Reverantza

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Reverantza, 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane Reverantza, 40 mg + 5mg, tabletki powlekane
Olmesartanum medoxomilum + Amlodipinum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.  Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.  W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.  Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.  Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Reverantza i w jakim celu się go stosuje.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Reverantza.

3. Jak stosować lek Reverantza.

4. Możliwe działania niepożądane.

5. Jak przechowywać lek Reverantza.

6. Zawartość opakowania i inne informacje.

1. Co to jest lek Reverantza i w jakim celu się go stosuje

Reverantza zawiera dwie substancje czynne o nazwie olmesartan medoksomil i amlodypina (w postaci bezylanu). Obie te substancje pomagają obniżyć wysokie ciśnienie tętnicze. - Olmesartan medoksomil należy do grupy leków nazywanych antagonistami receptorów angiotensyny II, które obniżają ciśnienie tętnicze poprzez zmniejszenie napięcia naczyń krwionośnych. - Amlodypina należy do grupy leków nazywanych antagonistami wapnia. Amlodypina hamuje przenikanie wapnia do ścian naczyń krwionośnych, zapobiegając ich zwężaniu, a tym samym obniżając ciśnienie krwi.
Działanie obu substancji przyczynia się do zahamowania zwężania naczyń krwionośnych, powodując zmniejszanie napięcia naczyń i obniżenie ciśnienia.
Reverantza jest stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których ciśnienie nie jest wystarczająco kontrolowane podczas stosowania tylko olmesartanu medoksomilu lub tylko amlodypiny.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Reverantza

Kiedy nie stosować leku Reverantza - jeśli pacjent ma uczulenie na olmesartan medoksomil, amlodypinę albo antagonistę wapnia z grupy dihydropirydyny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W razie podejrzenia alergii, przed zastosowaniem leku Reverantza należy skonsultować się z lekarzem. - po trzecim miesiącu ciąży. (Należy również unikać stosowania leku Reverantza we wczesnym okresie ciąży- patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze, zawierającym aliskiren. - jeśli występują ciężkie zaburzenia dotyczące wątroby, jeśli wydzielanie żółci jest zaburzone lub odpływ żółci z pęcherzyka jest zablokowany (np. przez kamienie żółciowe) lub jeżeli występuje żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu). - w przypadku bardzo niskiego ciśnienia tętniczego. - w przypadku niewystarczającego dopływu krwi do tkanek, z objawami takimi jak niskie ciśnienie tętnicze, słabo wyczuwalne tętno, szybka czynność serca (wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny, czyli spowodowany ciężkimi zaburzeniami dotyczącymi serca). - w przypadku zaburzeń odpływu krwi z serca (np. na skutek zwężenia zastawki aorty). - w przypadku osłabionej czynności serca (powodującej duszność lub obrzęki obwodowe) po zawale mięśnia sercowego.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Reverantza należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego: - inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) (na przykład enalapryl, lizynopryl, ramipryl), w szczególności jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą. - aliskiren.
Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi.
Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Reverantza”.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli występuje którykolwiek z następujących stanów: - Zaburzenia dotyczące nerek lub stan po przeszczepieniu nerki; - Choroby wątroby; - Niewydolność serca lub zaburzenia dotyczące zastawek serca lub mięśnia sercowego; - Nasilone wymioty, biegunka, leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych (diuretyków) lub stosowanie diety z małą zawartością soli; - Zwiększenie stężenia potasu we krwi; - Zaburzenia dotyczące nadnerczy (gruczoły wytwarzające hormony, znajdujące się w górnej części nerek).
Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi nasilona, utrzymująca się biegunka, która powoduje znaczne zmniejszenie masy ciała. Lekarz może ocenić objawy i zdecydować, w jaki sposób kontynuować leczenie obniżające ciśnienie tętnicze. Podobnie jak w przypadku innych leków obniżających ciśnienie tętnicze, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z zaburzeniami krążenia w sercu lub mózgu może prowadzić do zawału serca lub udaru mózgu. Lekarz zaleci uważną kontrolę ciśnienia tętniczego u takich pacjentów.
Należy poinformować lekarza o podejrzeniu (lub planowaniu) ciąży. Nie zaleca się stosowania leku Reverantza we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”).
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie zaleca się stosowania leku Reverantza u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Lek Reverantza a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować: - Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze - mogą nasilać działanie leku Reverantza. Inhibitory ACE lub aliskiren - lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Reverantza” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). - Suplementy potasu, zamienniki soli zawierające potas, leki moczopędne (diuretyki) lub heparyna (lek rozrzedzający krew i zapobiegający powstawaniu zakrzepów). Jednoczesne stosowanie tych leków z lekiem Reverantza może zwiększać stężenie potasu we krwi. - Lit (lek stosowany w leczeniu wahań nastroju i niektórych rodzajów depresji) – jednoczesne stosowanie z lekiem Reverantza może zwiększać toksyczność litu. Jeśli konieczne jest przyjmowanie litu, lekarz zaleci kontrolowanie stężenia litu we krwi. - Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, leki stosowane w celu łagodzenia bólu, obrzęku i innych objawów zapalenia, w tym zapalenia stawów), przyjmowane jednocześnie z lekiem Reverantza, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia niewydolności nerek. NLPZ mogą osłabiać działanie leku Reverantza. - Kolesewelamu chlorowodorek (lek, który zmniejsza stężenie cholesterolu we krwi) – możliwe osłabienie działania leku Reverantza. Lekarz może zalecić przyjmowanie leku Reverantza co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku. - Niektóre leki zobojętniające kwas (leki stosowane w przypadku niestrawności lub zgagi) – mogą nieznacznie osłabiać działanie leku Reverantza. - Leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV/AIDS (np. rytonawir, indynawir, nelfinawir) lub w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol). - Diltiazem, werapamil (leki stosowane w przypadku zaburzeń rytmu serca i w nadciśnieniu). - Ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna (antybiotyki). - Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), preparat ziołowy. - Dantrolen (podawany we wlewie w przypadku ciężkich zaburzeń temperatury ciała). - Symwastatyna stosowana w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu i tłuszczów (triglicerydów) we krwi. - Takrolimus, cyklosporyna stosowane w celu kontrolowania reakcji układu odpornościowego, co umożliwia organizmowi przyjęcie przeszczepionego narządu.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Reverantza z jedzeniem i piciem Lek Reverantza można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Należy połknąć tabletkę popijając ją płynem (np. szklanką wody). Jeśli to możliwe, należy przyjmować zaleconą dawkę leku codziennie o tej samej porze, na przykład w trakcie śniadania. Pacjenci stosujący lek Reverantza nie powinni spożywać soku grejpfrutowego ani grejpfrutów, ponieważ mogą one spowodować zwiększenie stężenia substancji czynnej - amlodypiny we krwi, co w rezultacie może wywołać nieprzewidywalne nasilenie działania leku Reverantza obniżającego ciśnienie krwi.
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, podczas każdego zwiększenia dawki lekarz skontroluje ciśnienie tętnicze, aby sprawdzić czy nie nastąpiło zbyt duże obniżenie ciśnienia.
Pacjenci rasy czarnej Podobnie jak w przypadku innych podobnych leków obniżających ciśnienie krwi, Reverantza może wykazywać działanie nieco słabsze u pacjentów rasy czarnej.
Ciąża i karmienie piersią
Ciąża Należy poinformować lekarza o podejrzeniu (lub planowaniu) ciąży. Lekarz zazwyczaj zaleci przerwanie stosowania leku Reverantza przed planowaną ciążą lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci przyjmowanie innego leku zamiast leku Reverantza. Nie zaleca się stosowania leku Reverantza we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku.
W razie zajścia w ciążę podczas stosowania leku Reverantza należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Karmienie piersią Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią lub zamiarze karmienia piersią. Wykazano, że małe ilości amlodypiny przenikają do mleka ludzkiego. Nie zaleca się stosowania leku Reverantza podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Lekarz może zalecić stosowanie innego leku.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas stosowania leków przeciwnadciśnieniowych może występować uczucie senności, nudności, zawroty głowy lub ból głowy. W takim wypadku nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, aż do ustąpienia objawów. Należy zwrócić się o radę do lekarza.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Reverantza

