Irinotecan SUN
Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Roztwór do infuzji 1,5 mg/ml | Irinotecani hydrochloridum trihydricum 1,5 mg/ml
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Terapia S.A., Holandia Rumunia
Ulotka
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Irinotecan SUN, 1,5 mg/ml, roztwór do infuzji
irynotekanu chlorowodorek trójwodny
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Irinotecan SUN jest lekiem przeciwnowotworowym, zawierającym jako substancję czynną irynotekanu chlorowodorek trójwodny.
Irynotekanu chlorowodorek trójwodny zakłóca wzrost i rozprzestrzenianie się komórek rakowych w organizmie.
Irinotecan SUN jest wskazany w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy.
Irinotecan SUN można stosować samodzielnie u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby po początkowej terapii fluorouracylem.
NIE stosować leku Irinotecan SUN, jeżeli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjenta. Należy poinformować lekarza, jeśli: - u pacjenta występuje przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit - pacjent ma uczulenie na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - pacjentka karmi piersią - pacjent ma duże stężenie bilirubiny we krwi (ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy) - pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności szpiku kostnego - ogólny stan zdrowia pacjenta nie pozwala mu na wykonywanie czynności życia codziennego (stan sprawności wg WHO wyższy niż 2) DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- pacjent przyjmuje lub przyjmował w ostatnim czasie preparaty dziurawca zwyczajnego (ekstrakty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny) - pacjent zamierza stosować lub niedawno stosował szczepionki zawierające żywe, atenuowane mikroorganizmy (szczepionki przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, zakażeniom rotawirusowym, grypie) oraz w okresie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii.
W przypadku stosowania leku Irinotecan SUN w skojarzeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z ulotkami dla pacjenta dołączonymi do innych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan SUN należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występuje zespół Gilberta, choroba dziedziczna, która może powodować podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu).
Irinotecan SUN jest lekiem przeciwnowotworowym, będzie on podawany pacjentowi w wyspecjalizowanym ośrodku i pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Personel ośrodka wyjaśni pacjentowi, na co należy zwrócić szczególną uwagę w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Niniejsza ulotka może pomóc pacjentowi w zapamiętaniu tych informacji.
Dzieci Lek ten przeznaczony jest wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Jeśli lek został przepisany do stosowania u dziecka, należy skonsultować to z lekarzem.
Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku.
Biegunka Lek Irinotecan SUN może powodować biegunkę, która w niektórych przypadkach może być ciężka. Biegunka może rozpocząć się w kilka godzin lub kilka dni po wlewie leku. Nieleczona może doprowadzić do odwodnienia i ciężkich zaburzeń równowagi chemicznej, które mogą zagrażać życiu. Lekarz przepisze pacjentowi leki, które pomogą zapobiegać tym działaniom niepożądanym lub je kontrolować. Należy upewnić się, że lek będzie od razu dostępny, aby pacjent mógł go przyjąć w razie potrzeby w domu: - lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza po pierwszym pojawieniu się luźnych lub częstych wypróżnień - należy pić duże ilości wody i (lub) słonych płynów (gazowana woda, napój gazowany lub zupa) - należy skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli biegunka trwa nadal, szczególnie jeśli trwa ona dłużej niż 24 godziny lub jeśli pojawi się uczucie pustki w głowie, zawroty głowy, lub omdlenie.
Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek) Lek może obniżać liczbę białych krwinek, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni po podaniu. Może to zwiększyć ryzyko zakażenia. Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, wystąpienie kaszlu lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób chorych lub z zakażeniem. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Monitorowanie krwi Jest prawdopodobne, iż przed rozpoczęciem terapii oraz podczas leczenia lekarz wykona badania krwi, aby sprawdzić wpływ leku na liczbę krwinek lub na skład krwi. Wyniki badań mogą wykazać potrzebę zastosowania leków, które pomogą w leczeniu tych reakcji. Lekarz może również być zmuszony zmniejszyć lub opóźnić kolejną dawkę leku, a nawet zakończyć leczenie. Należy stawiać się na wszystkie wyznaczone terminy wizyt lekarskich i badań laboratoryjnych.
Lek ten może zmniejszać liczbę płytek krwi w ciągu kilku pierwszych tygodni po podaniu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakichkolwiek leków lub suplementów, które mogą wpłynąć na zdolność hamowania krwawienia, takich jak kwas acetylosalicylowy lub leki zawierające kwas acetylosalicylowy, warfaryna lub witamina E. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią nietypowe siniaki lub krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce.
Nudności i wymioty W dniu podania leku lub w ciągu kilku dni po podaniu leku mogą wystąpić nudności i wymioty. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może podać lek zapobiegający nudnościom i wymiotom. Lekarz prawdopodobnie przepisze pacjentowi leki przeciwwymiotne, które można przyjmować w domu. Leki te należy mieć łatwo dostępne w razie potrzeby. Należy skontaktować się z lekarzem, gdyby z powodu nudności i wymiotów pacjent nie mógł doustnie przyjmować płynów.
Ostry zespół cholinergiczny Lek może wpływać na część układu nerwowego, która kontroluje czynności wydzielnicze, prowadząc do tak zwanego zespołu cholinergicznego. Objawy mogą obejmować wyciek z nosa, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie, skurcze brzucha i biegunkę. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów, ponieważ istnieją leki, które mogą pomóc w ich kontrolowaniu.
Zaburzenia czynności płuc U pacjentów przyjmujących ten lek w rzadkich przypadkach obserwuje się poważne problemy z płucami. Należy natychmiast powiadomić lekarza o wystąpieniu lub nasileniu się kaszlu, trudnościach w oddychaniu i gorączce. Aby zaradzić tym problemom, lekarz może być zmuszony przerwać leczenie. Lek ten może zwiększać ryzyko wystąpienia dużych zakrzepów krwi w żyłach nóg lub płuc, które mogą przenosić się do innych części organizmu, takich jak płuca lub mózg. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu lub obrzęk, ból, zaczerwienienie lub uczucie gorąca w ręce lub nodze.
Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i nie może się wypróżnić, szczególnie jeśli występują również wzdęcia i utrata apetytu.
Radioterapia Jeśli pacjent niedawno został poddany radioterapii miednicy lub jamy brzusznej, może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan SUN należy skonsultować to z lekarzem.
Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia serca Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba serca lub wcześniej otrzymywał leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie uważnie monitorował pacjenta i DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
omawiał z nim, w jaki sposób można zredukować czynniki ryzyka (na przykład palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i zbyt duża zawartość tłuszczu w diecie).
Zaburzenia naczyniowe Stosowanie leku Irinotecan SUN w rzadkich przypadkach wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi (zakrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc); mogą one występować rzadko u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
Inne Lek ten może powodować owrzodzenia w jamie ustnej lub na wargach, często w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Może to powodować ból w jamie ustnej, krwawienie, a nawet problemy z jedzeniem. Lekarz lub pielęgniarka mogą zaproponować sposoby na zmniejszenie tych dolegliwości, na przykład zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie potrzeby, lekarz może przepisać lek, aby zredukować ból.
W przypadku planowania operacji lub innego zabiegu, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu tego leku.
Jeśli lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zapoznać się również z ulotką dołączoną do innego leku przeciwnowotworowego.
Irinotecan SUN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym o lekach, które wydawane są bez recepty.
Irinotecan SUN może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami i suplementami, co może zwiększać lub zmniejszać stężenie tego leku we krwi.
Należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent przyjmuje - leki stosowane w leczeniu drgawek (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina) - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) - leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna) - leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna) - ziele dziurawca zwyczajnego (ziołowy suplement diety) - żywe, atenuowane mikroorganizmy jako szczepionki - leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne) - leki hamujące aktywność układu odpornościowego, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna lub takrolimus) - leki stosowane w leczeniu raka (regorafenib, kryzotynib, idelalizyb i apalutamid) - antagoniści witaminy K (leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna) - leki stosowane w celu rozluźnienia mięśni podczas znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium) - 5- fluorouracyl/kwas folinowy - bewacyzumab (inhibitor wzrostu naczyń krwionośnych) - cetuksymab (inhibitor receptora EGF).
Przed podaniem leku Irinotecan SUN należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii). DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Nie należy rozpoczynać ani przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków podczas leczenia lekiem Irinotecan SUN bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
Lek ten może powodować ciężką biegunkę. Podczas stosowania tego leku nie należy przyjmować środków przeczyszczających i zmiękczających stolec.
Istnieje możliwość, że również inne leki będą wchodzić w interakcje z lekiem Irinotecan SUN. Należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w celu sprawdzenia, czy inne leki, preparaty ziołowe i suplementy, a także alkohol, mogą wchodzić w interakcję z tym lekiem.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża W przypadku stosowania w momencie poczęcia lub w czasie ciąży ten lek może powodować uszkodzenie płodu. Mężczyźni i kobiety, którzy przyjmują ten lek powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Ważne jest, aby skonsultować z lekarzem, jaki rodzaj środków antykoncepcyjnych może być stosowany. W przypadku kobiet w ciąży leczenie tym lekiem należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących karmienia piersią, niemniej jednak lek ten przenika do mleka matki i może mieć wpływ na dziecko. Należy przerwać karmienie piersią na okres stosowania tego leku. Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Wpływ na płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na płodność, niemniej jednak lek ten może mieć wpływ na płodność. Należy skonsultować się z lekarzem na temat możliwego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku oraz możliwości zabezpieczenia pacjenta, aby mógł w przyszłości mieć dzieci.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W niektórych przypadkach Irinotecan SUN może powodować działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
W ciągu 24 godzin po zastosowaniu Irinotecan SUN mogą pojawić się zawroty głowy lub problemy z widzeniem. Jeśli wystąpią takie działania niepożądane, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn dopóki nie ustąpią.
Irinotecan SUN zawiera sorbitol Sorbitol jest źródłem fruktozy. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta dziedziczną nietolerancję fruktozy, rzadką chorobę genetyczną, pacjent nie może przyjmować tego leku. U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy organizm nie rozkłada fruktozy zawartej w tym leku, co może spowodować ciężkie działania niepożądane. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Jeśli pacjent ma dziedziczną nietolerancję fruktozy,musi poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia.
Irinotecan SUN zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
W przypadku przepisania pacjentowi leku Irinotecan SUN, lek ten będzie podawany wyłącznie przez lekarzy lub pielęgniarki doświadczone w podawaniu chemioterapii.
Sposób podawania Lek Irinotecan SUN podaje się we wlewie dożylnym (kroplówce), trwającym od 30 do 90 minut.
W trakcie przyjmowania leku Irinotecan SUN pacjent może otrzymywać również inne leki mające na celu zapobieganie nudnościom, wymiotom, biegunce i innym działaniom niepożądanym. Przyjmowanie tych leków może być wymagane przez co najmniej jeden dzień po wlewie leku Irinotecan SUN.
Należy poinformować osoby sprawujące opiekę nad pacjentem o ewentualnym odczuwaniu pieczenia, bólu lub obrzęku wokół miejsca wkłucia igły dożylnej w trakcie podawania leku Irinotecan SUN. Wydostanie się leku poza żyłę może powodować uszkodzenie tkanek. W przypadku wystąpienia wrażenia bólu, zaczerwienienia lub obrzęku wokół miejsca wkłucia igły dożylnej w trakcie podawania leku Irinotecan SUN należy niezwłocznie poinformować o tym fachowy personel medyczny.
Ile wynosi dawka leku Irinotecan SUN Dawka leku zależy od wielu czynników, w tym od schematu leczenia, rozmiarów ciała, wieku i ogólnego stanu zdrowia, wyników morfologii krwi, czynności wątroby, radioterapii jamy brzusznej/miednicy oraz obecności działań niepożądanych, takich jak np. biegunka. Lekarz obliczy powierzchnię ciała w metrach kwadratowych (m 2 ). - Pacjenci uprzednio leczeni 5-fluorouracylem będą z reguły przyjmować lek Irinotecan SUN w monoterapii, rozpoczynając od dawki 350 mg/m 2
- Pacjenci nieprzyjmujący dotychczas chemioterapii będ ą z reguły przyjmować lek Irinotecan SUN w dawce 180 mg/m pc. co dwa tygodnie, a następnie zostanie podany kwas folinowy i 5-fluorouracyl.
