Klimedix
Drospirenonum + Estradiolum
Tabletki powlekane 2 mg + 1 mg | Drospirenonum 2 mg + Estradiolum 1 mg
Gedeon Richter Plc., Węgry
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Klimedix, 1 mg + 2 mg, tabletki powlekane
Estradiolum + Drospirenonum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjentki wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Klimedix i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Klimedix
3. Jak stosować lek Klimedix
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Klimedix
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Klimedix i w jakim celu się go stosuje
Klimedix jest lekiem stosowanym w Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ). Zawiera dwa rodzaje żeńskich hormonów: estrogen i progestagen. Klimedix jest stosowany u kobiet po menopauzie, u których od ostatniej naturalnej miesiączki upłynęło przynajmniej 12 miesięcy (1 rok).
Klimedix jest stosowany w:
Łagodzeniu objawów występujących po menopauzie Podczas menopauzy spada ilość estrogenu wytwarzanego przez organizm kobiety. Może to powodować takie objawy, jak uczucie gorąca na twarzy, szyi i klatce piersiowej („uderzenia gorąca”). Klimedix łagodzi wymienione objawy występujące po menopauzie. Klimedix zostanie przepisany tylko w przypadku, gdy objawy znacznie utrudniają codzienne życie pacjentki.
Zapobieganiu osteoporozie Po menopauzie, u niektórych kobiet może rozwijać się łamliwość kości (osteoporoza). Należy omówić z lekarzem wszystkie dostępne możliwości leczenia. U kobiet obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań z powodu osteoporozy, u których nie można zastosować innych leków, można zastosować lek Klimedix w celu zapobiegania osteoporozie po menopauzie.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Klimedix
Wywiad lekarski i regularne badania lekarskie Stosowanie HTZ niesie ze sobą zagrożenia, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub kontynuacji leczenia.
Doświadczenie w zakresie leczenia kobiet z przedwczesną menopauzą (z powodu niewydolności jajników lub przeprowadzonej operacji) jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą, zagrożenia wynikające ze stosowania HTZ mogą być inne. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem.
Przed rozpoczęciem stosowania (lub przed ponownym zastosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może zdecydować o konieczności przeprowadzenia badania lekarskiego. Lekarz może zbadać piersi i (lub), jeśli to konieczne, przeprowadzić badanie narządów wewnętrznych.
Po rozpoczęciu przyjmowania leku Klimedix pacjentka powinna poddawać się regularnym badaniom lekarskim (przynajmniej jeden raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko związane z kontynuacją stosowania leku Klimedix.
Należy regularnie badać piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Nie stosować leku Klimedix: Jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów dotyczy pacjentki. Jeśli pacjentka ma wątpliwości czy którykolwiek z podanych stanów jej dotyczy, przed zastosowaniem leku Klimedix powinna poradzić się lekarza.
Nie stosować leku Klimedix: - jeśli u pacjentki występuje lub występował w przeszłości rak piersi lub jeśli jego występowanie podejrzewa się u pacjentki; - jeśli u pacjentki występuje nowotwór wykazujący wrażliwość na estrogeny np. rak błony śluzowej trzonu macicy (endometrium) lub jeśli jego występowanie podejrzewa się u pacjentki; - jeśli u pacjentki występuje krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyn nie wyjaśniono; - jeśli u pacjentki występuje nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium), który nie jest leczony; - jeśli u pacjentki występuje lub występował w przeszłości zakrzep w żyle (zakrzepica żył głębokich) na przykład w nogach (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zatorowość tętnicy płucnej); - jeśli u pacjentki występuje znana skłonność do zakrzepów (taka jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); - jeśli u pacjentki występuje lub występowała w niedalekiej przeszłości choroba wywołana przez zakrzepy w tętnicy, jak na przykład: zawał serca, udar mózgu lub dławica piersiowa; - jeśli u pacjentki występuje lub występowała w przeszłości choroba wątroby i parametry czynności wątroby nie powróciły do prawidłowych wartości; - jeśli u pacjentki występuje rzadka, przekazywana przez kolejne pokolenia (wrodzona) choroba barwnika krwi zwana porfirią; - jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek lub ostra niewydolność nerek; - jeśli u pacjentki występuje uczulenie (nadwrażliwość) na estrogeny, progestageny lub którykolwiek z pozostałych składników leku Klimedix (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka jest uczulona na orzechy ziemne lub soję.
Jeśli w czasie przyjmowania leku Klimedix wystąpi którykolwiek z wyżej wymienionych objawów, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zwrócić się do lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Klimedix należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Jeśli u pacjentki kiedykolwiek wystąpił którykolwiek z następujących problemów, przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować o tym lekarza, ponieważ stany te mogą nawracać lub zaostrzać się podczas leczenia lekiem Klimedix. W takich przypadkach należy częściej zgłaszać się do lekarza na wizyty kontrolne: - mięśniaki wewnątrz macicy;
- wzrost fragmentów błony śluzowej macicy poza obrębem macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości; - zwiększone ryzyko powstania zakrzepów [patrz „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”]; - podwyższone ryzyko rozwoju nowotworów wykazujących wrażliwość na estrogeny (np. rak piersi u matki, siostry lub babci); - wysokie ciśnienie tętnicze krwi; - choroba wątroby, taka jak łagodny nowotwór wątroby; - cukrzyca; - kamica żółciowa; - migrena lub silne bóle głowy; - choroba o podłożu immunologicznym, która może objąć wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy, SLE); - padaczka; - astma; - choroba błony bębenkowej i słuchu (otoskleroza); - bardzo wysokie stężenie tłuszczów obecnych we krwi (triglicerydów); - zatrzymywanie płynów związane z niewydolnością serca lub nerek.
Należy przerwać przyjmowanie leku Klimedix i natychmiast zgłosić się do lekarza Jeśli pacjentka zaobserwuje którykolwiek z następujących objawów podczas stosowania HTZ: - którykolwiek ze stanów wymienionych w części „Nie stosować leku Klimedix”; - zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy choroby wątroby; - znaczny wzrost ciśnienia krwi (objawami mogą być: ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy); - wystąpienie po raz pierwszy bólów głowy przypominających bóle migrenowe; - zajście w ciążę; - zaobserwowanie objawów mogących wskazywać na wystąpienie zakrzepu, takich jak: - bolesny obrzęk i zaczerwienienie nóg, - nagły ból w klatce piersiowej, - trudności w oddychaniu. (duszność) Więcej informacji znajduje się w części „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”.
Uwaga: lek Klimedix nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Kobiety , u których nie upłynęło dodatkowej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży. Aby uzyskać poradę, należy skonsultować się z lekarzem.
HTZ a rak
Nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (rozrost endometrium) i rak błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium) Przyjmowanie samych estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej trzonu macicy (rozrost endometrium) i raka błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium). Progestagen zawarty w leku Klimedix chroni przed tym dodatkowym ryzykiem.
Nieregularne krwawienia Podczas pierwszych 3–6 miesięcy stosowania leku Klimedix mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub plamienia. Jeśli jednak nieregularne krwawienia: - utrzymują się po upływie pierwszych 6 miesięcy stosowania, - pojawią się po okresie dłuższym niż 6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku Klimedix, - utrzymują się po zaprzestaniu stosowania leku Klimedix należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.
Rak piersi Dowody potwierdzają, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci produktów złożonych (estrogen i progestagen w składzie) lub zawierających tylko estrogen, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka
stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat.
= Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków).
Pacjentka powinna regularnie badać piersi. Jeśli wystąpi jakakolwiek z niżej wymienionych zmian należy skontaktować się z lekarzem: - wciągnięcie, zapadnięcie skóry; - zmiany w brodawce sutkowej; - jakiekolwiek zauważalne lub wyczuwalne guzki.
Dodatkowo, zaleca się uczestnictwo w przesiewowych badaniach mammograficznych, jeśli są oferowane. W przypadku przesiewowych badań mammograficznych ważne jest, aby powiadomić pielęgniarkę/personel medyczny, którzy faktycznie wykonują badanie rentgenowskie, że stosuje się HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W przypadku zwiększonej gęstości piersi badanie mammograficzne może nie wykryć wszystkich guzków.
Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika.
Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2 000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2 000 stosujących (tj. około
Wpływ HTZ na serce i układ krążenia
Zakrzepy w żyle (zakrzepica) Ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach jest około 1,3 do 3 razy większe u kobiet stosujących HTZ, szczególnie w pierwszym roku leczenia, niż u tych, które nie stosują HTZ.
Zakrzepy mogą być groźne, szczególnie jeśli jeden z nich przemieści się do płuc, powodując ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć.