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku Reverantza to jedna tabletka na dobę.
Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połknąć popijając płynem (np. szklanką wody). Tabletki nie wolno żuć. Nie należy stosować leku Reverantza z sokiem grejpfrutowym. Jeśli to możliwe, zalecaną dawkę należy przyjmować codziennie o tej samej porze, na przykład w trakcie śniadania.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Reverantza Przyjęcie większej ilości tabletek niż zalecana może spowodować zbyt duże obniżenie ciśnienia krwi, objawiające się zawrotami głowy oraz przyspieszeniem lub spowolnieniem akcji serca. W razie przyjęcia większej dawki niż zalecana bądź w razie przypadkowego połknięcia leku przez dziecko, należy natychmiast udać się do lekarza lub oddziału pomocy doraźnej najbliższego szpitala, zabierając ze sobą opakowanie leku lub niniejszą ulotkę.
Pominięcie zastosowania leku Reverantza W razie pominięcia dawki należy przyjąć zwykłą dawkę leku w dniu następnym. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Reverantza Istotne jest, aby kontynuować stosowanie leku Reverantza, aż do momentu, kiedy lekarz zaleci jego odstawienie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Objawy niepożądane mają często łagodny charakter i nie wymagają odstawienia leku.
Poniższe dwa działania niepożądane leku, choć nie występują często, mogą być ciężkie: Podczas leczenia lekiem Reverantza mogą wystąpić reakcje alergiczne, które mogą dotyczyć całego ciała, z obrzękiem twarzy, jamy ustnej i (lub) krtani, z towarzyszącym swędzeniem i wysypką. W takim wypadku należy odstawić lek Reverantza i natychmiast zwrócić się do lekarza.
U osób podatnych przyjmowanie leku Reverantza może spowodować zbyt duże obniżenie ciśnienia tętniczego, również w wyniku reakcji alergicznej. To może powodować nasilone zawroty głowy lub omdlenie. W takim wypadku należy odstawić lek Reverantza, natychmiast powiadomić lekarza i pozostawać w pozycji leżącej.
Inne możliwe działania niepożądane leku Reverantza:
Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób): Zawroty głowy, ból głowy, obrzęk okolicy kostek, stóp, nóg, rąk lub ramion, zmęczenie.
Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób): Zawroty głowy podczas wstawania, brak energii, mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, świadomość czynności serca, przyspieszenie czynności serca, niskie ciśnienie tętnicze z objawami, takimi jak zawroty głowy, uczucie „pustki” w głowie, trudności w oddychaniu, kaszel, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, wysypka skórna, kurcze, bóle rąk i nóg, ból pleców, zwiększone parcie na mocz, zmniejszenie sprawności seksualnej, niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji, osłabienie. Obserwowano również następujące zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zwiększenie lub zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia kwasu moczowego, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (gamma-glutamylotransferazy).
Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób): Nadwrażliwość na lek, omdlenie, zaczerwienienie i uczucie ciepła na twarzy, czerwone, swędzące guzki (pokrzywka), obrzęk twarzy.
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tylko olmesartanu medoksomilu lub tylko amlodypiny, ale nie obserwowane podczas stosowania leku Reverantza lub obserwowane z większą częstością w przypadku monoterapii:
Olmesartan medoksomil Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób): Zapalenie oskrzeli; ból gardła; katar lub niedrożność nosa; kaszel; ból brzucha; grypa żołądkowa; biegunka; niestrawność; nudności; ból stawów lub kości; ból pleców; obecność krwi w moczu; zakażenie układu moczowego; ból w klatce piersiowej; objawy grypopodobne; ból. Zmiany w wynikach badań krwi - zwiększenie stężenia tłuszczów (nadmiar triglicerydów we krwi), zwiększenie stężenia mocznika lub kwasu moczowego we krwi oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów czynności mięśni.
Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób): Zmniejszenie liczby płytek krwi, co może powodować łatwe powstawanie siniaków lub przedłużenie czasu krwawienia; nagła reakcja alergiczna, która może dotyczyć całego ciała i powodować trudności w oddychaniu, jak również nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego, które może prowadzić nawet do omdlenia (reakcja anafilaktyczna); dławica piersiowa (ból lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, nazywane napadem dławicowym); swędzenie; wykwity skórne; alergiczna wysypka skórna; wysypka z pokrzywką; obrzęk twarzy; ból mięśni; złe samopoczucie.
Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób): Obrzęk twarzy, jamy ustnej i (lub) krtani; ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek; letarg.

