Milrinone Zentiva
Milrinonum
Roztwór do wstrzykiwań i infuzji 1 mg/ml | Milrinonum 1 mg/ml
Ulotka
C2-Internal Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Milrinone Zentiva, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji Milrinonum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Milrinone Zentiva i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Milrinone Zentiva
3. Jak przyjmować lek Milrinone Zentiva
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Milrinone Zentiva
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Milrinone Zentiva i w jakim celu się go stosuje
Milrinone Zentiva jest lekiem zwiększającym objętość minutową serca. Substancją czynną leku jest milrinon. Milrinon jest związkiem, który wpływa na układ sercowo-naczyniowy i rozszerza naczynia krwionośne.
Lek Milrinone Zentiva stosuje się u osób dorosłych w celu: Krótkotrwałego leczenia (do 48 godzin) ciężkiej niewydolności serca, która nie jest skutecznie leczona z użyciem konwencjonalnych produktów (glikozydów nasercowych, leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny [ACE] i leków rozszerzających naczynia krwionośne).
Lek Milrinone Zentiva stosuje się u dzieci w następujących sytuacjach: − Krótkotrwałe leczenie (do 35 godzin) ciężkiej niewydolności serca (gdy serce nie może pompować wystarczającej ilości krwi do reszty ciała), gdy inne leki okazały się nieskuteczne; − Krótkotrwałe leczenie (do 35 godzin) ostrej niewydolności serca, na przykład po operacji serca, tzn. gdy serce ma trudności w pompowaniu krwi w organizmie. W czasie leczenia z użyciem wlewu milrinonu należy stale monitorować czynność serca i ciśnienie tętnicze.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Milrinone Zentiva
Kiedy nie stosować leku Milrinone Zentiva: − jeśli pacjent ma uczulenie na milrinon lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), − u pacjentów z ciężką postacią zwężenia zastawki serca (zastawki aorty lub tętnicy płucnej), − u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną nieprawidłowym powiększeniem komórek mięśnia sercowego (kardiomiopatia przerostowa oporowa), − u pacjentów z odgraniczonym poszerzeniem ściany komory serca (tętniakiem komory serca),
C2-Internal − u pacjentów z ciężkim, nieleczonym wcześniej zmniejszeniem objętości płynów w organizmie, − u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego.
Leku Milrinone Zentiva nie należy również stosować u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną nadczynnością tarczycy, ostrym zapaleniem mięśnia sercowego lub z chorobą mięśnia sercowego (kardiomiopatią amyloidową) z powodu niewystarczającego doświadczenia w stosowaniu takiego leczenia.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem Milrinone Zentiva należy skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką.
− jeżeli u pacjenta stwierdzono niektóre zaburzenia rytmu serca (na przykład trzepotanie przedsionków, migotanie przedsionków lub niektóre inne zaburzenia rytmu serca dotyczące komór serca), ponieważ podanie milrinonu może nasilać niektóre postacie arytmii. W związku z tym lekarz rozważy podanie dodatkowych leków przeciwarytmicznych, modyfikację dawki lub monitorowanie za pomocą elektrokardiografii.
− jeżeli podejrzewa się, że ciśnienie napełniania się serca jest obniżone (na przykład z powodu stosowanego wcześniej leczenia z użyciem leków moczopędnych). Lekarz oceni ciśnienie napełniania serca przed zastosowaniem leku i w razie konieczności wyrówna je.
− jeżeli u pacjenta występuje choroba nerek lub niskie ciśnienie tętnicze. Lekarz wykona odpowiednie badania przed podaniem leku oraz w czasie leczenia, aby ocenić działanie leczenia i dawkowanie milrinonu i innych leków.
− jeżeli u pacjenta występuje obniżenie liczby płytek krwi (trombocytów) lub czerwonych krwinek (erytrocytów) bądź niskie stężenie hemoglobiny. Lekarz będzie kontynuował podawanie milrinonu wyłącznie przy ścisłym monitorowaniu poziomu płytek krwi, ponieważ może dojść do dalszego obniżania ich ilości.
Obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania wlewu. Dlatego w czasie podawania milrinonu należy starannie obserwować miejsce, w którym roztwór do infuzji przechodzi z cewnika do krwi żylnej, aby uniknąć przypadkowego podania pozanaczyniowego (wynaczynienia).
Dzieci i młodzież U dzieci należy dodatkowo rozważyć następujące ostrzeżenia i środki ostrożności, poza tymi opisanymi dla osób dorosłych: Przed podaniem milrinonu lekarz sprawdzi wiele parametrów, takich jak rytm serca i ciśnienie krwi, oraz przeprowadzi badania krwi. Lek Milrinone Zentiva nie zostanie podany dzieciom z niestabilnym rytmem serca i ciśnieniem tętniczym.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli: − dziecko ma problemy z nerkami, − dziecko jest wcześniakiem lub ma niską masę urodzeniową, − dziecko ma wadę serca określaną jako przetrwały przewód tętniczy, czyli połączenie między dwoma dużymi naczyniami krwionośnymi (tętnicą wieńcową i tętnicą płucną), które pozostaje otwarte, choć powinno być zamknięte.
W takich przypadkach lekarz zdecyduje, czy dziecko może być leczone milrinonem. Zgłaszano przypadki wad serca u wcześniaków.
C2-Internal Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. W kontrolowanych badaniach farmakokinetycznych nie wykazano dotychczas związanych z wiekiem zmian dystrybucji i (lub) wydalania milrinonu – substancji czynnej leku Milrinone Zentiva.
Lek Milrinone Zentiva a inne leki Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
U pacjentów stosujących jednocześnie leki moczopędne i milrinon może dojść do nasilenia działania diuretycznego i obniżającego stężenie potasu. Wynikająca z takiego stosowania utrata potasu może sprzyjać występowaniu zaburzeń rytmu serca. Działanie milrinonu również może być silniejsze.
Jednoczesne podawanie milrinonu i innych leków o działaniu kardioprotekcyjnym (np. dobutaminy) może potęgować działanie kardiopresyjne (dodatnie działanie inotropowe).
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Obecnie brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania milrinonu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka lub płodu. Ze względu na konieczność zachowania ostrożności, kobiety w ciąży powinny unikać stosowania milrinonu.
Nie wiadomo, czy milrinon przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka lub dziecka. Podczas leczenia milrinonem należy przerwać karmienie piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek Milrinone Zentiva zawiera glukozę Jeśli lekarz stwierdził u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed podaniem milrinonu.
Lek Milrinone Zentiva zawiera sód Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak przyjmować lek Milrinone Zentiva
Dawkowanie i sposób podawania leku Milrinone Zentiva zostaną określone przez lekarza. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące dawkowania, na których swoją decyzję będzie opierał lekarz.
Dawkowanie Dawka początkowa: Dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów (0,05 mg) milrinonu na kg masy ciała (mc.). Dawkę tę podaje się przez 10 minut. Następnie zwykle podaje się dawkę podtrzymującą we wlewie ciągłym (Tabela 1).
Dawka podtrzymująca: Ogólnie wlew ciągły podtrzymujący podaje się z szybkością 0,5 mikrograma milrinonu na kg mc. na minutę. Wartość ta może jednak mieścić się w zakresie od 0,375 mikrograma milrinonu/kg mc. na
C2-Internal minutę do 0,75 mikrograma milrinonu/kg mc. na minutę w zależności od działania w układzie sercowo-naczyniowym (Tabela 2).
Dawka dobowa milrinonu nie powinna przekraczać 1,13 mg milrinonu/kg mc. W celu podania dawki podtrzymującej należy przygotować roztwór do wlewu zawierający nierozcieńczonego roztworu milrinonu do wstrzykiwań. Do rozcieńczania jako roztworów nośnikowych można użyć 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji.
Tabela 1. Dawka początkowa (stężenie 1 mg/ml) Masa ciała pacjenta (kg) a dawka początkowa milrinonu kg 30
ml 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,5 6,0
Tabela 2. Dawka podtrzymująca (do ciągłego podawania)
(mikrogram/kg mc./min) Dawka dobowa (24 godziny)* mg/kg mc. dawka minimalna 0,375 0,59 dawka standardowa 0,50 0,77 dawka maksymalna 0,75 1,13 *Dawkę dobową (w mg/kg mc.) oblicza się z odpowiadającej jej dawki (minimalnej, standardowej, maksymalnej) plus dawka początkowa (0,05 mg/kg masy ciała)
W zależności od wymaganej dawki podtrzymującej (w mikrogramach na kg mc. na minutę) przygotowany roztwór do infuzji w stężeniu 200 mikrogramów/ml jest podawany z następującą szybkością infuzji (w mililitrach na kg mc. na godzinę) (patrz Tabela 3).
Tabela 3. Dawka podtrzymująca i odpowiadająca jej szybkość infuzji Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc. na minutę) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc. na godzinę) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc. na godzinę) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Jako pierwszą dawkę dla dziecka lekarz powinien podać od 50 do 75 mikrogramów na kilogram masy ciała dziecka w czasie 30 do 60 minut. Następnie podaje się dawkę od 0,25 do 0,75 mikrograma na kilogram masy ciała na minutę w zależności od odpowiedzi dziecka na leczenie i występowanie działań niepożądanych. Milrinon może być podawany przez maksymalnie 35 godzin.
Podczas infuzji dziecko będzie ściśle monitorowane: lekarz będzie sprawdzał wiele parametrów, takich jak rytm serca oraz ciśnienie krwi. Będą także pobierane próbki krwi celem oceny odpowiedzi na leczenie i występowania działań niepożądanych.
Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o obecną wiedzę oczekuje się, że u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie będą konieczne żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.
C2-Internal
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie milrinonu jest zmniejszone. Dlatego też dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzeń czynnościowych nerek (patrz Tabela 4).
Tabela 4: Przeliczenie ograniczonej dawki podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek na odpowiadającą jej szybkość infuzji Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc. na minutę) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc. na godzinę) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc. na godzinę) *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr.