Ryzyko powstania zakrzepu zwiększa się wraz z wiekiem oraz w przypadku, gdy którykolwiek z poniższych stanów dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza: - gdy pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas ze względu na poważną operację, uraz lub chorobę (patrz także punkt 3 „W przypadku zabiegu chirurgicznego”); - gdy pacjentka ma dużą nadwagę (BMI >30 kg/m 2 ); - jeśli u pacjentki występują problemy z krzepnięciem krwi, które wymagają długotrwałego podawania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów;
- jeśli bliscy krewni pacjentki mieli w przeszłości zakrzepy w nogach, płucach lub innych narządach; - jeśli u pacjentki występuje toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE); - jeśli u pacjentki występuje nowotwór.
Objawy mogące wskazywać na wystąpienie zakrzepu są wymienione w części „Należy przerwać przyjmowanie leku Klimedix i natychmiast zgłosić się do lekarza”.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku około 50 lat niestosujących HTZ można oczekiwać, że w okresie 5 lat u około 4 do 7 na 1 000 kobiet wystąpi zakrzep w żyłach. W przypadku kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat wystąpi 9 do 12 takich przypadków na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowych 5 przypadków).
Choroba serca (zawał serca) Nie potwierdzono, że HTZ zapobiega zawałowi serca.
U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby serca jest nieznacznie większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Udar mózgu Ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ jest około 1,5 raza wyższe niż u kobiet niestosujących HTZ. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ wzrasta wraz z wiekiem.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku około 50 lat nieprzyjmujących HTZ oczekuje się, że u około 8 na 1 000 w okresie 5 lat wystąpi udar. U kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących HTZ wartość ta wynosi 11 przypadków na 1 000 pacjentek w okresie 5 lat (tj. dodatkowe 3 przypadki).
Inne choroby - HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją pewne dowody wskazujące na większą utratę pamięci w przypadku kobiet rozpoczynających stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Aby uzyskać więcej informacji należy porozmawiać z lekarzem. - Jeśli u pacjentki występują zaburzenia czynności nerek oraz podwyższone stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza, jeśli pacjentka zażywa leki zwiększające stężenie potasu, lekarz może sprawdzić stężenie potasu we krwi w pierwszym miesiącu leczenia. - Jeśli u pacjentki występuje wysokie ciśnienie tętnicze krwi, stosowanie leku Klimedix może je obniżyć. Nie należy stosować leku Klimedix do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi. - Jeśli u pacjentki występuje skłonność do powstawania plamistych przebarwień (ostuda) na twarzy, należy unikać wystawiania na działanie słońca lub promieni ultrafioletowych w czasie stosowania leku Klimedix.
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież nie powinny przyjmować leku Klimedix.
Lek Klimedix a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować. Niektóre leki (wymienione poniżej) mogą wpływać na działanie leku Klimedix, co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień. Dotyczy to następujących leków: - leki stosowane w leczeniu padaczki (takie jak: barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina, okskarbazepina, topiramat i felbamat); - leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna);
- leki stosowane w leczeniu infekcji wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (tzw. inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, np. newirapina, efawirenz, nelfinawir i rytonawir); - ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum); - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak gryzeofulwina, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol); - leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (takie jak klarytromycyna, erytromycyna); - leki stosowane w leczeniu niektórych chorób serca, wysokiego ciśnienia krwi (takie jak werapamil, diltiazem); - sok grejpfrutowy.
Wymienione leki mogą powodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy: - leki stosowane w leczeniu: - zapalenia lub bólu (np. kwas acetylosalicylowy (aspiryna), ibuprofen); - niektórych rodzajów chorób serca lub wysokiego ciśnienia tętniczego krwi (np. diuretyki (leki moczopędne), inhibitory ACE (np. enalapryl) lub antagoniści receptorów angiotensyny II (np. losartan)). Jeśli pacjentka zażywa leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi oraz lek Klimedix, skutkiem może być dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach roślinnych oraz innych produktach naturalnych.
Badania laboratoryjne Jeśli zaistnieje potrzeba wykonania badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel medyczny o przyjmowaniu leku Klimedix, gdyż stosowanie tego leku może wpływać na wyniki niektórych testów.
Ciąża i karmienie piersią Lek Klimedix jest przeznaczony dla kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast przerwać stosowanie leku Klimedix i skontaktować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma dowodów na to, że lek Klimedix wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Klimedix zawiera laktozę i lecytynę sojową Lek Klimedix zawiera 58,52 mg laktozy na tabletkę powlekaną. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Klimedix zawiera 0,070 mg lecytyny sojowej na tabletkę powlekaną. Jeżeli pacjentka jest uczulona na orzeszki ziemne albo soję, nie powinna stosować tego leku.
3. Jak stosować lek Klimedix
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lekarz będzie dążył do przepisania najniższej dawki, aby leczyć objawy tak krótko, jak to konieczne. Jeśli pacjentka sądzi, że dawka jest zbyt silna lub niewystarcz ająco silna, powinna skonsultować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje jak długo należy stosować lek Klimedix.
Należy zażywać jedną tabletkę na dobę, najlepiej o tej samej porze. Tabletkę połknąć w całości, popijając wodą. Lek Klimedix można przyjmować niezależnie od posiłków.
Opakowanie zawiera 28 tabletek. Na opakowaniu (blistrze) obok każdej tabletki nadrukowany jest dzień tygodnia, w którym należy przyjąć daną tabletkę. Jeśli na przykład zaczynasz w środę, weź tabletkę z napisem „śr” obok niej. Postępuj zgodnie z kierunkiem wskazanym strzałką na opakowaniu, aż do przyjęcia wszystkich 28 tabletek. Po zażyciu wszystkich 28 tabletek z blistra należy kontynuować leczenie, rozpoczynając nowe opakowanie bez robienia przerwy.
Każda tabletka zawiera taką samą ilość substancji czynnych, dlatego jeśli pacjentka popełni błąd w kolejności przyjmowania, nie będzie to miało żadnych konsekwencji. Niemniej jednak zaleca się zachowanie właściwej kolejności w celu zapewnienia lepszej ciągłości w stosowaniu.
Jeśli pacjentka zażywa inną HTZ: należy kontynuować przyjmowanie obecnie stosowanego leku aż do zakończenia opakowania i zażycia wszystkich tabletek przypadających na dany miesiąc. Pierwszą tabletkę leku Klimedix należy zażyć następnego dnia. Nie należy robić przerwy pomiędzy wcześniej zażywanym lekiem, a lekiem Klimedix.
W przypadku, gdy HTZ stosowana jest po raz pierwszy: zażywanie tabletek leku Klimedix można rozpocząć w dowolnym dniu.
Zażycie większej niż zalecana dawki leku Klimedix Po przypadkowym zażyciu zbyt wielu tabletek leku Klimedix mogą wystąpić nudności, wymioty oraz krwawienie przypominające miesiączkę. Nie ma konieczności szczególnego leczenia, ale w razie wątpliwości należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Pominięcie zażycia leku Klimedix Jeśli pacjentka zapomniała wziąć tabletkę o zwykłej porze, a opóźnienie jest mniejsze niż 24 godziny, należy jak najszybciej ją zażyć. Kolejną tabletkę należy zażyć o zwykłej porze. Jeśli opóźnienie jest dłuższe niż 24 godziny, należy pozostawić pominiętą tabletkę w opakowaniu. Należy kontynuować zażywanie pozostałych tabletek o stałej porze każdego dnia. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki leku. Jeśli pacjentka przez kilka dni zapomniała przyjmować tabletki, mogą wystąpić u niej nieregularne krwawienia.
Przerwanie stosowania leku Klimedix Mogą wystąpić typowe objawy menopauzalne, w tym uderzenia gorąca, zaburzenia snu, nerwowość, zawroty głowy lub suchość pochwy. Może rozpocząć się proces utraty masy kostnej po zaprzestaniu przyjmowania leku Klimedix. Jeśli pacjentka chce przerwać stosowanie leku Klimedix, powinna omówić to z lekarzem lub farmaceutą. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
W przypadku zabiegu chirurgicznego Jeśli pacjentka została skierowana na operację, powinna poinformować chirurga o przyjmowaniu leku Klimedix. Może się okazać, że trzeba będzie przerwać stosowanie leku Klimedix na około 4-6 tygodni przed planowaną operacją, aby zmniejszyć ryzyko powstania zakrzepu (patrz punkt 2 „Zakrzepy w żyle”). Należy zapytać lekarza kiedy będzie można powrócić do stosowania leku Klimedix.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Wymienione choroby zgłaszane są częściej u kobiet przyjmujących HTZ niż u kobiet niestosujących HTZ: - rak piersi,
- nieprawidłowy rozrost lub rak błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium lub rak endometrium), - nowotwór jajnika, - zakrzepy w żyłach nóg lub płuc (żylny zakrzep z zatorami), - choroby serca, - udar mózgu, - możliwa utrata pamięci, jeśli stosowanie HTZ rozpoczyna się po 65 roku życia.
Szczegółowe informacje na temat tych działań niepożądanych znajdują się w punkcie 2.
Poniżej podane są działania niepożądane, które miały związek ze stosowaniem leku Klimedix:
Bardzo częste działania niepożądane (występujące co najmniej u 1 na 10 pacjentek): - nieoczekiwane krwawienia przypominające miesiączkę (patrz również punkt 2 „HTZ a rak”), - tkliwość piersi, - bóle piersi.
Nieoczekiwane krwawienia przypominające miesiączkę występują w pierwszych kilku miesiącach stosowania leku Klimedix. Zwykle są przemijające i ustępują w czasie dalszego leczenia. Jeśli tak się nie stanie, należy zasięgnąć porady lekarza.
Częste działania niepożądane (występujące u 1 na 10 pacjentek): - depresja, zmiany nastroju, nerwowość, - ból głowy, - ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha, - guzy piersi (łagodne nowotwory piersi), obrzęk piersi, - powiększenie się mięśniaków macicy, - nienowotworowy rozrost komórek szyjki macicy, - nieregularne krwawienia z pochwy, - upławy, - osłabienie, miejscowe zatrzymanie płynów.
Niezbyt częste działania niepożądane (występujące u 1 na 100 pacjentek): - zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, utrata apetytu lub nadmierny apetyt, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, - zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie popędu seksualnego, - uczucie pieczenia lub kłucia, obniżona koncentracja, zawroty głowy, - problemy z oczami (np. przekrwione oczy), zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), - kołatanie serca, - zakrzep krwi, zakrzepica żył (patrz również punkt 2 „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”), wysokie ciśnienie tętnicze krwi, migrena, zapalenie żył, żylaki, - duszność, - zaburzenia żołądkowe, biegunka, zaparcie, wymioty, suchość w ustach, wzdęcie, zaburzenia smaku, - zmiana aktywności enzymów wątrobowych (widoczne w badaniach laboratoryjnych krwi), - problemy skórne, trądzik, nadmierne wypadanie włosów (łysienie), świąd, nadmierne owłosienie, - ból pleców, ból stawów, ból w kończynach, kurcze mięśni, - zaburzenia i zakażenia dróg moczowych, - rak piersi, pogrubienie błony śluzowej trzonu macicy, łagodny nowotwór macicy, grzybica, suchość i świąd pochwy, guzki w piersi (zmiany włóknisto-torbielowate w piersiach), zaburzenia jajników, zaburzenia szyjki macicy i trzonu macicy, ból w miednicy, - uogólnione zatrzymanie płynów, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość.
Rzadkie działania niepożądane (występujące u 1 na 1 000 pacjentek): - niedokrwistość,
- zawroty głowy, - dzwonienie w uszach, - kamica żółciowa, - ból mięśniowy, - zapalenie jajowodów, - mleczna wydzielina z brodawek sutkowych, - dreszcze.
W trakcie badań klinicznych, u kobiet z nadciśnieniem tętniczym krwi wystąpiły następujące działania niepożądane: - zwiększone stężenie potasu (hiperkaliemia), prowadzące czasem do wystąpienia kurczów mięśni, biegunki, nudności oraz zawrotów lub bólu głowy - niewydolność serca, powiększenie serca, kołatanie serca, zaburzenia rytmu pracy serca - zwiększone stężenie aldosteronu we krwi.
Przy stosowaniu innych HTZ wystąpiły następujące działania niepożądane: - choroby pęcherzyka żółciowego; - różne zaburzenia skórne: - przebarwienie skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda), - bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty), - wysypka z tarczowatym zaczerwieniem lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Klimedix
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
- Substancjami czynnymi leku są estradiol i drospirenon. Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu (jako 1,03 mg estradiolu półwodnego) i 2 mg drospirenonu.
- Pozostałe składniki to: Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Lecytyna sojowa
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon K-25 Magnezu stearynian
Jak wygląda lek Klimedix i co zawiera opakowanie Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 6mm, z wytłoczonym oznaczeniem „GD3” po jednej stronie, druga strona jest gładka.
Tabletki powlekane produktu leczniczego Klimedix , 1 mg + 2 mg, są pakowane w blistry z przezroczystej folii PVC/PVDC//Al. Blistry pakowane są w pudełko tekturowe, zawierające ulotkę dla pacjenta i etui do przechowywania blistrów.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. ul. Ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki
Wytwórca Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 Węgry
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy się zwrócić do: GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. Dział Medyczny ul. ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki tel. +48 (22)755 96 48 [email protected] faks: +48 (22) 755 96 24
Data ostatniej aktualizacji ulotki: październik 2020
((logo podmiotu odpowiedzialnego))
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Klimedix, 1 mg + 2 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu (Estradiolum) (jako 1,03 mg estradiolu półwodnego) i 2 mg drospirenonu (Drospirenonum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 48,52 mg laktozy jednowodnej oraz 0,070 mg lecytyny sojowej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 6mm, z wytłoczonym oznaczeniem „GD3” po jednej stronie, druga strona jest gładka.
- Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet będących ponad 1 rok po menopauzie.
- Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, stosowanych w zapobieganiu osteoporozie (patrz także punkt 4.4).
Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
Kobiety, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) lub kobiety, które przechodzą z ciągłej terapii innym produktem złożonym, mogą rozpocząć leczenie w dowolnym czasie. Kobiety przechodzące z cyklicznej, sekwencyjnej, złożonej HTZ, powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego schematu.
Dawkowanie Jedna tabletka na dobę. Każdy blister jest przeznaczony na 28 dni leczenia.
Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się, by tabletki przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli zapomni się przyjąć tabletkę, należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli upłynęło więcej niż może wystąpić krwawienie z pochwy.
W celu leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4).
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów
Dzieci i młodzież Klimedix jest niewskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Kobiety w wieku 65 lat lub starsze, patrz punkt 4.4.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby drospirenon jest dobrze tolerowany (patrz punkt 5.2). Klimedix jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano niewielki wzrost ekspozycji na drospirenon, jednak bez klinicznie istotnego wpływu (patrz punkt 5.2). Klimedix jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą nerek (patrz punkt 4.3).
- Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych; - Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; - Znane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy); - Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy; - Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); - Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał serca); - Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do prawidłowych wartości; - Znana skłonność do zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); - Ciężka lub ostra niewydolność nerek; - Porfiria; - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - Nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję.
W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści z terapii przeważają nad ryzykiem związanym z jej stosowaniem.
Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.
Badanie lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski,
w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) należy przeprowadzić uwzględniając dane z wywiadu oraz przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) i ostrzeżenia dotyczące stosowania (patrz punkt 4.4). W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstości i charakterze ustalonymi indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać lekarzowi. Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych.
Stany wymagające nadzoru Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy uważnie nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem leczniczym Klimedix może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak: - Mięśniaki macicy (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza, - Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej), - Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia, - Nadciśnienie tętnicze, - Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby), - Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych, - Kamica żółciowa, - Migrena lub (nasilone) bóle głowy, - Toczeń rumieniowaty układowy, - Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz poniżej), - Padaczka, - Astma, - Otoskleroza.
Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia Należy zaprzestać leczenia w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: - Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby, - Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego, - Nowy rzut bólów głowy typu migrenowego, - Ciąża.
Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat.
U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklu lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ.
W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia. Jeśli krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki.
Rak piersi Ogólnie dowody potwierdzają zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii.
Wyniki randomizowanego badania klinicznego z użyciem placebo – badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zawierały spójne doniesienia o
zwiększonym ryzyku rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo- progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 (1–4) latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.
HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa radiologiczną gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne stwierdzenie raka piersi.
Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).
Do powszechnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość, także występująca u bliskich krewnych (BMI>30 kg/m 2 ), ciąża/okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i rak. Nie ma zgodności co do roli żylakowatości w ŻChZZ.
Pacjentki z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po planowanych operacjach, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki.
Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale u ich krewnych w pierwszej linii choroba ta wystąpiła w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u członków rodziny lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub współistnienie tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.
W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwkrzepliwe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ.
Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku nóg, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).
Choroba wieńcowa Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca. Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie powiększone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków
jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem.
Udar niedokrwienny mózgu Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej, wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Inne stany Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji.
Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie triglicerydów we krwi.
Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego na podstawie pomiaru poziomu jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejszony jest wychwyt T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Może wzrastać stężenie innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).
Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dowody na występowanie większego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą, złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.
Zawarty w produkcie leczniczym Klimedix progestagen jest antagonistą aldosteronu, wykazującym słabe właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednakże w badaniu klinicznym podczas stosowania drospirenonu, u niektórych pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u stosujących równocześnie inne produkty lecznicze oszczędzające potas (takie jak inhibitory ACE, antagoniści konwertazy angiotensyny II lub NLPZ) dochodziło do niewielkiego, nieistotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się sprawdzać stężenie potasu w surowicy w czasie pierwszego miesiąca leczenia u pacjentek z niewydolnością nerek i wyjściowym stężeniem potasu w surowicy sięgającym górnej granicy normy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania produktów oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
U kobiet z podwyższonym ciśnieniem krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi w czasie stosowania produktu leczniczego Klimedix na skutek wykazywanej przez drospirenon aktywności antagonistycznej do aldosteronu (patrz punkt 5.1) Produktu leczniczego Klimedix nie należy stosować do leczenia nadciśnienia. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia.
Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie stosowania HTZ.
Lek zawiera 48,52 mg laktozy na tabletkę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Uwaga: Informacje o jednocześnie przepisywanych lekach również powinny być sprawdzane w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji:
Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Klimedix
Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcji enzymów): Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) oraz prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
W aspekcie klinicznym, wzmożony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do ich słabszego działania i zmian profilu krwawień z macicy. Indukcja enzymów może być obserwowana już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu kilku tygodni. Może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie od zakończenia terapii.
Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych: Wiele skojarzeń inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym skojarzeń z inhibitorami HCV może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu lub progestagenów w osoczu, jeśli są stosowane równocześnie z hormonami płciowymi. W rezultacie zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, powinny być sprawdzane informacje o jednocześnie przepisywanych lekach przeciw HIV/HCV w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji oraz ewentualnych zaleceń z tym związanych.
Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne) Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia w osoczu progestagenu lub estrogenu albo obu tych substancji. W badaniu z dawkowaniem wielokrotnym produktu skojarzonego zawierającego drospirenon (3 mg/dobę) z estradiolem (1,5 mg/dobę), równoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazolu) przez 10 dni zwiększało wartość AUC (0-24h)
drospirenonu 2,30-krotnie (90% CI: 2,08, 2,54). Nie zaobserwowano żadnych zmian w przypadku estradiolu, choć wartość AUC (0-24h)
1,39-krotnie (90% CI: 1,27, 1,52).
Wpływ produktu leczniczego Klimedix na inne produkty lecznicze
In vitro, drospirenon wykazuje słabe lub umiarkowane zdolności hamowania aktywności następujących enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.
W badaniach in vivo nad interakcjami w grupie ochotniczek przyjmujących omeprazol, symwastatynę lub midazolam jako substrat znacznikowy stwierdzono, że nie ma klinicznie istotnej interakcji drospirenonu w dawce 3 mg z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom P-450.
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Klimedix i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub inhibitorów ACE/antagonistów konwertazy angiotensyny II, zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi jest mało prawdopodobne. Jednakże, jednoczesne stosowanie wszystkich trzech typów produktów leczniczych może spowodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u kobiet z cukrzycą.
U kobiet z nadciśnieniem i przyjmujących produkt leczniczy Klimedix oraz produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym może nastąpić dodatkowy spadek ciśnienia (patrz punkt 4.4).
Inne formy interakcji
Testy laboratoryjne Stosowanie steroidów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek (nośnikowych) w osoczu, np. globuliny wiążącej hormony płciowe i frakcji lipidowych/lipidowoproteinowych, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm laboratoryjnych. Drospirenon zwiększa aktywność reninową osocza oraz zwiększa stężenie aldosteronu w osoczu dzięki umiarkowanemu działaniu antagonistycznemu wobec mineralokortykosteroidów.
Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Klimedix nie jest wskazane w czasie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klimedix okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania drospirenonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową ekspozycją płodu na połączenie estrogenów i progestagenów innych niż drospirenon nie wskazują na możliwość działania teratogennego lub fetotoksycznego.
Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego produktu leczniczego Klimedix nie jest wskazane w czasie laktacji.
Klimedix nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według układu narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (MedDRA SOCs – MedDRA System Organ Class). Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane zostały zebrane w 7 badaniach klinicznych fazy III (n = 2424 kobiet), których związek z terapią produktem leczniczym Klimedix (1 mg E2 w skojarzeniu z 0,5; 1; 2 lub 3 mg drospirenonu - DRSP) uznano za co najmniej możliwy. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból piersi (>10%) oraz podczas pierwszych kilku cykli leczenia, krwawienie i plamienie (>10%). Nieregularność krwawień zwykle mija podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 5.1). Częstość występowania krwawień zmniejsza się w toku leczenia.
Klasyfikacja układów i narządów Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (< 1/1 000) Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Zaburzenia metabolizmu i odżywania
Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, anoreksja, zwiększony apetyt, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne Depresja, chwiejność emocjonalna, nerwowość Zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Parestezje, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia oka
Zaburzenia oka, zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Szum w uszach Zaburzenia serca
Palpitacje
Zaburzenia naczyń
Zator, zakrzepica żył, nadciśnienie, migrena, zakrzepowe zapalenie żył, żylaki
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha Zaburzenia żołądka i jelit, biegunka, zaparcie, wymioty, suchość w jamie ustnej, wzdęcie, zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zaburzenia skóry, trądzik, łysienie, świąd, wysypka, hirsutyzm, zaburzenia włosów
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból w kończynach, ból pleców, bóle stawów, kurcze mięśni Ból mięśniowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zaburzenia dróg moczowych, zakażenia dróg moczowych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Łagodne nowotwory piersi, powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy, łagodne nowotwory szyjki macicy, zaburzenia miesiączkowania, upławy Rak piersi, hiperplazja endometrium, łagodny nowotwór macicy, zmiany torbielowato- włókniste piersi, zaburzenia macicy, zaburzenia jajników, zaburzenia szyjki macicy, ból miednicy, zaburzenia w obrębie pochwy i sromu, kandydoza pochwy, zapalenie pochwy, suchość pochwy Zapalenie jajowodów, mleczna wydzielina z brodawek sutkowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, obrzęk miejscowy Uogólnione obrzęki, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość Dreszcze
Aby opisać poszczególne działania niepożądane, ich synonimy oraz związane z nimi stany, zastosowano najbardziej odpowiednią nomenklaturę MedDRA.
Dodatkowe informacje na temat szczególnych grup pacjentów W dwóch badaniach klinicznych opisywano następujące działania niepożądane u kobiet z nadciśnieniem, zaklasyfikowane jako co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem produktem leczniczym Klimedix.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperkaliemia.
Zaburzenia serca Niewydolność serca, trzepotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT, kardiomegalia.
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia aldosteronu we krwi.
W związku ze stosowaniem produktów leczniczych do HTZ obserwowano następujące działania niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, ostuda oraz zapalenie krwotoczne skóry.
Ryzyko wystąpienia raka piersi Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową, przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie. U pacjentek stosujących terapię wyłącznie estrogenową ryzyko to wzrasta w mniejszym stopniu niż u tych pacjentek, które stosowały produkty estrogenowo- progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badanie WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych – Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54) *
Stosunek ryzyka Dodatkowe przypadki zaobserwowane po 5 latach, u stosujących HTZ
Wyłącznie estrogenowa HTZ
Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ *
Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59) *
Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet, stosujących HTZ po 10 latach
HTZ estrogenowa
Skojarzenie estrogen-progestagen
*
Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Badanie US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Wiek (lata) Liczba przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet przyjmujących placebo. Stosunek ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet, stosujących HTZ (95% CI)
Wyłącznie estrogenowa HTZ (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) a
Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (CEE + MPA) b
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) a
zachorowania na raka piersi. b
badaniem, nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1 000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4). Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, iż w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków, na każde 1 000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat.
Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 12 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)).
Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).
Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2 000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2 000 kobiet.
Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy najbardziej prawdopodobne jest w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:
Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE po ponad 5-letnim stosowaniu Wiek Ilość przypadków Stosunek ryzyka & 95% Dodatkowe przypadki u
(lata) zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet przyjmujących placebo. CI 1 000 kobiet stosujących HTZ
Wyłącznie doustna estrogenowa HTZ a
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) a
Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej U pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4).
Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ.
Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru a
Wiek (lata) Ilość przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet przyjmujących placebo. Stosunek ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki u HTZ 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) a
Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym − Choroba pęcherzyka żółciowego. − Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. − Przypuszczalnie otępienie u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
W badaniach klinicznych przeprowadzanych w grupie ochotników płci męskiej dawki do 100 mg drospirenonu były dobrze tolerowane. Na podstawie ogólnych doświadczeń związanych ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych można stwierdzić, że możliwymi objawami są nudności i wymioty oraz – u młodych dziewcząt i niektórych kobiet – krwawienia z pochwy. Nie ma specyficznej odtrutki, zatem leczenie powinno być objawowe.
Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego; progestageny i estrogeny, produkty złożone. Kod ATC: G03FA17
Estradiol Produkt leczniczy Klimedix zawiera syntetyczny 17-ß-estradiol, który jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Zastępuje zanikającą produkcję estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają ubytkom masy kostnej po menopauzie lub owariektomii.
Drospirenon Drospirenon jest syntetycznym progestagenem. Jako, że estrogeny pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodatek progestagenu zmniejsza, lecz nie eliminuje, indukowanego działaniem estrogenów ryzyka hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą. Drospirenon wykazuje działanie antagonistyczne względem aldosteronu. Zatem w trakcie leczenia można obserwować zwiększenie wydalania sodu i wody oraz zmniejszenie wydalania potasu. W badaniach na zwierzętach drospirenon nie wykazywał aktywności estrogenowej, glikokortykoidowej ani antyglikokortykoidowej.
Wyniki badań klinicznych
Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i korzystna zmiana profilu krwawień. Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. Brak cyklicznych krwawień obserwowano u 73% kobiet w 10.-12. miesiącu leczenia. Krwawienia i (lub) plamienia pojawiały się u 59% kobiet w pierwszych trzech miesiącach leczenia oraz u 27% w 10.-12. miesiącu terapii.
Zapobieganie osteoporozie Niedobór estrogenów w okresie menopauzy wiąże się ze zwiększonym obrotem kostnym i zmniejszeniem masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od wielkości dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo kontynuuje się terapię. Po przerwaniu HTZ następuje zmniejszenie masy kostnej z szybkością podobną do występującej u kobiet nieleczonych. Dane z badania WHI oraz badań poddanych metaanalizie wykazują, że aktualnie stosowana HTZ za pomocą samych estrogenów bądź w skojarzeniu z progestagenami – prowadzona u na ogół zdrowych kobiet – zmniejsza ryzyko złamań kości udowej, kręgów oraz innych złamań osteoporotycznych. HTZ może również zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością tkanki kostnej i (lub) stwierdzoną osteoporozą, jednak dowody potwierdzające to działanie są ograniczone. Po 2 latach leczenia produktem leczniczym Klimedix zwiększenie gęstości mineralnej kości biodrowej (BMD) wynosiło 3,96 ± 3,15% (wartość średnia ± SD) u pacjentek z osteopenią i 2,78 ± 1,89% (wartość średnia ± SD) u pacjentek bez osteopenii. Odsetek kobiet, które w trakcie leczenia utrzymały lub zwiększyły BMD w okolicy biodra, wynosił 94,4% pacjentek z osteopenią oraz 96,4% pacjentek bez osteopenii.
Klimedix wywierał także wpływ na BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa. Zwiększenie po 2 latach wyniosło 5,61 ± 3,34% (wartość średnia ± SD) u kobiet z osteopenią i 4,92 ± 3,02% (wartość średnia ± SD) u kobiet bez osteopenii. Odsetek kobiet, które w trakcie leczenia utrzymały lub zwiększyły BMD w okolicy lędźwiowej, wynosił 100% pacjentek z osteopenią, podczas gdy u kobiet bez osteopenii wynosił on 96,4%.
Aktywność antymineralokortykosteroidowa Drospirenon ma właściwości antagonisty w stosunku do aldosteronu, co może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u kobiet z nadciśnieniem. W podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo stwierdzono, iż u pacjentek z podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi leczonych produktem leczniczym (n=123) przez okres 8 tygodni nastąpiło znaczne zmniejszenie wartości skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (pomiar wykonany w gabinecie lekarskim, w stosunku do wartości wyjściowych -12/-9 mm Hg, uwzględniając efekt placebo -3/-4 mm Hg; 24-godzinny pomiar w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowych -5/-3 mm Hg, uwzględniając efekt placebo -3/-2 mm Hg). Produkt leczniczy Klimedix nie powinien być stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia.
Drospirenon
Wchłanianie Po podaniu doustnym drospirenon ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. Po podaniu pojedynczej dawki maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 21,9 ng/ml, osiągane jest po upływie około 1 godziny od przyjęcia. Podczas podań wielokrotnych drospirenon osiąga maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące 35,9 ng/ml po upływie około 10 dni. Biodostępność całkowita przyjmuje wartość od 76 do 85%. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie ma wpływu na biodostępność.
Dystrybucja Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach, które charakteryzuje średni końcowy okres półtrwania, wynoszący około 35-39 godzin. Drospirenon wiąże się z albuminami i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykoidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitego stężenia drospirenonu w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7-4,2 l/kg.
Metabolizm Drospirenon jest intensywnie metabolizowany po podaniu doustnym. Głównymi metabolitami obecnymi w osoczu są: kwasowa postać drospirenonu, powstająca wskutek otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydro-3-siarczan drospirenonu, utworzony w wyniku redukcji, a następnie przyłączenia grupy siarczanowej. Obydwa główne metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Drospirenon ulega także metabolizmowi tlenowemu katalizowanemu przez CYP3A4.
Eliminacja Wskaźnik klirensu metabolicznego drospirenonu w surowicy wynosi 1,2-1,5 ml/min/kg, wykazując zmienność osobniczą rzędu około 25%. Drospirenon jest wydalany w niezmienionej postaci jedynie w śladowych ilościach. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem, ze współczynnikiem wydalania wynoszącym od 1,2 do 1,4. Okres półtrwania dla wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.
Stan stacjonarny i liniowość W wyniku podawania doustnego produktu leczniczego Klimedix stężenia drospirenonu osiągały stan stacjonarny po upływie około 10 dni. Stężenie drospirenonu w surowicy ulegało akumulacji z mnożnikiem o wartości od 2 do 3 w wyniku współczynnika końcowego okresu półtrwania oraz odstępów czasu pomiędzy dawkami. W stanie stacjonarnym po podaniu produktu leczniczego Klimedix średnie stężenia drospirenonu w surowicy ulegają fluktuacjom w przedziale od 14 do 36 ng/ml. Parametry farmakokinetyczne drospirenonu są proporcjonalne do podanej dawki w przedziale od 1 do 4 mg.
Estradiol
Wchłanianie Po podaniu doustnym estradiol ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. W czasie absorpcji i pierwszego przejścia przez wątrobę estradiol w dużym stopniu ulega metabolizmowi, co zmniejsza biodostępność całkowitą po podaniu doustnym do około 5% dawki. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Klimedix maksymalne stężenia, wynoszące około 22 pg/ml, występowały po upływie 6-8 godzin. Przyjmowanie pokarmu nie miało wpływu na biodostępność estradiolu w porównaniu z zażywaniem produktu leczniczego na czczo.
Dystrybucja Po doustnym podaniu produktu leczniczego Klimedix obserwowano jedynie stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy w zakresie przerw pomiędzy dawkami do 24 godzin. Z powodu dużej krążącej puli siarczanów i glukuronidów estrogenu z jednej strony, a recyrkulacji jelitowo-wątrobowej z drugiej strony, końcowy okres półtrwania estradiolu jest to złożony parametr, zależny od wszystkich wspomnianych procesów i mieści się w przedziale 13-20 godzin po podaniu doustnym.
Estradiol wiąże się nieswoiście z albuminami oraz swoiście z SHBG. Jedynie około 1-2% krążącego estradiolu ma postać wolnego steroidu, natomiast 40-45% jest związane z SHBG. Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg.
Metabolizm Estradiol jest szybko metabolizowany i oprócz estronu oraz siarczanu estronu w wyniku tego procesu powstaje duża liczba innych metabolitów i koniugatów. Estron i estriol są znane jako farmakologicznie czynne metabolity estradiolu; jedynie estron występuje w istotnych stężeniach w osoczu. Estron osiąga w surowicy mniej więcej 6-krotnie wyższe stężenia niż estradiol. Stężenia koniugatów estronu w surowicy są około 26 razy wyższe niż odpowiadające im stężenia wolnego estronu.
Eliminacja Stwierdzono, że klirens wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu są wydalane wraz z moczem i żółcią przy okresie półtrwania wynoszącym około 1 dobę.
Stan stacjonarny i liniowość W wyniku codziennego doustnego podawania produktu leczniczego Klimedix stężenia estradiolu osiągały stan stacjonarny po upływie około pięciu dni. Akumulacja powoduje mniej więcej 2-krotne zwiększenie stężenia estradiolu w surowicy. Doustnie podawany estradiol indukuje wytwarzanie SHBG, co wpływa na dystrybucję w obrębie białek osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami oraz niezwiązanej. Wskazuje to na nieliniowość farmakokinetyki estradiolu po przyjęciu produktu leczniczego Klimedix. Przy odstępach w dawkowaniu wynoszących 24 godziny średnie stężenia estradiolu w surowicy w stanie stacjonarnym po podaniu produktu leczniczego Klimedix mieszczą się w przedziale 20-43 pg/ml. Parametry farmakokinetyczne estradiolu są proporcjonalne do podanej dawki przy dawkach wynoszących 1 i 2 mg.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki 3 mg DRSP w skojarzeniu z 1 mg estradiolu (E2) oceniono u 10 pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) oraz u dotyczącego palenia tytoniu. Profile średniego stężenia DRSP w surowicy podczas fazy absorpcji/dystrybucji były porównywalne w obu grupach kobiet, z podobnymi wartościami C max
max , co sugeruje, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na absorpcję. U ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z tymi o prawidłowej czynności średni okres półtrwania w fazie końcowej był około 1,8 razy dłuższy; stwierdzono także około 50% zmniejszenie pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/f).
Zaburzenia czynności nerek Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę DRSP (3 mg na dobę przez 14 dni) badano w grupie uczestniczek z prawidłową czynnością nerek oraz jej łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami. W stanie stacjonarnym stężenia DRSP w surowicy w grupie z nieznacznym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) były porównywalne ze stężeniami w grupie z prawidłową czynnością nerek (CLcr >80 ml/min). Stężenia DRSP w surowicy w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek były średnio o 37% większe (CLcr 30-50 ml/min) w porównaniu z grupą o prawidłowej czynności nerek. Liniowa analiza regresji wartości pola pod krzywą stężeń DRSP AUC (0-24 godzin)
klirensu kreatyniny ujawniła 3,5% zwiększenie, towarzyszące zmniejszeniu klirensu kreatyniny o
Wyniki badań działania estradiolu i drospirenonu, przeprowadzonych na zwierzętach, wykazały spodziewane działania typowe dla estrogenów i gestagenów. Nie ma istotnych dla lekarza zapisującego produkt leczniczy przedklinicznych danych o bezpieczeństwie, innych niż te, które zostały zawarte w pozostałych rozdziałach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Lecytyna sojowa
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon K-25 Magnezu stearynian
Nie dotyczy.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Tabletki powlekane produktu leczniczego Klimedix, 1 mg + 2 mg, są pakowane w blistry z przezroczystej folii PVC/PVDC//Al. Blistry pakowane są w pudełko tekturowe, zawierające ulotkę dla pacjenta i etui do przechowywania blistrów.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. ul. Ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki Polska
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.02.2020 r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
13/04/2022
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Klimedix, 1 mg + 2 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu (Estradiolum) (jako 1,03 mg estradiolu półwodnego) i 2 mg drospirenonu (Drospirenonum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 48,52 mg laktozy jednowodnej oraz 0,070 mg lecytyny sojowej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 6mm, z wytłoczonym oznaczeniem „GD3” po jednej stronie, druga strona jest gładka.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
- Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet będących ponad 1 rok po menopauzie.
- Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, stosowanych w zapobieganiu osteoporozie (patrz także punkt 4.4).
Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Kobiety, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) lub kobiety, które przechodzą z ciągłej terapii innym produktem złożonym, mogą rozpocząć leczenie w dowolnym czasie. Kobiety przechodzące z cyklicznej, sekwencyjnej, złożonej HTZ, powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego schematu.
Dawkowanie Jedna tabletka na dobę. Każdy blister jest przeznaczony na 28 dni leczenia.
Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się, by tabletki przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli zapomni się przyjąć tabletkę, należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli upłynęło więcej niż może wystąpić krwawienie z pochwy.
W celu leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4).
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów
Dzieci i młodzież Klimedix jest niewskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Kobiety w wieku 65 lat lub starsze, patrz punkt 4.4.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby drospirenon jest dobrze tolerowany (patrz punkt 5.2). Klimedix jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano niewielki wzrost ekspozycji na drospirenon, jednak bez klinicznie istotnego wpływu (patrz punkt 5.2). Klimedix jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą nerek (patrz punkt 4.3).
4.3 Przeciwwskazania
- Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych; - Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; - Znane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy); - Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy; - Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); - Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał serca); - Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do prawidłowych wartości; - Znana skłonność do zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); - Ciężka lub ostra niewydolność nerek; - Porfiria; - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - Nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści z terapii przeważają nad ryzykiem związanym z jej stosowaniem.
Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.
Badanie lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski,
w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) należy przeprowadzić uwzględniając dane z wywiadu oraz przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) i ostrzeżenia dotyczące stosowania (patrz punkt 4.4). W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstości i charakterze ustalonymi indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać lekarzowi. Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych.
Stany wymagające nadzoru Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy uważnie nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem leczniczym Klimedix może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak: - Mięśniaki macicy (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza, - Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej), - Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia, - Nadciśnienie tętnicze, - Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby), - Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych, - Kamica żółciowa, - Migrena lub (nasilone) bóle głowy, - Toczeń rumieniowaty układowy, - Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz poniżej), - Padaczka, - Astma, - Otoskleroza.
Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia Należy zaprzestać leczenia w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: - Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby, - Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego, - Nowy rzut bólów głowy typu migrenowego, - Ciąża.
Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat.
U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklu lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ.
W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe i plamienia. Jeśli krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki.
Rak piersi Ogólnie dowody potwierdzają zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii.
Wyniki randomizowanego badania klinicznego z użyciem placebo – badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zawierały spójne doniesienia o
zwiększonym ryzyku rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo- progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 (1–4) latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.
HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa radiologiczną gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne stwierdzenie raka piersi.
Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).
Do powszechnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość, także występująca u bliskich krewnych (BMI>30 kg/m 2 ), ciąża/okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i rak. Nie ma zgodności co do roli żylakowatości w ŻChZZ.
Pacjentki z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po planowanych operacjach, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni przed operacją. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki.
Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale u ich krewnych w pierwszej linii choroba ta wystąpiła w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u członków rodziny lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub współistnienie tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.
W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwkrzepliwe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ.
Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku nóg, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).
Choroba wieńcowa Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca. Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie powiększone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków
jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem.
Udar niedokrwienny mózgu Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej, wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Inne stany Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji.
Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie triglicerydów we krwi.
Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego na podstawie pomiaru poziomu jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejszony jest wychwyt T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Może wzrastać stężenie innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).
Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dowody na występowanie większego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą, złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.
Zawarty w produkcie leczniczym Klimedix progestagen jest antagonistą aldosteronu, wykazującym słabe właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednakże w badaniu klinicznym podczas stosowania drospirenonu, u niektórych pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u stosujących równocześnie inne produkty lecznicze oszczędzające potas (takie jak inhibitory ACE, antagoniści konwertazy angiotensyny II lub NLPZ) dochodziło do niewielkiego, nieistotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się sprawdzać stężenie potasu w surowicy w czasie pierwszego miesiąca leczenia u pacjentek z niewydolnością nerek i wyjściowym stężeniem potasu w surowicy sięgającym górnej granicy normy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania produktów oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
U kobiet z podwyższonym ciśnieniem krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi w czasie stosowania produktu leczniczego Klimedix na skutek wykazywanej przez drospirenon aktywności antagonistycznej do aldosteronu (patrz punkt 5.1) Produktu leczniczego Klimedix nie należy stosować do leczenia nadciśnienia. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia.
Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie stosowania HTZ.
Lek zawiera 48,52 mg laktozy na tabletkę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Uwaga: Informacje o jednocześnie przepisywanych lekach również powinny być sprawdzane w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji:
Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Klimedix
Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcji enzymów): Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) oraz prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
W aspekcie klinicznym, wzmożony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do ich słabszego działania i zmian profilu krwawień z macicy. Indukcja enzymów może być obserwowana już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu kilku tygodni. Może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie od zakończenia terapii.
Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych: Wiele skojarzeń inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym skojarzeń z inhibitorami HCV może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu lub progestagenów w osoczu, jeśli są stosowane równocześnie z hormonami płciowymi. W rezultacie zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, powinny być sprawdzane informacje o jednocześnie przepisywanych lekach przeciw HIV/HCV w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji oraz ewentualnych zaleceń z tym związanych.
Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne) Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia w osoczu progestagenu lub estrogenu albo obu tych substancji. W badaniu z dawkowaniem wielokrotnym produktu skojarzonego zawierającego drospirenon (3 mg/dobę) z estradiolem (1,5 mg/dobę), równoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazolu) przez 10 dni zwiększało wartość AUC (0-24h)
drospirenonu 2,30-krotnie (90% CI: 2,08, 2,54). Nie zaobserwowano żadnych zmian w przypadku estradiolu, choć wartość AUC (0-24h)
1,39-krotnie (90% CI: 1,27, 1,52).
Wpływ produktu leczniczego Klimedix na inne produkty lecznicze
In vitro, drospirenon wykazuje słabe lub umiarkowane zdolności hamowania aktywności następujących enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.
W badaniach in vivo nad interakcjami w grupie ochotniczek przyjmujących omeprazol, symwastatynę lub midazolam jako substrat znacznikowy stwierdzono, że nie ma klinicznie istotnej interakcji drospirenonu w dawce 3 mg z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom P-450.
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Klimedix i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub inhibitorów ACE/antagonistów konwertazy angiotensyny II, zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi jest mało prawdopodobne. Jednakże, jednoczesne stosowanie wszystkich trzech typów produktów leczniczych może spowodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u kobiet z cukrzycą.
U kobiet z nadciśnieniem i przyjmujących produkt leczniczy Klimedix oraz produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym może nastąpić dodatkowy spadek ciśnienia (patrz punkt 4.4).
Inne formy interakcji
Testy laboratoryjne Stosowanie steroidów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek (nośnikowych) w osoczu, np. globuliny wiążącej hormony płciowe i frakcji lipidowych/lipidowoproteinowych, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm laboratoryjnych. Drospirenon zwiększa aktywność reninową osocza oraz zwiększa stężenie aldosteronu w osoczu dzięki umiarkowanemu działaniu antagonistycznemu wobec mineralokortykosteroidów.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Klimedix nie jest wskazane w czasie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klimedix okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania drospirenonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową ekspozycją płodu na połączenie estrogenów i progestagenów innych niż drospirenon nie wskazują na możliwość działania teratogennego lub fetotoksycznego.
Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego produktu leczniczego Klimedix nie jest wskazane w czasie laktacji.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Klimedix nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według układu narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (MedDRA SOCs – MedDRA System Organ Class). Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane zostały zebrane w 7 badaniach klinicznych fazy III (n = 2424 kobiet), których związek z terapią produktem leczniczym Klimedix (1 mg E2 w skojarzeniu z 0,5; 1; 2 lub 3 mg drospirenonu - DRSP) uznano za co najmniej możliwy. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból piersi (>10%) oraz podczas pierwszych kilku cykli leczenia, krwawienie i plamienie (>10%). Nieregularność krwawień zwykle mija podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 5.1). Częstość występowania krwawień zmniejsza się w toku leczenia.
Klasyfikacja układów i narządów Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (< 1/1 000) Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Zaburzenia metabolizmu i odżywania
Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, anoreksja, zwiększony apetyt, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne Depresja, chwiejność emocjonalna, nerwowość Zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Parestezje, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia oka
Zaburzenia oka, zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Szum w uszach Zaburzenia serca
Palpitacje
Zaburzenia naczyń
Zator, zakrzepica żył, nadciśnienie, migrena, zakrzepowe zapalenie żył, żylaki
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha Zaburzenia żołądka i jelit, biegunka, zaparcie, wymioty, suchość w jamie ustnej, wzdęcie, zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zaburzenia skóry, trądzik, łysienie, świąd, wysypka, hirsutyzm, zaburzenia włosów
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból w kończynach, ból pleców, bóle stawów, kurcze mięśni Ból mięśniowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zaburzenia dróg moczowych, zakażenia dróg moczowych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Łagodne nowotwory piersi, powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy, łagodne nowotwory szyjki macicy, zaburzenia miesiączkowania, upławy Rak piersi, hiperplazja endometrium, łagodny nowotwór macicy, zmiany torbielowato- włókniste piersi, zaburzenia macicy, zaburzenia jajników, zaburzenia szyjki macicy, ból miednicy, zaburzenia w obrębie pochwy i sromu, kandydoza pochwy, zapalenie pochwy, suchość pochwy Zapalenie jajowodów, mleczna wydzielina z brodawek sutkowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, obrzęk miejscowy Uogólnione obrzęki, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość Dreszcze
Aby opisać poszczególne działania niepożądane, ich synonimy oraz związane z nimi stany, zastosowano najbardziej odpowiednią nomenklaturę MedDRA.
Dodatkowe informacje na temat szczególnych grup pacjentów W dwóch badaniach klinicznych opisywano następujące działania niepożądane u kobiet z nadciśnieniem, zaklasyfikowane jako co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem produktem leczniczym Klimedix.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperkaliemia.
Zaburzenia serca Niewydolność serca, trzepotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT, kardiomegalia.
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia aldosteronu we krwi.
W związku ze stosowaniem produktów leczniczych do HTZ obserwowano następujące działania niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, ostuda oraz zapalenie krwotoczne skóry.
Ryzyko wystąpienia raka piersi Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową, przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie. U pacjentek stosujących terapię wyłącznie estrogenową ryzyko to wzrasta w mniejszym stopniu niż u tych pacjentek, które stosowały produkty estrogenowo- progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badanie WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych – Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54) *
Stosunek ryzyka Dodatkowe przypadki zaobserwowane po 5 latach, u stosujących HTZ
Wyłącznie estrogenowa HTZ
Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ *
Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59) *
Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet, stosujących HTZ po 10 latach
HTZ estrogenowa
Skojarzenie estrogen-progestagen
*
Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Badanie US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania Wiek (lata) Liczba przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet przyjmujących placebo. Stosunek ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet, stosujących HTZ (95% CI)
Wyłącznie estrogenowa HTZ (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) a
Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (CEE + MPA) b
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) a
zachorowania na raka piersi. b
badaniem, nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1 000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4). Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, iż w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków, na każde 1 000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat.
Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 12 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)).
Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).
Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2 000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2 000 kobiet.
Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy najbardziej prawdopodobne jest w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:
Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE po ponad 5-letnim stosowaniu Wiek Ilość przypadków Stosunek ryzyka & 95% Dodatkowe przypadki u
(lata) zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet przyjmujących placebo. CI 1 000 kobiet stosujących HTZ
Wyłącznie doustna estrogenowa HTZ a
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Złożona, doustna estrogenowo-progestagenowa HTZ 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) a
Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej U pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4).
Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ.
Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru a
Wiek (lata) Ilość przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1 000 kobiet przyjmujących placebo. Stosunek ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki u HTZ 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) a
Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym − Choroba pęcherzyka żółciowego. − Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. − Przypuszczalnie otępienie u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
W badaniach klinicznych przeprowadzanych w grupie ochotników płci męskiej dawki do 100 mg drospirenonu były dobrze tolerowane. Na podstawie ogólnych doświadczeń związanych ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych można stwierdzić, że możliwymi objawami są nudności i wymioty oraz – u młodych dziewcząt i niektórych kobiet – krwawienia z pochwy. Nie ma specyficznej odtrutki, zatem leczenie powinno być objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego; progestageny i estrogeny, produkty złożone. Kod ATC: G03FA17
Estradiol Produkt leczniczy Klimedix zawiera syntetyczny 17-ß-estradiol, który jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Zastępuje zanikającą produkcję estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają ubytkom masy kostnej po menopauzie lub owariektomii.
Drospirenon Drospirenon jest syntetycznym progestagenem. Jako, że estrogeny pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodatek progestagenu zmniejsza, lecz nie eliminuje, indukowanego działaniem estrogenów ryzyka hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą. Drospirenon wykazuje działanie antagonistyczne względem aldosteronu. Zatem w trakcie leczenia można obserwować zwiększenie wydalania sodu i wody oraz zmniejszenie wydalania potasu. W badaniach na zwierzętach drospirenon nie wykazywał aktywności estrogenowej, glikokortykoidowej ani antyglikokortykoidowej.
Wyniki badań klinicznych
Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i korzystna zmiana profilu krwawień. Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. Brak cyklicznych krwawień obserwowano u 73% kobiet w 10.-12. miesiącu leczenia. Krwawienia i (lub) plamienia pojawiały się u 59% kobiet w pierwszych trzech miesiącach leczenia oraz u 27% w 10.-12. miesiącu terapii.
Zapobieganie osteoporozie Niedobór estrogenów w okresie menopauzy wiąże się ze zwiększonym obrotem kostnym i zmniejszeniem masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od wielkości dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo kontynuuje się terapię. Po przerwaniu HTZ następuje zmniejszenie masy kostnej z szybkością podobną do występującej u kobiet nieleczonych. Dane z badania WHI oraz badań poddanych metaanalizie wykazują, że aktualnie stosowana HTZ za pomocą samych estrogenów bądź w skojarzeniu z progestagenami – prowadzona u na ogół zdrowych kobiet – zmniejsza ryzyko złamań kości udowej, kręgów oraz innych złamań osteoporotycznych. HTZ może również zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością tkanki kostnej i (lub) stwierdzoną osteoporozą, jednak dowody potwierdzające to działanie są ograniczone. Po 2 latach leczenia produktem leczniczym Klimedix zwiększenie gęstości mineralnej kości biodrowej (BMD) wynosiło 3,96 ± 3,15% (wartość średnia ± SD) u pacjentek z osteopenią i 2,78 ± 1,89% (wartość średnia ± SD) u pacjentek bez osteopenii. Odsetek kobiet, które w trakcie leczenia utrzymały lub zwiększyły BMD w okolicy biodra, wynosił 94,4% pacjentek z osteopenią oraz 96,4% pacjentek bez osteopenii.
Klimedix wywierał także wpływ na BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa. Zwiększenie po 2 latach wyniosło 5,61 ± 3,34% (wartość średnia ± SD) u kobiet z osteopenią i 4,92 ± 3,02% (wartość średnia ± SD) u kobiet bez osteopenii. Odsetek kobiet, które w trakcie leczenia utrzymały lub zwiększyły BMD w okolicy lędźwiowej, wynosił 100% pacjentek z osteopenią, podczas gdy u kobiet bez osteopenii wynosił on 96,4%.
Aktywność antymineralokortykosteroidowa Drospirenon ma właściwości antagonisty w stosunku do aldosteronu, co może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u kobiet z nadciśnieniem. W podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo stwierdzono, iż u pacjentek z podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi leczonych produktem leczniczym (n=123) przez okres 8 tygodni nastąpiło znaczne zmniejszenie wartości skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (pomiar wykonany w gabinecie lekarskim, w stosunku do wartości wyjściowych -12/-9 mm Hg, uwzględniając efekt placebo -3/-4 mm Hg; 24-godzinny pomiar w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowych -5/-3 mm Hg, uwzględniając efekt placebo -3/-2 mm Hg). Produkt leczniczy Klimedix nie powinien być stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Drospirenon
Wchłanianie Po podaniu doustnym drospirenon ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. Po podaniu pojedynczej dawki maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 21,9 ng/ml, osiągane jest po upływie około 1 godziny od przyjęcia. Podczas podań wielokrotnych drospirenon osiąga maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące 35,9 ng/ml po upływie około 10 dni. Biodostępność całkowita przyjmuje wartość od 76 do 85%. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie ma wpływu na biodostępność.
Dystrybucja Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach, które charakteryzuje średni końcowy okres półtrwania, wynoszący około 35-39 godzin. Drospirenon wiąże się z albuminami i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykoidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitego stężenia drospirenonu w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7-4,2 l/kg.
Metabolizm Drospirenon jest intensywnie metabolizowany po podaniu doustnym. Głównymi metabolitami obecnymi w osoczu są: kwasowa postać drospirenonu, powstająca wskutek otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydro-3-siarczan drospirenonu, utworzony w wyniku redukcji, a następnie przyłączenia grupy siarczanowej. Obydwa główne metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Drospirenon ulega także metabolizmowi tlenowemu katalizowanemu przez CYP3A4.
Eliminacja Wskaźnik klirensu metabolicznego drospirenonu w surowicy wynosi 1,2-1,5 ml/min/kg, wykazując zmienność osobniczą rzędu około 25%. Drospirenon jest wydalany w niezmienionej postaci jedynie w śladowych ilościach. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem, ze współczynnikiem wydalania wynoszącym od 1,2 do 1,4. Okres półtrwania dla wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.
Stan stacjonarny i liniowość W wyniku podawania doustnego produktu leczniczego Klimedix stężenia drospirenonu osiągały stan stacjonarny po upływie około 10 dni. Stężenie drospirenonu w surowicy ulegało akumulacji z mnożnikiem o wartości od 2 do 3 w wyniku współczynnika końcowego okresu półtrwania oraz odstępów czasu pomiędzy dawkami. W stanie stacjonarnym po podaniu produktu leczniczego Klimedix średnie stężenia drospirenonu w surowicy ulegają fluktuacjom w przedziale od 14 do 36 ng/ml. Parametry farmakokinetyczne drospirenonu są proporcjonalne do podanej dawki w przedziale od 1 do 4 mg.
Estradiol
Wchłanianie Po podaniu doustnym estradiol ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. W czasie absorpcji i pierwszego przejścia przez wątrobę estradiol w dużym stopniu ulega metabolizmowi, co zmniejsza biodostępność całkowitą po podaniu doustnym do około 5% dawki. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Klimedix maksymalne stężenia, wynoszące około 22 pg/ml, występowały po upływie 6-8 godzin. Przyjmowanie pokarmu nie miało wpływu na biodostępność estradiolu w porównaniu z zażywaniem produktu leczniczego na czczo.
Dystrybucja Po doustnym podaniu produktu leczniczego Klimedix obserwowano jedynie stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy w zakresie przerw pomiędzy dawkami do 24 godzin. Z powodu dużej krążącej puli siarczanów i glukuronidów estrogenu z jednej strony, a recyrkulacji jelitowo-wątrobowej z drugiej strony, końcowy okres półtrwania estradiolu jest to złożony parametr, zależny od wszystkich wspomnianych procesów i mieści się w przedziale 13-20 godzin po podaniu doustnym.
Estradiol wiąże się nieswoiście z albuminami oraz swoiście z SHBG. Jedynie około 1-2% krążącego estradiolu ma postać wolnego steroidu, natomiast 40-45% jest związane z SHBG. Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg.
Metabolizm Estradiol jest szybko metabolizowany i oprócz estronu oraz siarczanu estronu w wyniku tego procesu powstaje duża liczba innych metabolitów i koniugatów. Estron i estriol są znane jako farmakologicznie czynne metabolity estradiolu; jedynie estron występuje w istotnych stężeniach w osoczu. Estron osiąga w surowicy mniej więcej 6-krotnie wyższe stężenia niż estradiol. Stężenia koniugatów estronu w surowicy są około 26 razy wyższe niż odpowiadające im stężenia wolnego estronu.
Eliminacja Stwierdzono, że klirens wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu są wydalane wraz z moczem i żółcią przy okresie półtrwania wynoszącym około 1 dobę.
Stan stacjonarny i liniowość W wyniku codziennego doustnego podawania produktu leczniczego Klimedix stężenia estradiolu osiągały stan stacjonarny po upływie około pięciu dni. Akumulacja powoduje mniej więcej 2-krotne zwiększenie stężenia estradiolu w surowicy. Doustnie podawany estradiol indukuje wytwarzanie SHBG, co wpływa na dystrybucję w obrębie białek osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami oraz niezwiązanej. Wskazuje to na nieliniowość farmakokinetyki estradiolu po przyjęciu produktu leczniczego Klimedix. Przy odstępach w dawkowaniu wynoszących 24 godziny średnie stężenia estradiolu w surowicy w stanie stacjonarnym po podaniu produktu leczniczego Klimedix mieszczą się w przedziale 20-43 pg/ml. Parametry farmakokinetyczne estradiolu są proporcjonalne do podanej dawki przy dawkach wynoszących 1 i 2 mg.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki 3 mg DRSP w skojarzeniu z 1 mg estradiolu (E2) oceniono u 10 pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) oraz u dotyczącego palenia tytoniu. Profile średniego stężenia DRSP w surowicy podczas fazy absorpcji/dystrybucji były porównywalne w obu grupach kobiet, z podobnymi wartościami C max
max , co sugeruje, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na absorpcję. U ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z tymi o prawidłowej czynności średni okres półtrwania w fazie końcowej był około 1,8 razy dłuższy; stwierdzono także około 50% zmniejszenie pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/f).
Zaburzenia czynności nerek Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę DRSP (3 mg na dobę przez 14 dni) badano w grupie uczestniczek z prawidłową czynnością nerek oraz jej łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami. W stanie stacjonarnym stężenia DRSP w surowicy w grupie z nieznacznym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) były porównywalne ze stężeniami w grupie z prawidłową czynnością nerek (CLcr >80 ml/min). Stężenia DRSP w surowicy w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek były średnio o 37% większe (CLcr 30-50 ml/min) w porównaniu z grupą o prawidłowej czynności nerek. Liniowa analiza regresji wartości pola pod krzywą stężeń DRSP AUC (0-24 godzin)
klirensu kreatyniny ujawniła 3,5% zwiększenie, towarzyszące zmniejszeniu klirensu kreatyniny o
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badań działania estradiolu i drospirenonu, przeprowadzonych na zwierzętach, wykazały spodziewane działania typowe dla estrogenów i gestagenów. Nie ma istotnych dla lekarza zapisującego produkt leczniczy przedklinicznych danych o bezpieczeństwie, innych niż te, które zostały zawarte w pozostałych rozdziałach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Lecytyna sojowa
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon K-25 Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki powlekane produktu leczniczego Klimedix, 1 mg + 2 mg, są pakowane w blistry z przezroczystej folii PVC/PVDC//Al. Blistry pakowane są w pudełko tekturowe, zawierające ulotkę dla pacjenta i etui do przechowywania blistrów.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUGEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. ul. Ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki Polska
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.02.2020 r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO13/04/2022