 chorych leczonych sorafenibem (stopień 4 wg CTCAE) w badaniu 1, u 1 spośród 297 chorych leczonych w badaniu 3 (stopień W badaniach laboratoryjnych bardzo często stwierdzano hipofosfatemię. Zaobserwowano ją u placebo, odpowiednio w badaniu 1 i w badaniu 3. Hipofosfatemia stopnia 3 wg CTCAE (1-2 mg/dl) w badaniu 1 wystąpiła u 13 % pacjentów leczonych sorafenibem i u 3 % pacjentów z grupy placebo, w badaniu 3 natomiast - u 11 % pacjentów leczonych sorafenibem i 2 % pacjentów z grupy placebo. W badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4 wg CTCAE (<1 mg/dl) ani w grupie otrzymującej sorafenib ani w grupie placebo, a w badaniu 3 odnotowano 1 taki przypadek w grupie placebo. Etiologia hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznana.

Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4. wg CTCAE, które występowały u ≥5 % chorych otrzymujących sorafenib należą limfopenia i neutropenia.
W badaniu 1 i badaniu 3 odnotowano hipokalcemię odpowiednio u 12 % i 26,5 % pacjentów leczonych sorafenibem, w porównaniu z 7,5 % i 14,8 % pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii niskiego stopnia (1 i 2 wg CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3 wg CTCAE (6,0-7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1 % i 1,8 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2 % i 1,1 % pacjentów otrzymujących placebo, a hipokalcemia stopnia 4 wg CTCAE (<6,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1 % i 0,4 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,5 % i 0 % pacjentów otrzymujących placebo. Etiologia hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana.
W badaniach 1 i 3 zaobserwowano obniżone stężenie potasu odpowiednio u 5,4 % i 9,5 % pacjentów leczonych sorafenibem, w porównaniu z 0,7 % i 5,9 % pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokaliemii o niewielkim nasileniu (stopnia 1 wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia stopnia 3 wg CTCAE wystąpiła u 1,1 % i 0,4 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2 % i 0,7 % pacjentów otrzymujących placebo. Nie zgłaszano hipokaliemii stopnia 4. wg CTCAE.
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z DTC (badanie 5)
Hipokalcemię zgłaszano u 35,7% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 11,0% pacjentów przyjmujących placebo. Większość zgłaszanych przypadków hipokalcemii była nasilona w małym stopniu. Hipokalcemia stopnia 3. wg CTCAE wystąpiła u 6,8% pacjentów leczonych sorafenibem i 1,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, a hipokalcemia stopnia 4. wg CTCAE wystąpiła u 3,4% pacjentów leczonych sorafenibem i 1,0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.
Inne klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, obserwowane w badaniu 5, są przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2: Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych spowodowane leczeniem, zgłaszane w trakcie podwójnego zaślepienia badania u pacjentów z DTC (badanie 5)
Parametr laboratoryjny (w % badanych próbek) Sorafenib N=207 Placebo N=209 Wszystkie stopnie* Stopień 3* Stopień 4* Wszystkie stopnie* Stopień 3* Stopie ń 4* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość 30.9 0.5 0 23.4 0.5 0 Małopłytkowość 18.4 0 0 9.6 0 0 Neutropenia 19.8 0.5 0.5 12 0 0 Limfopenia 42 9.7 0.5 25.8 5.3 0 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipokaliemia 17.9 1.9 0 2.4 0 0 Hipofosfatemia** 19.3 12.6 0 2.4 1.4 0 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększone stężenie bilirubiny