Amlodypina
Bardzo często (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 osób): Obrzęk (zatrzymywanie płynów w organizmie).
Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób): Ból brzucha; nudności; obrzęk okolicy kostek; uczucie senności; zaczerwienienie i uczucie gorąca na twarzy, zaburzenia widzenia (w tym widzenie podwójne i niewyraźne widzenie); świadomość czynności serca; biegunka; zaparcie; niestrawność; kurcze, osłabienie; trudności w oddychaniu.
Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób): Trudności w zasypianiu, zaburzenia snu; zmiany nastroju, w tym stany lękowe; depresja; drażliwość; dreszcze; zmiana smaku; omdlenie; dzwonienie w uszach (szum uszny); nasilenie dławicy piersiowej (ból lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej); zaburzenia rytmu serca; katar lub niedrożność nosa; wypadanie włosów; sine punkty lub plamy na skórze spowodowane małymi krwotokami (plamica); przebarwienia skóry; nadmierne pocenie się; wykwity skórne; swędzenie; czerwone, swędzące guzki (pokrzywka); ból stawów lub mięśni; zaburzenia oddawania moczu; konieczność oddawania moczu w nocy; zwiększone parcie na mocz; powiększenie piersi u mężczyzn; ból w klatce piersiowej; ból, złe samopoczucie; zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.
Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób): Dezorientacja.
Bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 osób): Zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi, co może zwiększać ryzyko zakażeń; zmniejszenie liczby płytek krwi, co może powodować łatwe powstawanie siniaków lub przedłużenie czasu krwawienia; zwiększenie stężenia glukozy w krwi; zwiększenie napięcia mięśni lub zwiększenie oporu na ruch bierny (hipertonia); mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp; zawał serca; zapalenie naczyń krwionośnych; zapalenie wątroby lub trzustki; zapalenie błony śluzowej żołądka; pogrubienie dziąseł; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; zażółcenie skóry i oczu; zwiększenie wrażliwości na światło; reakcje alergiczne: swędzenie, wysypka, obrzęk twarzy, jamy ustnej i (lub) krtani z towarzyszącym swędzeniem i wysypką, ciężkie reakcje skórne, w tym intensywna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego ciała silny świąd, pęcherze, łuszczenie się i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół StevensaJohnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne, czasami zagrażające życiu.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnione ruchy i pociąganie nogami w czasie chodzenia, chwiejny chód.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Telefon: + 48 22 49-21-301 Fax: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Reverantza.

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje.

Co zawiera lek Reverantza - Substancjami czynnymi leku są olmesartan medoksomilu i amlodypina (w postaci amlodypiny bezylanu).
Każda tabletka zawiera 20 mg olmesartanu medoksomilu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Każda tabletka zawiera 40 mg olmesartanu medoksomilu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
- Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian
Otoczka: alkohol poliwinylowy (E1203), makrogol (E1521), talk (E553b), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E172) (dla 40 mg + 5 mg)
Jak wygląda lek Reverantza i co zawiera opakowanie
Reverantza 20 mg + 5 mg: białe, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym „L” po jednej stronie, gładkie po drugiej. Reverantza 40 mg + 5 mg żółte okrągłe obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym „I” na jednej stronie, gładkie po drugiej.
Reverantza tabletki powlekane są dostępne w opakowaniach po 14, 28, 30 lub 56 tabletek powlekanych w blistrze z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Swyssi AG Lyoner Strasse 14 Niemcy Tel: +49 69 66554 162 e-mail: [email protected]

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Austria Reverantza 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg Filmtabletten Bulgaria Reverantza 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg филмирани таблетки Czechy Reverantza 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg potahované tablety Grecja Reverantza 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Polska Reverantza Portugalia Reverantza 20 mg + 5 mg, 40 mg + 5 mg comprimidos revestidos por película Rumunia Reverantza 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg comprimate filmate Slowenia Reverantza 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg filmom obalené tablety
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 22.02.2022