Sposób podawania Lek Milrinone Zentiva jest podawany w powolnym wstrzyknięciu dożylnym lub we wlewie dożylnym. Leku Milrinone Zentiva nie należy mieszać z substancjami innymi niż wymienione powyżej roztwory nośnikowe.
Furosemid wykazuje niezgodności chemiczne z wieloma substancjami, w tym z milrinonem. Dlatego w czasie jednoczesnego stosowania furosemidu lub bumetanidu z milrinonem należy wybrać inne drogi podania dożylnego lub furosemid należy podać w postaci tabletek do stosowania doustnego. Milrinonu nie należy mieszać z roztworami wodorowęglanu sodu.
W zależności od zapotrzebowania pacjenta na płyny można zastosować roztwory do infuzji o różnych stężeniach. W przypadku wstrzyknięcia należy wybrać największą możliwą żyłę, aby uniknąć podrażnienia miejscowego. Należy unikać podania leku do tkanek obok naczynia krwionośnego.
Czas trwania leczenia: Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 48 godzin, ponieważ nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych oceniających leczenie trwające dłużej niż 48 godzin. U dzieci czas trwania leczenia wynosi do 35 godzin.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Milrinone Zentiva Może dojść do spadku ciśnienia tętniczego i zaburzeń rytmu serca. W przypadku przedawkowania lekarz przerwie wlew milrinonu lub zmniejszy szybkość infuzji i może zastosować inne odpowiednie środki. Specyficzne antidotum nie jest znane.
W razie jakichkolwiek dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
C2-Internal Często (u nie więcej niż 1 na 10 osób) − bóle głowy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, − nieregularne bicie serca z powodu występowania dodatkowych uderzeń serca, − częstoskurcz, − zaburzenia rytmu serca, − niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie).
Niezbyt często (u nie więcej niż 1 na 100 osób) − zmniejszenie liczby płytek krwi, − zmniejszenie stężenia potasu we krwi, − drżenia, − migotanie komór, − bóle w klatce piersiowej o dużym nasileniu, często z towarzyszącym uciskiem i dusznością, − zwiększenie czynności wątroby w wyniku zaburzenia jej czynności.
Rzadko (u nie więcej niż 1 na 1000 osób) − zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, − zmniejszenie stężenia pigmentu krwi.
Bardzo rzadko (u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów) − wstrząs alergiczny (anafilaktyczny), − zaburzenia typu torsade de pointes – ciężkie zaburzenia rytmu serca. Do objawów należy bardzo szybka, nieregularna lub silna praca serca (palpitacje), zawroty głowy i utrata przytomności. U pacjenta może też wystąpić złe samopoczucie, zimne poty, duszności, nietypowa bladość skóry i bóle w klatce piersiowej. − skurczowe zwężenie oskrzeli, − odczyny skórne, takie jak wysypka.
Częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) − niewydolność nerek spowodowana występującym jednocześnie niskim ciśnieniem tętniczym, − podrażnienie w miejscu podawania wlewu.
Do zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca dochodziło w szczególności przy współwystępowaniu nieregularnego rytmu serca i (lub) zaburzeń metabolicznych (np. obniżonego poziomu potasu) oraz (lub) zwiększonego poziomu glikozydów naparstnicy.
Oprócz działań niepożądanych występujących u osób dorosłych następujące działania niepożądane obserwowano u dzieci: − krwawienie do zlokalizowanych w mózgu przestrzeni wypełnionych płynem, czyli komór mózgu (krwotok dokomorowy), − choroba serca określana jako przetrwały przewód tętniczy, czyli połączenie między dwoma dużymi naczyniami krwionośnymi (aortą i tętnicą płucną), które pozostaje otwarte, choć powinno być zamknięte. Może to spowodować nadmiar płynu w płucach oraz krwawienie lub uszkodzenie jelit lub przewodu pokarmowego. Stan ten może prowadzić do zgonu.
Ponadto u dzieci częściej niż u osób dorosłych dochodzi do zmniejszenia liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia milrinonem. Wydaje się, że u dzieci zaburzenia rytmu serca występują rzadziej niż u dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
C2-Internal Al. Jerozolimskie 181 C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Milrinone Zentiva
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Warunki przechowywania Brak szczególnych wymagań dotyczących warunków przechowywania. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Produkt ten ma zwykle postać przejrzystego płynu, bezbarwnego do bladożółtego. Fiolkę należy wyrzucić w przypadku zauważenia strąceń lub zmiany barwy produktu.
Warunki przechowywania po rozcieńczeniu:
Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy do infuzji przez okres 24 godzin w temperaturze od 20 do 25°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast, chyba że metoda rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik.
Roztwory do infuzji w zalecanych rozcieńczeniach z 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy należy przygotować bezpośrednio przed użyciem.
Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy zutylizować w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Milrinone Zentiva - Substancją czynną leku jest milrinon. Jedna fiolka z 10 ml roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 10 mg milrinonu.
- Pozostałe składniki to: Kwas (L)-mlekowy, glukoza, woda do wstrzykiwań, kwas mlekowy (do ustalenia pH) oraz sodu wodorotlenek (do ustalenia pH). Patrz punkt 2.
Jak wygląda lek Milrinone Zentiva i co zawiera opakowanie Lek Milrinone Zentiva to przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór, praktycznie wolny od cząstek stałych. Lek jest dostępny w fiolkach z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy
C2-Internal bromobutylowej z uszczelnieniem typu flip off w tekturowym pudełku. Każda fiolka zawiera 10 ml roztworu. Dostępne wielkości opakowań: 1 lub 10 fiolek.
Podmiot odpowiedzialny Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy Republika Czeska
Wytwórca MIAS Pharma Limited Suite 2, Stafford House, Strand Road, Portmarnock, Co. Dublin, Irlandia
Tillomed Malta Limited, Malta Life Sciences Park, LS2.01.06 Industrial Estate, San Gwann, SGN 3000, Malta
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Austria: Milrinone Tillomed 1 mg/ml Injektionslösung/Infusionslӧsung Niemcy: Milrinon Tillomed 1 mg/ml Injektionslösung/Infusionslӧsung Francja: MILRINONE TILLOMED 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion Holandia: Milrinone Tillomed 1 mg/ml oplossing voor injectie/infusie Polska: Milrinone Zentiva
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce:
Zentiva Polska Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17 00-203 Warszawa tel.: +48 22 375 92 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2023
C2-Internal
INFORMACJE PRZEZNACZONE DLA FACHOWEGO PERSONELU MEDYCZNEGO
Niezgodności farmaceutyczne Furosemidu ani bumetanidu nie należy podawać z milrinonem tą samą linią infuzyjną z powodu wytrącania się osadu po ich dodaniu. Nie należy rozcieńczać milrinonu w roztworze wodorowęglanu sodu. Ze względu na brak dostępnych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej, niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.
Okres ważności: Po rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy do infuzji przez okres 24 godzin w temperaturze od Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast, chyba że metoda rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 24 godzin w temperaturze 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie przechowywać w lodówce.
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania: Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Zalecenia dotyczące rozcieńczenia i sposobu podawania: Roztwory do infuzji powinny być świeżo przygotowane przed użyciem. Do przygotowania roztworów do infuzji można użyć następujących rozcieńczalników: • 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji • 5% roztwór glukozy do infuzji Dawka początkowa Dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów (0,05 mg) milrinonu na kg mc. Dawkę tę należy podawać powoli przez 10 minut. Następnie zwykle podaje się dawkę podtrzymującą we wlewie ciągłym. Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca zwykle wynosi 0,5 mikrograma milrinonu na kg mc. na minutę. Może jednak mieścić się w zakresie od 0,375 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. do 0,75 mikrograma milrinonu/kg mc./min. W celu podania dawki podtrzymującej należy przygotować roztwór do infuzji zawierający nierozcieńczonego roztworu milrinonu do wstrzykiwań. Do rozcieńczania jako roztworów nośnikowych można użyć następujących roztworów do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji.
C2-Internal Szybkość podawania: Dorośli Poniżej podano zalecenia dotyczące szybkości infuzji podtrzymującej dla roztworu zawierającego Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Szybkość infuzji (mililitr/kg mc./godz.) 0,375 0,11 0,400 0,12 0,500 0,15 0,600 0,18 0,700 0,21 0,750 0,22
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Poniżej podano zalecenia dotyczące szybkości infuzji podtrzymującej dla roztworu opisanego powyżej. Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ), Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc./godz.) Szybkość infuzji należy dostosować do odpowiedzi hemodynamicznej. Patrz punkt 4.2. Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia; po użyciu należy je natychmiast wyrzucić.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Milrinone Zentiva, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji
Każda 10 ml fiolka zawiera 10 mg milrinonu (w postaci mleczanu).
Każdy mililitr roztworu zawiera 1 mg milrinonu (w postaci mleczanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań/infuzji.
Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór, praktycznie wolny od cząstek stałych.
pH roztworu wynosi 3,2 – 4,0, a osmolalność 260 – 320 mOsm/kg.
Dorośli Krótkotrwała terapia (do 48 godzin) ciężkiej niewydolności serca, która nie jest skutecznie leczona z użyciem konwencjonalnych leków (glikozydów nasercowych, leków moczopędnych, leków rozszerzających naczynia krwionośne i inhibitorów konwertazy angiotensyny [ACE]).
W czasie leczenia z użyciem wlewu milrinonu należy stale monitorować EKG i ciśnienie tętnicze.
Dzieci U dzieci milrinon jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) zastoinowej niewydolności serca niereagującej na standardowe leczenie podstawowe (glikozydy nasercowe, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny [ACE]) oraz w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) u dzieci z ostrą niewydolnością serca, w tym w zespołach małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych.
Dawkowanie Leczenie milrinonem należy rozpocząć od zależnej od masy ciała, początkowej dawki nasycającej, a następnie w infuzji ciągłej podawać dawkę podtrzymującą w oparciu o skuteczność leczenia, na podstawie wytycznych przytoczonych poniżej.
Dawka początkowa Dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów (0,05 mg) milrinonu na kg mc. Dawkę tę należy podawać powoli przez 10 minut. Następnie zwykle podaje się dawkę podtrzymującą we wlewie ciągłym (Tabela 1).
Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca zwykle wynosi 0,5 mikrograma milrinonu na kg mc. na minutę. Może jednak mieścić się w zakresie od 0,375 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. do 0,75 mikrograma milrinonu/kg mc./min (Tabela 2).
Poziom dawki podtrzymującej należy wybrać w oparciu o efekt hemodynamiczny i skuteczność kliniczną.
Dawka dobowa milrinonu nie powinna przekraczać 1,13 mg/kg mc.
Tabela 1. Dawka początkowa (stężenie 1 mg/ml) Masa ciała pacjenta (kg) a dawka początkowa milrinonu mc. (kg) 30
ml 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,5 6,0
Tabela 2. Dawka podtrzymująca (do ciągłego podawania)
(mikrogram/kg mc./min) Dawka dobowa (24 godziny)* mg/kg mc. dawka minimalna 0,375 0,59 dawka standardowa 0,50 0,77 dawka maksymalna 0,75 1,13
* Dawkę dobową (w mg/kg mc.) oblicza się z odpowiadającej jej dawki (minimalnej, standardowej, maksymalnej) plus dawka początkowa (0,05 mg/kg mc.) W celu podania dawki podtrzymującej należy przygotować roztwór do infuzji zawierający nierozcieńczonego roztworu milrinonu do wstrzykiwań. Do rozcieńczania, jako roztworów nośnikowych można użyć następujących roztworów do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji. W zależności od wymaganej dawki podtrzymującej (w mikrogramach/kg mc./min) przygotowany roztwór do infuzji w stężeniu 200 mikrogramów/ml jest podawany z następującą szybkością infuzji (w mililitrach/kg mc./godz.) (patrz Tabela 3).
Tabela 3. Dawka podtrzymująca i odpowiadająca jej szybkość infuzji Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./godz.) Szybkość infuzji (mililitr/kg mc./godz.) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr.
Niemowlęta i dzieci Z opublikowanych danych wynika, że u niemowląt i dzieci stosowano następujące dawki: – Dożylna dawka początkowa: 50 do 75 mikrogramów/kg mc. podawane w ciągu 30 do 60 minut. – Ciągła infuzja dożylna: dawki należy podawać w oparciu o odpowiedź hemodynamiczną i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych; szybkość infuzji wynosi od 0,25 do 0,75 mikrograma/kg mc./min. przez okres do 35 godzin.
W badaniach klinicznych u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat z zespołem małego rzutu serca po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca wynosząca 75 mikrogramów/kg mc. podawana w ciągu 60 minut, a następnie dawka podtrzymująca wynosząca 0,75 mikrograma/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin zmniejszały ryzyko zespołu małego rzutu serca. Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).
Dzieci z zaburzeniami czynności nerek: Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania milrinonu u dzieci z zaburzoną czynnością nerek (więcej informacji patrz punkt 4.4).
Przetrwały przewód tętniczy: Rozważając stosowanie lub ryzyko stosowania milrinonu u wcześniaków lub noworodków oraz niemowląt z przetrwałym przewodem tętniczym, należy ocenić stosunek korzyści z leczenia do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.2 i 5.3).
Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o obecną wiedzę oczekuje się, że u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie będą konieczne żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wydalanie milrinonu jest zmniejszone. Dlatego też konieczna jest modyfikacja dawki. Następujące zalecenia oparto na danych uzyskanych w badaniach pacjentów z zaburzoną czynnością nerek bez niewydolności krążenia, u których końcowy okres półtrwania milrinonu ulegał istotnemu wydłużeniu.
Dawka początkowa pozostaje bez zmian. Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzeń czynnościowych (patrz Tabela 4).
Tabela 4: Przeliczenie ograniczonej dawki podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek na odpowiadającą jej szybkość infuzji
Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ), Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./godz.) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc./godz.) *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr
Sposób podawania Milrinone Zentiva jest podawany powoli we wstrzyknięciu dożylnym lub we wlewie dożylnym. Milrinone Zentiva nie należy mieszać z roztworami nośnikowymi innymi niż te, które wymieniono powyżej (patrz też punkt 6.2). W zależności od zapotrzebowania pacjenta na płyny można zastosować roztwory o różnych stężeniach. Jeżeli nie jest możliwe podanie natychmiastowe, rozcieńczony roztwór należy podać w ciągu W przypadku wstrzyknięcia należy wybrać największą możliwą żyłę, aby uniknąć miejscowego podrażnienia. Należy unikać podania pozanaczyniowego. Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 48 godzin ze względu na brak dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego leczenia zastoinowej niewydolności serca. U dzieci czas trwania leczenia wynosi do 35 godzin.
Dostępne do tej pory wyniki badań dotyczą wyłącznie leczenia niewydolności serca za pomocą milrinonu przy jednoczesnym podawaniu leku moczopędnego.
- Nadwrażliwość na milrinon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, - Ciężka postać zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej, - Kardiomiopatia przerostowa zaporowa, - Tętniak komory serca, - Ciężka, uprzednio nieleczona hipowolemia, - Ostry zawał mięśnia sercowego.
Leku Milrinone Zentiva nie wolno stosować u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną nadczynnością tarczycy, ostrym zapaleniem mięśnia sercowego lub kardiomiopatią amyloidową z powodu niewystarczającego doświadczenia w stosowaniu takiego leczenia.
U pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków należy w każdym przypadku przed podaniem milrinonu podać glikozydy naparstnicy lub inne skuteczne leki przeciwarytmiczne, jeżeli nie ma innych przeciwwskazań, ponieważ milrinon przyspiesza przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym i może w ten sposób przyczynić się do zaburzeń częstości rytmu komór. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca często występuje ryzyko nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca lub są oni szczególnie podatni na ich wystąpienie. U niektórych pacjentów milrinon zwiększał częstość dodatkowych skurczów komorowych, w tym nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (patrz punkt 4.8). Dlatego w czasie leczenia milrinonem należy stale monitorować zapis elektrokardiograficzny i stan kliniczny pacjentów, a w szczególności pacjentów ze złożonymi komorowymi zaburzeniami rytmu serca, oraz dokładnie dostosować dawkowanie. Jeżeli podejrzewa się obniżenie ciśnienia napełniania się serca (np. z powodu wcześniejszego leczenia z użyciem leków moczopędnych), milrinon można podać wyłącznie po uprzednim pomiarze i korekcie ciśnienia wypełniania się komór (ZVD, PCWP), a pacjentom lek podaje się pod obserwacją kliniczną. Należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania milrinonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dostosowania dawki (patrz punkt 4.2). W czasie leczenia z użyciem milrinonu należy monitorować zarówno czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy), jak i gospodarkę wodno-elektrolitową. Należy również rozważyć fakt, że poprawa objętości minutowej serca spowodowana podawaniem milrinonu wiąże się z poprawą perfuzji nerek i nasiloną diurezą, w związku z czym może być konieczne zmniejszenie dawek leków moczopędnych. Utrata potasu związana z nasileniem diurezy może przyczynić się do wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Dlatego przy niskich poziomach potasu należy wdrożyć suplementację potasu przed i w trakcie leczenia milrinonem.
Milrinon może wywołać spadek ciśnienia tętniczego krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym należy zachować ostrożność, rozważając podanie milrinonu pacjentom z obniżonym ciśnieniem tętniczym, a terapię należy rozpocząć od małej dawki. Jeżeli w czasie leczenia milrinonem wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, infuzję należy przerwać do czasu normalizacji ciśnienia tętniczego. Jeśli rozważa się ponowne użycie milrinonu, wówczas należy zastosować mniejszą dawkę. U pacjentów z obniżonym poziomem płytek krwi (<100 000 /mikrolitr) milrinon można stosować wyłącznie wraz ze ścisłym monitorowaniem wyników badań laboratoryjnych, ponieważ w niektórych przypadkach następowało dalsze obniżenie liczby płytek krwi (patrz punkt 4.8). U pacjentów z obniżonym stężeniem hemoglobiny (<10 g/l) milrinon można stosować wyłącznie przy ścisłym monitorowaniu wyników oznaczeń czerwonych krwinek, ponieważ może nastąpić dalsze obniżenie stężenia hemoglobiny (i liczby erytrocytów).
Brak jest danych pochodzących z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania milrinonu przez okres dłuższy niż 48 godzin. W czasie stosowania dożylnego milrinonu obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania (patrz punkt 4.8). Dlatego należy dokładnie obserwować miejsce podania, aby uniknąć potencjalnego wynaczynienia. Milrinonu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Dzieci i młodzież U dzieci należy dodatkowo rozważyć następujące ostrzeżenia i środki ostrożności, poza tymi opisanymi dla osób dorosłych: U noworodków po operacjach na otwartym sercu w czasie leczenia milrinonem należy monitorować następujące parametry: tętno i rytm serca, ciśnienie tętnicze w krążeniu ogólnym poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, centralne ciśnienie żylne, wskaźnik sercowy, rzut serca, opór naczyniowy w krążeniu ogólnym, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ciśnienie w przedsionkach serca. Należy monitorować następujące wyniki badań laboratoryjnych: liczba płytek krwi, stężenie potasu w surowicy, czynność wątroby i nerek. Częstotliwość oznaczeń zależy od wartości wyjściowych; konieczne jest monitorowanie odpowiedzi noworodka na wszelkie zmiany w terapii. W literaturze opisano, że u dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek klirens milrinonu był istotnie zmniejszony i występowały klinicznie istotne działania niepożądane. Na chwilę obecną nie została jednak określona konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dostosować dawkowanie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży. W związku z tym nie zaleca się stosowania milrinonu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Stosowanie milrinonu u dzieci i młodzieży należy rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie. Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u wcześniaków lub noworodków o niskiej masie urodzeniowej), ponieważ milrinon może wywołać małopłytkowość. W badaniach klinicznych w populacji dzieci i młodzieży ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość wywołana milrinonem występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci milrinon wydawał się opóźniać zamykanie przewodu tętniczego. Dlatego u wcześniaków i noworodków z przetrwałym przewodem tętniczym lub z ryzykiem wystąpienia przetrwałego przewodu tętniczego należy ocenić stosunek korzyści z leczenia do potencjalnego ryzyka (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Kontrolowane badania farmakokinetyki nie ujawniły związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i (lub) eliminacji milrinonu. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Zmiany gospodarki wodno-elektrolitowej należy monitorować w czasie terapii milrinonem tak dokładnie, jak stężenie kreatyniny w surowicy. Milrinon i leki moczopędne mogą wzajemnie wzmacniać swoje działanie. Obserwowano skumulowane działanie diuretyczne i hipokaliemiczne. Milrinon zwiększa perfuzję nerek poprzez poprawę rzutu serca, wzmacniając tym samym działanie leków moczopędnych. W związku z tym konieczna może być redukcja dawki leków moczopędnych. Utrata potasu spowodowana nadmierną diurezą może przyczyniać się do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy. Dlatego też przed lub w trakcie leczenia milrinonem należy skorygować hipokaliemię. Równoczesne stosowanie leków o działaniu inotropowym (np. dobutaminy) może zwiększać dodatni efekt inotropowy.