U pacjentów przyjmujących lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z cetuksymabem, leku Irinotecan SUN nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu.
Czas trwania leczenia może zostać oceniony wyłącznie przez lekarza prowadzącego.
Liczba podanych wlewów będzie zależała od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Kwestia ta zostanie omówiona z pacjentem przez lekarza prowadzącego.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan SUN Jeśli pacjent uważa, że otrzymał zbyt dużą dawkę leku Irinotecan SUN, powinien zwrócić się o doraźną pomoc medyczną. Przedawkowanie nasila działania niepożądane, takie jak biegunka czy neutropenia (zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi). W takim przypadku pacjent otrzyma leczenie mające na calu zapobieganie odwodnieniu. Liczba krwinek białych będzie monitorowana, a ewentualne zakażenia będą leczone stosownie do sytuacji.
Pominięcie zastosowania leku Irinotecan SUN DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
W przypadku nieodbycia się wizyty, podczas której miał być wykonany wlew leku Irinotecan SUN należy skontaktować się z lekarzem w celu uzyskania instrukcji. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz omówi z pacjentem te działania niepożądane oraz wyjaśni ryzyko i korzyści płynące z leczenia.
Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących, poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 2). Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka; trudności w oddychaniu; obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.
- biegunka (patrz punkt 2). - wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru, zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem, skurczami brzucha. (Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku należy natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów). - późna biegunka: występuje później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych biegunką, ważne jest, aby pacjent pozostawał w kontakcie z pracownikiem służby zdrowia w celu monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety.
Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę.
Objawy Częstość* występowania w monoterapii Częstość †
terapii skojarzonej Nieprawidłowo mała liczba białych krwinek zwiększająca ryzyko zakażenia Bardzo często Bardzo często Mała liczba czerwonych krwinek powodująca zmęczenie i skrócenie oddechu Bardzo często Bardzo często Zmniejszenie apetytu Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Objawy Częstość* występowania w monoterapii Częstość †
terapii skojarzonej Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Mała liczba płytek krwi (które biorą udział w procesie krzepnięcia) będąca przyczyną powstawania siniaków lub krwawienia Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Zakażenie Często Często Mała liczba białych krwinek z gorączką Często Często Trudności w oddawaniu stolca Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób †
Częstość nieznana: częstości nie można okreś lić na podstawie dostępnych danych:
- ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (której może towarzyszyć ból brzucha lub gorączka) wywołana przez bakterie zwaną (Clostridium difficile) - zakażenie krwi - odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) - zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan zwany hipowolemią) - reakcja alergiczna - chwilowe zaburzenia mowy w trakcie leczenia lub krótko po jego zakończeniu - mrowienie - wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji) - problemy z sercem* - choroba płuc wywołująca świszczący oddech i skrócenie oddechu (patrz punkt 2) - czkawka - niedrożność jelit, - powiększenie jelita grubego - krwawienie z jelit - zapalenie jelita grubego - nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych - perforacja jelita - stłuszczenie wątroby - odczyny skórne - reakcje w miejscu podania leku - małe stężenie potasu we krwi - małe stężenie soli we krwi, związane głównie z biegunką i wymiotami - skurcze mięśni - problemy z nerkami* - niskie ciśnienie krwi* - zakażenia grzybicze DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- zakażenia wirusowe.
* Rzadkie przypadki tych zdarzeń obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub zakażeniami krwi.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z cetuksymabem, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować wysypkę podobną do trądziku. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą cetuksymabu.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z kapecytabiną, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować: bardzo częste zakrzepy, częste reakcje alergiczne, zawał serca i gorąc zkę u pacjentów ze zmniejszoną liczbą krwinek białych. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować: zmniejszenie liczby krwinek białych, zakrzepy, wysokie ciśnienie krwi i zawał serca. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny i bewacyzumabu.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na worku do infuzji i opakowaniu zewnętrznym po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Po otwarciu worka do infuzji jego zawartość należy zużyć natychmiast.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Irinotecan SUN - Substancją czynną jest irynotekan (w postaci chlorowodorku trójwodnego). - Pozostałe składniki to: glukoza (E620), sorbitol (E420), kwas (S)-mlekowy (E270), sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E524), kwas solny stężony (do ustalenia pH) (E507) i woda.
Jeden worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 270 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 234 mg irynotekanu). Jeden worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 260 mg irynotekanu). Jeden worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 330 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 286 mg irynotekanu). Jeden worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 360 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 312 mg irynotekanu).
Jeden mililitr roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Jak wygląda lek Irinotecan SUN i co zawiera opakowanie Irinotecan SUN roztwór do infuzji jest klarownym, bladożółtym do żółtego, jałowym roztworem niezawierającym widocznych cząstek stałych. Irinotecan SUN roztwór do infuzji dostarczany jest w tekturowych pudełkach po 1, 5 lub 10 worków zawierających pojedynczą dawkę do infuzji o objętości 180 ml, 200 ml, 220 ml lub 240 ml.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Sun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87 Holandia
Wytwórca/Importer Sun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87 Holandia
Terapia S.A. 400632, Cluj-Napoca Cluj County Rumunia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Dania: Irinotecan SUN Finlandia: Irinotecan SUN Niemcy: Irinotecan SUN Hiszpania: Irinotecán SUN Francja: Irinotecan SUN Włochy: Irinotecan SUN Rumunia: Irinotecan SUN Szwecja: Irinotecan SUN Wielka Brytania (Irlandia Północna): Irinotecan
W celu uzyskania dalszych informacji na temat tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa tel. 22 642 07 75
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 14.02.2022 DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Przygotowanie do stosowania - obliczyć dawkę i zdecydować, jakiego rozmiaru worek do infuzji leku Irinotecan SUN będzie potrzebny do wykonania wlewu - sprawdzić opakowanie produktu w celu wykrycia ewentualnych uszkodzeń. Nie używać w przypadku widocznych śladów manipulacji - nanieść na torebkę ochronną naklejkę z informacjami dotyczącymi pacjenta.
Wyjmowanie worka do infuzji z torebki ochronnej i kontrola worka do infuzji - rozerwać torebkę ochronną w miejscu nacięcia. Nie stosować, jeśli torebka ochronna została uprzednio otwarta lub jest uszkodzona - wyjąć worek do infuzji z torebki ochronnej - używać jedynie, jeśli worek i pieczęć są nienaruszone. Przed podaniem mocno ścisnąć worek w celu sprawdzenia ewentualnych nieszczelności. W przypadku stwierdzenia nieszczelności odrzucić worek i roztwór, ponieważ mogło dojść do naruszenia jego jałowości - produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub przebarwień. W przypadku obecności cząstek stałych lub przebarwień nie podawać.
Podawanie - złamać plombę korka naciskając z jednej strony dłonią - zachowując aseptyczność podłączyć jałowy zestaw do podawania - postępować zgodnie z instrukcją dołączoną do zestawu do podawania.
Środki ostrożności - nie stosować w połączeniach szeregowych - nie wprowadzać dodatków do worka do infuzji - roztwór do infuzji jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi - lek Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Personel powinien być wyposażony w odpowiednie materiały, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawice jednorazowe, serwety ochronne do zakrywania obszaru roboczego oraz worki zbiorcze na odpady.
Preparatów cytotoksycznych nie powinny obsługiwać wchodzące w skład personelu kobiety w ciąży.
W przypadku styczności produktu z oczami może dojść do ciężkiego podrażnienia. Wówczas należy natychmiast dokładnie przemyć oczy. W razie utrzymywania się podrażnienia należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku styczności roztworu ze skórą należy dokładnie przemyć zabrudzony obszar wodą. Należy zachować ostrożność w postępowaniu z wydalinami i wymiocinami.
Usuwanie Niezużyty produkt leczniczy lub jakiekolwiek materiały odpadowe należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Irinotecan SUN, 1,5 mg/ml, roztwór do infuzji
irynotekanu chlorowodorek trójwodny
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Irinotecan
SUN i w jakim celu się go stosuje2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan
SUN3. Jak stosować lek Irinotecan
SUN4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Irinotecan
SUN6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Irinotecan
SUN i w jakim celu się go stosujeIrinotecan SUN jest lekiem przeciwnowotworowym, zawierającym jako substancję czynną irynotekanu chlorowodorek trójwodny.
Irynotekanu chlorowodorek trójwodny zakłóca wzrost i rozprzestrzenianie się komórek rakowych w organizmie.
Irinotecan SUN jest wskazany w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy.
Irinotecan SUN można stosować samodzielnie u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby po początkowej terapii fluorouracylem.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan
SUNNIE stosować leku Irinotecan SUN, jeżeli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjenta. Należy poinformować lekarza, jeśli: - u pacjenta występuje przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit - pacjent ma uczulenie na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - pacjentka karmi piersią - pacjent ma duże stężenie bilirubiny we krwi (ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy) - pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności szpiku kostnego - ogólny stan zdrowia pacjenta nie pozwala mu na wykonywanie czynności życia codziennego (stan sprawności wg WHO wyższy niż 2) DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- pacjent przyjmuje lub przyjmował w ostatnim czasie preparaty dziurawca zwyczajnego (ekstrakty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny) - pacjent zamierza stosować lub niedawno stosował szczepionki zawierające żywe, atenuowane mikroorganizmy (szczepionki przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, zakażeniom rotawirusowym, grypie) oraz w okresie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii.
W przypadku stosowania leku Irinotecan SUN w skojarzeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z ulotkami dla pacjenta dołączonymi do innych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan SUN należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występuje zespół Gilberta, choroba dziedziczna, która może powodować podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu).
Irinotecan SUN jest lekiem przeciwnowotworowym, będzie on podawany pacjentowi w wyspecjalizowanym ośrodku i pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Personel ośrodka wyjaśni pacjentowi, na co należy zwrócić szczególną uwagę w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Niniejsza ulotka może pomóc pacjentowi w zapamiętaniu tych informacji.
Dzieci Lek ten przeznaczony jest wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Jeśli lek został przepisany do stosowania u dziecka, należy skonsultować to z lekarzem.
Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku.
Biegunka Lek Irinotecan SUN może powodować biegunkę, która w niektórych przypadkach może być ciężka. Biegunka może rozpocząć się w kilka godzin lub kilka dni po wlewie leku. Nieleczona może doprowadzić do odwodnienia i ciężkich zaburzeń równowagi chemicznej, które mogą zagrażać życiu. Lekarz przepisze pacjentowi leki, które pomogą zapobiegać tym działaniom niepożądanym lub je kontrolować. Należy upewnić się, że lek będzie od razu dostępny, aby pacjent mógł go przyjąć w razie potrzeby w domu: - lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza po pierwszym pojawieniu się luźnych lub częstych wypróżnień - należy pić duże ilości wody i (lub) słonych płynów (gazowana woda, napój gazowany lub zupa) - należy skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli biegunka trwa nadal, szczególnie jeśli trwa ona dłużej niż 24 godziny lub jeśli pojawi się uczucie pustki w głowie, zawroty głowy, lub omdlenie.
Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek) Lek może obniżać liczbę białych krwinek, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni po podaniu. Może to zwiększyć ryzyko zakażenia. Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, wystąpienie kaszlu lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób chorych lub z zakażeniem. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Monitorowanie krwi Jest prawdopodobne, iż przed rozpoczęciem terapii oraz podczas leczenia lekarz wykona badania krwi, aby sprawdzić wpływ leku na liczbę krwinek lub na skład krwi. Wyniki badań mogą wykazać potrzebę zastosowania leków, które pomogą w leczeniu tych reakcji. Lekarz może również być zmuszony zmniejszyć lub opóźnić kolejną dawkę leku, a nawet zakończyć leczenie. Należy stawiać się na wszystkie wyznaczone terminy wizyt lekarskich i badań laboratoryjnych.