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Reverantza 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane Reverantza 40 mg + 5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Reverantza 20 mg + 5 mg tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg olmesartanu medoksomilu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Reverantza 40 mg + 5 mg tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg olmesartanu medoksomilu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana
Reverantza 20 mg + 5 mg tabletki powlekane: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym „L” po jednej stronie, gładkie po drugiej, o średnicy 6,1 mm. Reverantza 40 mg + 5 mg tabletki powlekane: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym „I” na jednej stronie, gładkie na drugiej, o średnicy 8,1 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.
Produkt leczniczy Reverantza jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii olmesartanem medoksomilem lub amlodypiną (patrz punkty 4.2 i punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Reverantza wynosi jedną tabletkę na dobę.
Produkt leczniczy Reverantza o mocy 20 mg + 5 mg może być stosowany u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 20 mg lub amlodypiną w dawce 5 mg. Produkt leczniczy Reverantza o mocy 40 mg + 5 mg może być stosowany u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego podczas stosowania produktu Reverantza o mocy 20 mg + 5 mg.
Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki poszczególnych substancji czynnych przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego złożonego. Jeżeli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na leczenie produktem leczniczym złożonym.
Pacjentom otrzymującym olmesartan medoksomil i amlodypinę w oddzielnych preparatach można ze
względu na wygodę stosowania podawać produkt Reverantza zawierający takie same dawki substancji czynnych.
Produkt Reverantza można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Populacje szczególne
Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie zalecanej dawki nie jest zazwyczaj konieczne, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, jeżeli konieczne jest stopniowe zwiększanie dawki do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg olmesartanu medoksomilu.
Zaburzenia czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania większych dawek u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 20 – 60 ml/min), maksymalna dawka olmesartanu medoksomilu wynosi 20 mg na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Reverantza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz punkty 4.4, 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby produkt Reverantza należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4, 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 10 mg olmesartanu medoksomilu raz na dobę, maksymalna dawka nie może być większa niż 20 mg raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymują już leki moczopędne i (lub) inne leki przeciwnadciśnieniowe, wskazane jest bardzo dokładne kontrolowanie ciśnienia krwi i czynności nerek. Brak doświadczenia ze stosowaniem olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podobnie jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W tej grupie pacjentów produkt Reverantza należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności. Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo należy ją zwiększać. Stosowanie produktu leczniczego Reverantza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Dzieci i mlodzież Bezpieczeństwo i skuteczność olmesartanu medoksomilu + amlodypiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Dane na ten temat nie są dostępne.
Sposób podawania Tabletkę należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletki nie należy żuć i należy ją przyjmować codziennie o tej samej porze.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Ciężka niewydolność wątroby i niedrożność dróg żółciowych (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Reverantza z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Ze względu na zawartość amlodypiny przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Reverantza są również: - ciężkie niedociśnienie, - wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny), - zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia), - niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z hipowolemią lub niedoborem sodu U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) niedoborem sodu spowodowanymi podawaniem dużych dawek leków moczopędnych, ograniczeniem soli w diecie, biegunką lub wymiotami, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza po przyjęciu pierwszej dawki. Zaleca się wyrównanie tych zaburzeń przed podaniem produktu leczniczego Reverantza lub bardzo dokładną obserwację podczas rozpoczynania leczenia.
Inne stany przebiegające z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, u których napięcie ścian naczyń krwionośnych i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi produktami leczniczymi wpływającymi na ten układ, np. antagonistami receptorów angiotensyny II, wiąże się z wystąpieniem ostrego niedociśnienia, azotemii, skąpomoczu lub, rzadko, ostrej niewydolności nerek.
Nadciśnienie nerkowo-naczyniowe Istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, leczonych lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron.
Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki Podczas stosowaniu produktu leczniczego Reverantza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Reverantza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz punkty 4.2, 5.2). Brak doświadczeń dotyczących podawania produktu leczniczego Reverantza pacjentom po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki lub pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (tj. klirens kreatyniny < 12 ml/min).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi nleży bardzo dokładnie kontrolować.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zwiększa się narażenie na amlodypinę i olmesartan
medoksomil (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podając Reverantza pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna być większa niż 20 mg (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki oraz należy zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki. Stosowanie produktu leczniczego Reverantza jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Hiperkaliemia Podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, podczas leczenia może wystąpić hiperkaliemia, szczególnie w przypadku współistniejących zaburzeń czynności nerek i (lub) niewydolności serca (patrz punkt 4.5). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy. Należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w przypadku jednoczesnego podawania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub leków mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyna, itp.).
Lit Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Reverantza i soli litu (patrz punkt 4.5).
Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej; kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu Ze względu na zawartość amlodypiny, podobnie jak w przypadku wszystkich leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej albo z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.
Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem z reguły nie reagują na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Reverantza u tych pacjentów.
Niewydolność serca U podatnych osób może dojść do zaburzenia czynności nerek jako skutku hamowania układu renina- angiotensyna-aldosteron. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptorów angiotensyny wiąże się z występowaniem oligurii i (lub) postępującej azotemii i (rzadko) ostrej niewydolności nerek i (lub) zgonu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, dotyczącym podawania amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg skali NYHA) zanotowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.
Enteropatia typu celiakii U pacjentów przyjmujących olmesartan, po kilku miesiącach do kilku lat od rozpoczęcia leczenia, w bardzo rzadkich przypadkach odnotowano ciężką, n biegunkę ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, prawdopodobnie spowodowaną miejscową opóźnioną reakcją nadwrażliwości. Wyniki biopsji jelit często wykazują atrofię kosmków u pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy podczas leczenia olmesartanem oraz w przypadku braku innej etiologii należy natychmiast przerwać leczenie olmesartanem i nie należy wznawiać leczenia. Jeżeli biegunka nie ustąpi w ciągu tygodnia po odstawieniu olmesartanu należy rozważyć wizytę u lekarza specjalisty (np. gastroenterologa).
Różnice etniczne