Niezgodności z innymi roztworami: patrz punkt 6.2.
Ciąża Obecnie brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania milrinonu u kobiet w ciąży, bądź doświadczenie to jest niewielkie. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na konieczność zachowania ostrożności, kobiety w ciąży powinny unikać stosowania milrinonu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy milrinon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też odstąpić od leczenia milrinonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Częstość występowania działań niepożądanych oparto o następujące kategorie:
Bardzo często (1/10) Często (1/100 do <1/10) Niezbyt często (od 1/1000 do <1/100) Rzadko (od 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi oraz układu chłonnego
1)
liczby czerwonych krwinek i stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego Drżenie Zaburzenia serca Komorowe skurcze dodatkowe, nieutrwalone lub utrwalone
Częstoskurcz komorowy (patrz punkt 4.4),
Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca 2)
Niedociśnienie tętnicze Migotanie komór, dusznica bolesna, bóle w klatce piersiowej
rytmu serca typu torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
oskrzeli
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wyniki badań czynnościowych wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
skórne, takie jak wykwity
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek w wyniku towarzyszącego niedociśnienia tętniczego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
miejscu podawania wlewu 1)
infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość związana ze stosowaniem milrinonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). 2)
związana z dawką leku lub stężeniem milrinonu w osoczu. Zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca były związane z występującymi w wywiadzie zaburzeniami rytmu serca i (lub) zaburzeniami metabolicznymi (np. hipokaliemią) oraz (lub) ze stosowaniem dużych dawek glikozydów naparstnicy lub założeniem cewnika.
Dane kliniczne wskazują, że związane z milrinonem zaburzenia rytmu serca występują rzadziej u dzieci niż u osób dorosłych. Stosowanie milrinonu prowadzi do niewielkiego skrócenia czasu przewodzenia przedsionkowo- komorowego. Stan ten może prowadzić do zwiększenia rytmu komorowego u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków.
Dzieci i młodzież: Choroby układu nerwowego Częstość nieznana: krwawienie dokomorowe (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia wrodzone, rodzinne i genetyczne Częstość nieznana: przetrwały przewód tętniczy (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.2 i 5.3). Zgodnie z literaturą ciężkie następstwa przetrwałego przewodu tętniczego, związane z występującym jednocześnie nadmiernym przepływem krwi przez płuca z obrzękiem płuc i krwotokiem oraz zmniejszoną perfuzją narządów, po czym następuje krwawienie dokomorowe i martwicze zapalenie jelit, mogą prowadzić do zgonu. Nie są jeszcze dostępne długoterminowe dane dotyczące stosowania leku u dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Objawy zatrucia Przedawkowanie milrinonu może objawiać się niedociśnieniem tętniczym i zaburzeniami rytmu serca.
Leczenie w przypadku przedawkowania Na tę chwilę nie jest znane specyficzne antidotum. W przypadku przedawkowania wlew milrinonu należy przerwać lub zmniejszyć szybkość infuzji do czasu stabilizacji stanu pacjenta. Może być wskazane leczenie objawowe i zastosowanie produktów podtrzymujących czynność układu krążenia. W razie konieczności należy rozważyć leczenie zaburzeń rytmu serca.
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory fosfodiesterazy. Kod ATC: C01CE02.
Milrinon jest związkiem o działaniu inotropowym dodatnim i rozszerzającym naczynia krwionośne, wywierającym niewielkie działanie chronotropowe, batmotropowe i dromotropowe. Pod względem budowy i mechanizmu działania różni się on zarówno od glikozydów naparstnicy, jak i od katecholamin. W stężeniach inotropowych i rozkurczających naczynia krwionośne milrinon jest selektywnym inhibitorem izoenzymu fosfodiesterazy cAMP typu III w mięśniu sercowym i błonie środkowej naczyń. To działanie hamujące prowadzi do związanego z cAMP zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca 2+
fosforylacji białek kurczliwych.
W komórkach błony środkowej naczyń następuje związany z cAMP spadek wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca 2+ , co prowadzi do rozkurczu mięśni naczyń. Kolejne dowody pochodzące z badań eksperymentalnych wskazują, że milrinon nie działa jak agonista receptorów beta ani nie przypomina mechanizmem działania glikozydów naparstnicy, które hamują aktywność pompy sodowo-potasowej.
Badania kliniczne obejmujące pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że milrinon zwiększa wartość maksymalnego wzrostu ciśnienia w lewej komorze w zależności od dawki i stężenia w osoczu. Badania prowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały zwiększenie związku ciśnienia w lewej komorze z jej objętością w czasie stosowania milrinonu. Wskazuje to na bezpośrednie działanie inotropowe produktu. U pacjentów z niewydolnością serca stosujących milrinon stwierdzono też zależne od dawki i stężenia w osoczu zwiększenie przepływu krwi w przedramieniu, co wskazuje na bezpośrednie działanie rozszerzające tętnice.
Oprócz zwiększenia kurczliwości mięśnia sercowego milrinon poprawia funkcję rozkurczową. Wykazano to poprzez poprawę relaksacji lewej komory w czasie rozkurczu.
U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego wstrzyknięcie milrinonu w zwyczajowych dawkach zwiększyło wskaźnik sercowy i zmniejszyło ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc oraz obwodowy opór naczyniowy. Częstość rytmu serca zwiększyła się od 3% do 10% w zależności od podanej dawki. Średnia wartość ciśnienia tętniczego zmniejszyła się od 5% do 17% w zależności od podanej dawki. Poprawa parametrów hemodynamicznych korelowała z podaną dawką i stężeniem milrinonu w osoczu i towarzyszyła jej poprawa w zakresie objawów klinicznych. Znacząca większość pacjentów wykazywała poprawę parametrów hemodynamicznych w czasie 5–15 minut od rozpoczęcia leczenia.
Milrinon wykazuje też dodatnie działanie inotropowe u pacjentów, którym podano glikozydy naparstnicy. Brak dowodów na zwiększanie przez milrinon toksyczności glikozydów. Przy stężeniach milrinonu w osoczu w zakresie od 150 do 250 ng/ml uzyskiwano mniej więcej maksymalne działanie milrinonu na rzut serca i ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc.
Dzieci i młodzież: W przeglądzie piśmiennictwa zidentyfikowano badania kliniczne z udziałem pacjentów leczonych z powodu zespołu małego rzutu po operacji kardiochirurgicznej, wstrząsie septycznym lub nadciśnieniu płucnym. Zazwyczaj stosowane dawkowanie obejmowało dawkę początkową, która wynosiła od 50 do 75 mikrogramów/kg mc., podawaną przez 30 do 60 minut, a następnie od 0,25 do 0,75 mikrograma/kg mc./min w ciągłym wlewie dożylnym przez okres do 35 godzin. W omawianych badaniach milrinon spowodował zwiększenie rzutu serca, zmniejszenie ciśnienia napełniania się serca oraz zmniejszenie systemowego oraz płucnego oporu naczyniowego, przy minimalnych zmianach częstotliwości rytmu serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Wyniki badań dotyczących dłuższego stosowania milrinonu nie są wystarczające, aby zalecać jego podawanie przez okres dłuższy niż 35 godzin. W niektórych badaniach oceniono stosowanie milrinonu u dzieci z niehiperdynamiczną postacią wstrząsu septycznego, a także wpływ milrinonu na pooperacyjne nadciśnienie płucne po chirurgicznej korekcji wad w tetralogii Fallota oraz wpływ jednoczesnego zastosowania tlenku azotu i milrinonu na krążenie płucne po operacji Fontana. Wyniki tych badań były niejednoznaczne. W związku z tym nie można zalecić milrinonu w tych wskazaniach.
W badaniach wiązania białek in vitro wykazano, że – w zależności od metody oznaczenia – milrinon w istotnych z terapeutycznego punktu widzenia stężeniach wiąże się z białkami osocza w 70–91%. Stężenia milrinonu w stanie stacjonarnym wynoszą około 200 ng/ml w czasie sześciu do dwunastu godzin po stabilnej infuzji podtrzymującej o szybkości 0,50 mikrograma/ kg mc./min. Po wstrzyknięciu dożylnym 12,5 do 125 mikrogramów/kg mc. w grupie pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono objętość dystrybucji milrinonu na poziomie 0,38 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 2,3 godziny i klirens na poziomie 0,13 l/kg/godz. Po wlewie dożylnym 0,20 do 0,7 mikrograma/kg mc./min. w grupie pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono objętość dystrybucji milrinonu na poziomie 0,45 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 2,4 godziny i klirens na poziomie 0,14 l/kg/godz. Te parametry farmakokinetyczne nie były zależne od dawki. Wartość pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie była jednak w sposób istotny zależna od dawki. Metodą ultrawirowania wykazano, że milrinon jest obecny w osoczu w stężeniach od 70 do W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami u pacjentów z niewydolnością serca wydłużone były zarówno klirens, jak i okres półtrwania zgodnie z ograniczeniem czynności nerek. Dane pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) wykazały wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.