8.7 0 0 4.8 0 0

Zwiększona aktywność AlAT

58.9 3.4 1.0 24.4 0 0

Zwiększona aktywność AspAT

53.6 1.0 1.0 14.8 0 0

Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność amylazy

12.6 2.4 1.4 6.2 0 1.0

Zwiększona aktywność lipazy

11.1 2.4 0 2.9 0.5 0

* Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 3.0 ** Etiologia hipofosfatemii związanej z sorafenibem jest nieznana.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania sorafenibu. Najwyższa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg dwa razy na dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzenia przedawkowania sorafenib należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX02
Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który in vitro i in vivo wykazuje działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne.
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który hamuje proliferację komórek guza in vitro. Sorafenib hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy obniżenie angiogenezy nowotworowej. Sorafenib hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników znajdujących się w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß to
receptorowe kinazy tyrozynowe.
Skuteczność kliniczna
Kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu były badane u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) i u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) i u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC).
Rak wątrobowokomórkowy
Badanie 3 (badanie 100554) to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo w grupie kontrolnej, w którym uczestniczyło 602 pacjentów chorujących na raka wątrobowokomórkowego. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji stanu sprawności wg skali ECOG (0: 54 % vs 54 %; 1: 38% vs 39 %; 2: 8 % vs. 7 %), oraz klasyfikacji TNM (stopień I: <1 % vs <1 %; stopień II: 10,4 % vs 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs 83,2 %; stopień D: <1 % vs 0 %).
Badanie zostało przerwane, gdy wyniki zaplanowanej pośredniej analizy OS przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (HR: 0,69; p = 0,00058, patrz tabela 2).
Badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Childa-Pugha, przy czym w badaniu brał udział tylko jeden pacjent z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Childa-Pugha.
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności z badania 3 (badanie 100554), rak wątrobowokomórkowy
Kryterium oceny skuteczności Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) Wartość P HR (95 % CI) Przeżycie całkowite (OS) [mediana, tygodnie (95 % CI)] 46,3 (40,9, 57,9) 34,4 (29,4, 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55, 0,87) Czas do progresji choroby (TTP) [mediana, tygodnie (95 % CI)]** 24,0 (18,0, 30,0) 12,3 (11,7, 17,1) 0,000007 0,58 (0,45, 0,74) CI=przedział ufności, HR=iloraz ryzyka (sorafenib wobec placebo) * wynik statystycznie znamienny, ponieważ wartość p była niższa od wcześniej ustalonej wartości granicznej O’Briena-Fleminga wynoszącej 0,0077 ** niezależna ocena radiologiczna
W drugim międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo w grupie kontrolnej (Badanie 4, 11849) oceniano korzyść kliniczną z zastosowania sorafenibu u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Badanie to, przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR (OS): 0,68; p = 0,01414), który stwierdzono w Badaniu 3.