Podobnie jak w przypadku wszystkich innych antagonistów angiotensyny II, działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Reverantza może być nieco słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie ze względu na częstsze występowanie małej aktywności reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2).
Ciąża Nie należy rozpoczynać podawania antagonistów receptora angiotensyny II podczas ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistami receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie antagonistów receptora angiotensyny II i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Inne Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia w mózgu może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar.
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje z produktem leczniczym złożonym Reverantza Należy uwzględnić podczas jednoczesnego stosowania
Inne leki przeciwnadciśnieniowe Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. alfa-adrenolityki, leki moczopędne) może nasilać hipotensyjne działanie produktu leczniczego Reverantza.
Możliwe interakcje dotyczące substancji czynnej produktu leczniczego Reverantza – olmesartanu medoksomilu Jednoczesne stosowanie niezalecane.
Inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II lub aliskiren Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w osoczu Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych produktów leczniczych mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyna, inhibitory ACE) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Jeśli konieczne jest podawanie preparatów wpływających na stężenie potasu w skojarzeniu z produktem leczniczym Reverantza, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Lit Podczas jednoczesnego podawania litu i inhibitorów konwertazy angiotensyny lub (rzadko) antagonistów angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz objawy jego toksyczności. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Reverantza i litu (patrz punkt 4.4). Jeśli stosowanie produktu leczniczego Reverantza i litu okaże się niezbędne, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) oraz niewybiórcze NLPZ Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek podczas rozpoczynania takiego leczenia skojarzonego, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe Jednoczesne podawanie kolesewelamu chlorowodorku jako substancji wiążącej kwasy żółciowe zmniejsza narażenie ogólnoustrojowe i maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi oraz skraca okres półtrwania (t 1/2 ). Podanie olmesartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku zmniejsza interakcję produktów. Należy rozważyć podawanie olmesartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku (patrz punkt 5.2).
Dodatkowe informacje Po leczeniu lekami zobojętniającymi kwas (wodorotlenek glinowo-magnezowy) obserwowano nieznaczne zmniejszenie biodostępności olmesartanu. Olmesartan medoksomil nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny, bądź farmakokinetykę digoksyny. Jednoczesne podawanie olmesartanu medoksomilu i prawastatyny nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych u zdrowych ochotników. Olmesartan nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu hamującego in vitro na ludzkie enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 oraz nie wykazywał bądź wykazywał nieznaczne działanie indukujące na cytochrom P450 u szczurów. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem a lekami metabolizowanymi przez wyżej wymienione enzymy cytochromu P450.
Możliwe interakcje dotyczące substancji czynnej produktu leczniczego Reverantza - amlodypiny Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę.
Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) mogło powodować zwiększenie, nawet znaczne, stężenia amlodypiny w osoczu. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia. Zaleca się bardzo dokładne obserwację pacjentów oraz może być konieczne dostosowanie dawki.
Leki indukujące CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.
Dantrolen (wlew) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.
Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków przeciwnadciśnieniowych. W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.
Symwastatyna Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny powodowało 77% zwiększenie narażenia na symwastatynę, w porównaniu z symwastatyną podawaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.
Takrolimus W przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga kontrolowania stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu.
Cyklosporyna W prospektywnym badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki zaobserwowano zwiększenie stężenia cyklosporyny, mierzonego podczas najmniejszych stężeń dobowych cyklosporyny, średnio o 40%, w przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Reverantza i cyklosporyny może spowodować zwiększenie narażenia na cyklosporynę. Należy kontrolować najmniejsze stężenia cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania i, w razie konieczności, zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża (patrz punkt 4.3) Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina u kobiet ciężarnych. Nie przeprowadzono badań na temat toksycznego wpływu produktu leczniczego Reverantza na rozrodczość u zwierząt.
Olmesartan medoksomil (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza) Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).
Dane epidemiologiczne odnoszące się do ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka odnośnie antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może dotyczyć tej grupy produktów leczniczych. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRAs, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie AIIRAs i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne.
Narażenie na AIIRAs w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). (Patrz punkt 5.3). Jeśli narażenie na AIIRAs wystąpiło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzne czynności nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały AIIRAs należy bardzo uważnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Amlodypina (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza) Dane na temat ograniczonej liczby przypadków narażenia w trakcie ciąży nie wskazują, aby amlodypina
lub inni antagoniści wapnia wywierali szkodliwy wpływ na zdrowie płodu. Istnieje jednak ryzyko przedłużenia porodu. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Reverantza w pierwszym trymestrze ciąży i jest on przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią Olmesartan przenika do mleka karmiących samic szczurów. Nie wiadomo natomiast czy olmesartan przenika do mleka kobiecego. Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać podawanie amlodypiny, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki. Podczas karmienia piersią nie zaleca się stosowania produktu Reverantza, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Zaleca się podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią.
Płodność U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność nie są wystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Reverantza może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe mogą sporadycznie występować zawroty głowy, ból głowy, nudności i uczucie zmęczenia, które mogą wpływać na zdolność reagowania. Należy zachować ostrożność szczególnie na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Olmesartan medoksomil/amlodypina Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia produktem Reverantza są obrzęki obwodowe (11,3%), ból głowy (5,3%) i zawroty głowy (4,5%).
W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych oraz działania niepożądane pojedynczych substancji: olmesartanu medoksomilu i amlodypiny na podstawie znanego profilu bezpieczeństwa tych substancji.
Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Skojarzenie Olmesartan/ Amlodypina Olmesartan Amlodypina Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Bardzo rzadko Małopłytkowość Niezbyt często Bardzo rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne/ Nadwrażliwość na lek Rzadko Bardzo rzadko Reakcja anafilaktyczna Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia Bardzo rzadko Hiperkaliemia Niezbyt często Rzadko Hipertriglicerydemia Często Hiperurykemia Często Zaburzenia psychiczne Dezorientacja Rzadko Depresja Niezbyt często Bezsenność Niezbyt często Drażliwość Niezbyt często Osłabienie libido Niezbyt często Zmiany nastroju (w tym niepokój)
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często Często Często Zaburzenia smaku Niezbyt często Ból głowy Często Często Często (w szczególności na początku leczenia) Zwiększenie napięcia Bardzo rzadko Niedoczulica Niezbyt często Niezbyt często Letarg Niezbyt często Parestezja Niezbyt często Niezbyt często Neuropatia obwodowa Bardzo rzadko Zawroty głowy ortostatyczne Niezbyt często Zaburzenia snu Niezbyt często Senność Często Omdlenie Rzadko Niezbyt często Drżenie Niezbyt często