Dzieci i młodzież: Klirens milrinonu jest wyższy u dzieci niż u dorosłych, jednak niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci, a u wcześniaków jest on jeszcze niższy. Z powodu szybszego niż u dorosłych klirensu stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym były niższe u dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi. U dzieci z prawidłową czynnością nerek stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym po 6– Po wlewie dożylnym z szybkością 0,5 do 0,75 mikrograma/kg mc./min u noworodków, niemowląt i dzieci po operacji kardiochirurgicznej na otwartym sercu objętość dystrybucji milrinonu wynosiła od 0,35 do 0,9 l/kg bez znaczących różnic w poszczególnych grupach wiekowych. Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 mikrograma/kg mc./min u niemowląt urodzonych przedwcześnie, podanej w celu zapobiegnięcia bardzo niskiemu przepływowi krwi w krążeniu ogólnoustrojowym po urodzeniu, objętość dystrybucji milrinonu wynosiła około 0,5 l/kg mc. W różnych badaniach farmakokinetyki wykazano, że u dzieci klirens zwiększa się wraz z wiekiem. Niemowlęta mają znacząco niższy klirens niż dzieci (3,4–3,8 ml/kg mc./min. w porównaniu z 5,9– 6,7 ml/kg mc./min.). U noworodków klirens milrinonu wynosi około 1,64 ml/kg mc./min., a u wcześniaków jest jeszcze niższy (0,64 ml/kg mc./min.). Milrinon ma średni końcowy okres półtrwania wynoszący od 2 do 4 godzin u niemowląt i dzieci oraz Na tej podstawie stwierdzono, że optymalna dawka milrinonu, w wyniku podania której można uzyskać stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności, jest większa dla dzieci i młodzieży niż dla dorosłych. Jednakże u wcześniaków optymalna dawka do uzyskania stężeń w osoczu powyżej progu skuteczności farmakodynamicznej wydaje się być niższa niż dla dzieci.
Przetrwały przewód tętniczy: Milrinon jest eliminowany na drodze wydalania nerkowego, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni pozakomórkowej. Sugeruje to, że objętość płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą mieć wpływ na dystrybucję i wydalanie milrinonu (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.2).
Metabolizm i wydalanie U ludzi milrinon jest głównie wydalany z moczem. Najważniejszymi produktami wydalanymi u ludzi są milrinon (83%) oraz jego metabolit O-glukuronian (12%). U osób zdrowych wydalanie milrinonu w moczu odbywa się szybko; około 60% podanej dawki jest wydalane w ciągu dwóch godzin od podania, a około 90% po ośmiu godzinach od podania. Średni klirens nerkowy milrinonu po podaniu dożylnym wynosi około 0,3 l/min., co wskazuje na czynne wydalanie.
Toksyczność ostra U myszy dawka LD 50
samic. U szczurów dawka LD 50
U królików po podaniu dożylnym milrinonu występowało ogniskowe krwawienie nasierdziowe i wsierdziowe oraz ogniskowe zwłóknienie mięśnia sercowego (szczególnie mięśnia brodawkowatego i okolic wsierdzia).
Toksyczność podostra Toksyczność podostrą badano na szczurach i psach. We wszystkich grupach leczonych psów występowały krwotoki wsierdziowe i zwłóknienie mięśnia sercowego po skumulowanym i frakcjonowanym podaniu milrinonu w dawkach nieco przekraczających dawkę terapeutyczną.
Toksyczność podprzewlekła i przewlekła Po doustnym i dożylnym podaniu milrinonu szczurom, psom i małpom, w dawkach odpowiednio: terapeutycznych lub nieznacznie przekraczających dawki terapeutyczne, obserwowano zwyrodnienie mięśnia sercowego, zwłóknienie oraz krwotoki podwsierdziowe, szczególnie w okolicy mięśnia brodawkowatego lewej komory. Zmiany w tętnicach wieńcowych, cechujące się okołotętniczym obrzękiem i stanem zapalnym, obserwowano wyłącznie u psów.
Rakotwórczość W badaniach długoterminowych nie odnotowano działania rakotwórczego u szczurów i myszy. U szczurów występowały krwotoki wsierdziowe, a także martwica i zwłóknienie mięśnia sercowego. U myszy stwierdzono zmiany zwyrodnieniowe i zwłóknienie mięśnia sercowego po podaniu najwyższej dawki. U myszy stwierdzono też zmiany martwicze i owrzodzenia żołądka.
Mutagenność Szczegółowe badania mutagenności w warunkach in vitro i in vivo dały wynik ujemny.
Płodność i toksyczność reprodukcyjna Milrinon nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 40-krotnie przekraczających dawki terapeutyczne dla ludzi. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego po podaniu dawek przekraczających 10-krotnie typową dawkę terapeutyczną dla ludzi (dla dawek podawanych doustnie) i 2,5-krotnie (dla dawek podawanych dożylnie). W badaniu trójpokoleniowym (pokolenie P, F1, F2) na szczurach leczonych milrinonem podawanym doustnie nie stwierdzono wpływu na rozwój zwierząt i ich zdolności reprodukcyjne, co dotyczyło zarówno matek, jak i miotu, nawet po podaniu najwyższej dawki (40-krotnie przekraczającej typową dawkę terapeutyczną dla ludzi).
Ekspozycja zarodka lub płodu w stosunku do stężenia w surowicy matki Przenikanie milrinonu przez łożysko do płodu udokumentowano w badaniu u ciężarnych małp, którym dożylnie podawano dawki dla ludzi. Stosunek stężenia w surowicy matki do stężenia w surowicy płodu wynosił 4:1.
Młode zwierzęta: Przeprowadzono badanie przedkliniczne oceniające wpływ inhibitorów PDE 3 na rozszerzenie przewodu tętniczego u młodych szczurów urodzonych w terminie i różnic w działaniu u dojrzałych i niedojrzałych płodach szczura. Pourodzeniowe rozszerzanie przewodu tętniczego przez milrinon było badane z zastosowaniem trzech dawek (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.). Rozszerzający wpływ milrinonu na płodowy przewód tętniczy po jego zwężeniu przy użyciu indometacyny był badany poprzez równoczesne podanie milrinonu (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.) i indometacyny (10 mg/kg mc.) ciężarnym samicom szczura w 21. dniu ciąży (płód dojrzały) i w 19. dniu ciąży (płód niedojrzały). W tym badaniu in vivo wykazano, że milrinon powoduje zależne od dawki rozszerzenie przewodu tętniczego u płodów oraz zwężenie przewodu tętniczego u młodych szczurów po urodzeniu. Działanie rozszerzające było silniejsze po wstrzyknięciu leku bezpośrednio po urodzeniu w porównaniu z podaniem 1 godzinę po urodzeniu. Dodatkowo badanie wykazało, że niedojrzały przewód tętniczy jest bardziej wrażliwy na działanie milrinonu niż dojrzały (patrz część 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.2).
Kwas (L)-mlekowy Glukoza Woda do wstrzykiwań Kwas mlekowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
Podawanie furosemidu lub bumetanidu i milrinonu tą samą linią do infuzji dożylnych powoduje wytrącenie osadu. Do rozcieńczania nie należy stosować wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnych.
W związku z brakiem badań zgodności, produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami.
Po rozcieńczeniu: Roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C gdy rozcieńczono go 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast, chyba że metoda rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. Nie przechowywać w lodówce.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Produkt leczniczy Milrinone Zentiva, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji jest dostępny w fiolkach z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej z uszczelnieniem typu flip off w tekturowym pudełku. Każda fiolka zawiera 10 ml roztworu. Dostępne wielkości opakowań: 1 lub 10 fiolek.
Instrukcja rozcieńczania i podawania Roztwory do infuzji należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Do przygotowania roztworów do infuzji należy użyć następujących rozcieńczalników: • 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji • 5% roztwór glukozy do infuzji
Dawka początkowa Dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów (0,05 mg) milrinonu/kg i jest podawana w powolnym wlewie przez co najmniej 10 minut. Następnie zwykle podaje się dawkę podtrzymującą we wlewie ciągłym.
Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca zwykle wynosi 0,5 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. Może jednak mieścić się w zakresie od 0,375 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. do 0,75 mikrograma milrinonu/kg mc./min.
Aby podać dawkę podtrzymującą, należy przygotować roztwór do infuzji zawierający 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy do infuzji.
Szybkości podawania: Dorośli Poniżej przedstawiono wytyczne dotyczące szybkości podawania infuzji podtrzymującej na podstawie roztworu zawierającego 200 mikrogramów milrinonu na ml.
Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc./godz.) 0,375 0,11 0,400 0,12 0,500 0,15 0,600 0,18 0,700 0,21 0,750 0,22
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zalecane są następujące szybkości infuzji podtrzymującej z użyciem roztworu do infuzji opisanego powyżej. Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ), Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc./godz.) Szybkość infuzji należy dostosować na podstawie odpowiedzi hemodynamicznej, patrz punkt 4.2. Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku i należy je wyrzucić natychmiast po pierwszym użyciu.
Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, Republika Czeska
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Milrinone Zentiva, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda 10 ml fiolka zawiera 10 mg milrinonu (w postaci mleczanu).
Każdy mililitr roztworu zawiera 1 mg milrinonu (w postaci mleczanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań/infuzji.
Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór, praktycznie wolny od cząstek stałych.
pH roztworu wynosi 3,2 – 4,0, a osmolalność 260 – 320 mOsm/kg.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli Krótkotrwała terapia (do 48 godzin) ciężkiej niewydolności serca, która nie jest skutecznie leczona z użyciem konwencjonalnych leków (glikozydów nasercowych, leków moczopędnych, leków rozszerzających naczynia krwionośne i inhibitorów konwertazy angiotensyny [ACE]).
W czasie leczenia z użyciem wlewu milrinonu należy stale monitorować EKG i ciśnienie tętnicze.