Lek ten może zmniejszać liczbę płytek krwi w ciągu kilku pierwszych tygodni po podaniu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakichkolwiek leków lub suplementów, które mogą wpłynąć na zdolność hamowania krwawienia, takich jak kwas acetylosalicylowy lub leki zawierające kwas acetylosalicylowy, warfaryna lub witamina E. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią nietypowe siniaki lub krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce.
Nudności i wymioty W dniu podania leku lub w ciągu kilku dni po podaniu leku mogą wystąpić nudności i wymioty. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może podać lek zapobiegający nudnościom i wymiotom. Lekarz prawdopodobnie przepisze pacjentowi leki przeciwwymiotne, które można przyjmować w domu. Leki te należy mieć łatwo dostępne w razie potrzeby. Należy skontaktować się z lekarzem, gdyby z powodu nudności i wymiotów pacjent nie mógł doustnie przyjmować płynów.
Ostry zespół cholinergiczny Lek może wpływać na część układu nerwowego, która kontroluje czynności wydzielnicze, prowadząc do tak zwanego zespołu cholinergicznego. Objawy mogą obejmować wyciek z nosa, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie, skurcze brzucha i biegunkę. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów, ponieważ istnieją leki, które mogą pomóc w ich kontrolowaniu.
Zaburzenia czynności płuc U pacjentów przyjmujących ten lek w rzadkich przypadkach obserwuje się poważne problemy z płucami. Należy natychmiast powiadomić lekarza o wystąpieniu lub nasileniu się kaszlu, trudnościach w oddychaniu i gorączce. Aby zaradzić tym problemom, lekarz może być zmuszony przerwać leczenie. Lek ten może zwiększać ryzyko wystąpienia dużych zakrzepów krwi w żyłach nóg lub płuc, które mogą przenosić się do innych części organizmu, takich jak płuca lub mózg. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu lub obrzęk, ból, zaczerwienienie lub uczucie gorąca w ręce lub nodze.
Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i nie może się wypróżnić, szczególnie jeśli występują również wzdęcia i utrata apetytu.
Radioterapia Jeśli pacjent niedawno został poddany radioterapii miednicy lub jamy brzusznej, może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan SUN należy skonsultować to z lekarzem.
Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia serca Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba serca lub wcześniej otrzymywał leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie uważnie monitorował pacjenta i DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
omawiał z nim, w jaki sposób można zredukować czynniki ryzyka (na przykład palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i zbyt duża zawartość tłuszczu w diecie).
Zaburzenia naczyniowe Stosowanie leku Irinotecan SUN w rzadkich przypadkach wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi (zakrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc); mogą one występować rzadko u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
Inne Lek ten może powodować owrzodzenia w jamie ustnej lub na wargach, często w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Może to powodować ból w jamie ustnej, krwawienie, a nawet problemy z jedzeniem. Lekarz lub pielęgniarka mogą zaproponować sposoby na zmniejszenie tych dolegliwości, na przykład zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie potrzeby, lekarz może przepisać lek, aby zredukować ból.
W przypadku planowania operacji lub innego zabiegu, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu tego leku.
Jeśli lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zapoznać się również z ulotką dołączoną do innego leku przeciwnowotworowego.
Irinotecan SUN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym o lekach, które wydawane są bez recepty.
Irinotecan SUN może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami i suplementami, co może zwiększać lub zmniejszać stężenie tego leku we krwi.
Należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent przyjmuje - leki stosowane w leczeniu drgawek (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina) - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) - leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna) - leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna) - ziele dziurawca zwyczajnego (ziołowy suplement diety) - żywe, atenuowane mikroorganizmy jako szczepionki - leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne) - leki hamujące aktywność układu odpornościowego, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna lub takrolimus) - leki stosowane w leczeniu raka (regorafenib, kryzotynib, idelalizyb i apalutamid) - antagoniści witaminy K (leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna) - leki stosowane w celu rozluźnienia mięśni podczas znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium) - 5- fluorouracyl/kwas folinowy - bewacyzumab (inhibitor wzrostu naczyń krwionośnych) - cetuksymab (inhibitor receptora EGF).
Przed podaniem leku Irinotecan SUN należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii). DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Nie należy rozpoczynać ani przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków podczas leczenia lekiem Irinotecan SUN bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
Lek ten może powodować ciężką biegunkę. Podczas stosowania tego leku nie należy przyjmować środków przeczyszczających i zmiękczających stolec.
Istnieje możliwość, że również inne leki będą wchodzić w interakcje z lekiem Irinotecan SUN. Należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w celu sprawdzenia, czy inne leki, preparaty ziołowe i suplementy, a także alkohol, mogą wchodzić w interakcję z tym lekiem.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża W przypadku stosowania w momencie poczęcia lub w czasie ciąży ten lek może powodować uszkodzenie płodu. Mężczyźni i kobiety, którzy przyjmują ten lek powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Ważne jest, aby skonsultować z lekarzem, jaki rodzaj środków antykoncepcyjnych może być stosowany. W przypadku kobiet w ciąży leczenie tym lekiem należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących karmienia piersią, niemniej jednak lek ten przenika do mleka matki i może mieć wpływ na dziecko. Należy przerwać karmienie piersią na okres stosowania tego leku. Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Wpływ na płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na płodność, niemniej jednak lek ten może mieć wpływ na płodność. Należy skonsultować się z lekarzem na temat możliwego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku oraz możliwości zabezpieczenia pacjenta, aby mógł w przyszłości mieć dzieci.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W niektórych przypadkach Irinotecan SUN może powodować działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
W ciągu 24 godzin po zastosowaniu Irinotecan SUN mogą pojawić się zawroty głowy lub problemy z widzeniem. Jeśli wystąpią takie działania niepożądane, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn dopóki nie ustąpią.
Irinotecan SUN zawiera sorbitol Sorbitol jest źródłem fruktozy. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta dziedziczną nietolerancję fruktozy, rzadką chorobę genetyczną, pacjent nie może przyjmować tego leku. U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy organizm nie rozkłada fruktozy zawartej w tym leku, co może spowodować ciężkie działania niepożądane. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Jeśli pacjent ma dziedziczną nietolerancję fruktozy,musi poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia.
Irinotecan SUN zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Irinotecan
SUNW przypadku przepisania pacjentowi leku Irinotecan SUN, lek ten będzie podawany wyłącznie przez lekarzy lub pielęgniarki doświadczone w podawaniu chemioterapii.
Sposób podawania Lek Irinotecan SUN podaje się we wlewie dożylnym (kroplówce), trwającym od 30 do 90 minut.
W trakcie przyjmowania leku Irinotecan SUN pacjent może otrzymywać również inne leki mające na celu zapobieganie nudnościom, wymiotom, biegunce i innym działaniom niepożądanym. Przyjmowanie tych leków może być wymagane przez co najmniej jeden dzień po wlewie leku Irinotecan SUN.
Należy poinformować osoby sprawujące opiekę nad pacjentem o ewentualnym odczuwaniu pieczenia, bólu lub obrzęku wokół miejsca wkłucia igły dożylnej w trakcie podawania leku Irinotecan SUN. Wydostanie się leku poza żyłę może powodować uszkodzenie tkanek. W przypadku wystąpienia wrażenia bólu, zaczerwienienia lub obrzęku wokół miejsca wkłucia igły dożylnej w trakcie podawania leku Irinotecan SUN należy niezwłocznie poinformować o tym fachowy personel medyczny.
Ile wynosi dawka leku Irinotecan SUN Dawka leku zależy od wielu czynników, w tym od schematu leczenia, rozmiarów ciała, wieku i ogólnego stanu zdrowia, wyników morfologii krwi, czynności wątroby, radioterapii jamy brzusznej/miednicy oraz obecności działań niepożądanych, takich jak np. biegunka. Lekarz obliczy powierzchnię ciała w metrach kwadratowych (m 2 ). - Pacjenci uprzednio leczeni 5-fluorouracylem będą z reguły przyjmować lek Irinotecan SUN w monoterapii, rozpoczynając od dawki 350 mg/m 2
- Pacjenci nieprzyjmujący dotychczas chemioterapii będ ą z reguły przyjmować lek Irinotecan SUN w dawce 180 mg/m pc. co dwa tygodnie, a następnie zostanie podany kwas folinowy i 5-fluorouracyl.
U pacjentów przyjmujących lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z cetuksymabem, leku Irinotecan SUN nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu.
Czas trwania leczenia może zostać oceniony wyłącznie przez lekarza prowadzącego.
Liczba podanych wlewów będzie zależała od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Kwestia ta zostanie omówiona z pacjentem przez lekarza prowadzącego.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan SUN Jeśli pacjent uważa, że otrzymał zbyt dużą dawkę leku Irinotecan SUN, powinien zwrócić się o doraźną pomoc medyczną. Przedawkowanie nasila działania niepożądane, takie jak biegunka czy neutropenia (zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi). W takim przypadku pacjent otrzyma leczenie mające na calu zapobieganie odwodnieniu. Liczba krwinek białych będzie monitorowana, a ewentualne zakażenia będą leczone stosownie do sytuacji.
Pominięcie zastosowania leku Irinotecan SUN DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
W przypadku nieodbycia się wizyty, podczas której miał być wykonany wlew leku Irinotecan SUN należy skontaktować się z lekarzem w celu uzyskania instrukcji. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz omówi z pacjentem te działania niepożądane oraz wyjaśni ryzyko i korzyści płynące z leczenia.
Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących, poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 2). Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną, jeśli wystąpi którykolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka; trudności w oddychaniu; obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.
- biegunka (patrz punkt 2). - wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru, zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem, skurczami brzucha. (Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku należy natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów). - późna biegunka: występuje później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych biegunką, ważne jest, aby pacjent pozostawał w kontakcie z pracownikiem służby zdrowia w celu monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety.
Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę.
Objawy Częstość* występowania w monoterapii Częstość †
terapii skojarzonej Nieprawidłowo mała liczba białych krwinek zwiększająca ryzyko zakażenia Bardzo często Bardzo często Mała liczba czerwonych krwinek powodująca zmęczenie i skrócenie oddechu Bardzo często Bardzo często Zmniejszenie apetytu Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Objawy Częstość* występowania w monoterapii Częstość †
terapii skojarzonej Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Mała liczba płytek krwi (które biorą udział w procesie krzepnięcia) będąca przyczyną powstawania siniaków lub krwawienia Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Zakażenie Często Często Mała liczba białych krwinek z gorączką Często Często Trudności w oddawaniu stolca Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób †
Częstość nieznana: częstości nie można okreś lić na podstawie dostępnych danych:
- ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (której może towarzyszyć ból brzucha lub gorączka) wywołana przez bakterie zwaną (Clostridium difficile) - zakażenie krwi - odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) - zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan zwany hipowolemią) - reakcja alergiczna - chwilowe zaburzenia mowy w trakcie leczenia lub krótko po jego zakończeniu - mrowienie - wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji) - problemy z sercem* - choroba płuc wywołująca świszczący oddech i skrócenie oddechu (patrz punkt 2) - czkawka - niedrożność jelit, - powiększenie jelita grubego - krwawienie z jelit - zapalenie jelita grubego - nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych - perforacja jelita - stłuszczenie wątroby - odczyny skórne - reakcje w miejscu podania leku - małe stężenie potasu we krwi - małe stężenie soli we krwi, związane głównie z biegunką i wymiotami - skurcze mięśni - problemy z nerkami* - niskie ciśnienie krwi* - zakażenia grzybicze DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- zakażenia wirusowe.