Analiza ryzyka w poszczególnych podgrupach w zależności od wcześniej określonych czynników stratyfikacji (wg. klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i (lub) pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań - Badania 3 i 4 - wykazywała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach. Eksploracyjna analiza podgrup wskazywała na słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania.
Rak nerkowokomórkowy
Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych:
Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo w grupie kontrolnej, obejmującym 903 pacjentów. Włączono do niego wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki należących do grupy niskiego i umiarkowanego ryzyka wg klasyfikacji MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: przeżycie całkowite oraz przeżycie wolne od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival). U około połowy chorych stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0, połowa pacjentów należała do grupy prognostycznej o niskim ryzyku wg klasyfikacji MSKCC. PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono po wystąpieniu 342 zdarzeń u 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib, w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; MSKCC, stan sprawności wg skali ECOG oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość efektu terapeutycznego.
Pośrednią analizę (drugą pośrednią analizę) przeżycia całkowitego przeprowadzono po wystąpieniu 367 zgonów, w grupie 903 pacjentów. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wyniosła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.
Badanie 2 to badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w którym zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których w trakcie terapii stwierdzono stabilizację choroby byli losowo przydzielani do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię sorafenibem. Przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z RCC było znamiennie dłuższe w grupie leczonej sorafenibem (163 dni) niż w grupie otrzymującej placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Zróżnicowany rak tarczycy (DTC)
Badanie 5 (badanie 14295) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy i objęło 417 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami DTC opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Przeżycie bez progresji choroby (PFS) oceniane z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST, było pierwszorzędowym punktem końcowym badania. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie i czas trwania odpowiedzi. Po progresji pacjenci mogli otrzymywać leczenie sorafenibem w próbie otwartej. Pacjenci byli włączeni do badania, jeśli wystąpiła u nich progresja w ciągu 14 miesięcy przed
włączeniem i mieli DTC oporny na leczenie jodem radioaktywnym (RAI, radioactive iodine). DTC oporny na RAI był zdefiniowany jako obecność zmiany bez wychwytu RAI na skanie RAI lub otrzymujący łączną dawkę RAI ≥ 22,2 GBq lub jako obecność progresji po leczeniu RAI w ciągu 16 miesięcy od zakwalifikowania lub po dwóch leczeniach RAI w odstępie 16 miesięcy.
Wyjściowa demografia i charakterystyka pacjentów były dobrze zrównoważone dla obu grup terapeutycznych. Przerzuty występowały w płucach u 86 %, węzłach chłonnych u 51 % i kościach u 27 % pacjentów. Mediana dostarczonej łącznej aktywności jodu radioaktywnego przed zakwalifikowaniem do badania wynosiła około 14,8 GBq. U większości pacjentów stwierdzono obecność raka brodawkowatego (56,8 %), następnie pęcherzykowego (25,4 %) i słabo zróżnicowanego (9,6 %).
Mediana czasu PFS wynosiła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib w porównaniu z 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo (HR=0,587; 95 % przedział ufności (CI, confidence interval): 0,454; 0;758; jednostronna wartość p < 0,0001). Wpływ sorafenibu na PFS był spójny niezależnie od obszaru geograficznego, wieku powyżej lub poniżej 60 lat, płci, podtypu histologicznego raka i obecności lub nieobecności przerzutów do kości.
W analizie przeżycia całkowitego przeprowadzonej 9 miesięcy po odcięciu danych dla końcowej analizy PFS nie było znamiennej statystycznie różnicy w przeżyciu całkowitym między leczonymi grupami (HR wynosiło 0,884; 95 % CI:0,633; 1,236, jednostronna wartość p 0,236). W grupie otrzymującej sorafenib nie osiągnięto mediany OS, natomiast w grupie otrzymującej placebo mediana OS wyniosła 36,5 miesiąca. 157 (7 %) pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania placebo i 61 (30 %) pacjentów przydzielonych losowo do otrzymywania sorafenibu otrzymało leczenie sorafenibem w otwartej próbie.
Mediana czasu trwania leczenia w trakcie podwójnego zaślepienia wynosiła 46 tygodni (zakres 0,3-135) dla pacjentów otrzymujących sorafenib i 28 tygodni (zakres 1,7-132) dla pacjentów otrzymujących placebo.
Nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi całkowitej (CR, complete response) wg RECIST. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR + odpowiedź częściowa (PR, partial response), według niezależnej oceny radiologicznej, był większy w grupie otrzymującej sorafenib (24 pacjentów, 12,2 %) niż w grupie otrzymującej placebo (1 pacjent, 0,5 %), jednostronna wartość p< 0,0001. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 309 dni (95 % CI:226, 505 dni) u pacjentów leczonych sorafenibem, u których wystąpiła PR.
Analiza post-hoc podgrup według największego rozmiaru guza wykazała wpływ leczenia na PFS na korzyść sorafenibu względem placebo u pacjentów z największym rozmiarem guza 1,5 cm lub 18 większym [HR 0,54 (95 % CI:0,41-0,71)], natomiast ilościowo mniejszy wpływ zgłaszano u pacjentów z rozmiarem guza mniejszym niż 1,5 cm [HR 0,87 (95 % CI: 0,40-1,89)].
Analiza post-hoc podgrup według objawów raka tarczycy na początku badania wykazała wpływ leczenia na PFS na korzyść sorafenibu względem placebo u pacjentów z objawami raka i bez objawów. Współczynnik ryzyka dla przeżycia wolnego od progresji wyniósł 0,39 (95 % CI: 0,21 – 0,72) u pacjentów z objawami raka na początku badania i 0,60 (95 % CI: 0,45 – 0,81) u pacjentów bez objawów raka na początku badania.
Wydłużenie odstępu QT
W klinicznym badaniu farmakologicznym, pomiary QT/QTc zostały zarejestrowane w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po leczeniu u 31 pacjentów. Po 28-dniowym
cyklu leczenia, w momencie maksymalnego stężenia sorafenibu, QTcB był wydłużony o 4±19 ms, a QTcF - o 9±18 ms, w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF >500 ms (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadkach raka nerki i miedniczki nerkowej [z wyłączeniem nerczaka zarodkowego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki] oraz w przypadkach raka wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych [z wyłączeniem wątrobiaka zarodkowego (hepatoblastoma)] i zróżnicowanego raka tarczycy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja
Po podaniu tabletek sorafenibu średnia względna biodostępność wynosi 38-49 % w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Bezwzględna biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga najwyższe stężenia w osoczu po około 3 godzinach. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30% mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Średnie wartości C max
mg, podawanych dwa razy na dobę. Wiązanie sorafenibu z białkami ludzkiego osocza wynosi in vitro 99,5 %. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5- do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni, a wskaźnik stężenia maksymalnego do minimalnego dla średnich wartości stężeń jest mniejszy niż 2.
Stężenie stacjonarne sorafenibu podawanego w dawce 400 mg dwa razy na dobę oceniano u pacjentów z DTC, RCC i HCC. Największe średnie stężenie obserwowano u pacjentów z DTC (około dwukrotności stężenia obserwowanego u pacjentów z RCC i HCC), pomimo dużej zmienności pośród wszystkich rodzajów nowotworów. Przyczyna zwiększonego stężenia leku u pacjentów z DTC jest nieznana.
Metabolizm i eliminacja
Okres półtrwania w fazie eliminacji sorafenibu wynosi w przybliżeniu 25-48 godzin. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od cytochromu CYP3A4 oraz przemianie do glukuronidów w wyniku działania transferazy UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Wykazano, że jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54 %.
Sorafenib stanowi około 70-85 % krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Zidentyfikowano 8 metabolitów sorafenibu, spośród których 5 wykryto w osoczu. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi około 9-16 % krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym.

Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96 % tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77 % dawki zostało wydalone z kałem, a 19 % z moczem, w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51 % podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu, co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać pewną rolę w eliminacji sorafenibu.
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów
Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma zależności pomiędzy farmakokinetyką i wiekiem (do 65 lat), płcią lub masą ciała.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu u dzieci i młodzieży.
Rasa
Nie ma żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między osobami rasy kaukaskiej i rasy azjatyckiej.
Niewydolność nerek
W czterech badaniach klinicznych I fazy ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była podobna u chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniu farmakologii klinicznej (pojedyncza dawka 400 mg sorafenibu) nie stwierdzono zależności międ zy ekspozycją na sorafenib a czynnością nerek u osób z prawidłowym ich funkcjonowaniem, łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Nie ma danych dotyczących chorych wymagających dializowania.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), z niewydolnością wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha (łagodna do umiarkowanej) wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby. Farmakokinetyka sorafenibu u chorych z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, stopień A i B, bez raka wątrobowokomórkowego była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Nie ma danych dotyczących chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i w tej populacji pacjentów ekspozycja może być zwiększona.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczny profil bezpieczeństwa sorafenibu oceniono u myszy, szczurów, psów i królików. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym leku ujawniły pewne zmiany (zwyrodnienia i regeneracje) w różnych narządach, przy wartości ekspozycji poniżej przewidywanej ekspozycji klinicznej (na podstawie porównań AUC). Po podaniu wielokrotnym młodym i rosnącym psom stwierdzono wpływ na kości i zęby przy ekspozycjach poniżej klinicznej wartości ekspozycji. Zmiany obejmowały nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej, ubogokomórkowość szpiku w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej oraz zmiany w składzie zębiny. Podobne efekty nie wystąpiły u dorosłych psów.
Przeprowadzono standardowy program badań oceniających genotoksyczność, w których
uzyskano potwierdzające wyniki, gdyż zaobserwowano zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych w teście na komórkach ssaków in vitro (CHO, jajnik chomika chińskiego) oceniającym klastogenność pod wpływem pobudzenia metabolicznego. Sorafenib nie cechował się genotoksycznością w teście Amesa ani w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Jeden z produktów pośrednich, powstający w trakcie produkcji leku, który jest obecny w ostatecznej substancji czynnej leku (<0,15 %), wykazywał działanie mutagenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu badane w standardowym zestawie testów genotoksyczności zawierały 0,34 % PAPE. Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze sorafenibu.
Nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach, oceniających wpływ sorafenibu na płodność. Można jednak oczekiwać niekorzystnego wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet, ponieważ w badaniach, w których podawano zwierzętom dawki wielokrotne leku wykazano zmiany w zakresie męskich i żeńskich narządów rozrodczych przy ekspozycji poniżej przewidywanej wartości ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC). Typowe zmiany obejmowały cechy zwyrodnienia i opóźnienia rozwoju jąder, najądrzy, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych u szczurów. U samic szczura stwierdzano martwicę centralną ciałek żółtych i zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach. U psów obserwowano zmiany wsteczne cewek nasiennych i oligospermię.
Po podaniu szczurom i królikom sorafenib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne przy ekspozycji poniżej oczekiwanej ekspozycji klinicznej. Działanie to obejmowało zmniejszenie masy ciała matek i płodów, wzrost częstości resorpcji płodów oraz wzrost częstości wad wrodzonych zarówno zewnętrznych jak i narządów wewnętrznych.
Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że tozylan sorafenibu może być trwały, zdolny do bioakumulacji i toksyczny dla środowiska (patrz punkt 6.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Hypromeloza 2910 Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan
Otoczka tabletki: Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry Aluminium-OPA/Alu/PVC:

Blistry Aluminium-PVC/PE/PVDC:

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry Aluminium-OPA/Alu/PVC: Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.
Blistry Aluminium-PVC/PE/PVDC: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

56, 112 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku. Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku. pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy może wykazywać potencjalne ryzyko dla środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
15.07.2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08.2024