Dzieci U dzieci milrinon jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) zastoinowej niewydolności serca niereagującej na standardowe leczenie podstawowe (glikozydy nasercowe, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny [ACE]) oraz w krótkotrwałym leczeniu (do 35 godzin) u dzieci z ostrą niewydolnością serca, w tym w zespołach małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Leczenie milrinonem należy rozpocząć od zależnej od masy ciała, początkowej dawki nasycającej, a następnie w infuzji ciągłej podawać dawkę podtrzymującą w oparciu o skuteczność leczenia, na podstawie wytycznych przytoczonych poniżej.
Dawka początkowa Dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów (0,05 mg) milrinonu na kg mc. Dawkę tę należy podawać powoli przez 10 minut. Następnie zwykle podaje się dawkę podtrzymującą we wlewie ciągłym (Tabela 1).
Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca zwykle wynosi 0,5 mikrograma milrinonu na kg mc. na minutę. Może jednak mieścić się w zakresie od 0,375 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. do 0,75 mikrograma milrinonu/kg mc./min (Tabela 2).
Poziom dawki podtrzymującej należy wybrać w oparciu o efekt hemodynamiczny i skuteczność kliniczną.
Dawka dobowa milrinonu nie powinna przekraczać 1,13 mg/kg mc.
Tabela 1. Dawka początkowa (stężenie 1 mg/ml) Masa ciała pacjenta (kg) a dawka początkowa milrinonu mc. (kg) 30
ml 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,5 6,0
Tabela 2. Dawka podtrzymująca (do ciągłego podawania)
(mikrogram/kg mc./min) Dawka dobowa (24 godziny)* mg/kg mc. dawka minimalna 0,375 0,59 dawka standardowa 0,50 0,77 dawka maksymalna 0,75 1,13
* Dawkę dobową (w mg/kg mc.) oblicza się z odpowiadającej jej dawki (minimalnej, standardowej, maksymalnej) plus dawka początkowa (0,05 mg/kg mc.) W celu podania dawki podtrzymującej należy przygotować roztwór do infuzji zawierający nierozcieńczonego roztworu milrinonu do wstrzykiwań. Do rozcieńczania, jako roztworów nośnikowych można użyć następujących roztworów do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do infuzji. W zależności od wymaganej dawki podtrzymującej (w mikrogramach/kg mc./min) przygotowany roztwór do infuzji w stężeniu 200 mikrogramów/ml jest podawany z następującą szybkością infuzji (w mililitrach/kg mc./godz.) (patrz Tabela 3).
Tabela 3. Dawka podtrzymująca i odpowiadająca jej szybkość infuzji Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./godz.) Szybkość infuzji (mililitr/kg mc./godz.) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr.
Niemowlęta i dzieci Z opublikowanych danych wynika, że u niemowląt i dzieci stosowano następujące dawki: – Dożylna dawka początkowa: 50 do 75 mikrogramów/kg mc. podawane w ciągu 30 do 60 minut. – Ciągła infuzja dożylna: dawki należy podawać w oparciu o odpowiedź hemodynamiczną i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych; szybkość infuzji wynosi od 0,25 do 0,75 mikrograma/kg mc./min. przez okres do 35 godzin.
W badaniach klinicznych u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat z zespołem małego rzutu serca po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca wynosząca 75 mikrogramów/kg mc. podawana w ciągu 60 minut, a następnie dawka podtrzymująca wynosząca 0,75 mikrograma/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin zmniejszały ryzyko zespołu małego rzutu serca. Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).
Dzieci z zaburzeniami czynności nerek: Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania milrinonu u dzieci z zaburzoną czynnością nerek (więcej informacji patrz punkt 4.4).
Przetrwały przewód tętniczy: Rozważając stosowanie lub ryzyko stosowania milrinonu u wcześniaków lub noworodków oraz niemowląt z przetrwałym przewodem tętniczym, należy ocenić stosunek korzyści z leczenia do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.2 i 5.3).
Pacjenci w podeszłym wieku W oparciu o obecną wiedzę oczekuje się, że u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie będą konieczne żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wydalanie milrinonu jest zmniejszone. Dlatego też konieczna jest modyfikacja dawki. Następujące zalecenia oparto na danych uzyskanych w badaniach pacjentów z zaburzoną czynnością nerek bez niewydolności krążenia, u których końcowy okres półtrwania milrinonu ulegał istotnemu wydłużeniu.
Dawka początkowa pozostaje bez zmian. Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzeń czynnościowych (patrz Tabela 4).
Tabela 4: Przeliczenie ograniczonej dawki podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek na odpowiadającą jej szybkość infuzji
Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ), Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./godz.) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc./godz.) *obliczono dla roztworu do infuzji o stężeniu 200 mikrogramów milrinonu na mililitr
Sposób podawania Milrinone Zentiva jest podawany powoli we wstrzyknięciu dożylnym lub we wlewie dożylnym. Milrinone Zentiva nie należy mieszać z roztworami nośnikowymi innymi niż te, które wymieniono powyżej (patrz też punkt 6.2). W zależności od zapotrzebowania pacjenta na płyny można zastosować roztwory o różnych stężeniach. Jeżeli nie jest możliwe podanie natychmiastowe, rozcieńczony roztwór należy podać w ciągu W przypadku wstrzyknięcia należy wybrać największą możliwą żyłę, aby uniknąć miejscowego podrażnienia. Należy unikać podania pozanaczyniowego. Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 48 godzin ze względu na brak dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego leczenia zastoinowej niewydolności serca. U dzieci czas trwania leczenia wynosi do 35 godzin.
Dostępne do tej pory wyniki badań dotyczą wyłącznie leczenia niewydolności serca za pomocą milrinonu przy jednoczesnym podawaniu leku moczopędnego.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na milrinon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, - Ciężka postać zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej, - Kardiomiopatia przerostowa zaporowa, - Tętniak komory serca, - Ciężka, uprzednio nieleczona hipowolemia, - Ostry zawał mięśnia sercowego.
Leku Milrinone Zentiva nie wolno stosować u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną nadczynnością tarczycy, ostrym zapaleniem mięśnia sercowego lub kardiomiopatią amyloidową z powodu niewystarczającego doświadczenia w stosowaniu takiego leczenia.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
U pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków należy w każdym przypadku przed podaniem milrinonu podać glikozydy naparstnicy lub inne skuteczne leki przeciwarytmiczne, jeżeli nie ma innych przeciwwskazań, ponieważ milrinon przyspiesza przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym i może w ten sposób przyczynić się do zaburzeń częstości rytmu komór. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca często występuje ryzyko nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca lub są oni szczególnie podatni na ich wystąpienie. U niektórych pacjentów milrinon zwiększał częstość dodatkowych skurczów komorowych, w tym nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (patrz punkt 4.8). Dlatego w czasie leczenia milrinonem należy stale monitorować zapis elektrokardiograficzny i stan kliniczny pacjentów, a w szczególności pacjentów ze złożonymi komorowymi zaburzeniami rytmu serca, oraz dokładnie dostosować dawkowanie. Jeżeli podejrzewa się obniżenie ciśnienia napełniania się serca (np. z powodu wcześniejszego leczenia z użyciem leków moczopędnych), milrinon można podać wyłącznie po uprzednim pomiarze i korekcie ciśnienia wypełniania się komór (ZVD, PCWP), a pacjentom lek podaje się pod obserwacją kliniczną. Należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania milrinonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dostosowania dawki (patrz punkt 4.2). W czasie leczenia z użyciem milrinonu należy monitorować zarówno czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy), jak i gospodarkę wodno-elektrolitową. Należy również rozważyć fakt, że poprawa objętości minutowej serca spowodowana podawaniem milrinonu wiąże się z poprawą perfuzji nerek i nasiloną diurezą, w związku z czym może być konieczne zmniejszenie dawek leków moczopędnych. Utrata potasu związana z nasileniem diurezy może przyczynić się do wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Dlatego przy niskich poziomach potasu należy wdrożyć suplementację potasu przed i w trakcie leczenia milrinonem.
Milrinon może wywołać spadek ciśnienia tętniczego krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym należy zachować ostrożność, rozważając podanie milrinonu pacjentom z obniżonym ciśnieniem tętniczym, a terapię należy rozpocząć od małej dawki. Jeżeli w czasie leczenia milrinonem wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, infuzję należy przerwać do czasu normalizacji ciśnienia tętniczego. Jeśli rozważa się ponowne użycie milrinonu, wówczas należy zastosować mniejszą dawkę. U pacjentów z obniżonym poziomem płytek krwi (<100 000 /mikrolitr) milrinon można stosować wyłącznie wraz ze ścisłym monitorowaniem wyników badań laboratoryjnych, ponieważ w niektórych przypadkach następowało dalsze obniżenie liczby płytek krwi (patrz punkt 4.8). U pacjentów z obniżonym stężeniem hemoglobiny (<10 g/l) milrinon można stosować wyłącznie przy ścisłym monitorowaniu wyników oznaczeń czerwonych krwinek, ponieważ może nastąpić dalsze obniżenie stężenia hemoglobiny (i liczby erytrocytów).