* Rzadkie przypadki tych zdarzeń obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub zakażeniami krwi.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z cetuksymabem, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować wysypkę podobną do trądziku. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą cetuksymabu.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z kapecytabiną, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować: bardzo częste zakrzepy, częste reakcje alergiczne, zawał serca i gorąc zkę u pacjentów ze zmniejszoną liczbą krwinek białych. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan SUN w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem, niektóre z występujących u niego działań niepożądanych mogą być związane z zastosowaniem tego połączenia leków. Mogą one obejmować: zmniejszenie liczby krwinek białych, zakrzepy, wysokie ciśnienie krwi i zawał serca. Z tego względu również należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dotyczącą kapecytabiny i bewacyzumabu.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Irinotecan
SUNLek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na worku do infuzji i opakowaniu zewnętrznym po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Po otwarciu worka do infuzji jego zawartość należy zużyć natychmiast.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Irinotecan SUN - Substancją czynną jest irynotekan (w postaci chlorowodorku trójwodnego). - Pozostałe składniki to: glukoza (E620), sorbitol (E420), kwas (S)-mlekowy (E270), sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E524), kwas solny stężony (do ustalenia pH) (E507) i woda.
Jeden worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 270 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 234 mg irynotekanu). Jeden worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 260 mg irynotekanu). Jeden worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 330 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 286 mg irynotekanu). Jeden worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 360 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 312 mg irynotekanu).
Jeden mililitr roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Jak wygląda lek Irinotecan SUN i co zawiera opakowanie Irinotecan SUN roztwór do infuzji jest klarownym, bladożółtym do żółtego, jałowym roztworem niezawierającym widocznych cząstek stałych. Irinotecan SUN roztwór do infuzji dostarczany jest w tekturowych pudełkach po 1, 5 lub 10 worków zawierających pojedynczą dawkę do infuzji o objętości 180 ml, 200 ml, 220 ml lub 240 ml.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Sun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87 Holandia
Wytwórca/Importer Sun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87 Holandia
Terapia S.A. 400632, Cluj-Napoca Cluj County Rumunia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Dania: Irinotecan SUN Finlandia: Irinotecan SUN Niemcy: Irinotecan SUN Hiszpania: Irinotecán SUN Francja: Irinotecan SUN Włochy: Irinotecan SUN Rumunia: Irinotecan SUN Szwecja: Irinotecan SUN Wielka Brytania (Irlandia Północna): Irinotecan
W celu uzyskania dalszych informacji na temat tego leku należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa tel. 22 642 07 75
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 14.02.2022 DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Przygotowanie do stosowania - obliczyć dawkę i zdecydować, jakiego rozmiaru worek do infuzji leku Irinotecan SUN będzie potrzebny do wykonania wlewu - sprawdzić opakowanie produktu w celu wykrycia ewentualnych uszkodzeń. Nie używać w przypadku widocznych śladów manipulacji - nanieść na torebkę ochronną naklejkę z informacjami dotyczącymi pacjenta.
Wyjmowanie worka do infuzji z torebki ochronnej i kontrola worka do infuzji - rozerwać torebkę ochronną w miejscu nacięcia. Nie stosować, jeśli torebka ochronna została uprzednio otwarta lub jest uszkodzona - wyjąć worek do infuzji z torebki ochronnej - używać jedynie, jeśli worek i pieczęć są nienaruszone. Przed podaniem mocno ścisnąć worek w celu sprawdzenia ewentualnych nieszczelności. W przypadku stwierdzenia nieszczelności odrzucić worek i roztwór, ponieważ mogło dojść do naruszenia jego jałowości - produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub przebarwień. W przypadku obecności cząstek stałych lub przebarwień nie podawać.
Podawanie - złamać plombę korka naciskając z jednej strony dłonią - zachowując aseptyczność podłączyć jałowy zestaw do podawania - postępować zgodnie z instrukcją dołączoną do zestawu do podawania.
Środki ostrożności - nie stosować w połączeniach szeregowych - nie wprowadzać dodatków do worka do infuzji - roztwór do infuzji jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi - lek Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Personel powinien być wyposażony w odpowiednie materiały, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawice jednorazowe, serwety ochronne do zakrywania obszaru roboczego oraz worki zbiorcze na odpady.
Preparatów cytotoksycznych nie powinny obsługiwać wchodzące w skład personelu kobiety w ciąży.
W przypadku styczności produktu z oczami może dojść do ciężkiego podrażnienia. Wówczas należy natychmiast dokładnie przemyć oczy. W razie utrzymywania się podrażnienia należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku styczności roztworu ze skórą należy dokładnie przemyć zabrudzony obszar wodą. Należy zachować ostrożność w postępowaniu z wydalinami i wymiocinami.
Usuwanie Niezużyty produkt leczniczy lub jakiekolwiek materiały odpadowe należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.
Charakterystyka
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Irinotecan SUN, 1,5 mg/ml, roztwór do infuzji
Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 270 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 234 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 10,346 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 8325 mg glukozy i 607,5 mg sorbitolu (E420).
Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 260 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 11,496 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 9250 mg glukozy i 675 mg sorbitolu (E420).
Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 330 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 286 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 12,640 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 10 175 mg glukozy i 742,5 mg sorbitolu (E420).
Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 360 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 312 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 13,795 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 11 100 mg glukozy i 810 mg sorbitolu (E420).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do infuzji.
Jasnożółty lub żółty, klarowny roztwór bez widocznych cząstek stałych, o pH 3,0-3,8 i osmolalności 250-350 mOsmol/kg.
Irynotekan jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy: - w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie byli poddawani chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby - w monoterapii u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem zawierającym 5-fluorouracyl.
Irynotekan stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z genem RAS typu dzikiego, którzy to pacjenci nie byli uprzednio poddawani leczeniu przerzutowego nowotworu lub u których leczenie cytotoksyczne irynotekanem nie przyniosło rezultatu (patrz punkt 5.1).
Irynotekan stosowany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy.
Irynotekan stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy.
Do stosowania wyłącznie u dorosłych.
Irynotekan powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza specjalistę posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
Worki do infuzji zawierające produkt leczniczy Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji umożliwiają podanie 180 ml lub 200 ml lub 220 ml lub 240 ml roztworu (równoważnych odpowiednio dawce 270 mg lub 300 mg lub 330 mg lub 360 mg).
W przypadku braku możliwości osiągnięcia wymaganej dawki przy użyciu dostępnych postaci produktu leczniczego zaleca się użycie alternatywnych produktów zawierających irynotekan, w tym irynotekanu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.
Dawkowanie Podane w niniejszej Charakterystyce Produktu Leczniczego dawki irynotekanu dotyczą ilości miligramów irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych): Zalecana dawka irynotekanu to 350 mg/m pc. podawane raz na trzy tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6).
Terapia skojarzona (u pacjentów wcześniej nieleczonych): Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1).
Irynotekan z 5FU/FA w schemacie 2-tygodniowym: Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m pc. podawane raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, z następczym wlewem kwasu folinowego i 5-fluorouracylu.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania w skojarzeniu z cetuksymabem zamieszczono w drukach informacyjnych dołączonych do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z kapecytabiną zamieszczono w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.
Modyfikacje dawkowania Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich zdarzeń niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem.
W kolejnym wlewie dawka irynotekanu oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna zostać zmniejszona w zależności od najwyższego stopnia zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.
Dawkę irynotekanu i (lub) 5FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących zdarzeń niepożądanych: - toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukocytopenia (stopnia 4)) - toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4).
W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w drukach informacyjnych tego produktu leczniczego.
Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla kapecytabiny, podawanie irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną pacjentom w wieku 65 lat i starszym wymaga zmniejszenia początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m pc. dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku podawanego w skojarzeniu zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.
Czas trwania leczenia: DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii Dawka początkowa irynotekanu u pacjentów ze stanem sprawności ≤ 2 wg klasyfikacji WHO zależy od stężenia bilirubiny (do 3-krotności górnej granicy normy). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego też ryzyko toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów należy wykonywać cotygodniowe pełne badanie krwi obwodowej z rozmazem.
- U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m pc. - U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m pc. - U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy stosować irynotekanu.
Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak, dawkę w tej grupie pacjentów należy dobierać ostrożnie ze względu na wyższą częstość osłabienia funkcji biologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania irynotekanu u dzieci. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania Produkt leczniczy Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego; należy go podawać we wlewie do żyły obwodowej lub głównej. Roztwór może być podawany pacjentowi bezpośrednio, bez dodatkowego przygotowania. Wyłącznie do jednorazowego użytku.
- Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita (patrz punkt 4.4) - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) - Stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4) - Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego - Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO - Jednoczesne stosowanie produktów z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5) DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Jednoczesne stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5).
Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.
Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków.
Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w niżej wymienionych przypadkach irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem: u pacjentów z czynnikami ryzyka, a w szczególności u pacjentów w stanie sprawności w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się dokładny nadzór szpitalny tych pacjentów. W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie, jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć dawkowanie raz na tydzień (patrz punkt 5).
Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.
Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.
Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć przyjmować duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje lekarz na oddziale, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki.
Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg z następczą dawką 2 mg podawaną co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
modyfikować. W żadnym przypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez kolejnych 48 godzin z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit, ani też krócej niż przez 12 godzin.
Gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm 3 ), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.
Oprócz antybiotykoterapii zaleca się podjęcie hospitalizacji w celu leczenia biegunki w następujących przypadkach: - gdy biegunce towarzyszy gorączka - gdy biegunka jest ciężka (pacjent wymaga parenteralnego nawodnienia) - gdy biegunka utrzymuje się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach.
Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w czasie poprzednich cyklów leczenia wystąpiła opóźniona biegunka.
U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu.
Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.
Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).
Hematologia W badaniach klinicznych częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha i (lub) miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy wynoszącym 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4 niż u pacjentów ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl.
Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Pacjent powinien zostać poddany hospitalizacji z zastosowaniem antybiotyków dożylnych o szerokim spektrum działania, w razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000 komórek/mm 3 ).
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów tych zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi.
Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie czynności wątroby.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i związane z tym zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3).
Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Przypadki nudności i wymiotów były często zgłaszane. Pacjenci, u których wymioty wystąpią jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu odpowiedniego leczenia.
Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, kolka jelitowa, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinotok) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to przeciwwskazane klinicznie (patrz punkt 4.8).
Objawy takie mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty, tj. irynotekan. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po zastosowaniu większych dawek irynotekanu.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny.
Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często dochodzi do przypadków śródmiąższowej choroby płuc przejawiającej się obecnością nacieków w płucach. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc mogą należeć: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem.
Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów stanu zapalnego. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie osłabienia czynności biologicznych (zwłaszcza czynności wątroby) (patrz punkt 4.2).
Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit Nie należy stosować leczenia irynotekanem w tej grupie pacjentów do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).
Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowywano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza.
Radioterapia Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha i (lub) miednicy, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem supresji szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji konieczna może być modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).
W związku z tym, pacjentów, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle monitorować; należy również podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemii).
Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.
Inne W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia.
Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).
Sorbitol Ze względu na zawartość sorbitolu, produktu nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) Przed podaniem produktu leczniczego należy z każdym pacjentem przeprowadzić szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): - Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. - Ziele dziurawca:
farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m 2
dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. - Żywe, atenuowane mikroorganizmy pod postacią szczepionki:
Stosowanie równocześnie z irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po odstawieniu chemioterapii jest przeciwwskazane. Można podawać szczepionki zawierające drobnoustroje martwe lub inaktywowane, jednak odpowiedź na tego typu szczepionki może być mniejsza.
Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4): Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). - Produkty lecznicze o silnym działaniu indukującym CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina):
farmakodynamicznych. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych aktywujących CYP3A4 przejawiało się obniżeniem ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabieniem efektów farmakodynamicznych. Wpływ tego rodzaju przeciwdrgawkowych produktów leczniczych obserwowano w postaci zmniejszenia wartości AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Ponadto, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, na zmniejszenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity mogą wpływać zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią. Dodatkowo, w przypadku fenytoiny: ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez leki cytotoksyczne. - Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna):
wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC dla metabolitu SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu - Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib):
Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. - Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w związku z obniżeniem jego metabolizmu przez kryzotynib lub idelalizyb.