pozapiramidowe
nieznana Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia (w tym widzenie podwójne)
Zaburzenia ucha i błędnika Szum uszny Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia serca Dusznica bolesna Niezbyt często Niezbyt często (w tym zaostrzenie dusznicy bolesnej)
Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)
Zawał mięśnia sercowego
Kołatanie serca Niezbyt często Często Tachykardia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy) Rzadko Często Zapalenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie oskrzeli Często Kaszel Niezbyt często Często Niezbyt często Duszność Niezbyt często Często Zapalenie gardła Często Nieżyt błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Często Często Zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)
Zaparcie Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Niezbyt często Niestrawność Niezbyt często Często Często Zapalenie żołądka Bardzo rzadko Zapalenie żołądka i jelit Często Rozrost dziąseł Bardzo rzadko Nudności Niezbyt często Często Często Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Ból w nadbrzuszu Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Enteropatia typu celiakii (patrz punkt 4.4)
rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
(często współistniejące z cholestazą) Zapalenie wątroby Bardzo rzadko Żółtaczka Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy
Alergiczne zapalenie skóry
często
Rumień wielopostaciowy
Osutka Niezbyt często Niezbyt często Złuszczające zapalenie skóry
Zwiększona potliwość Niezbyt często Nadwrażliwość na światło
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Plamica Niezbyt często Obrzęk Quinckego Bardzo rzadko Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Przebarwienie skóry Niezbyt często Zespół Stevensa- Johnsona
Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
nieznana Pokrzywka Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk okolicy kostek Często Ból stawów Niezbyt często Zapalenie stawów Niezbyt często
Ból pleców Niezbyt często Często Niezbyt często Kurcze mięśni Niezbyt często Rzadko Często Ból mięśni Niezbyt często Niezbyt często Ból kończyn Niezbyt często Ból kości Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ostra niewydolność nerek
Krwiomocz Często Częstsze oddawanie moczu
Zaburzenia oddawania moczu
Konieczność oddawania moczu w nocy
Częstomocz Niezbyt często Niewydolność nerek Rzadko
Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji/impotencja Niezbyt często Niezbyt często Ginekomastia Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Niezbyt często Niezbyt często Często Ból w klatce piersiowej Często Niezbyt często Obrzęk twarzy Rzadko Niezbyt często
Uczucie zmęczenia Często Często Często Objawy grypopodobne Często Apatia Rzadko Złe samopoczucie Niezbyt często Niezbyt często Obrzęk Często Bardzo często Ból Często Niezbyt często Obrzęki obwodowe Często Często Obrzęk, który ujawnia się pod wpływem ucisku Często Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często Rzadko Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi
Zmniejszenie stężenia potasu we krwi Niezbyt często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi
Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi Niezbyt często Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała
Zwiększenie masy ciała Niezbyt często
Odnotowano pojedyncze przypadki rabdomiolizy, skojarzone pod względem czasowym z przyjmowaniem antagonistów receptorów angiotensyny II. U pacjentów leczonych amlodypiną odnotowano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Reverantza. Najbardziej prawdopodobne objawy przedawkowania olmesartanu medoksomilu to niedociśnienie i tachykardia; w przypadku stymulacji układu przywspółczulnego (nerw błędny) może wystąpić bradykardia. Można spodziewać się, że przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych, ze znacznym niedociśnieniem i możliwą odruchową tachykardią. Odnotowano znaczne i potencjalnie długotrwałe niedociśnienie tętnicze, powodujące wstrząs, również wstrząs zakończony zgonem.
Leczenie Jeśli przyjęcie produktu leczniczego nastąpiło niedawno, można rozważać płukanie żołądka. Wykazano, że podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub nie dłużej niż w ciągu 2 godzin od przyjęcia amlodypiny, istotnie zmniejsza wchłanianie amlodypiny. Klinicznie znaczące niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu leczniczego Reverantza wymaga aktywnego podtrzymywania układu sercowo-naczyniowego, w tym bardzo dokładnego monitorowania czynności serca i płuc, ułożenia pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami oraz kontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu. W przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia krwi przydatny może być lek zwężający naczynia, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Aby odwrócić skutki blokady kanałów wapniowych korzystne może być podanie dożylne glukonianu wapnia. Ponieważ amlodypina wiąże się w dużym stopniu z białkami, dializa najprawdopodobniej nie będzie skuteczna. Nie wiadomo czy olmesartan ulega dializie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia, kod ATC C09DB02.
Mechanizm działania Reverantza jest produktem leczniczym złożonym, zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II – olmesartan medoksomil i antagonistę wapnia –amlodypiny bezylan. Skojarzenie tych substancji czynnych powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe i obniża ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z substancji czynnych z osobna.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Olmesartan medoksomil + Amlodypina
W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu zaprojektowanym statystycznie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1940 pacjentów (71% osób rasy białej i 29% osób innych ras) wykazano, że leczenie każdą dawką złożonego produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż obie substancje czynne stosowane oddzielnie. Średnia zmiana skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi była zależna od dawki: -24/-14 mmHg (produkt złożony 20
mg + 5 mg), -25/-16 mmHg (produkt złożony 40 mg + 5 mg) oraz -30/-19 mmHg (produkt złożony 40 mg + 10 mg).
W porównaniu z produktem leczniczym olmesartan medoksomil + amlodypina o mocy 20 mg + 5 mg, Reverantza o mocy 40 mg + 5 mg obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg. Analogicznie, produkt leczniczy olmesartan medoksomil + amlodypina o mocy 40 mg + 10 mg obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej dodatkowo o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu do produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina o mocy 40 mg + 5 mg.
Wskaźnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz < 130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą) wynosił odpowiednio 42,5%, 51,0% i 49,1% dla produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg i 40 mg/10 mg.
Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina występuje w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.
W drugim randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność dodatkowej terapii amlodypiną u pacjentów rasy białej, u których nie udało się dostatecznie kontrolować ciśnienia krwi w trakcie 8-tygodniowej monoterapii z zastosowaniem U pacjentów otrzymujących nadal jedynie 20 mg olmesartanu medoksomilu skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -10,6/ -7,8 mmHg. Podawanie dodatkowo krwi o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0.0006). Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz < 130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą) wynosił 44,5% dla produktu złożonego o mocy
W kolejnym badaniu oceniano skuteczność dodawania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej, których ciśnienia krwi nie dało się skutecznie kontrolować w trakcie 8-tygodniowej monoterapii z zastosowaniem 5 mg amlodypiny. U pacjentów nadal otrzymujących jedynie 5 mg amlodypiny ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -9,9/ -5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -16,7/- 9,5 mmHg (p < 0.0001). Współczynnik pacjentów, którzy osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy oraz < 130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą) wyniósł 29,9% dla grupy nadal otrzymującej jedynie 5 mg amlodypiny, 53,5% dla grupy otrzymującej olmesartan medoksomil + amlodypina o mocy
Nie są dostępne randomizowane dane dotyczące pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem, porównujące leczenie produktem leczniczym olmesartan medoksomil + amlodypina o średniej mocy z monoterapią amlodypiną lub olmesartanem, których dawkę zwiększa się do dawki maksymalnej.
Wszystkie trzy badania dowiodły, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina utrzymywało się przez 24-godzinny okres przerwy między dawkami, w przypadku podawan raz na dobę, a stosunek działania średniego do maksymalnego wynosił 71% do 82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. 24-godzinną skutecznością potwierdzono podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina jest podobne u wszystkich pacjentów bez względu na wiek i płeć, a także u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy.
W dwóch otwartych nierandomizowanych badaniach długotrwałych wykazano trwałą skuteczność
działania produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina o mocy 40 mg + 5 mg w okresie jednego roku u 49 - 67% pacjentów.
Olmesartan medoksomil (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza)
Substancja czynna produktu leczniczego Reverantza – olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT 1 ). Olmesartan medoksomil przekształca się szybko w farmakologicznie czynny metabolit – olmesartan. Angiotensyna II jest podstawowym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron o działaniu na naczynia krwionośne i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia. Działanie angiotensyny II obejmuje zwężanie naczyń, pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulację serca i reabsorpcję sodu przez nerki. Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II w zakresie zwężania naczyń i wydzielania aldosteronu poprzez hamowanie jej wiązania się z receptorem AT 1
w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i w nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm olmesartanu wobec receptorów angiotensyny II (AT 1 ) powoduje zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi, zwiększenie stężenia angiotensyny I i II oraz pewne zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu krwi.
W przypadku nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil powoduje długotrwałe, zależne od dawki, obniżenie ciśnienia. Brak dowodów, aby po podaniu pierwszej dawki wystąpiło niedociśnienie tętnicze, tachyfilaksja w trakcie długotrwałego leczenia czy nawrót nadciśnienia w przypadku nagłego przerwania leczenia. Olmesartan medoksomil, podawany raz na dobę pacjentom z nadciśnieniem, powoduje skuteczne i wyrównane obniżenie ciśnienia krwi przez cały 24-godzinny okres przerwy między dawkami. Podanie produktu leczniczego raz na dobę powoduje podobne zmniejszenie ciśnienia jak podanie produktu leczniczego dwa razy na dobę, stosując taką samą dawkę dobową. Podczas leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia, chociaż w większości przypadków działanie obniżające ciśnienie obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.
Nie jest dotychczas znany wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i chorobowość.
Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) z udziałem ryzyka sercowo-naczyniowego, zostało zaprojektowane w celu ustalenia czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie trwającej średnio 3,2 roku obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, poza inhibitorami ACE i antagonistami receptora dla angiotensyny II (AIIRA).
W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało znaczne zmniejszenie ryzyka odnośnie czasu wystąpienia mikroalbuminurii, na korzyść olmesartanu. Po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. U 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie otrzymującej placebo wystąpiła mikroalbuminuria.
W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej olmesartan i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy otrzymującej placebo. Częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa dla olmesartanu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]) pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była większa liczbowo dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
W randomizowanym badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in
Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, badano wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo- naczyniowe. W trakcie trwającej średnio 3,1 roku obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie otrzymującej placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).
Amlodypina (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza)
Substancja czynna produktu leczniczego Reverantza – amlodypina jest antagonistą wapnia, opóźniającym przezbłonowy napływ jonów wapnia i ich przenikanie poprzez kanały typu L zależne od potencjału do serca i mięśni gładkich. Dane eksperymentalne wykazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dihydropirydynowymi i poza-dihydropirydynowymi. Amlodypina jest stosunkowo naczyniowybiórcza i oddziałuje silniej na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a tym samym – obniżenia ciśnienia krwi.
U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Brak danych, aby po podaniu pierwszej dawki wystąpiło niedociśnienie, tachyfilaksja podczas długotrwałego leczenia lub powrót nadciśnienia w przypadku nagłego przerwania leczenia. Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem amlodypina powoduje skuteczne obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu krwi. U pacjentów z nadciśnieniem, z zachowaną prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, bez wpływu na przesączoną frakcję i białkomocz.
W badaniach hemodynamicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca, jak również w badaniach klinicznych opartych na testach wysiłkowych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA, stwierdzono, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Badanie kontrolowane placebo (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie powoduje zwiększenia ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca.
W przedłużonym, długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE 2), dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, bez objawów klinicznych lub wyników badań wskazujących na chorobę niedokrwienną, leczonych ustaloną dawką inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, wykazano że amlodypina nie ma wpływu na śmiertelność ogólną i z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów leczenie amlodypiną było związane z większą częstością występowania obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości wystąpienia nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów mięśnia sercowego (ALLHAT) Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) dotyczące zachorowalności i śmiertelności, przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg/d (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym - chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.
Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów (21,9%).
Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednak nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlorotalidon: (RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20).
Inne informacje: W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON- D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Olmesartan medoksomil + amlodypina
Po doustnym podaniu produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina maksymalne stężenie olmesartanu i amlodypiny w osoczu krwi pojawia się odpowiednio po 1,5 – 2 godzinach i po 6 – 8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania dwóch substancji czynnych produktu leczniczego olmesartan medoksomil + amlodypina odpowiadają szybkości i stopniowi wchłaniania po przyjęciu tych dwóch substancji czynnych w oddzielnych tabletkach. Pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną olmesartanu i amlodypiny, zawartych w produkcie leczniczym Reverantza.
Olmesartan medoksomil (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza)
Wchłanianie i dystrybucja Olmesartan medoksomil jest prolekiem. Jest szybko przekształcany w farmakologicznie czynny metabolit –olmesartan przez esterazy w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi i wydalinach nie zaobserwowano niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani niezmienionego łańcucha bocznego medoksomilu. Średnia całkowita biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosi 25,6%.
Średnie maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi (C max ) występuje w ciągu około 2 godzin od podania doustnego olmesartanu medoksomilu, a stężenia olmesartanu w osoczu zwiększają się w przybliżeniu liniowo podczas zwiększania pojedynczych dawek doustnych aż do około 80 mg.
Pokarm ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu i dlatego olmesartan medoksomil można przyjmować podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłku. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki olmesartanu w zależności od płci.
Olmesartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (99,7%), natomiast niewielka jest możliwość klinicznie znaczących interakcji podstawiania wiązań białkowych między olmesartanem a innymi jednocześnie podawanymi substancjami czynnymi tworzącymi silne wiązania z białkami (co potwierdzono brakiem klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną). Możliwość wiązania olmesartanu z krwinkami jest bardzo niewielka. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest mała (16 – 29 l).
Metabolizm i eliminacja Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zwykle 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej olmesartanu medoksomilu znakowanego 14 C, 10% – 16% podanego izotopu promieniotwórczego wykryto w moczu (przeważającą ilość w ciągu 24 godzin od podania dawki), a pozostałą ilość stwierdzono w kale. Na podstawie ogólnoustrojowej dostępności wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest usuwany zarówno przez nerki (ok. 40%), jak również z żółcią przez wątrobę (ok. 60%). Całą odzyskaną promieniotwórczość zidentyfikowano jako olmesartan. Nie wykryto innych znaczących metabolitów. Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ponieważ duża część olmesartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany po kilku pierwszych dawkach i nie obserwuje się kumulacji po 14 dniach podawania produktu leczniczego. Klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 0,5 – 0,7 l/h i nie jest zależny od dawki.
Interakcje produktu Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe: Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie C max
o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o
39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabsze działanie, tj. zmniejszenie C max
i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50 – 52% niezależnie czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku (patrz punkt 4.5).
Amlodypina (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza)
Wchłanianie i dystrybucja Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% związana z białkami osocza. Wchłanianie amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożywania pokarmu.
Metabolizm i eliminacja Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów; 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.
Olmesartan medoksomil i amlodypina (substancje czynne produktu leczniczego Reverantza)
Populacje szczególne
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Brak danych na temat farmakokinetyki u dzieci.
Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsi) U pacjentów z nadciśnieniem, pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się u osób w podeszłym wieku o około 35% (wiek 65-75 lat) oraz o ok. 44% u osób w wieku 75 lat, w porównaniu z pacjentami młodszymi (patrz punkt 4.2). Może to przynajmniej częściowo wiązać się z przeciętnym pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów. Dawka zalecana dla pacjentów w podeszłym wieku jest jednak taka sama, choć należy zachować szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest porównywalny w przypadku pacjentów młodych i starszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się, co powoduje zwiększanie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększanie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne ze spodziewanymi dla tej grupy wiekowej pacjentów (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, AUC olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o 62%, 82% i 179% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób (patrz punkty 4.2, 4.4). Amlodypina w dużym stopniu jest metabolizowana do nieczynnych metabolitów. 10% substancji jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów amlodypinę można podawać w zwykłej dawce. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.
Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu dawki pojedynczej pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wartości AUC olmesartanu są większe odpowiednio o 6% i 65% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. Po 2 godzinach od podania dawki niezwiązana frakcja olmesartanu u osób zdrowych, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi odpowiednio 0,26%, 0,34% i 0,41%. Po podaniu wielokrotnym pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC olmesartanu jest ponownie o ok. 65% większa niż w grupie kontrolnej osób zdrowych.
Średnie wartości C max
olmesartanu są podobne u osób zdrowych i osób z zaburzeniami czynności wątroby. Nie dokonywano oceny olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4). Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirens amlodypiny i wydłuża okres półtrwania, co powoduje zwiększenie AUC o około 40% – 60% (patrz punkty 4.2, 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie nieklinicznego profilu toksyczności dla każdej z substancji nie przewiduje się nasilenia toksyczności w przypadku ich skojarzenia, ponieważ substancje mają różne punkty docelowe, nerki w przypadku olmesartanu medoksomilu i serce w przypadku amlodypiny.
W 3-miesięcznym badaniu toksyczności podawanych doustnie dawek wielokrotnych skojarzenia olmesartan medoksomil + amlodypina, przeprowadzonym na szczurach, odnotowano następujące zmiany: zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz zmiany w nerkach - oba typy zmian mogą być wywoływane przez olmesartan medoksomil; zmiany w jelitach (rozszerzenie światła i rozlane pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy), zmiany w nadnerczach (przerost komórek kłębkowych kory i tworzenie się wodniczek w komórkach pęczkowych kory) oraz przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych, które mogą być wywoływane przez amlodypinę. Takie zmiany nie zwiększają poprzednio obserwowanej i istniejącej toksyczności poszczególnych substancji, ani nie powodują jakiejkolwiek nowej toksyczności; nie odnotowano również zjawiska synergii toksyczności.
Olmesartan medoksomil (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza)
W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i psów olmesartan medoksomil wykazywał działania podobne do innych antagonistów receptorów AT 1
i inhibitorów ACE: zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi; zmniejszenie masy serca; zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu); potwierdzone histologicznie uszkodzenia nerek (zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików). Takie działania niepożądane spowodowane farmakologicznym działaniem olmesartanu medoksomilu występowały również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT 1
i inhibitorów ACE i można je zmniejszyć poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu. U obu gatunków obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych nerek. Wydaje się, że takie zmiany, które są działaniem typowym dla inhibitorów ACE i innych antagonistów receptorów AT 1 , nie mają znaczenia klinicznego.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów AT 1
stwierdzono, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro. Nie odnotowano znaczącego działania w kilku badaniach in vivo z użyciem olmesartanu medoksomilu w bardzo dużych dawkach doustnych, do 2000 mg/kg. Ogólne dane z programu badającego genotoksyczność wskazują, że nie jest prawdopodobne, aby olmesartan miał działanie genotoksyczne w przypadku stosowania go w warunkach klinicznych.
W 2-letnim badaniu na szczurach, jak również w dwóch 6-miesięcznych badaniach rakotwórczości na myszach transgenicznych nie stwierdzono działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu.
W badaniach rozrodczości u szczurów nie stwierdzono wpływu olmesartanu medoksomilu na płodność i nie znaleziono dowodów na jego działanie teratogenne. Podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, narażenie na olmesartan medoksomil zmniejszało przeżywalność potomstwa, a narażenie matek w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji powodowało poszerzenie miedniczek nerkowych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych olmesartan medoksomil okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, nie było jednak oznak działania toksycznego dla płodów.

Amlodypina (substancja czynna produktu leczniczego Reverantza)
Toksyczny wpływ na rozmnażanie Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.
Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów. *Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletu Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka: Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E172) (dla 40 mg + 5 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry oPA-Al-PVC/Al
Wielkości opakowań: 14, 28, 30 lub 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU
Swyssi AG Tel. +49 69 66554 162 e-mail: [email protected]

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Reverantza 20 mg + 5 mg, tabletki powlekane: 26664 Reverantza 40 mg + 5 mg, tabletki powlekane: 26665

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO
22.02.2022