Brak jest danych pochodzących z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania milrinonu przez okres dłuższy niż 48 godzin. W czasie stosowania dożylnego milrinonu obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania (patrz punkt 4.8). Dlatego należy dokładnie obserwować miejsce podania, aby uniknąć potencjalnego wynaczynienia. Milrinonu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Dzieci i młodzież U dzieci należy dodatkowo rozważyć następujące ostrzeżenia i środki ostrożności, poza tymi opisanymi dla osób dorosłych: U noworodków po operacjach na otwartym sercu w czasie leczenia milrinonem należy monitorować następujące parametry: tętno i rytm serca, ciśnienie tętnicze w krążeniu ogólnym poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, centralne ciśnienie żylne, wskaźnik sercowy, rzut serca, opór naczyniowy w krążeniu ogólnym, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ciśnienie w przedsionkach serca. Należy monitorować następujące wyniki badań laboratoryjnych: liczba płytek krwi, stężenie potasu w surowicy, czynność wątroby i nerek. Częstotliwość oznaczeń zależy od wartości wyjściowych; konieczne jest monitorowanie odpowiedzi noworodka na wszelkie zmiany w terapii. W literaturze opisano, że u dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek klirens milrinonu był istotnie zmniejszony i występowały klinicznie istotne działania niepożądane. Na chwilę obecną nie została jednak określona konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dostosować dawkowanie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży. W związku z tym nie zaleca się stosowania milrinonu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Stosowanie milrinonu u dzieci i młodzieży należy rozpocząć tylko wtedy, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie. Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u wcześniaków lub noworodków o niskiej masie urodzeniowej), ponieważ milrinon może wywołać małopłytkowość. W badaniach klinicznych w populacji dzieci i młodzieży ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość wywołana milrinonem występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci milrinon wydawał się opóźniać zamykanie przewodu tętniczego. Dlatego u wcześniaków i noworodków z przetrwałym przewodem tętniczym lub z ryzykiem wystąpienia przetrwałego przewodu tętniczego należy ocenić stosunek korzyści z leczenia do potencjalnego ryzyka (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Kontrolowane badania farmakokinetyki nie ujawniły związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i (lub) eliminacji milrinonu. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Zmiany gospodarki wodno-elektrolitowej należy monitorować w czasie terapii milrinonem tak dokładnie, jak stężenie kreatyniny w surowicy. Milrinon i leki moczopędne mogą wzajemnie wzmacniać swoje działanie. Obserwowano skumulowane działanie diuretyczne i hipokaliemiczne. Milrinon zwiększa perfuzję nerek poprzez poprawę rzutu serca, wzmacniając tym samym działanie leków moczopędnych. W związku z tym konieczna może być redukcja dawki leków moczopędnych. Utrata potasu spowodowana nadmierną diurezą może przyczyniać się do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy. Dlatego też przed lub w trakcie leczenia milrinonem należy skorygować hipokaliemię. Równoczesne stosowanie leków o działaniu inotropowym (np. dobutaminy) może zwiększać dodatni efekt inotropowy.
Niezgodności z innymi roztworami: patrz punkt 6.2.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Obecnie brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania milrinonu u kobiet w ciąży, bądź doświadczenie to jest niewielkie. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na konieczność zachowania ostrożności, kobiety w ciąży powinny unikać stosowania milrinonu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy milrinon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też odstąpić od leczenia milrinonem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych oparto o następujące kategorie:
Bardzo często (1/10) Często (1/100 do <1/10) Niezbyt często (od 1/1000 do <1/100) Rzadko (od 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi oraz układu chłonnego
1)
liczby czerwonych krwinek i stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego Drżenie Zaburzenia serca Komorowe skurcze dodatkowe, nieutrwalone lub utrwalone
Częstoskurcz komorowy (patrz punkt 4.4),
Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca 2)
Niedociśnienie tętnicze Migotanie komór, dusznica bolesna, bóle w klatce piersiowej
rytmu serca typu torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
oskrzeli
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wyniki badań czynnościowych wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
skórne, takie jak wykwity
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek w wyniku towarzyszącego niedociśnienia tętniczego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
miejscu podawania wlewu 1)
infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość związana ze stosowaniem milrinonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). 2)
związana z dawką leku lub stężeniem milrinonu w osoczu. Zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca były związane z występującymi w wywiadzie zaburzeniami rytmu serca i (lub) zaburzeniami metabolicznymi (np. hipokaliemią) oraz (lub) ze stosowaniem dużych dawek glikozydów naparstnicy lub założeniem cewnika.
Dane kliniczne wskazują, że związane z milrinonem zaburzenia rytmu serca występują rzadziej u dzieci niż u osób dorosłych. Stosowanie milrinonu prowadzi do niewielkiego skrócenia czasu przewodzenia przedsionkowo- komorowego. Stan ten może prowadzić do zwiększenia rytmu komorowego u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków.
Dzieci i młodzież: Choroby układu nerwowego Częstość nieznana: krwawienie dokomorowe (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia wrodzone, rodzinne i genetyczne Częstość nieznana: przetrwały przewód tętniczy (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.2 i 5.3). Zgodnie z literaturą ciężkie następstwa przetrwałego przewodu tętniczego, związane z występującym jednocześnie nadmiernym przepływem krwi przez płuca z obrzękiem płuc i krwotokiem oraz zmniejszoną perfuzją narządów, po czym następuje krwawienie dokomorowe i martwicze zapalenie jelit, mogą prowadzić do zgonu. Nie są jeszcze dostępne długoterminowe dane dotyczące stosowania leku u dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
4.9 Przedawkowanie
Objawy zatrucia Przedawkowanie milrinonu może objawiać się niedociśnieniem tętniczym i zaburzeniami rytmu serca.
Leczenie w przypadku przedawkowania Na tę chwilę nie jest znane specyficzne antidotum. W przypadku przedawkowania wlew milrinonu należy przerwać lub zmniejszyć szybkość infuzji do czasu stabilizacji stanu pacjenta. Może być wskazane leczenie objawowe i zastosowanie produktów podtrzymujących czynność układu krążenia. W razie konieczności należy rozważyć leczenie zaburzeń rytmu serca.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory fosfodiesterazy. Kod ATC: C01CE02.
Milrinon jest związkiem o działaniu inotropowym dodatnim i rozszerzającym naczynia krwionośne, wywierającym niewielkie działanie chronotropowe, batmotropowe i dromotropowe. Pod względem budowy i mechanizmu działania różni się on zarówno od glikozydów naparstnicy, jak i od katecholamin. W stężeniach inotropowych i rozkurczających naczynia krwionośne milrinon jest selektywnym inhibitorem izoenzymu fosfodiesterazy cAMP typu III w mięśniu sercowym i błonie środkowej naczyń. To działanie hamujące prowadzi do związanego z cAMP zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca 2+
fosforylacji białek kurczliwych.
W komórkach błony środkowej naczyń następuje związany z cAMP spadek wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca 2+ , co prowadzi do rozkurczu mięśni naczyń. Kolejne dowody pochodzące z badań eksperymentalnych wskazują, że milrinon nie działa jak agonista receptorów beta ani nie przypomina mechanizmem działania glikozydów naparstnicy, które hamują aktywność pompy sodowo-potasowej.
Badania kliniczne obejmujące pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że milrinon zwiększa wartość maksymalnego wzrostu ciśnienia w lewej komorze w zależności od dawki i stężenia w osoczu. Badania prowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały zwiększenie związku ciśnienia w lewej komorze z jej objętością w czasie stosowania milrinonu. Wskazuje to na bezpośrednie działanie inotropowe produktu. U pacjentów z niewydolnością serca stosujących milrinon stwierdzono też zależne od dawki i stężenia w osoczu zwiększenie przepływu krwi w przedramieniu, co wskazuje na bezpośrednie działanie rozszerzające tętnice.
Oprócz zwiększenia kurczliwości mięśnia sercowego milrinon poprawia funkcję rozkurczową. Wykazano to poprzez poprawę relaksacji lewej komory w czasie rozkurczu.
U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego wstrzyknięcie milrinonu w zwyczajowych dawkach zwiększyło wskaźnik sercowy i zmniejszyło ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc oraz obwodowy opór naczyniowy. Częstość rytmu serca zwiększyła się od 3% do 10% w zależności od podanej dawki. Średnia wartość ciśnienia tętniczego zmniejszyła się od 5% do 17% w zależności od podanej dawki. Poprawa parametrów hemodynamicznych korelowała z podaną dawką i stężeniem milrinonu w osoczu i towarzyszyła jej poprawa w zakresie objawów klinicznych. Znacząca większość pacjentów wykazywała poprawę parametrów hemodynamicznych w czasie 5–15 minut od rozpoczęcia leczenia.
Milrinon wykazuje też dodatnie działanie inotropowe u pacjentów, którym podano glikozydy naparstnicy. Brak dowodów na zwiększanie przez milrinon toksyczności glikozydów. Przy stężeniach milrinonu w osoczu w zakresie od 150 do 250 ng/ml uzyskiwano mniej więcej maksymalne działanie milrinonu na rzut serca i ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc.
Dzieci i młodzież: W przeglądzie piśmiennictwa zidentyfikowano badania kliniczne z udziałem pacjentów leczonych z powodu zespołu małego rzutu po operacji kardiochirurgicznej, wstrząsie septycznym lub nadciśnieniu płucnym. Zazwyczaj stosowane dawkowanie obejmowało dawkę początkową, która wynosiła od 50 do 75 mikrogramów/kg mc., podawaną przez 30 do 60 minut, a następnie od 0,25 do 0,75 mikrograma/kg mc./min w ciągłym wlewie dożylnym przez okres do 35 godzin. W omawianych badaniach milrinon spowodował zwiększenie rzutu serca, zmniejszenie ciśnienia napełniania się serca oraz zmniejszenie systemowego oraz płucnego oporu naczyniowego, przy minimalnych zmianach częstotliwości rytmu serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Wyniki badań dotyczących dłuższego stosowania milrinonu nie są wystarczające, aby zalecać jego podawanie przez okres dłuższy niż 35 godzin. W niektórych badaniach oceniono stosowanie milrinonu u dzieci z niehiperdynamiczną postacią wstrząsu septycznego, a także wpływ milrinonu na pooperacyjne nadciśnienie płucne po chirurgicznej korekcji wad w tetralogii Fallota oraz wpływ jednoczesnego zastosowania tlenku azotu i milrinonu na krążenie płucne po operacji Fontana. Wyniki tych badań były niejednoznaczne. W związku z tym nie można zalecić milrinonu w tych wskazaniach.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach wiązania białek in vitro wykazano, że – w zależności od metody oznaczenia – milrinon w istotnych z terapeutycznego punktu widzenia stężeniach wiąże się z białkami osocza w 70–91%. Stężenia milrinonu w stanie stacjonarnym wynoszą około 200 ng/ml w czasie sześciu do dwunastu godzin po stabilnej infuzji podtrzymującej o szybkości 0,50 mikrograma/ kg mc./min. Po wstrzyknięciu dożylnym 12,5 do 125 mikrogramów/kg mc. w grupie pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono objętość dystrybucji milrinonu na poziomie 0,38 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 2,3 godziny i klirens na poziomie 0,13 l/kg/godz. Po wlewie dożylnym 0,20 do 0,7 mikrograma/kg mc./min. w grupie pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono objętość dystrybucji milrinonu na poziomie 0,45 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 2,4 godziny i klirens na poziomie 0,14 l/kg/godz. Te parametry farmakokinetyczne nie były zależne od dawki. Wartość pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie była jednak w sposób istotny zależna od dawki. Metodą ultrawirowania wykazano, że milrinon jest obecny w osoczu w stężeniach od 70 do W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami u pacjentów z niewydolnością serca wydłużone były zarówno klirens, jak i okres półtrwania zgodnie z ograniczeniem czynności nerek. Dane pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) wykazały wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.