Ostrożność podczas stosowania - Agoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku istnienia wskazań do podawania agonistów witaminy K wymagane jest DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
zwiększenie częstotliwości monitorowania INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego).
Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć - Środki immunodepresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. - Środki blokujące przewodnictwo nerwowo- mięśniowe:
nerwowo- mięśniowe. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie skierowane przeciwko cholinoesterazie, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinoesterazowym mogą wydłużać wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających.
Inne skojarzenia - 5-Fluorouracyl/kwas folinowy jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. - Bewacyzumab wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak ewentualnego wzrostu działania toksycznego wynikającego z właściwości farmakologicznych obu leków. - Cetuksymab: nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie.
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, irynotekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla 14 C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3).
Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. Udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa u zwierząt (patrz punkt 5.3).
Irynotekan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn w razie wystąpienia tych objawów.
Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w przerzutowym raku jelita grubego i odbytnicy. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy.
Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.
Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosiła
Bardzo często obserwowano występowanie ciężkiego, przemijającego, ostrego zespołu cholinergicznego.
Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny występujące podczas wlewu irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
Monoterapia Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m 2
częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w monoterapii (350 mg/m 2
co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Gorączka Bardzo często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) - Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. - Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. - Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. - Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm 3 ) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 3 , w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. - Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2% pacjentów (w 1,7% cykli leczenia). - Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. - Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl). - Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm 3 ) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤ 50 000/mm 3 . U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22 dnia cyklu. - Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. - Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. - Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. - Badania diagnostyczne: Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Leczenie skojarzone Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu.
Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego.
Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i (lub) zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku.
Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica i (lub) zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków.
Nadciśnienie 3 stopnia stanowiło główne istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5FU/FA. Ponadto nastąpiło niewielkie nasilenie ciężkości zdarzeń niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenii podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku.
Irynotekan badano w skojarzeniu z 5FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.
Dane dotyczące bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3 lub 4, zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem.
Następujące działania niepożądane uznane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Osłabienie Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Bardzo często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) - Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1 % pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli - Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). - Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. - Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm 3 ) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 3 , w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7–8 dni po podaniu produktu leczniczego. - Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów (w 0,9% cykli leczenia) - Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl). - Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm 3 ) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000/mm 3 ). - Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. - Osłabienie obserwowano u mniej niż 6,2 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. - Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. - Badania diagnostyczne: Przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4. - Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. - Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami.
Inne zdarzenia niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan podawano w schemacie tygodniowym Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy i odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć (patrz punkt 4.4).
Nadzór po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu jest nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) - Posocznica - Zakażenia grzybicze *
- Zakażenia wirusowe †
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - Małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Zaburzenia układu immunologicznego - Reakcje nadwrażliwości - Reakcje anafilaktyczne DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) - Hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego - Przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu - Parestezje - Mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca - Nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji) - Zapaść krążeniowa ‡
Zaburzenia naczyniowe - Niedociśnienie ‡
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - Śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4) - duszność (patrz punkt 4.4); - Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit - Niedrożność jelit: - zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego - Okrężnica olbrzymia - Krwotok z przewodu pokarmowego - Zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem - Zapalenie kątnicy - Niedokrwienne zapalenie jelita grubego - Wrzodziejące zapalenie jelita grubego - Zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów - Perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Stłuszczeniowe zapalenie wątroby - Choroba stłuszczeniowa wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym ‡
- Niewydolność nerek ‡
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Reakcje w miejscu infuzji Badania diagnostyczne - Zwiększenie aktywności amylazy - Zwiększenie aktywności lipazy DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Hipokaliemia - Hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów - Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (tj. AspAT i AlAT) w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby — bardzo rzadko zgłaszane *
kandydoza układowa. †
zapalenie jelita grubego. ‡
i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniową.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy Opisywano przypadki przedawkowania produktu leczniczego po podaniu dawek prawie dwukrotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka.
Postępowanie Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.
Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02
Mechanizm działania
Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest on lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest on metabolizowany DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
przez karboksyloesterazę do SN-38, który wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i ma silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie uszkodzeń w jednoniciowych odcinkach DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i jest odpowiedzialne za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.
W warunkach in vitro, irynotekan i SN-38 nie są w istotnym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (MDR) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę.
Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo przeciwko modelowym nowotworom mysim (gruczolakorakom: przewodów trzustkowych P03, sutka MA16/C, a także jelita grubego C38 i C51) oraz przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorakom: jelita grubego Co-4, sutka Mx-1, żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny wobec nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny P (MDR) (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę).
Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy.
Dane kliniczne W terapii skojarzonej jako leczenie pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5FU Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów z nieleczonym wcześniej przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którzy otrzymali irynotekan w schemacie dawkowania dwutygodniowym (patrz punkt 4.2) lub w schemacie tygodniowym. W schemacie dwutygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m 2
otrzymali kwas folinowy (dawka 200 mg/m 2
i 5-fluorouracyl (dawka 400 mg/m 2
2
5-fluorouracyl w tych samych dawkach oraz według tych samych schematów. W schemacie tygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m 2
kwas folinowy (dawka 500 mg/m 2
(dawka 2300 mg/m 2
Skuteczność irynotekanu stosowanego w leczeniu skojarzonym według dwóch opisanych powyżej schematów leczenia oceniano w grupie 198 pacjentów
skojarzonego (n=198) Schemat tygodniowy (n=50) Schemat dwutygodniowy (n=148)
+ 5FU/FA 5FU/FA irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA Odsetek odpowiedzi (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * Wartość p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Mediana czasu do progresji (w miesiącach) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Wartość p p < 0,001 NS p = 0,001 DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Mediana czasu odpowiedzi na leczenie (w miesiącach) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Wartość p NS p = 0,043 NS Mediana czasu odpowiedzi na leczenie i stabilizacji (w miesiącach) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Wartość p p < 0,001 NS p = 0,003 Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (w miesiącach) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Wartość p p= 0,0014 NS p < 0,001 Mediana przeżycia (w miesiącach) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Wartość p p= 0,028 NS p = 0,041 5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy NS: nieistotne statystycznie *: analiza populacji zgodnie z protokołem
W schemacie tygodniowym chemioterapii, ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 25,6% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym. Ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 2,4% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym.
Ponadto, mediana czasu do wystąpienia definitywnego pogorszenia się stanu ogólnego była statystycznie istotnie dłuższa w przypadku podawania irynotekanu w leczeniu skojarzonym w porównaniu z grupą leczoną tylko 5FU i kwasem folinowym (p=0,046).
W tym badaniu fazy III przeprowadzono również ocenę jakości życia pacjentów przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Pogorszenie się ogólnego stanu pacjenta występowało zwykle później w grupie leczonej irynotekanem. Ocena ogólnego stanu zdrowia w stosunku do jakości życia (Global Health Status/Quality of Life) była nieznacznie lepsza w grupie leczonej irynotekanem w leczeniu skojarzonym, chociaż w stopniu nieistotnym statystycznie, co wskazuje, że skuteczne leczenie skojarzone z zastosowaniem irynotekanu można osiągnąć bez wpływu na jakość życia.
Leczenie skojarzone z bewacyzumabem W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą badaniu klinicznym fazy III oceniano skuteczność leczenia irynotekanu w skojarzeniu z 5FU, kwasem folinowym i bewacyzumabem w charakterze leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do leczenia irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym prowadziło do statystycznie znaczącego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia. Korzyści kliniczne, oszacowane w oparciu o całkowity czas przeżycia, obserwowano we wszystkich uprzednio określonych podgrupach pacjentów, w tym: wiek, płeć, stan sprawności, umiejscowienie guza pierwotnego, liczbę narządów objętych chorobą i czas trwania choroby przerzutowej. Zalecane jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla bewacyzumabu. Wyniki badania AVF2107g dotyczące skuteczności leczenia podsumowane są w tabeli poniżej. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
AVF2107g
Grupa 1
irynotekan/5FU/FA + placebo
Grupa 2
irynotekan /5FU/FA + bewacyzumab a
Liczba pacjentów 411 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (w miesiącach) 15,6 20,3 95% przedział ufności 14,29–16,99 18,46–24,18 Współczynnik ryzyka b
Wartość p 0,00004 Czas przeżycia bez progresji choroby
Mediana czasu (w miesiącach) 6,2 10,6 Współczynnik ryzyka 0,54 Wartość p < 0,0001 Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik 34,8 44,8 95% CI 30,2–39,6 39,9–49,8 Wartość p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (w miesiącach) 7,1 10,4 Zakres 25.–75. percentyl (w miesiącach) 4,7–11,8 6,7–15,0 a
b W stosunku do grupy kontrolnej.
Leczenie skojarzone z cetuksymabem EMR 62 202–013: randomizowane badanie kliniczne u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio nieleczonych z tego powodu, w którym porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem z 5-fluorouracylem (5FU) i (lub) kwasem folinowym we wlewie (599 pacjentów) z takim samym schematem lecz bez cetuksymabu (599 pacjentów). Odsetek pacjentów z rakiem z genem KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów, u których oceniano status KRAS wynosił 64%.
Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli:
Cała populacja Populacja z genem KRAS typu dzikiego Punkt końcowy Cetuksymab FOLFIRI Cetuksymab FOLFIRI DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
plus FOLFIRI (N=599) (N=599) plus FOLFIRI (N=172) (N=176) ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) Wartość p 0,0038 0,0025 PFS
Współczynnik ryzyka (95%CI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) Wartość p 0,0479 0,0167 CI = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FA/kwas folinowy we wlewie, ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS = okres przeżycia bez progresji choroby
Leczenie skojarzone z kapecytabiną Zgodnie z danymi z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) kapecytabinę w dawce początkowej 1000 mg/m 2
irynotekanem stosowano w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Ośmiuset dwudziestu pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1250 mg/m 2
drugiego rzutu – irynotekanem (350 mg/m 2
(1000 mg/m 2
2
Leczenie skojarzone składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m 2
na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2
leczenia drugiego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m 2
oksaliplatyną (130 mg/m 2
trzytygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).
Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2
rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Stu piętnastu (115) pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m 2
dniowy okres przerwy), irynotekan (200 mg/m 2
bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie); 118 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m 2
dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m 2
bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie). Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity odsetek odpowiedzi (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab).
W monoterapii jako leczenie drugiego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Badania kliniczne fazy II/III z 3 tygodniowym schematem leczenia przeprowadzono w grupie ponad chemioterapia z udziałem 5FU okazała się nieskuteczna. Skuteczność produktu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5FU.
n=183 Leczenie podtrzymujące n=90 Wartości p Irynotekan n=127 5FU n=129 Wartości p Przeżycie bez progresji choroby po ND ND 33.5 * 26,7 p = 0,03 Przeżycie po 12 miesiącach (%)
W badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów otrzymujących irynotekan w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła
Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania. Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m 2
przerwy w podawaniu leku. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Podobny profil bezpieczeństwa obserwowano podczas zastosowania cotygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową 125 mg/m 2 , w porównaniu z 3-tygodniowym schematem dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na dzień 11.
W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia irynotekanem: Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Badaniami objęto 365 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazywały ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), u których wcześniejsze leczenie cytotoksyczne irynotekanem zakończyło się niepowodzeniem i których ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60, lecz u większości była równa lub większa niż
EMR 62 202–007: to randomizowane badanie miało na celu porównanie stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem (218 pacjentów) z podawaniem cetuksymabu w monoterapii (111 pacjentów).
IMCL CP02–9923: w tym jednogrupowym, otwartym badaniu oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów.
Dane dotyczące skuteczności uzyskane na podstawie ww. badań przedstawiono w poniższej tabeli:
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Badanie N ORR DCR PFS (w miesiącach) OS (w miesiącach)
CI n (%) 95% CI Mediana 95% CI Mediana 95% CI Cetuksymab + Irynotekan EMR 62 202–007 (22,9) 17,5, 29,1 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 IMCLCP02 -9923 (15,2) 9,7, 22,3 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3 Cetuksymab EMR 62 202–007 (10,8) 5,7, 18,1 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 CI = przedział ufności, DCR = odsetek kontroli choroby (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, odpowiedzią częściową lub stabilizacją choroby przez co najmniej 6 tygodni), ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia bez progresji choroby.
Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem była większa niż skuteczność leczenia cetuksymabem w monoterapii pod względem odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) i czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniach randomizowanych nie stwierdzono wpływu wyboru rodzaju terapii na całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91, p = 0,48).
Wchłanianie Pod koniec infuzji, przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² pc., średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, zaś średnie wartości pola pod krzywą (AUC) wynosiły odpowiednio 34 μg·h/ml i 451 ng·h/ml. W przypadku SN-38 w charakterze reguły obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.
Dystrybucja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów przyjmujących lek w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do 750 mg/m² pc. co trzy tygodnie objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m 2 . W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%.
Metabolizm Wyniki badań bilansu masy i metabolizmu, w których stosowano produkt leczniczy znakowany izotopem węgla 14 C, wykazały, że ponad 50% dawki irynotekanu podawanego dożylnie wydala się w formie niezmienionej, 33% z kałem, głównie przez żółć, zaś 22% z moczem.
Każdy z wymienionych poniżej dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za przekształcanie co najmniej 12% dawki: - Hydroliza przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38. SN-38 jest eliminowany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany z żółcią i moczem (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie następnie hydrolizowany w jelitach. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Oksydacja z udziałem enzymów cytochromu P450 3A powoduje otwarcie zewnętrznego pierścienia piperydyny oraz utworzenie pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) i pierwszorzędowej pochodnej aminowej (NPC) (patrz punkt 4.5).
W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i metabolitu SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.
Eliminacja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów. U 60 pacjentów przyjmujących lek w 30- minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do750 mg/m² pc. co trzy tygodnie irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji leku. Średnia wartość klirensu osocza wynosiła 2
wynosił 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym 13,8 godzin.
U pacjentów z bilirubinemią od 1,5 do 3 razy większą niż wartość górnej granicy normy klirens irynotekanu jest obniżony o około 40%. U tych pacjentów stosowanie irynotekanu w dawce 200 mg/m 2
stężeniem obserwowanym po podawaniu irynotekanu w dawce 350 mg/m 2
onkologicznym z prawidłowymi parametrami czynności wątroby.
Liniowość lub nieliniowość Analizę farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzono wśród 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, leczonych w badaniach fazy II według różnych schematów dawkowania, w których stosowano różne dawki. Parametry farmakokinetyczne oszacowane w oparciu o model trójprzedziałowy były zbliżone do parametrów obserwowanych w badaniach fazy I. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja irynotekanu (CPT-11) i SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11 oraz że ich farmakokinetyka nie zależy od liczby uprzednio podanych cyklów leczenia oraz schematu dawkowania.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań niepożądanych irynotekanu (np. neutropenia i biegunka) zależy od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38. Zaobserwowano istotną korelację między toksycznością hematologiczną (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 w monoterapii.
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1: UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Jedna swoista odmiana genu UGT1A1 obejmuje polimorfizm w regionie promotora określany mianem wariantu UGT1A1*28. Wariant ten oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Criglera-Najjara czy zespół Gilberta) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.
Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6) w wyniku akumulacji SN-38 po podaniu irynotekanu są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka. Według danych z kilku metaanaliz ryzyko jest wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach >180 mg/m² (patrz punkt 4.4).
W celu identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygotyczny UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji europejskiej, afrykańskiej, bliskowschodniej i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% dla *6/*28 i 2-6% dla *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość *28/*28 wynosi około 17%, 4% dla *6/*28 i 0,2% dla *6/*6.
Działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 wykazano w warunkach in vitro w teście aberracji chromosomów na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz w warunkach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Niemniej jednak nie wykazano działania mutagennego tych związków w teście Amesa.
U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni maksymalną dawkę 150 mg/m 2
(tj. mniej niż połowę dawki zalecanej dla człowieka), w ciągu 91 tygodni po zakończeniu leczenia nie zgłoszono wystąpienia nowotworów będących następstwem leczenia.
Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne dotyczyły układów krwiotwórczego i limfatycznego. U psów zgłoszono wystąpienie opóźnionej biegunki, związanej z zanikiem i ogniskową martwicą błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie.
Nasilenie ww. działań zależało od podanej dawki i miało charakter odwracalny.
Rozrodczość Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo otrzymujących irynotekan rodziców, urodzone z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa – zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.
Glukoza (E 620) Sorbitol (E 420) Kwas (S)-mlekowy (E 270) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E 524) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) (E 507) Woda
Produkt leczniczy jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Po otwarciu worka do infuzji jego zawartość należy zużyć natychmiast.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji jest dostarczany w stanie jałowym w elastycznych workach z wielowarstwowego tworzywa niezawierającego PCW (NEXCELTM M312 Film 190 micron Clear, 5-warstwowy, z folii poliolefinowej. Struktura: zewnętrzna do wewnętrznej CPET/tie/PE/tie/EPC) w ochronnym worku z folii aluminiowej. Korek worka do infuzji składa się z portu z gumy chlorobutylowej (bez lateksu) do nakłuwania; z portem używa się łącznika z poliwęglanu.
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji pakowany jest w tekturowe pudełka po 1, 5 lub 10 worków zawierających pojedynczą dawkę do infuzji o objętości odpowiednio 180 ml, 200 ml, 220 ml lub 240 ml.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Przygotowanie do stosowania - obliczyć dawkę i zdecydować, jakiego rozmiaru worek do infuzji produktu leczniczego Irinotecan SUN będzie potrzebny do wykonania wlewu - sprawdzić opakowanie produktu w celu wykrycia ewentualnych uszkodzeń. Nie używać w przypadku widocznych śladów manipulacji - nanieść na torebkę ochronną naklejkę z informacjami nt. pacjenta.
Wyjmowanie worka do infuzji z torebki ochronnej i kontrola worka do infuzji - rozerwać torebkę ochronną w miejscu nacięcia. Nie stosować, jeśli torebka ochronna została
- wyjąć worek do infuzji z torebki ochronnej - używać jedynie, jeśli worek i pieczęć są nienaruszone. Przed podaniem mocno ścisnąć worek w celu sprawdzenia ewentualnych drobnych nieszczelności. W przypadku stwierdzenia nieszczelności odrzucić worek i roztwór, ponieważ mogło dojść do naruszenia jego jałowości - produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub przebarwień. W przypadku obecności cząstek stałych i przebarwień nie podawać.
Podawanie - złamać plombę korka naciskając z jednej strony dłonią - zachowując aseptyczność podłączyć jałowy zestaw do podawania - postępować zgodnie z instrukcją dołączoną do zestawu do podawania. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Środki ostrożności - nie stosować w połączeniach szeregowych - nie wprowadzać dodatków do worka do infuzji - roztwór do infuzji jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi - produkt Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Personel powinien być wyposażony w odpowiednie materiały, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawice jednorazowe, serwety ochronne do zakrywania obszaru roboczego oraz worki zbiorcze na odpady.
Preparatów cytotoksycznych nie powinny obsługiwać wchodzące w skład personelu kobiety w ciąży.
W przypadku styczności produktu z oczami może dojść do ciężkiego podrażnienia. W takim wypadku należy natychmiast, dokładnie przemyć oczy. W razie utrzymywania się podrażnienia skonsultować się z lekarzem. W przypadku styczności roztworu ze skórą dokładnie przemyć zabrudzony obszar wodą. Należy zachować ostrożność w postępowaniu z wydalinami i wymiocinami.
Usuwanie Niezużyty produkt leczniczy lub jakiekolwiek materiały odpadowe należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.
Sun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87 Holandia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02-07-2020
14.02.2022
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Irinotecan SUN, 1,5 mg/ml, roztwór do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 270 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 234 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 10,346 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 8325 mg glukozy i 607,5 mg sorbitolu (E420).
Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 260 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 11,496 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 9250 mg glukozy i 675 mg sorbitolu (E420).
Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 330 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 286 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 12,640 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 10 175 mg glukozy i 742,5 mg sorbitolu (E420).
Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 360 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 312 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 13,795 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 11 100 mg glukozy i 810 mg sorbitolu (E420).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005Roztwór do infuzji.
Jasnożółty lub żółty, klarowny roztwór bez widocznych cząstek stałych, o pH 3,0-3,8 i osmolalności 250-350 mOsmol/kg.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Irynotekan jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy: - w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie byli poddawani chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby - w monoterapii u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem zawierającym 5-fluorouracyl.
Irynotekan stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z genem RAS typu dzikiego, którzy to pacjenci nie byli uprzednio poddawani leczeniu przerzutowego nowotworu lub u których leczenie cytotoksyczne irynotekanem nie przyniosło rezultatu (patrz punkt 5.1).
Irynotekan stosowany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy.
Irynotekan stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Do stosowania wyłącznie u dorosłych.
Irynotekan powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza specjalistę posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
Worki do infuzji zawierające produkt leczniczy Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji umożliwiają podanie 180 ml lub 200 ml lub 220 ml lub 240 ml roztworu (równoważnych odpowiednio dawce 270 mg lub 300 mg lub 330 mg lub 360 mg).
W przypadku braku możliwości osiągnięcia wymaganej dawki przy użyciu dostępnych postaci produktu leczniczego zaleca się użycie alternatywnych produktów zawierających irynotekan, w tym irynotekanu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.
Dawkowanie Podane w niniejszej Charakterystyce Produktu Leczniczego dawki irynotekanu dotyczą ilości miligramów irynotekanu chlorowodorku trójwodnego.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych): Zalecana dawka irynotekanu to 350 mg/m pc. podawane raz na trzy tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6).
Terapia skojarzona (u pacjentów wcześniej nieleczonych): Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1).
Irynotekan z 5FU/FA w schemacie 2-tygodniowym: Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m pc. podawane raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, z następczym wlewem kwasu folinowego i 5-fluorouracylu.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania w skojarzeniu z cetuksymabem zamieszczono w drukach informacyjnych dołączonych do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z kapecytabiną zamieszczono w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.
Modyfikacje dawkowania Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich zdarzeń niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem.
W kolejnym wlewie dawka irynotekanu oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna zostać zmniejszona w zależności od najwyższego stopnia zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.
Dawkę irynotekanu i (lub) 5FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących zdarzeń niepożądanych: - toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukocytopenia (stopnia 4)) - toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4).
W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w drukach informacyjnych tego produktu leczniczego.
Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla kapecytabiny, podawanie irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną pacjentom w wieku 65 lat i starszym wymaga zmniejszenia początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m pc. dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku podawanego w skojarzeniu zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.
Czas trwania leczenia: DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii Dawka początkowa irynotekanu u pacjentów ze stanem sprawności ≤ 2 wg klasyfikacji WHO zależy od stężenia bilirubiny (do 3-krotności górnej granicy normy). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego też ryzyko toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów należy wykonywać cotygodniowe pełne badanie krwi obwodowej z rozmazem.
- U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m pc. - U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m pc. - U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy stosować irynotekanu.
Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak, dawkę w tej grupie pacjentów należy dobierać ostrożnie ze względu na wyższą częstość osłabienia funkcji biologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania irynotekanu u dzieci. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania Produkt leczniczy Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego; należy go podawać we wlewie do żyły obwodowej lub głównej. Roztwór może być podawany pacjentowi bezpośrednio, bez dodatkowego przygotowania. Wyłącznie do jednorazowego użytku.
4.3 Przeciwwskazania
- Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita (patrz punkt 4.4) - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) - Stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4) - Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego - Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO - Jednoczesne stosowanie produktów z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5) DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Jednoczesne stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5).
Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków.
Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w niżej wymienionych przypadkach irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem: u pacjentów z czynnikami ryzyka, a w szczególności u pacjentów w stanie sprawności w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się dokładny nadzór szpitalny tych pacjentów. W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie, jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć dawkowanie raz na tydzień (patrz punkt 5).
Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.
Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.
Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć przyjmować duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje lekarz na oddziale, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki.
Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg z następczą dawką 2 mg podawaną co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
modyfikować. W żadnym przypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez kolejnych 48 godzin z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit, ani też krócej niż przez 12 godzin.
Gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm 3 ), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.
Oprócz antybiotykoterapii zaleca się podjęcie hospitalizacji w celu leczenia biegunki w następujących przypadkach: - gdy biegunce towarzyszy gorączka - gdy biegunka jest ciężka (pacjent wymaga parenteralnego nawodnienia) - gdy biegunka utrzymuje się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach.
Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w czasie poprzednich cyklów leczenia wystąpiła opóźniona biegunka.
U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu.
Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.
Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).
Hematologia W badaniach klinicznych częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha i (lub) miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy wynoszącym 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4 niż u pacjentów ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl.
Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Pacjent powinien zostać poddany hospitalizacji z zastosowaniem antybiotyków dożylnych o szerokim spektrum działania, w razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000 komórek/mm 3 ).
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów tych zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi.
Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie czynności wątroby.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i związane z tym zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3).
Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Przypadki nudności i wymiotów były często zgłaszane. Pacjenci, u których wymioty wystąpią jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu odpowiedniego leczenia.
Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, kolka jelitowa, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinotok) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to przeciwwskazane klinicznie (patrz punkt 4.8).
Objawy takie mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty, tj. irynotekan. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po zastosowaniu większych dawek irynotekanu.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny.
Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często dochodzi do przypadków śródmiąższowej choroby płuc przejawiającej się obecnością nacieków w płucach. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc mogą należeć: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem.
Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów stanu zapalnego. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie osłabienia czynności biologicznych (zwłaszcza czynności wątroby) (patrz punkt 4.2).
Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit Nie należy stosować leczenia irynotekanem w tej grupie pacjentów do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).
Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowywano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza.
Radioterapia Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha i (lub) miednicy, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem supresji szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji konieczna może być modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).
W związku z tym, pacjentów, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle monitorować; należy również podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemii).
Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.
Inne W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia.
Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).
Sorbitol Ze względu na zawartość sorbitolu, produktu nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) Przed podaniem produktu leczniczego należy z każdym pacjentem przeprowadzić szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): - Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. - Ziele dziurawca:
farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m 2
dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. - Żywe, atenuowane mikroorganizmy pod postacią szczepionki:
Stosowanie równocześnie z irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po odstawieniu chemioterapii jest przeciwwskazane. Można podawać szczepionki zawierające drobnoustroje martwe lub inaktywowane, jednak odpowiedź na tego typu szczepionki może być mniejsza.
Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4): Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). - Produkty lecznicze o silnym działaniu indukującym CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina):
farmakodynamicznych. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych aktywujących CYP3A4 przejawiało się obniżeniem ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabieniem efektów farmakodynamicznych. Wpływ tego rodzaju przeciwdrgawkowych produktów leczniczych obserwowano w postaci zmniejszenia wartości AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Ponadto, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, na zmniejszenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity mogą wpływać zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią. Dodatkowo, w przypadku fenytoiny: ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez leki cytotoksyczne. - Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna):
wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC dla metabolitu SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu - Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib):
Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. - Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w związku z obniżeniem jego metabolizmu przez kryzotynib lub idelalizyb.
Ostrożność podczas stosowania - Agoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku istnienia wskazań do podawania agonistów witaminy K wymagane jest DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
zwiększenie częstotliwości monitorowania INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego).
Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć - Środki immunodepresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. - Środki blokujące przewodnictwo nerwowo- mięśniowe:
nerwowo- mięśniowe. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie skierowane przeciwko cholinoesterazie, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinoesterazowym mogą wydłużać wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających.
Inne skojarzenia - 5-Fluorouracyl/kwas folinowy jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. - Bewacyzumab wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak ewentualnego wzrostu działania toksycznego wynikającego z właściwości farmakologicznych obu leków. - Cetuksymab: nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, irynotekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla 14 C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3).
Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. Udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa u zwierząt (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Irynotekan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn w razie wystąpienia tych objawów.
4.8 Działania niepożądane
Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w przerzutowym raku jelita grubego i odbytnicy. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy.
Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.
Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosiła
Bardzo często obserwowano występowanie ciężkiego, przemijającego, ostrego zespołu cholinergicznego.
Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny występujące podczas wlewu irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
Monoterapia Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m 2
częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w monoterapii (350 mg/m 2
co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Gorączka Bardzo często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) - Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. - Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. - Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. - Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm 3 ) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 3 , w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. - Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2% pacjentów (w 1,7% cykli leczenia). - Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. - Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl). - Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm 3 ) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤ 50 000/mm 3 . U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22 dnia cyklu. - Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. - Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. - Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. - Badania diagnostyczne: Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Leczenie skojarzone Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu.
Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów). W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego.
Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i (lub) zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku.
Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica i (lub) zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków.
Nadciśnienie 3 stopnia stanowiło główne istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5FU/FA. Ponadto nastąpiło niewielkie nasilenie ciężkości zdarzeń niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenii podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku.
Irynotekan badano w skojarzeniu z 5FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.
Dane dotyczące bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3 lub 4, zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem.
Następujące działania niepożądane uznane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Osłabienie Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Bardzo często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) - Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1 % pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli - Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). - Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. - Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm 3 ) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 3 , w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7–8 dni po podaniu produktu leczniczego. - Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów (w 0,9% cykli leczenia) - Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl). - Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm 3 ) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000/mm 3 ). - Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. - Osłabienie obserwowano u mniej niż 6,2 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. - Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. - Badania diagnostyczne: Przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4. - Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. - Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami.
Inne zdarzenia niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan podawano w schemacie tygodniowym Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy i odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć (patrz punkt 4.4).
Nadzór po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu jest nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zalecany termin Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) - Posocznica - Zakażenia grzybicze *
- Zakażenia wirusowe †
Zaburzenia krwi i układu chłonnego - Małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Zaburzenia układu immunologicznego - Reakcje nadwrażliwości - Reakcje anafilaktyczne DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) - Hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego - Przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu - Parestezje - Mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca - Nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji) - Zapaść krążeniowa ‡
Zaburzenia naczyniowe - Niedociśnienie ‡
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - Śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4) - duszność (patrz punkt 4.4); - Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit - Niedrożność jelit: - zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego - Okrężnica olbrzymia - Krwotok z przewodu pokarmowego - Zapalenie jelita grubego; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem - Zapalenie kątnicy - Niedokrwienne zapalenie jelita grubego - Wrzodziejące zapalenie jelita grubego - Zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów - Perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Stłuszczeniowe zapalenie wątroby - Choroba stłuszczeniowa wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów zakażonych i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny w przewodzie pokarmowym ‡
- Niewydolność nerek ‡
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Reakcje w miejscu infuzji Badania diagnostyczne - Zwiększenie aktywności amylazy - Zwiększenie aktywności lipazy DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Hipokaliemia - Hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów - Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (tj. AspAT i AlAT) w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby — bardzo rzadko zgłaszane *
kandydoza układowa. †
zapalenie jelita grubego. ‡
i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniową.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy Opisywano przypadki przedawkowania produktu leczniczego po podaniu dawek prawie dwukrotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka.
Postępowanie Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02
Mechanizm działania
Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest on lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest on metabolizowany DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
przez karboksyloesterazę do SN-38, który wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i ma silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie uszkodzeń w jednoniciowych odcinkach DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i jest odpowiedzialne za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.
W warunkach in vitro, irynotekan i SN-38 nie są w istotnym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (MDR) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę.
Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo przeciwko modelowym nowotworom mysim (gruczolakorakom: przewodów trzustkowych P03, sutka MA16/C, a także jelita grubego C38 i C51) oraz przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorakom: jelita grubego Co-4, sutka Mx-1, żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny wobec nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny P (MDR) (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę).
Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy.
Dane kliniczne W terapii skojarzonej jako leczenie pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5FU Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów z nieleczonym wcześniej przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którzy otrzymali irynotekan w schemacie dawkowania dwutygodniowym (patrz punkt 4.2) lub w schemacie tygodniowym. W schemacie dwutygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m 2
otrzymali kwas folinowy (dawka 200 mg/m 2
i 5-fluorouracyl (dawka 400 mg/m 2
2
5-fluorouracyl w tych samych dawkach oraz według tych samych schematów. W schemacie tygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m 2
kwas folinowy (dawka 500 mg/m 2
(dawka 2300 mg/m 2
Skuteczność irynotekanu stosowanego w leczeniu skojarzonym według dwóch opisanych powyżej schematów leczenia oceniano w grupie 198 pacjentów
skojarzonego (n=198) Schemat tygodniowy (n=50) Schemat dwutygodniowy (n=148)
+ 5FU/FA 5FU/FA irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA Odsetek odpowiedzi (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * Wartość p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Mediana czasu do progresji (w miesiącach) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Wartość p p < 0,001 NS p = 0,001 DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Mediana czasu odpowiedzi na leczenie (w miesiącach) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Wartość p NS p = 0,043 NS Mediana czasu odpowiedzi na leczenie i stabilizacji (w miesiącach) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Wartość p p < 0,001 NS p = 0,003 Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (w miesiącach) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Wartość p p= 0,0014 NS p < 0,001 Mediana przeżycia (w miesiącach) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Wartość p p= 0,028 NS p = 0,041 5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy NS: nieistotne statystycznie *: analiza populacji zgodnie z protokołem
W schemacie tygodniowym chemioterapii, ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 25,6% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym. Ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 2,4% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym.
Ponadto, mediana czasu do wystąpienia definitywnego pogorszenia się stanu ogólnego była statystycznie istotnie dłuższa w przypadku podawania irynotekanu w leczeniu skojarzonym w porównaniu z grupą leczoną tylko 5FU i kwasem folinowym (p=0,046).
W tym badaniu fazy III przeprowadzono również ocenę jakości życia pacjentów przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Pogorszenie się ogólnego stanu pacjenta występowało zwykle później w grupie leczonej irynotekanem. Ocena ogólnego stanu zdrowia w stosunku do jakości życia (Global Health Status/Quality of Life) była nieznacznie lepsza w grupie leczonej irynotekanem w leczeniu skojarzonym, chociaż w stopniu nieistotnym statystycznie, co wskazuje, że skuteczne leczenie skojarzone z zastosowaniem irynotekanu można osiągnąć bez wpływu na jakość życia.
Leczenie skojarzone z bewacyzumabem W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą badaniu klinicznym fazy III oceniano skuteczność leczenia irynotekanu w skojarzeniu z 5FU, kwasem folinowym i bewacyzumabem w charakterze leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do leczenia irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym prowadziło do statystycznie znaczącego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia. Korzyści kliniczne, oszacowane w oparciu o całkowity czas przeżycia, obserwowano we wszystkich uprzednio określonych podgrupach pacjentów, w tym: wiek, płeć, stan sprawności, umiejscowienie guza pierwotnego, liczbę narządów objętych chorobą i czas trwania choroby przerzutowej. Zalecane jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla bewacyzumabu. Wyniki badania AVF2107g dotyczące skuteczności leczenia podsumowane są w tabeli poniżej. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
AVF2107g
Grupa 1
irynotekan/5FU/FA + placebo
Grupa 2
irynotekan /5FU/FA + bewacyzumab a
Liczba pacjentów 411 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (w miesiącach) 15,6 20,3 95% przedział ufności 14,29–16,99 18,46–24,18 Współczynnik ryzyka b
Wartość p 0,00004 Czas przeżycia bez progresji choroby
Mediana czasu (w miesiącach) 6,2 10,6 Współczynnik ryzyka 0,54 Wartość p < 0,0001 Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik 34,8 44,8 95% CI 30,2–39,6 39,9–49,8 Wartość p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (w miesiącach) 7,1 10,4 Zakres 25.–75. percentyl (w miesiącach) 4,7–11,8 6,7–15,0 a
b W stosunku do grupy kontrolnej.
Leczenie skojarzone z cetuksymabem EMR 62 202–013: randomizowane badanie kliniczne u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio nieleczonych z tego powodu, w którym porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem z 5-fluorouracylem (5FU) i (lub) kwasem folinowym we wlewie (599 pacjentów) z takim samym schematem lecz bez cetuksymabu (599 pacjentów). Odsetek pacjentów z rakiem z genem KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów, u których oceniano status KRAS wynosił 64%.
Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli:
Cała populacja Populacja z genem KRAS typu dzikiego Punkt końcowy Cetuksymab FOLFIRI Cetuksymab FOLFIRI DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
plus FOLFIRI (N=599) (N=599) plus FOLFIRI (N=172) (N=176) ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) Wartość p 0,0038 0,0025 PFS
Współczynnik ryzyka (95%CI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) Wartość p 0,0479 0,0167 CI = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FA/kwas folinowy we wlewie, ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS = okres przeżycia bez progresji choroby
Leczenie skojarzone z kapecytabiną Zgodnie z danymi z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) kapecytabinę w dawce początkowej 1000 mg/m 2
irynotekanem stosowano w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Ośmiuset dwudziestu pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1250 mg/m 2
drugiego rzutu – irynotekanem (350 mg/m 2
(1000 mg/m 2
2
Leczenie skojarzone składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m 2
na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m 2
leczenia drugiego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m 2
oksaliplatyną (130 mg/m 2
trzytygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).
Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2
rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Stu piętnastu (115) pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m 2
dniowy okres przerwy), irynotekan (200 mg/m 2
bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie); 118 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m 2
dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m 2
bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie). Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity odsetek odpowiedzi (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab).
W monoterapii jako leczenie drugiego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Badania kliniczne fazy II/III z 3 tygodniowym schematem leczenia przeprowadzono w grupie ponad chemioterapia z udziałem 5FU okazała się nieskuteczna. Skuteczność produktu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5FU.
n=183 Leczenie podtrzymujące n=90 Wartości p Irynotekan n=127 5FU n=129 Wartości p Przeżycie bez progresji choroby po ND ND 33.5 * 26,7 p = 0,03 Przeżycie po 12 miesiącach (%)
36.2 * 13,8 p =
0,000144.8 * 32,4 p =
0,0351 Mediana przeżycia (w miesiącach) 9,2 * 6,5 p = 0,0001 10,8 * 8,5 p = 0,0351 ND: Nie dotyczy *: Różnica istotna statystycznieW badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów otrzymujących irynotekan w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła
Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania. Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m 2
przerwy w podawaniu leku. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Podobny profil bezpieczeństwa obserwowano podczas zastosowania cotygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową 125 mg/m 2 , w porównaniu z 3-tygodniowym schematem dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na dzień 11.
W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia irynotekanem: Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Badaniami objęto 365 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazywały ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), u których wcześniejsze leczenie cytotoksyczne irynotekanem zakończyło się niepowodzeniem i których ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60, lecz u większości była równa lub większa niż
80.
EMR 62 202–007: to randomizowane badanie miało na celu porównanie stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem (218 pacjentów) z podawaniem cetuksymabu w monoterapii (111 pacjentów).
IMCL CP02–9923: w tym jednogrupowym, otwartym badaniu oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów.
Dane dotyczące skuteczności uzyskane na podstawie ww. badań przedstawiono w poniższej tabeli:
DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Badanie N ORR DCR PFS (w miesiącach) OS (w miesiącach)
CI n (%) 95% CI Mediana 95% CI Mediana 95% CI Cetuksymab + Irynotekan EMR 62 202–007 (22,9) 17,5, 29,1 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 IMCLCP02 -9923 (15,2) 9,7, 22,3 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3 Cetuksymab EMR 62 202–007 (10,8) 5,7, 18,1 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 CI = przedział ufności, DCR = odsetek kontroli choroby (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, odpowiedzią częściową lub stabilizacją choroby przez co najmniej 6 tygodni), ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia bez progresji choroby.
Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem była większa niż skuteczność leczenia cetuksymabem w monoterapii pod względem odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) i czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniach randomizowanych nie stwierdzono wpływu wyboru rodzaju terapii na całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91, p = 0,48).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Pod koniec infuzji, przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² pc., średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, zaś średnie wartości pola pod krzywą (AUC) wynosiły odpowiednio 34 μg·h/ml i 451 ng·h/ml. W przypadku SN-38 w charakterze reguły obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.
Dystrybucja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów przyjmujących lek w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do 750 mg/m² pc. co trzy tygodnie objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m 2 . W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%.
Metabolizm Wyniki badań bilansu masy i metabolizmu, w których stosowano produkt leczniczy znakowany izotopem węgla 14 C, wykazały, że ponad 50% dawki irynotekanu podawanego dożylnie wydala się w formie niezmienionej, 33% z kałem, głównie przez żółć, zaś 22% z moczem.
Każdy z wymienionych poniżej dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za przekształcanie co najmniej 12% dawki: - Hydroliza przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38. SN-38 jest eliminowany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany z żółcią i moczem (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie następnie hydrolizowany w jelitach. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
- Oksydacja z udziałem enzymów cytochromu P450 3A powoduje otwarcie zewnętrznego pierścienia piperydyny oraz utworzenie pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) i pierwszorzędowej pochodnej aminowej (NPC) (patrz punkt 4.5).
W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i metabolitu SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.
Eliminacja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów. U 60 pacjentów przyjmujących lek w 30- minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do750 mg/m² pc. co trzy tygodnie irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji leku. Średnia wartość klirensu osocza wynosiła 2
wynosił 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym 13,8 godzin.
U pacjentów z bilirubinemią od 1,5 do 3 razy większą niż wartość górnej granicy normy klirens irynotekanu jest obniżony o około 40%. U tych pacjentów stosowanie irynotekanu w dawce 200 mg/m 2
stężeniem obserwowanym po podawaniu irynotekanu w dawce 350 mg/m 2
onkologicznym z prawidłowymi parametrami czynności wątroby.
Liniowość lub nieliniowość Analizę farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzono wśród 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, leczonych w badaniach fazy II według różnych schematów dawkowania, w których stosowano różne dawki. Parametry farmakokinetyczne oszacowane w oparciu o model trójprzedziałowy były zbliżone do parametrów obserwowanych w badaniach fazy I. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja irynotekanu (CPT-11) i SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11 oraz że ich farmakokinetyka nie zależy od liczby uprzednio podanych cyklów leczenia oraz schematu dawkowania.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań niepożądanych irynotekanu (np. neutropenia i biegunka) zależy od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38. Zaobserwowano istotną korelację między toksycznością hematologiczną (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 w monoterapii.
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1: UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Jedna swoista odmiana genu UGT1A1 obejmuje polimorfizm w regionie promotora określany mianem wariantu UGT1A1*28. Wariant ten oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Criglera-Najjara czy zespół Gilberta) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.
Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6) w wyniku akumulacji SN-38 po podaniu irynotekanu są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka. Według danych z kilku metaanaliz ryzyko jest wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach >180 mg/m² (patrz punkt 4.4).
W celu identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygotyczny UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji europejskiej, afrykańskiej, bliskowschodniej i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% dla *6/*28 i 2-6% dla *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość *28/*28 wynosi około 17%, 4% dla *6/*28 i 0,2% dla *6/*6.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 wykazano w warunkach in vitro w teście aberracji chromosomów na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz w warunkach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Niemniej jednak nie wykazano działania mutagennego tych związków w teście Amesa.
U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni maksymalną dawkę 150 mg/m 2
(tj. mniej niż połowę dawki zalecanej dla człowieka), w ciągu 91 tygodni po zakończeniu leczenia nie zgłoszono wystąpienia nowotworów będących następstwem leczenia.
Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne dotyczyły układów krwiotwórczego i limfatycznego. U psów zgłoszono wystąpienie opóźnionej biegunki, związanej z zanikiem i ogniskową martwicą błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie.
Nasilenie ww. działań zależało od podanej dawki i miało charakter odwracalny.
Rozrodczość Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo otrzymujących irynotekan rodziców, urodzone z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa – zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Glukoza (E 620) Sorbitol (E 420) Kwas (S)-mlekowy (E 270) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E 524) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) (E 507) Woda
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Produkt leczniczy jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
6.3 Okres ważności
Po otwarciu worka do infuzji jego zawartość należy zużyć natychmiast.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji jest dostarczany w stanie jałowym w elastycznych workach z wielowarstwowego tworzywa niezawierającego PCW (NEXCELTM M312 Film 190 micron Clear, 5-warstwowy, z folii poliolefinowej. Struktura: zewnętrzna do wewnętrznej CPET/tie/PE/tie/EPC) w ochronnym worku z folii aluminiowej. Korek worka do infuzji składa się z portu z gumy chlorobutylowej (bez lateksu) do nakłuwania; z portem używa się łącznika z poliwęglanu.
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji pakowany jest w tekturowe pudełka po 1, 5 lub 10 worków zawierających pojedynczą dawkę do infuzji o objętości odpowiednio 180 ml, 200 ml, 220 ml lub 240 ml.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaPrzygotowanie do stosowania - obliczyć dawkę i zdecydować, jakiego rozmiaru worek do infuzji produktu leczniczego Irinotecan SUN będzie potrzebny do wykonania wlewu - sprawdzić opakowanie produktu w celu wykrycia ewentualnych uszkodzeń. Nie używać w przypadku widocznych śladów manipulacji - nanieść na torebkę ochronną naklejkę z informacjami nt. pacjenta.
Wyjmowanie worka do infuzji z torebki ochronnej i kontrola worka do infuzji - rozerwać torebkę ochronną w miejscu nacięcia. Nie stosować, jeśli torebka ochronna została
- wyjąć worek do infuzji z torebki ochronnej - używać jedynie, jeśli worek i pieczęć są nienaruszone. Przed podaniem mocno ścisnąć worek w celu sprawdzenia ewentualnych drobnych nieszczelności. W przypadku stwierdzenia nieszczelności odrzucić worek i roztwór, ponieważ mogło dojść do naruszenia jego jałowości - produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub przebarwień. W przypadku obecności cząstek stałych i przebarwień nie podawać.
Podawanie - złamać plombę korka naciskając z jednej strony dłonią - zachowując aseptyczność podłączyć jałowy zestaw do podawania - postępować zgodnie z instrukcją dołączoną do zestawu do podawania. DE/H/5810/1/II/004 & DE/H/5810/001/IB/005
Środki ostrożności - nie stosować w połączeniach szeregowych - nie wprowadzać dodatków do worka do infuzji - roztwór do infuzji jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi - produkt Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Personel powinien być wyposażony w odpowiednie materiały, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawice jednorazowe, serwety ochronne do zakrywania obszaru roboczego oraz worki zbiorcze na odpady.
Preparatów cytotoksycznych nie powinny obsługiwać wchodzące w skład personelu kobiety w ciąży.
W przypadku styczności produktu z oczami może dojść do ciężkiego podrażnienia. W takim wypadku należy natychmiast, dokładnie przemyć oczy. W razie utrzymywania się podrażnienia skonsultować się z lekarzem. W przypadku styczności roztworu ze skórą dokładnie przemyć zabrudzony obszar wodą. Należy zachować ostrożność w postępowaniu z wydalinami i wymiocinami.
Usuwanie Niezużyty produkt leczniczy lub jakiekolwiek materiały odpadowe należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUSun Pharmaceutical Industries Europe BV Polarisavenue 87 Holandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02-07-2020
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO14.02.2022