Dzieci i młodzież: Klirens milrinonu jest wyższy u dzieci niż u dorosłych, jednak niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci, a u wcześniaków jest on jeszcze niższy. Z powodu szybszego niż u dorosłych klirensu stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym były niższe u dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi. U dzieci z prawidłową czynnością nerek stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym po 6– Po wlewie dożylnym z szybkością 0,5 do 0,75 mikrograma/kg mc./min u noworodków, niemowląt i dzieci po operacji kardiochirurgicznej na otwartym sercu objętość dystrybucji milrinonu wynosiła od 0,35 do 0,9 l/kg bez znaczących różnic w poszczególnych grupach wiekowych. Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 mikrograma/kg mc./min u niemowląt urodzonych przedwcześnie, podanej w celu zapobiegnięcia bardzo niskiemu przepływowi krwi w krążeniu ogólnoustrojowym po urodzeniu, objętość dystrybucji milrinonu wynosiła około 0,5 l/kg mc. W różnych badaniach farmakokinetyki wykazano, że u dzieci klirens zwiększa się wraz z wiekiem. Niemowlęta mają znacząco niższy klirens niż dzieci (3,4–3,8 ml/kg mc./min. w porównaniu z 5,9– 6,7 ml/kg mc./min.). U noworodków klirens milrinonu wynosi około 1,64 ml/kg mc./min., a u wcześniaków jest jeszcze niższy (0,64 ml/kg mc./min.). Milrinon ma średni końcowy okres półtrwania wynoszący od 2 do 4 godzin u niemowląt i dzieci oraz Na tej podstawie stwierdzono, że optymalna dawka milrinonu, w wyniku podania której można uzyskać stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności, jest większa dla dzieci i młodzieży niż dla dorosłych. Jednakże u wcześniaków optymalna dawka do uzyskania stężeń w osoczu powyżej progu skuteczności farmakodynamicznej wydaje się być niższa niż dla dzieci.
Przetrwały przewód tętniczy: Milrinon jest eliminowany na drodze wydalania nerkowego, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni pozakomórkowej. Sugeruje to, że objętość płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą mieć wpływ na dystrybucję i wydalanie milrinonu (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.2).
Metabolizm i wydalanie U ludzi milrinon jest głównie wydalany z moczem. Najważniejszymi produktami wydalanymi u ludzi są milrinon (83%) oraz jego metabolit O-glukuronian (12%). U osób zdrowych wydalanie milrinonu w moczu odbywa się szybko; około 60% podanej dawki jest wydalane w ciągu dwóch godzin od podania, a około 90% po ośmiu godzinach od podania. Średni klirens nerkowy milrinonu po podaniu dożylnym wynosi około 0,3 l/min., co wskazuje na czynne wydalanie.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra U myszy dawka LD 50
samic. U szczurów dawka LD 50
U królików po podaniu dożylnym milrinonu występowało ogniskowe krwawienie nasierdziowe i wsierdziowe oraz ogniskowe zwłóknienie mięśnia sercowego (szczególnie mięśnia brodawkowatego i okolic wsierdzia).
Toksyczność podostra Toksyczność podostrą badano na szczurach i psach. We wszystkich grupach leczonych psów występowały krwotoki wsierdziowe i zwłóknienie mięśnia sercowego po skumulowanym i frakcjonowanym podaniu milrinonu w dawkach nieco przekraczających dawkę terapeutyczną.
Toksyczność podprzewlekła i przewlekła Po doustnym i dożylnym podaniu milrinonu szczurom, psom i małpom, w dawkach odpowiednio: terapeutycznych lub nieznacznie przekraczających dawki terapeutyczne, obserwowano zwyrodnienie mięśnia sercowego, zwłóknienie oraz krwotoki podwsierdziowe, szczególnie w okolicy mięśnia brodawkowatego lewej komory. Zmiany w tętnicach wieńcowych, cechujące się okołotętniczym obrzękiem i stanem zapalnym, obserwowano wyłącznie u psów.
Rakotwórczość W badaniach długoterminowych nie odnotowano działania rakotwórczego u szczurów i myszy. U szczurów występowały krwotoki wsierdziowe, a także martwica i zwłóknienie mięśnia sercowego. U myszy stwierdzono zmiany zwyrodnieniowe i zwłóknienie mięśnia sercowego po podaniu najwyższej dawki. U myszy stwierdzono też zmiany martwicze i owrzodzenia żołądka.
Mutagenność Szczegółowe badania mutagenności w warunkach in vitro i in vivo dały wynik ujemny.
Płodność i toksyczność reprodukcyjna Milrinon nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 40-krotnie przekraczających dawki terapeutyczne dla ludzi. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego po podaniu dawek przekraczających 10-krotnie typową dawkę terapeutyczną dla ludzi (dla dawek podawanych doustnie) i 2,5-krotnie (dla dawek podawanych dożylnie). W badaniu trójpokoleniowym (pokolenie P, F1, F2) na szczurach leczonych milrinonem podawanym doustnie nie stwierdzono wpływu na rozwój zwierząt i ich zdolności reprodukcyjne, co dotyczyło zarówno matek, jak i miotu, nawet po podaniu najwyższej dawki (40-krotnie przekraczającej typową dawkę terapeutyczną dla ludzi).
Ekspozycja zarodka lub płodu w stosunku do stężenia w surowicy matki Przenikanie milrinonu przez łożysko do płodu udokumentowano w badaniu u ciężarnych małp, którym dożylnie podawano dawki dla ludzi. Stosunek stężenia w surowicy matki do stężenia w surowicy płodu wynosił 4:1.
Młode zwierzęta: Przeprowadzono badanie przedkliniczne oceniające wpływ inhibitorów PDE 3 na rozszerzenie przewodu tętniczego u młodych szczurów urodzonych w terminie i różnic w działaniu u dojrzałych i niedojrzałych płodach szczura. Pourodzeniowe rozszerzanie przewodu tętniczego przez milrinon było badane z zastosowaniem trzech dawek (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.). Rozszerzający wpływ milrinonu na płodowy przewód tętniczy po jego zwężeniu przy użyciu indometacyny był badany poprzez równoczesne podanie milrinonu (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.) i indometacyny (10 mg/kg mc.) ciężarnym samicom szczura w 21. dniu ciąży (płód dojrzały) i w 19. dniu ciąży (płód niedojrzały). W tym badaniu in vivo wykazano, że milrinon powoduje zależne od dawki rozszerzenie przewodu tętniczego u płodów oraz zwężenie przewodu tętniczego u młodych szczurów po urodzeniu. Działanie rozszerzające było silniejsze po wstrzyknięciu leku bezpośrednio po urodzeniu w porównaniu z podaniem 1 godzinę po urodzeniu. Dodatkowo badanie wykazało, że niedojrzały przewód tętniczy jest bardziej wrażliwy na działanie milrinonu niż dojrzały (patrz część 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.2).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Kwas (L)-mlekowy Glukoza Woda do wstrzykiwań Kwas mlekowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Podawanie furosemidu lub bumetanidu i milrinonu tą samą linią do infuzji dożylnych powoduje wytrącenie osadu. Do rozcieńczania nie należy stosować wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnych.
W związku z brakiem badań zgodności, produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami.
6.3 Okres ważności
Po rozcieńczeniu: Roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C gdy rozcieńczono go 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast, chyba że metoda rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. Nie przechowywać w lodówce.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Milrinone Zentiva, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji jest dostępny w fiolkach z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej z uszczelnieniem typu flip off w tekturowym pudełku. Każda fiolka zawiera 10 ml roztworu. Dostępne wielkości opakowań: 1 lub 10 fiolek.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaInstrukcja rozcieńczania i podawania Roztwory do infuzji należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Do przygotowania roztworów do infuzji należy użyć następujących rozcieńczalników: • 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji • 5% roztwór glukozy do infuzji
Dawka początkowa Dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów (0,05 mg) milrinonu/kg i jest podawana w powolnym wlewie przez co najmniej 10 minut. Następnie zwykle podaje się dawkę podtrzymującą we wlewie ciągłym.
Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca zwykle wynosi 0,5 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. Może jednak mieścić się w zakresie od 0,375 mikrogramów milrinonu/kg mc./min. do 0,75 mikrograma milrinonu/kg mc./min.
Aby podać dawkę podtrzymującą, należy przygotować roztwór do infuzji zawierający 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy do infuzji.
Szybkości podawania: Dorośli Poniżej przedstawiono wytyczne dotyczące szybkości podawania infuzji podtrzymującej na podstawie roztworu zawierającego 200 mikrogramów milrinonu na ml.
Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc./godz.) 0,375 0,11 0,400 0,12 0,500 0,15 0,600 0,18 0,700 0,21 0,750 0,22
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zalecane są następujące szybkości infuzji podtrzymującej z użyciem roztworu do infuzji opisanego powyżej. Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ), Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min.) Szybkość infuzji* (mililitr/kg mc./godz.) Szybkość infuzji należy dostosować na podstawie odpowiedzi hemodynamicznej, patrz punkt 4.2. Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku i należy je wyrzucić natychmiast po pierwszym użyciu.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUZentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, Republika Czeska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: