Sodium oxybate Accord
Natrii hydroxybutyras
Roztwór doustny 500 mg/ml | Natrii hydroxybutyras 500 mg/ml
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Laboratori FUNDACIO DAU Laboratorio Reig Jofré S.A., Polska Hiszpania Hiszpania
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla użytkownika
Sodium oxybate Accord, 500 mg/ml, roztwór doustny Natrii hydroxybutyras
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Lek Sodium oxybate Accord zawiera substancję czynną hydroksymaślan sodu. Sodium oxybate Accord działa poprzez poprawę snu w nocy, jakkolwiek dokładny mechanizm jego działania nie jest znany.
Sodium oxybate Accord jest stosowany u dorosłych w leczeniu narkolepsji z katapleksją.
Narkolepsja to zaburzenie snu, w przebiegu którego mogą występować napady snu w ciągu dnia, jak również katapleksja, porażenie występujące podczas snu, omamy i płytki sen. Katapleksja to nagłe osłabienie lub porażenie mięśni bez utraty świadomości, wywołane nagłą reakcją emocjonalną taką jak gniew, strach, radość, śmiech lub zaskoczenie.
Kiedy nie stosować leku Sodium oxybate Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na hydroksymaślan sodu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli u pacjenta występuje niedobór dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego (rzadka choroba metaboliczna), - jeśli pacjent choruje na ciężką depresję, - jeżeli pacjent jest leczony opioidami lub barbituranami.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sodium oxybate Accord należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.: - jeśli występują zaburzenia oddychania lub choroby płuc (szczególnie w przypadku otyłości), ponieważ Sodium oxybate Accord może potencjalnie wywołać trudności w oddychaniu, - jeśli pacjent choruje lub chorował w przeszłości na zaburzenia depresyjne, - jeżeli występuje niewydolność krążenia, nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi), choroby nerek lub wątroby, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki, - jeżeli pacjent w przeszłości nadużywał leków, - jeżeli pacjent choruje na padaczkę, stosowanie leku Sodium oxybate Accord nie jest zalecane w tym przypadku, - jeżeli pacjent choruje na porfirię (niezbyt często występującą chorobę metaboliczną).
Jeżeli zachodzi któraś z wymienionych sytuacji należy poinformować lekarza przed rozpoczęciem leczenia.
Podczas przyjmowania leku Sodium oxybate Accord należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeżeli występuje moczenie nocne i nietrzymanie, zarówno moczu jak i kału, dezorientacja, omamy, epizody chodzenia we śnie lub zaburzenia myślenia. Chociaż te objawy nie występują często, jeżeli występują, są zazwyczaj łagodne do umiarkowanych.
W przypadku osób w podeszłym wieku lekarz zaleci staranną kontrolę w celu sprawdzenia czy leczenie przynosi pożądane skutki.
Sodium oxybate Accord wykazuje dobrze znane właściwości uzależniające. Przypadki uzależnienia miały miejsce po nielegalnym stosowaniu hydroksymaślanu sodu.
Lekarz zapyta pacjenta, czy kiedykolwiek nadużywał jakichkolwiek leków przed zażyciem leku Sodium oxybate Accord, jak i podczas stosowania tego leku.
Dzieci i młodzież Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży.
Lek Sodium oxybate Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
W szczególności Sodium oxybate Accord nie powinien być stosowany razem z lekami nasennymi i lekami zmniejszającmi aktywność ośrodkowego układu nerwowego (ośrodkowy układ nerwowy składa się z mózgu i rdzenia kręgowego).
Należy również poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących rodzajów leków: • leki, które zwiększają aktywność układu nerwowego i leki przeciwdepresyjne • leki, które mogą być przetwarzane w podobny sposób przez organizm (np. kwas walproinowy, fenytoina lub etosuksymid stosowane w leczeniu drgawek) • topiramat (stosowany w leczeniu padaczki) • jeśli pacjent stosuje jednocześnie kwas walproinowy, należy dostosować dawkę leku Sodium oxybate Accord, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia interakcji.
Stosowanie leku Sodium oxybate Accord z jedzeniem, piciem i alkoholem Podczas stosowania leku Sodium oxybate Accord nie wolno pić alkoholu, ponieważ działanie leku może się nasilić.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Niewiele kobiet stosowało lek Sodium oxybate Accord podczas ciąży, u kilku z nich nastąpiło samoistne poronienie. Ryzyko stosowania leku Sodium oxybate Accord u kobiet w ciąży nie jest znane, toteż nie zaleca się stosowania leku Sodium oxybate Accord w okresie ciąży i u kobiet próbujących zajść w ciążę.
Pacjentki przyjmujące lek Sodium oxybate Accord muszą zaprzestać karmienia piersią, ponieważ lek Sodium oxybate Accord przenika do mleka kobiecego. U noworodków, karmionych piersią przez matki przyjmujące lek Sodium oxybate Accord, obserwowano zmiany cyklu snu.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Sodium oxybate Accord wywiera wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Nie prowadzić pojazdów, nie obsługiwać ciężkich urządzeń mechanicznych ani nie wykonywać czynności niebezpiecznych i wymagających koncentracji uwagi, przez co najmniej 6 godzin po przyjęciu leku Sodium oxybate Accord. W przypadku pierwszego stosowania leku Sodium oxybate Accord, zanim pacjent zorientuje się czy lek powoduje senność następnego dnia, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania ciężkich urządzeń mechanicznych lub wykonywania jakichkolwiek czynności, które mogą być niebezpieczne lub wymagać pełnej koncentracji uwagi.
Sodium oxybate Accord zawiera sód Zaleca się kontrolowanie ilości spożywanej soli, ponieważ lek Sodium oxybate Accord zawiera sód (który jest składnikiem soli kuchennej), co może mieć znaczenie, jeżeli w przeszłości pacjent miał problemy z wysokim ciśnieniem krwi, sercem lub nerkami. Jeżeli pacjent przyjmuje każdej nocy dwie dawki po 2,25 g hydroksymaślanu sodu, przyjmuje 0,82 g sodu, a w przypadku dwóch dawek hydroksymaślanu sodu po 4,5 g, przyjmuje 1,6 g sodu. Może być konieczne dostosowanie spożycia soli.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka początkowa wynosi 4,5 g/dobę i jest podawana w dwóch równych dawkach 2,25 g/dawkę. Lekarz może stopniowo zwiększyć dawkę do dawki maksymalnej 9 g/dobę podawanej jako 2 równe dawki 4,5 g/dawkę.
Sodium oxybate Accord należy przyjmować doustnie dwa razy każdej nocy. Pierwszą dawkę należy przyjąć bezpośrednio przed snem, a drugą 2,5 do 4 godzin później. Może być konieczne nastawienie budzika, aby obudzić się w celu przyjęcia drugiej dawki. Posiłek zmniejsza ilość leku Sodium oxybate Accord wchłanianą przez organizm, dlatego lek najlepiej przyjmować o wyznaczonych godzinach: dwie-trzy godziny po posiłku. Obie dawki leku należy przygotować przed udaniem się na spoczynek. Należy przyjąć dawki w ciągu 24 godzin od przygotowania.
Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, należy rozważyć wprowadzenie zmian w diecie mających na celu zmniejszenie spożycia sodu.
Jeśli pacjent ma problemy z wątrobą, należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę. Lekarz może stopniowo zwiększyć dawkę.
Sposób rozcieńczania leku Sodium oxybate Accord
Poniżej opisano sposób przygotowania leku Sodium oxybate Accord. Należy dokładnie się z nim zapoznać się i postępować zgodnie z instrukcją, punkt po punkcie.
Opakowanie tekturowe leku Sodium oxybate Accord zawiera: 1 butelkę, strzykawkę dozującą, adapter i dwie miarki z zakrętkami zabezpieczającymi przed otwarciem przez dzieci.
Rycina 1
Rycina 2
Rycina 3
Rycina 4
W przypadku wrażenia, że działanie leku Sodium oxybate Accord jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Sodium oxybate Accord Objawy przedawkowania leku Sodium oxybate Accord mogą obejmować: pobudzenie ruchowe, dezorientację, zaburzenia ruchowe, zaburzenia oddychania, zamglone widzenie, nasilone pocenie, ból głowy, wymioty, zaburzenia świadomości prowadzące do śpiączki i drgawki, nadmierne pragnienie, skurcze i słabość mięśni. W przypadku zażycia większej dawki leku Sodium oxybate Accord niż zalecił lekarz lub przypadkowego przyjęcia leku, należy skorzystać z natychmiastowej pomocy lekarskiej. Oznakowaną butelkę z lekiem należy zabrać ze sobą, nawet, jeżeli jest pusta.
Pominięcie zastosowania leku Sodium oxybate Accord W przypadku nieprzyjęcia pierwszej dawki należy zażyć lek jak najszybciej, a następnie postępować w opisany wcześniej sposób. W przypadku nieprzyjęcia drugiej dawki należy ją pominąć i nie zażywać leku aż do następnego wieczora. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Sodium oxybate Accord Lek Sodium oxybate Accord należy przyjmować tak długo, jak zaleca lekarz. Po odstawieniu leku napady katapleksji mogą powrócić i może wystąpić: bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia myślenia. Po zaprzestaniu przyjmowania leku na więcej niż 14 kolejnych dni należy skonsultować się z lekarzem, ponieważ ponowne przyjmowanie leku Sodium oxybate Accord należy rozpocząć od mniejszej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Są one zwykle łagodne lub umiarkowane. W przypadku wystąpienia wymienionych działań niepożądanych należy niezwłocznie poinformować o nich lekarza.
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): nudności, zawroty głowy, ból głowy.
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): zaburzenia snu, w tym bezsenność, zamglone widzenie, uczucie bicia serca, wymioty, bóle brzucha, biegunka, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, osłabienie, dziwaczne sny, znużenie, uczucie bycia pijanym, porażenie występujące podczas snu, senność, drżenie, splątanie/dezorientacja, koszmary senne, chodzenie we śnie, moczenie nocne, nadmierne pocenie, depresja, bolesne skurcze mięśni, obrzęk, upadki, bóle stawów, bóle pleców, nadmierna senność w ciągu dnia, zaburzenia równowagi, zaburzenia uwagi, zmniejszona wrażliwość, w szczególności na dotyk, nieprawidłowe wrażenia dotykowe, uczucie mrowienia (w części ciała, w szczególności w stopie lub dłoni zaczyna pojawiać się uczucie mrowienia i zdrętwienia lub ścierpnięcia), uspokojenie polekowe, zaburzenia smaku, niepokój, trudności w zasypianiu w środku nocy, nerwowość, uczucie wirowania (zawroty głowy), nietrzymanie moczu, duszność, chrapanie, przekrwienie nosa, wysypka, zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, podwyższone ciśnienie krwi.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): psychoza (choroba psychiczna, która może obejmować omamy, niespójną mowę lub dezorganizację i pobudzenie), paranoja, zaburzenia myślenia, omamy, pobudzenie, próby samobójcze, trudności w zasypianiu, zespół niespokojnych nóg, słaba pamięć, mioklonie (mimowolne skurcze mięśni), nietrzymanie kału, nadwrażliwość.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): drgawki, zmniejszona głębokość lub częstość oddechu, pokrzywka, myśli samobójcze, krótkie przerwy w oddychaniu podczas snu, euforia, suchość w jamie ustnej, obrzęk twarzy (obrzęk naczynioruchowy), odwodnienie, atak paniki, mania/choroba afektywna dwubiegunowa, urojenia, bruksizm (zgrzytanie zębami i zaciskanie szczęki), częstomocz (zwiększona potrzeba oddania moczu), nykturia (nadmierne oddawanie moczu w nocy), szumy uszne (dźwięki w uszach takie jak dzwonienie czy brzęczenie), zaburzenia odżywiania związane ze snem, utrata przytomności, zwiększenie apetytu, drażliwość, agresja, dyskinezy (tj. nieprawidłowe, niekontrolowane ruchy kończyn) i myśli o popełnieniu aktów przemocy (w tym skrzywdzeniu innych), łojotok i zwiększony popęd seksualny.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce po „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Po rozcieńczeniu w miarkach produkt należy zużyć w ciągu 24 godzin.
Po upływie 40 dni od pierwszego otwarcia butelki z lekiem Sodium oxybate Accord, należy pozbyć się wszelkiej zawartości jaka nie została zużyta.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Sodium oxybate Accord Substancją czynną leku jest hydroksymaślan sodu. Każdy ml zawiera 500 mg hydroksymaślanu sodu. Pozostałe składniki to: woda oczyszczona, kwas jabłkowy i sodu wodorotlenek.
Jak wygląda lek Sodium oxybate Accord i co zawiera opakowanie Sodium oxybate Accord pakowany jest w plastikowe butelki koloru bursztynowego o pojemności otwarciem przez dzieci. Na wierzchu butelki, pod korkiem znajduje się folia zabezpieczająca. W każdym pudełku znajduje się jedna butelka, wciskany adapter do butelki, plastikowa strzykawka odmierzająca, dwie miarki dozujące z zakrętkami zabezpieczającymi przed otwarciem przez dzieci. Sodium oxybate Accord jest roztworem przezroczystym do lekko opalizującego.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
Wytwórca Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Polska
LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca Hiszpania
LABORATORIO REIG JOFRE S.A. Gran Capitán, 10, 08970 Sant Joan Despí, Hiszpania
Lekarz powinien przekazać pacjentowi zestaw materiałów informacyjnych na temat leku, obejmujący książeczkę dotyczącą sposobu przyjmowania leku, ulotkę informacyjną - Najczęściej zadawane pytania i Kartę ostrzegawczą dla pacjenta.
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Nazwa kraju członkowskiego Nazwa Produktu Leczniczego Belgia Oxybate Accord 500 mg/ml drank/solution buvable/Lösung zum Einnehmen Czechy Sodium oxybate Accord Holandia Natriumoxybaat Accord 500 mg/ml, drank Niemcy Natriumoxybat Accord 500 mg/ml Lösung zum Einnehmen Polska Sodium oxybate Accord Słowenia Natrijev oksibat Accord 500 mg/ml peroralna raztopina Włochy Sodio oxibato Accord
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Sodium oxybate Accord, 500 mg/ml, roztwór doustny Natrii hydroxybutyras
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest Sodium oxybate Accord i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sodium oxybate Accord
3. Jak stosować Sodium oxybate Accord
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Sodium oxybate Accord
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Sodium oxybate Accord i w jakim celu się go stosuje
Lek Sodium oxybate Accord zawiera substancję czynną hydroksymaślan sodu. Sodium oxybate Accord działa poprzez poprawę snu w nocy, jakkolwiek dokładny mechanizm jego działania nie jest znany.
Sodium oxybate Accord jest stosowany u dorosłych w leczeniu narkolepsji z katapleksją.
Narkolepsja to zaburzenie snu, w przebiegu którego mogą występować napady snu w ciągu dnia, jak również katapleksja, porażenie występujące podczas snu, omamy i płytki sen. Katapleksja to nagłe osłabienie lub porażenie mięśni bez utraty świadomości, wywołane nagłą reakcją emocjonalną taką jak gniew, strach, radość, śmiech lub zaskoczenie.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sodium oxybate Accord
Kiedy nie stosować leku Sodium oxybate Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na hydroksymaślan sodu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli u pacjenta występuje niedobór dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego (rzadka choroba metaboliczna), - jeśli pacjent choruje na ciężką depresję, - jeżeli pacjent jest leczony opioidami lub barbituranami.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sodium oxybate Accord należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.: - jeśli występują zaburzenia oddychania lub choroby płuc (szczególnie w przypadku otyłości), ponieważ Sodium oxybate Accord może potencjalnie wywołać trudności w oddychaniu, - jeśli pacjent choruje lub chorował w przeszłości na zaburzenia depresyjne, - jeżeli występuje niewydolność krążenia, nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi), choroby nerek lub wątroby, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki, - jeżeli pacjent w przeszłości nadużywał leków, - jeżeli pacjent choruje na padaczkę, stosowanie leku Sodium oxybate Accord nie jest zalecane w tym przypadku, - jeżeli pacjent choruje na porfirię (niezbyt często występującą chorobę metaboliczną).
Jeżeli zachodzi któraś z wymienionych sytuacji należy poinformować lekarza przed rozpoczęciem leczenia.
Podczas przyjmowania leku Sodium oxybate Accord należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeżeli występuje moczenie nocne i nietrzymanie, zarówno moczu jak i kału, dezorientacja, omamy, epizody chodzenia we śnie lub zaburzenia myślenia. Chociaż te objawy nie występują często, jeżeli występują, są zazwyczaj łagodne do umiarkowanych.
W przypadku osób w podeszłym wieku lekarz zaleci staranną kontrolę w celu sprawdzenia czy leczenie przynosi pożądane skutki.
Sodium oxybate Accord wykazuje dobrze znane właściwości uzależniające. Przypadki uzależnienia miały miejsce po nielegalnym stosowaniu hydroksymaślanu sodu.
Lekarz zapyta pacjenta, czy kiedykolwiek nadużywał jakichkolwiek leków przed zażyciem leku Sodium oxybate Accord, jak i podczas stosowania tego leku.
Dzieci i młodzież Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży.
Lek Sodium oxybate Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
W szczególności Sodium oxybate Accord nie powinien być stosowany razem z lekami nasennymi i lekami zmniejszającmi aktywność ośrodkowego układu nerwowego (ośrodkowy układ nerwowy składa się z mózgu i rdzenia kręgowego).
Należy również poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących rodzajów leków: • leki, które zwiększają aktywność układu nerwowego i leki przeciwdepresyjne • leki, które mogą być przetwarzane w podobny sposób przez organizm (np. kwas walproinowy, fenytoina lub etosuksymid stosowane w leczeniu drgawek) • topiramat (stosowany w leczeniu padaczki) • jeśli pacjent stosuje jednocześnie kwas walproinowy, należy dostosować dawkę leku Sodium oxybate Accord, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia interakcji.
Stosowanie leku Sodium oxybate Accord z jedzeniem, piciem i alkoholem Podczas stosowania leku Sodium oxybate Accord nie wolno pić alkoholu, ponieważ działanie leku może się nasilić.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Niewiele kobiet stosowało lek Sodium oxybate Accord podczas ciąży, u kilku z nich nastąpiło samoistne poronienie. Ryzyko stosowania leku Sodium oxybate Accord u kobiet w ciąży nie jest znane, toteż nie zaleca się stosowania leku Sodium oxybate Accord w okresie ciąży i u kobiet próbujących zajść w ciążę.
Pacjentki przyjmujące lek Sodium oxybate Accord muszą zaprzestać karmienia piersią, ponieważ lek Sodium oxybate Accord przenika do mleka kobiecego. U noworodków, karmionych piersią przez matki przyjmujące lek Sodium oxybate Accord, obserwowano zmiany cyklu snu.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Sodium oxybate Accord wywiera wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Nie prowadzić pojazdów, nie obsługiwać ciężkich urządzeń mechanicznych ani nie wykonywać czynności niebezpiecznych i wymagających koncentracji uwagi, przez co najmniej 6 godzin po przyjęciu leku Sodium oxybate Accord. W przypadku pierwszego stosowania leku Sodium oxybate Accord, zanim pacjent zorientuje się czy lek powoduje senność następnego dnia, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania ciężkich urządzeń mechanicznych lub wykonywania jakichkolwiek czynności, które mogą być niebezpieczne lub wymagać pełnej koncentracji uwagi.
Sodium oxybate Accord zawiera sód Zaleca się kontrolowanie ilości spożywanej soli, ponieważ lek Sodium oxybate Accord zawiera sód (który jest składnikiem soli kuchennej), co może mieć znaczenie, jeżeli w przeszłości pacjent miał problemy z wysokim ciśnieniem krwi, sercem lub nerkami. Jeżeli pacjent przyjmuje każdej nocy dwie dawki po 2,25 g hydroksymaślanu sodu, przyjmuje 0,82 g sodu, a w przypadku dwóch dawek hydroksymaślanu sodu po 4,5 g, przyjmuje 1,6 g sodu. Może być konieczne dostosowanie spożycia soli.
3. Jak stosować Sodium oxybate Accord
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka początkowa wynosi 4,5 g/dobę i jest podawana w dwóch równych dawkach 2,25 g/dawkę. Lekarz może stopniowo zwiększyć dawkę do dawki maksymalnej 9 g/dobę podawanej jako 2 równe dawki 4,5 g/dawkę.
Sodium oxybate Accord należy przyjmować doustnie dwa razy każdej nocy. Pierwszą dawkę należy przyjąć bezpośrednio przed snem, a drugą 2,5 do 4 godzin później. Może być konieczne nastawienie budzika, aby obudzić się w celu przyjęcia drugiej dawki. Posiłek zmniejsza ilość leku Sodium oxybate Accord wchłanianą przez organizm, dlatego lek najlepiej przyjmować o wyznaczonych godzinach: dwie-trzy godziny po posiłku. Obie dawki leku należy przygotować przed udaniem się na spoczynek. Należy przyjąć dawki w ciągu 24 godzin od przygotowania.
Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, należy rozważyć wprowadzenie zmian w diecie mających na celu zmniejszenie spożycia sodu.
Jeśli pacjent ma problemy z wątrobą, należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę. Lekarz może stopniowo zwiększyć dawkę.
Sposób rozcieńczania leku Sodium oxybate Accord
Poniżej opisano sposób przygotowania leku Sodium oxybate Accord. Należy dokładnie się z nim zapoznać się i postępować zgodnie z instrukcją, punkt po punkcie.
Opakowanie tekturowe leku Sodium oxybate Accord zawiera: 1 butelkę, strzykawkę dozującą, adapter i dwie miarki z zakrętkami zabezpieczającymi przed otwarciem przez dzieci.
1. Zdjąć zakrętkę z butelki, naciskając na nią i jednocześnie obracając w kierunku przeciwnym
do ruchu wskazówek zegara (w lewo). Po zdjęciu zakrętki butelkę należy postawić pionowo na blacie stołu. Na wierzchu butelki znajduje się folia zabezpieczająca, która musi zostać usunięta przed pierwszym użyciem butelki. Przytrzymując butelkę w położeniu pionowym, należy nałożyć dołączoną nasadkę na szyjkę butelki. Tę czynność należy wykonać jedynie podczas pierwszego otwarcia butelki. Nasadkę można następnie pozostawić na butelce do następnego użycia.2. Następnie należy wsunąć koniec strzykawki dozującej do widocznego pośrodku otworu
w butelce i mocno wcisnąć strzykawkę (patrz ryc. 1).Rycina 1
3. Przytrzymując jedną ręką butelkę i strzykawkę, należy obrócić butelkę do góry dnem i nabrać
przepisaną dawkę leku, pociągając tłok strzykawki drugą ręką. UWAGA: Lek nie przepłynie do strzykawki, jeżeli butelka nie będzie ustawiona w pozycji odwróconej (patrz ryc. 2).Rycina 2
4. Ustawić butelkę w pozycji pionowej i wyjąć strzykawkę z otworu w butelce. Naciskając tłok,
wstrzyknąć lek ze strzykawki do jednej z dołączonych miarek (patrz ryc. 3). Powtórzyć czynność dla drugiej miarki. Następnie do każdej miarki dodać około 60 ml wody (okołoRycina 3
5. Na obie miarki nałożyć załączone zakrętki i przekręcić w kierunku zgodnym z ruchem
wskazówek zegara (w prawo) aż do usłyszenia charakterystycznego kliknięcia, oznaczającego zablokowanie zakrętki przed otwarciem przez dzieci. Przepłukać strzykawkę wodą.Rycina 4
6. Tuż przed położeniem się spać należy przenieść miarkę z drugą dawką w pobliże łóżka. Aby
zagwarantować, że druga dawka zostanie przyjęta nie wcześniej niż 2,5 godziny i nie później niż 4 godziny po przyjęciu pierwszej, może być konieczne nastawienie budzika. Zdjąć zakrętkę z pierwszej miarki, naciskając na element zabezpieczający przed dostępem dzieci i przekręcając zakrętkę w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (w lewo). Pierwszą dawkę należy wypić w całości, siedząc w łóżku, zakręcić miarkę i od razu przyjąć pozycję leżącą.7. Po przebudzeniu się 2,5 do 4 godzin później należy zdjąć zakrętkę z drugiej miarki. Drugą
dawkę należy wypić w całości, siedząc w łóżku, tuż przed ponownym położeniem się by dalej kontynuować sen. Nałożyć z powrotem zakrętkę na drugą miarkę.W przypadku wrażenia, że działanie leku Sodium oxybate Accord jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Sodium oxybate Accord Objawy przedawkowania leku Sodium oxybate Accord mogą obejmować: pobudzenie ruchowe, dezorientację, zaburzenia ruchowe, zaburzenia oddychania, zamglone widzenie, nasilone pocenie, ból głowy, wymioty, zaburzenia świadomości prowadzące do śpiączki i drgawki, nadmierne pragnienie, skurcze i słabość mięśni. W przypadku zażycia większej dawki leku Sodium oxybate Accord niż zalecił lekarz lub przypadkowego przyjęcia leku, należy skorzystać z natychmiastowej pomocy lekarskiej. Oznakowaną butelkę z lekiem należy zabrać ze sobą, nawet, jeżeli jest pusta.
Pominięcie zastosowania leku Sodium oxybate Accord W przypadku nieprzyjęcia pierwszej dawki należy zażyć lek jak najszybciej, a następnie postępować w opisany wcześniej sposób. W przypadku nieprzyjęcia drugiej dawki należy ją pominąć i nie zażywać leku aż do następnego wieczora. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Sodium oxybate Accord Lek Sodium oxybate Accord należy przyjmować tak długo, jak zaleca lekarz. Po odstawieniu leku napady katapleksji mogą powrócić i może wystąpić: bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia myślenia. Po zaprzestaniu przyjmowania leku na więcej niż 14 kolejnych dni należy skonsultować się z lekarzem, ponieważ ponowne przyjmowanie leku Sodium oxybate Accord należy rozpocząć od mniejszej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Są one zwykle łagodne lub umiarkowane. W przypadku wystąpienia wymienionych działań niepożądanych należy niezwłocznie poinformować o nich lekarza.
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): nudności, zawroty głowy, ból głowy.
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): zaburzenia snu, w tym bezsenność, zamglone widzenie, uczucie bicia serca, wymioty, bóle brzucha, biegunka, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, osłabienie, dziwaczne sny, znużenie, uczucie bycia pijanym, porażenie występujące podczas snu, senność, drżenie, splątanie/dezorientacja, koszmary senne, chodzenie we śnie, moczenie nocne, nadmierne pocenie, depresja, bolesne skurcze mięśni, obrzęk, upadki, bóle stawów, bóle pleców, nadmierna senność w ciągu dnia, zaburzenia równowagi, zaburzenia uwagi, zmniejszona wrażliwość, w szczególności na dotyk, nieprawidłowe wrażenia dotykowe, uczucie mrowienia (w części ciała, w szczególności w stopie lub dłoni zaczyna pojawiać się uczucie mrowienia i zdrętwienia lub ścierpnięcia), uspokojenie polekowe, zaburzenia smaku, niepokój, trudności w zasypianiu w środku nocy, nerwowość, uczucie wirowania (zawroty głowy), nietrzymanie moczu, duszność, chrapanie, przekrwienie nosa, wysypka, zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, podwyższone ciśnienie krwi.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): psychoza (choroba psychiczna, która może obejmować omamy, niespójną mowę lub dezorganizację i pobudzenie), paranoja, zaburzenia myślenia, omamy, pobudzenie, próby samobójcze, trudności w zasypianiu, zespół niespokojnych nóg, słaba pamięć, mioklonie (mimowolne skurcze mięśni), nietrzymanie kału, nadwrażliwość.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): drgawki, zmniejszona głębokość lub częstość oddechu, pokrzywka, myśli samobójcze, krótkie przerwy w oddychaniu podczas snu, euforia, suchość w jamie ustnej, obrzęk twarzy (obrzęk naczynioruchowy), odwodnienie, atak paniki, mania/choroba afektywna dwubiegunowa, urojenia, bruksizm (zgrzytanie zębami i zaciskanie szczęki), częstomocz (zwiększona potrzeba oddania moczu), nykturia (nadmierne oddawanie moczu w nocy), szumy uszne (dźwięki w uszach takie jak dzwonienie czy brzęczenie), zaburzenia odżywiania związane ze snem, utrata przytomności, zwiększenie apetytu, drażliwość, agresja, dyskinezy (tj. nieprawidłowe, niekontrolowane ruchy kończyn) i myśli o popełnieniu aktów przemocy (w tym skrzywdzeniu innych), łojotok i zwiększony popęd seksualny.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Sodium oxybate Accord
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce po „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Po rozcieńczeniu w miarkach produkt należy zużyć w ciągu 24 godzin.
Po upływie 40 dni od pierwszego otwarcia butelki z lekiem Sodium oxybate Accord, należy pozbyć się wszelkiej zawartości jaka nie została zużyta.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Sodium oxybate Accord Substancją czynną leku jest hydroksymaślan sodu. Każdy ml zawiera 500 mg hydroksymaślanu sodu. Pozostałe składniki to: woda oczyszczona, kwas jabłkowy i sodu wodorotlenek.
Jak wygląda lek Sodium oxybate Accord i co zawiera opakowanie Sodium oxybate Accord pakowany jest w plastikowe butelki koloru bursztynowego o pojemności otwarciem przez dzieci. Na wierzchu butelki, pod korkiem znajduje się folia zabezpieczająca. W każdym pudełku znajduje się jedna butelka, wciskany adapter do butelki, plastikowa strzykawka odmierzająca, dwie miarki dozujące z zakrętkami zabezpieczającymi przed otwarciem przez dzieci. Sodium oxybate Accord jest roztworem przezroczystym do lekko opalizującego.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
Wytwórca Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Polska
LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca Hiszpania
LABORATORIO REIG JOFRE S.A. Gran Capitán, 10, 08970 Sant Joan Despí, Hiszpania
Lekarz powinien przekazać pacjentowi zestaw materiałów informacyjnych na temat leku, obejmujący książeczkę dotyczącą sposobu przyjmowania leku, ulotkę informacyjną - Najczęściej zadawane pytania i Kartę ostrzegawczą dla pacjenta.
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Nazwa kraju członkowskiego Nazwa Produktu Leczniczego Belgia Oxybate Accord 500 mg/ml drank/solution buvable/Lösung zum Einnehmen Czechy Sodium oxybate Accord Holandia Natriumoxybaat Accord 500 mg/ml, drank Niemcy Natriumoxybat Accord 500 mg/ml Lösung zum Einnehmen Polska Sodium oxybate Accord Słowenia Natrijev oksibat Accord 500 mg/ml peroralna raztopina Włochy Sodio oxibato Accord
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sodium oxybate Accord, 500 mg/ml, roztwór doustny
Jeden ml roztworu zawiera 500 mg sodu hydroksymaślanu (Natrii hydroxybutyras).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jeden ml roztworu zawiera około 91 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór doustny. Przezroczysty, bezbarwny płynny roztwór.
Leczenie narkolepsji z katapleksją u dorosłych pacjentów.
Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń snu.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa wynosi 4,5 g/dobę hydroksymaślanu sodu podawane w dwóch równych dawkach podzielonych 2,25 g/dawkę. Dawkę należy zwiększać aż do uzyskania działania leczniczego, ocenianego na podstawie skuteczności i tolerancji (patrz punkt 4.4), do dawki maksymalnej 9 g/dobę podzielonej na dwie równe dawki, po 4,5 g/dawkę, przez dostosowanie - jednorazowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki o 1,5 g/dobę (tzn. 0,75 g/dawkę). Należy zachować odstęp co najmniej jednego do dwóch tygodni przed kolejnym zwiększeniem dawki. Dawki 9 g/dobę nie należy przekraczać z powodu możliwości wystąpienia ciężkich objawów po dawkach 18 g/dobę lub większych (patrz punkt 4.4).
Pojedyncze dawki 4,5 g nie powinny być podawane, chyba że wcześniej ustalono dla pacjenta taką wielkość dawki.
Przerwanie leczenia produktem Sodium oxybate Accord Skutki przerwania leczenia hydroksymaślanem sodu nie były oceniane w sposób systematyczny w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4).
Jeżeli pacjent zaprzestanie przyjmowania produktu na okres dłuższy niż 14 kolejnych dni, należy rozpocząć dostosowywanie dawki od najmniejszej rekomendowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów zaburzenia funkcji motorycznych i (lub) poznawczych podczas stosowania hydroksymaślanu sodu (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia czynności wątroby U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową należy zmniejszyć o połowę i uważnie obserwować reakcję na zwiększanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć ograniczenie spożycia sodu (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksymaślanu sodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania Podanie doustne. Sodium oxybate Accord należy przyjmować doustnie, bezpośrednio przed snem (kładąc się do łóżka) i ponownie po 2,5 do 4 godzin później. Zaleca się przygotowanie obu dawek produktu Sodium oxybate Accord w tym samym czasie, przed udaniem się na spoczynek. Do opakowania produktu Sodium oxybate Accord dołączona jest strzykawka dozująca oraz dwie miarki o pojemności 90 ml z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Przed przyjęciem, każda odmierzona dawka produktu Sodium oxybate Accord musi być podana w miarce i rozcieńczona w 60 ml wody. Ponieważ pokarm znacząco zmniejsza biodostępność hydroksymaślanu sodu pacjenci powinni spożywać posiłek co najmniej kilka godzin (2-3 godziny) przed przyjęciem pierwszej dawki produktu Sodium oxybate Accord i położeniem się do łóżka. Pacjenci powinni zawsze zachowywać ten sam odstęp czasu pomiędzy posiłkami a przyjęciem leku. Przygotowane dawki należy zużyć w ciągu 24 godzin; należy pozbyć się niezużytego roztworu.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z dużą depresją. Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego. Pacjenci leczeni opioidami lub barbituranami.
Sodium oxybate Accord wykazuje właściwości mogące wywoływać depresję oddechową.
Depresja oddechowa oraz depresja OUN Hydroksymaślan sodu może także wywoływać depresję oddechową. Zaobserwowano bezdech i depresję oddechową u zdrowych pacjentów, będących na czczo, po podaniu pojedynczej dawki 4,5 g (dawka dwukrotnie większa od zalecanej dawki początkowej). Należy uzyskać od pacjentów informacje o występujących objawach depresji OUN lub depresji oddechowej. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Ze względu na większe ryzyko bezdechu sennego u chorych z BMI ≥ 40 kg/m 2 , pacjenci tacy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia hydroksymaślanem sodu. Około 80% pacjentów otrzymujących hydroksymaślan sodu w badaniach klinicznych, stosowało jednocześnie środki pobudzające OUN. Nie wiadomo, czy miało to wpływ na oddychanie podczas snu. Przed zwiększeniem dawki hydroksymaślanu sodu (patrz punkt 4.2), lekarze przepisujący lek powinni być świadomi, że u do 50% chorych na narkolepsję występuje zespół bezdechu sennego.
• Benzodiazepiny Ponieważ istnieje możliwość wystąpienia zwiększonego ryzyka depresji oddechowej należy unikać jednoczesnego stosowania hydroksymaślanu sodu i benzodiazepin.
• Alkohol i substancje działające hamująco na OUN Jednoczesne stosowanie alkoholu lub jakichkolwiek produktów leczniczych o działaniu hamującym na OUN z hydroksymaślanem sodu może zwiększyć działanie hamujące hydroksymaślanu sodu na OUN, jak również zwiększyć ryzyko wystąpienia depresji oddechowej. Dlatego należy ostrzec pacjentów, aby nie przyjmowali alkoholu podczas leczenia hydroksymaślanem sodu.
• Inhibitory dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (GHB) Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem walproinowym lub innymi inhibitorami dehydrogenazy GHB, ponieważ obserwowano interakcje farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne podczas jednoczesnego stosowania hydroksymaślanu sodu oraz kwasu walproinowego (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy rozważyć dostosowanie dawki. Dodatkowo należy monitorować odpowiedź na leczenie i tolerancję pacjenta i odpowiednio dostosować dawkę.
• Topiramat Dostępne są obserwacje kliniczne przypadków śpiączki i zwiększenia stężenia GHB po jednoczesnym podaniu hydroksymaślanu sodu z topiramatem. Dlatego należy przestrzec pacjentów przed jednoczesnym stosowaniem topiramatu z hydroksymaślanem sodu (patrz punkt 4.5).
Możliwość nadużywania i uzależnienie Hydroksymaślan sodu, który jest solą sodową gamma-hydroksymaślanu (GHB), jest substancją czynną o znanych właściwościach uzależniających działającą hamująco na OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Przed podjęciem leczenia lekarz na podstawie wywiadu powinien ocenić, czy pacjent nie nadużywał leków lub ocenić skłonność pacjenta do nadużywania leków. Takiego pacjenta należy starannie obserwować i w przypadku podejrzenia uzależnienia, leczenie hydroksymaślanem sodu należy przerwać.
Zaobserwowano pojedyncze przypadki uzależnienia w wyniku niedozwolonego stosowania GHB w częstych, wielokrotnych dawkach (18 g do 250 g/dobę) przekraczających zakres dawek terapeutycznych. Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów na występowanie uzależnienia u pacjentów stosujących hydroksymaślan sodu w dawkach terapeutycznych, jednak nie można wykluczyć takiej możliwości.
Pacjenci chorzy na porfirię Stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z porfirią nie jest uznane za bezpieczne, ponieważ wykazano działanie porfiriogenne u zwierząt i w warunkach in vitro.
Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas leczenia hydroksymaślanem sodu u pacjentów może wystąpić stan splątania. W takich przypadkach należy przeprowadzić pełną ocenę stanu pacjenta i rozważyć zastosowanie leczenia odpowiedniego dla konkretnego przypadku. Inne zdarzenia neuropsychiatryczne to niepokój, psychozy, paranoja, omamy i pobudzenie ruchowe. Wystąpienie zaburzeń myślenia, w tym myśli o popełnieniu aktów przemocy (w tym skrzywdzeniu innych) i (lub) zaburzeń zachowania u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu, wymaga starannej i niezwłocznej oceny stanu pacjenta.
Wystąpienie depresji podczas leczenia hydroksymaślanem sodu wymaga starannej i niezwłocznej oceny stanu pacjenta. Pacjenci z zaburzeniami depresyjnymi i (lub) próbami samobójczymi w wywiadzie powinni być obserwowani ze szczególną starannością, pod kątem wystąpienia objawów depresji podczas leczenia hydroksymaślanem sodu. Duża depresja jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Sodium oxybate Accord (patrz punkt 4.3).
Jeżeli podczas leczenia hydroksymaślanem sodu u pacjenta wystąpi nietrzymanie moczu lub kału, lekarz prowadzący powinien rozważyć wykonanie badań w celu wykluczenia innych możliwych przyczyn.
W badaniach klinicznych donoszono o przypadkach chodzenia we śnie u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu. Nie jest jasne, czy niektóre bądź wszystkie takie przypadki odpowiadają prawdziwemu somnambulizmowi (zaburzeniu snu typu parasomnii występującemu w fazie non- REM), czy też innemu swoistemu schorzeniu. W przypadku każdego pacjenta z chodzeniem we śnie należy pamiętać o możliwości zranienia lub uszkodzenia ciała. Z tego względu przypadki chodzenia we śnie należy poddać wszechstronnej ocenie klinicznej i rozważyć zastosowanie odpowiedniego postępowania terapeutycznego.
Spożycie sodu U pacjentów stosujących hydroksymaślan sodu spożycie sodu zwiększa się od 0,82 g (dla dawki produktu Sodium oxybate Accord 4,5 g/dobę) do 1,6 g (dla dawki produktu Sodium oxybate Accord z niewydolnością krążenia, nadciśnieniem tętniczym lub zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty
Pacjenci w podeszłym wieku Dane o stosowaniu hydroksymaślanu sodu u osób w wieku podeszłym są bardzo ograniczone. Z tego względu u pacjentów w podeszłym wieku należy obserwować, czy nie występują oznaki zaburzenia funkcji motorycznych i (lub) poznawczych podczas stosowania hydroksymaślanu sodu.
Pacjenci z padaczką Zaobserwowano występowanie drgawek u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności hydroksymaślanu sodu u osób chorych na padaczkę, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów.
Objawy z odbicia i zespół odstawienny Skutki przerwania leczenia hydroksymaślanem sodu nie były systematycznie oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów może dojść do nawrotu katapleksji ze zwiększoną częstością po zakończeniu leczenia hydroksymaślanem sodu, jakkolwiek może to być także wynikiem naturalnej zmienności przebiegu choroby. Chociaż dane z badań klinicznych, dotyczące stosowania hydroksymaślanu sodu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z narkolepsją i (lub) katalepsją, nie wskazują jednoznacznie na występowanie zespołu odstawiennego, w rzadkich przypadkach po odstawieniu GHB obserwowano takie zdarzenia jak bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia psychotyczne.
Spożywanie alkoholu w trakcie leczenia hydroksymaślanem sodu może spowodować nasilenie hamującego działania hydroksymaślanu sodu na OUN. Należy ostrzec pacjentów, aby nie spożywali jednocześnie z hydroksymaślanem sodu żadnych napojów alkoholowych.
Hydroksymaślan sodu nie powinien być stosowany równocześnie z lekami uspokajającymi o działaniu nasennym ani z innymi substancjami o działaniu hamującym na OUN.
Uspokajające leki nasenne W badaniach dotyczących interakcji hydroksymaślanu sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) i lorazepamu (w pojedynczej dawce 2 mg) i winianu zolpidemu (w pojedynczej dawce 5 mg), przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach, nie wykazano interakcji farmakokinetycznych. Wzmożoną senność obserwowano po jednoczesnym podaniu hydroksymaślanu sodu (2,25 g) i lorazepamu (2 mg). Interakcje farmakodynamiczne z zolpidemem nie były oceniane. Po większych dawkach do 9 g/dobę hydroksymaślanu sodu w połączeniu z większymi dawkami leków nasennych (w zalecanym przedziale dawek), interakcje farmakodynamiczne związane z objawami depresji OUN i (lub) depresji oddechowej nie mogą być wykluczone (patrz punkt 4.3).
Tramadol W badaniach interakcji hydroksymaślanu sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) oraz tramadolu (w pojedynczej dawce 100 mg), przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach, nie wykazano interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Po większych dawkach do 9 g/dobę hydroksymaślanu sodu w połączeniu z większymi dawkami opioidów (w zalecanym przedziale dawek), interakcje farmakodynamiczne związane z objawami depresji OUN i (lub) depresji oddechowej nie mogą być wykluczone (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwdepresyjne W badaniach interakcji przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między hydroksymaślanem sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) i lekiem przeciwdepresyjnym – chlorowodorkiem protryptyliny (pojedyncza dawka 10 mg) i duloksetyną (60 mg w stanie stacjonarnym). Nie stwierdzono dodatkowego wpływu na senność przy porównywaniu pojedynczych dawek hydroksymaślanu sodu w monoterapii (2,25 g) i hydroksymaślanu sodu (2,25 g) w połączeniu z duloksetyną (60 mg w stanie stacjonarnym). Leki przeciwdepresyjne były stosowane w leczeniu katapleksji. Nie można wykluczyć możliwości addytywnego działania leków przeciwdepresyjnych i hydroksymaślanu sodu. Częstość występowania działań niepożądanych wzrosła, gdy hydroksymaślan sodu był podawany razem z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Modafinil W badaniach interakcji przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między hydroksymaślanem sodu (pojedyncza dawka 4,5 g) i modafinilem (pojedyncza dawka 200 mg). Hydroksymaślan sodu podawano równocześnie z środkami pobudzającymi OUN u około 80% pacjentów w badaniach klinicznych w narkolepsji. Nie wiadomo, czy miało to wpływ na oddychanie podczas nocy.
Omeprazol Równoczesne podawanie omeprazolu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę hydroksymaślanu sodu. Nie ma zatem konieczności dostosowania dawkowania hydroksymaślanu sodu w przypadku równoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej.
Ibuprofen Badanie interakcji u dorosłych pacjentów nie wykazało interakcji farmakokinetycznej między hydroksymaślanem sodu i ibuprofenem.
Diklofenak Badanie interakcji u dorosłych pacjentów nie wykazało interakcji farmakokinetycznej między hydroksymaślanem sodu i diklofenakiem. Jednoczesne stosowanie hydroksymaślanu sodu i diklofenaku u dorosłych, zdrowych ochotników spowodowało zmniejszenie zaburzeń koncentracji związanych ze stosowaniem samego produktu Sodium oxybate Accord, co określono za pomocą testów psychometrycznych.
Inhibitory dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (GHB) Ponieważ hydroksymaślan sodu jest metabolizowany przez dehydrogenazę GHB, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z lekami stymulującymi lub hamującymi ten enzym (np. kwasem walproinowym, fenytoiną lub etosuksymidem) (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie hydroksymaślanu sodu (6 g na dobę) z kwasem walproinowym (1250 mg na dobę) powodowało zwiększenie ekspozycji systemowej na hydroksymaślan sodu o około 25%, przy jednoczesnym braku znaczącego wpływu na Cmax. Nie obserwowano zmian w farmakokinetyce kwasu walproinowego. Obserwowane efekty farmakodynamiczne, w tym nasilenie upośledzenia funkcji poznawczych oraz senności, były większe w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, niż podczas stosowania ich pojedynczo. Jeśli jednoczesne stosowanie jest uzasadnione, należy monitorować odpowiedź na leczenie i tolerancję i, jeśli to konieczne, dostosować dawkę.
Topiramat Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania hydroksymaślanu sodu z topiramatem, ponieważ w obserwacji klinicznej zgłaszano przypadki śpiączki i zwiększenia stężenia GHB w osoczu pacjentów stosujących jednocześnie hydroksymaślan sodu i topiramat (patrz punkt 4.4).
Badania in vitro na pochodzących od różnych dawców ludzkich mikrosomach wątroby wskazują, że hydroksymaślan sodu nie hamuje istotnie aktywności izoenzymów ludzkich (patrz punkt 5.2).
Ciąża W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, ale zaobserwowano śmiertelność zarodków w badaniach na szczurach i królikach (patrz punkt 5.3).
Z danych pochodzących od ograniczonej liczby kobiet w ciąży narażonych w pierwszym trymestrze ciąży na działanie hydroksymaślanu sodu, wynika możliwe zwiększenie ryzyka poronień samoistnych. Do tej pory brak innych istotnych danych epidemiologicznych. Ograniczone dane pochodzące od pacjentek w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wykazały wpływu hydroksymaślanu sodu na powstawanie wad rozwojowych ani działania toksycznego na płód, ani na noworodka.
Stosowanie hydroksymaślanu sodu nie jest zalecane podczas ciąży.
Karmienie piersią Hydroksymaślan sodu i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. U noworodków, karmionych piersią przez matki przyjmujące hydroksymaślan sodu, obserwowano zmiany cyklu snu, które mogły być związane z wpływem hydroksymaślanu sodu na układ nerwowy. Hydroksymaślanu sodu nie należy stosować podczas karmienia piersią.
Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu hydroksymaślanu sodu na płodność. W badaniach na samcach i samicach szczurów z zastosowaniem dawek do 1000 mg/kg mc./dobę, nie udowodniono szkodliwego wpływu GHB na płodność.
Hydroksymaślan sodu wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Przez co najmniej 6 godzin po przyjęciu hydroksymaślanu sodu, pacjentom nie wolno podejmować czynności wymagających niezaburzonej koncentracji uwagi lub koordynacji ruchowej, np. obsługiwania urządzeń mechanicznych i prowadzenia pojazdów mechanicznych. W początkowym okresie stosowania hydroksymaślanu sodu, przed upewnieniem się, czy produkt oddziałuje na organizm pacjenta także następnego dnia po podaniu, pacjenci muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia samochodu, obsługiwania ciężkich urządzeń mechanicznych lub wykonywania innych czynności, które mogą być niebezpieczne lub wymagać niezaburzonej koncentracji uwagi.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy, nudności i bóle głowy, występujące u 10% do 20% pacjentów. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi są: próby samobójcze, psychoza, depresja oddechowa i drgawki.
Skuteczność hydroksymaślanu sodu jako środka przeciwnarkoleptycznego, została ustalona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych u pacjentów z narkolepsją i katapleksją, z wyjątkiem jednego badania, gdzie katapleksja nie była kryterium włączenia pacjentów do badania. Przeprowadzono dwa badania fazy 3 i jedno fazy 2, podwójnie zaślepione, prowadzone w równoległych grupach, kontrolowane placebo w celu oceny stosowania hydroksymaślanu sodu w fibromialgii. Dodatkowowo w punkcie 4.5 podsumowano przeprowadzone randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, prowadzone metodą próby krzyżowej, badania interakcji z zastsosowaniem ibuprofenu, diklofenaku i kwasu walproinowego u zdrowych ochotników.
Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych, zgłaszano również działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Nie zawsze jest możliwe wiarygodne ustalenie częstości ich występowania w leczonej populacji.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.
Określenia częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często jadłowstręt, zmniejszenie apetytu Częstość nieznana odwodnienie, zwiększenie łaknienia Zaburzenia psychiczne
Często depresja, katapleksja, niepokój, niezwykłe sny, stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, chodzenie we śnie, zaburzenia snu, bezsenność, trudności w kontynuowaniu snu, nerwowość Niezbyt często próby samobójcze, psychoza, paranoja, omamy, zaburzenia myślenia, pobudzenie, trudności w zasypianiu Częstość nieznana myśli samobójcze, myśli homicydalne, agresja, euforia, zaburzenia odżywiania związane ze snem, atak paniki, mania/choroba afektywna dwubiegunowa, urojenia, bruksizm, drażliwość i zwiększenie libido Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często zawroty głowy, ból głowy Często porażenie występujące podczas snu, senność, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia uwagi, niedoczulica, parestezje, uspokojenie polekowe, zaburzenia smaku Niezbyt często mioklonie, niepamięć, zespół niespokojnych nóg Częstość nieznana drgawki, utrata świadomości, dyskineza Zaburzenia oka Często niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy Częstość nieznana szumy uszne Zaburzenia serca Często kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność, chrapanie, przekrwienie nosa Częstość nieznana depresja oddechowa, bezdech senny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności (częstość występowania nudności jest większa u kobiet niż u mężczyzn) Często wymioty, biegunka, ból w nadbrzuszu Niezbyt często nietrzymanie kału
Częstość nieznana suchość w ustach Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często nadmierne pocenie, wysypka Częstość nieznana pokrzywka, obrzęk naczyniouchowy, łojotok Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często moczenie nocne, nietrzymanie moczu Częstość nieznana częstomocz/nagła potrzeba oddania moczu, nykturia (nadmierne oddawanie moczu w nocy) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często astenia, uczucie zmęczenia, uczucie bycia pijanym, obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Często zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie masy ciała Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często upadki
Opis wybranych działań niepożądanych U niektórych pacjentów, po zakończeniu leczenia hydroksymaślanem sodu, może dojść do nawrotu katapleksji ze zwiększoną częstością. Może to jednak być wynikiem naturalnej zmienności przebiegu choroby. Chociaż dane z badań klinicznych hydroksymaślanu sodu, stosowanego w dawkach terapeutycznych u pacjentów z narkolepsją i (lub) katalepsją nie wskazują jednoznacznie na występowanie zespołu odstawiennego, w rzadkich przypadkach po odstawieniu GHB obserwowano takie działania niepożądane jak bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia psychotyczne.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Informacje dotyczące objawów przedawkowania hydroksymaślanu sodu są ograniczone. Większość danych dotyczy niedozwolonego stosowania GHB. Hydroksymaślan sodu to sól sodowa GHB. Zdarzenia związane z zespołem odstawiennym obserwowano po stosowaniu dawek większych niż zakres terapeutyczny.
Objawy U pacjentów obserwowano różnego stopnia zaburzenia świadomości, które mogą gwałtownie się zmieniać, przechodząc od stanu splątania i pobudzenia ruchowego z agresją do ataksji i śpiączki. Można zaobserwować wymioty (nawet w przypadku zaburzonej świadomości), obfite pocenie, ból głowy i zaburzenia sprawności psychomotorycznej. Zgłaszano zamglone widzenie. W przypadku stosowania większych dawek obserwowano pogłębiającą się śpiączkę. Donoszono o występowaniu mioklonii i drgawek toniczno-klonicznych. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości i głębokości oddechów oraz o zagrażającej życiu depresji oddechowej, wymagającej zaintubowania chorego i prowadzenia oddechu wspomaganego. Obserwowano oddech Cheyne-Stokesa i bezdech. Utracie przytomności mogą towarzyszyć bradykardia i hipotermia oraz zmniejszenie napięcia mięśniowego, jednakże odruchy głębokie pozostają bez zmian. Bradykardia ustępowała po dożylnym podaniu atropiny. Zgłaszano przypadki hipernatremii z zasadowicą metaboliczną podczas jednoczesnego przyjmowania infuzji NaCl.
Postępowanie Jeżeli istnieje podejrzenie zatrucia wielolekowego, można rozważyć płukanie żołądka. Ponieważ do wymiotów może dojść mimo zaburzeń świadomości, należy zapewnić odpowiednie ułożenie pacjenta (w pozycji leżącej na lewym boku) oraz ochronę dróg oddechowych za pomocą intubacji. Chociaż u pacjentów w głębokiej śpiączce odruch gardłowy może być nieobecny, nawet osoby nieprzytomne mogą próbować się przeciwstawić próbom intubacji. Należy rozważyć szybką indukcję (bez zastosowania środka uspokajającego).
Nie należy oczekiwać ustąpienia działania hamującego hydroksymaślanu sodu na ośrodkowy układ nerwowy po podaniu flumazenilu. Brak wystarczających dowodów, pozwalających zalecić stosowanie naloksonu w leczeniu przedawkowania GHB. Nie badano stosowania hemodializy i innych metod pozaustrojowego usuwania z organizmu w przypadku przedawkowania hydroksymaślanu sodu. Stosowanie takich metod nie jest jednak uzasadnione ze względu na szybki metabolizm hydroksymaślanu sodu.
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC: N07XX04
Hydroksymaślan sodu wykazuje działanie hamujące ośrodkowy układ nerwowy – zmniejsza nadmierną senność w ciągu dnia i katapleksję u chorych na narkolepsję oraz modyfikuje strukturę snu redukując nieciągły, nocny sen. Dokładny mechanizm działania hydroksymaślanu sodu nie jest znany. Uważa się jednak, że hydroksymaślan sodu sprzyja występowaniu snu wolnofalowego (fale delta) i wydłuża czas snu w nocy. Hydroksymaślan sodu podany przed snem nocnym wzmacnia stadium 3 i 4 snu i latencję snu z jednoczesnym zmniejszeniem częstości występowania snu fazy REM w trakcie zasypiania (SOREMP). Jego działanie może zależeć od innych mechanizmów, które jeszcze nie zostały wyjaśnione. W bazie danych badań klinicznych ponad 80% pacjentów jednocześnie nadal stosowało środki pobudzające.
Skuteczność hydroksymaślanu sodu jako środka przeciwnarkoleptycznego została ustalona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, prowadzonych w równoległych grupach badaniach klinicznych, kontrolowanych z użyciem placebo (Badania 1, 2, 3 oraz 4), u pacjentów z narkolepsją i katapleksją, z wyjątkiem badania 2, gdzie katapleksja nie była kryterium włączenia pacjentów do badania. We wszystkich badaniach dozwolone było użycie środków pobudzających OUN (z wyjątkiem fazy aktywnego leczenia w Badaniu 2); leki przeciwdepresyjne były odstawione przed aktywnym leczeniem we wszystkich badaniach, za wyjątkiem Badania 2. W każdym z badań dawka dobowa podzielona była na dwie równe dawki. Pierwsza dawka przyjmowana była każdego wieczoru przed snem, a dawka druga 2,5 - 4 godziny później.
Tabela 1 Badania kliniczne przeprowadzone z użyciem hydroksymaślanu sodu w leczeniu narkolepsji
Badanie Pierwszorzędowa miara skuteczności N Drugorzędowa miara skuteczności Czas trwania Aktywne leczenie i dawka (g/dobę) Badanie 1 EDS (ESS); CGIc 246 MWT/Architektura snu/ Katapleksja/Naps/FOSQ hydroksymaślan sodu
Do Badania 1 zakwalifikowano 246 pacjentów z narkolepsją, włączając 1 tygodniowy okres ustalania dawki. Jako pierwszorzędową miarę skuteczności przyjęto zmiany w nadmiernej senności w ciągu dnia mierzone skalą Epworth Sleepiness Scale (ESS), oraz zmiany w całkowitej ciężkości objawów narkolepsji oceniane przez badacza z użyciem miary Clinical Global Impressions of Change (CGI-c)
Tabela 2 Podsumowanie EES w Badaniu 1 Epworth Sleepiness Scale (ESS; range 0-24) Dawka [g/dobę (n)] Wartości wyjściowe Punkt końcowy Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p) Placebo (60) 17,3 16,7 -0,5 - 4,5 (68) 17,5 15,7 -1,0 0,119
Tabela 3 Podsumowanie CGI-c w Badaniu 1 Clinical Global Impressions of Change (CGI-c) Dawka [g/dobę (n)] Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie* N (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p) (p-value) Placebo (60) 13 (21,7) - 4,5 (68) 32 (47,1) 0,002 * Dane CGI-c były analizowane przez zdefiniowanie grupy pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie z wynikami bardzo dobrymi lub dobrymi.
Badanie 2 porównywało efekty doustnego podania hydroksymaślanu sodu, modafinilu i hydroksymaślanu sodu z modafinilem, z efektami wywołanymi przez placebo w leczeniu senności, w ciągu dnia w narkolepsji. Podczas 8-tygodniowego, podwójnie zaślepionego badania pacjenci przyjmowali modafinil w ustalonej dla siebie dawce lub równoważną dawkę placebo. Dawka hydroksymaślanu sodu lub równoważna dawka placebo wynosiły 6 g/dobę przez pierwsze 4 tygodnie i była zwiększana do 9 g/dobę przez pozostałe 4 tygodnie. Pierwszorzędową miarą skuteczności była nadmierna senność w ciągu dnia mierzona odpowiedziami w teście MWT.
Tabela 4 Podsumowanie wyników testu MWT w Badaniu 2
BADANIE 2 Dawka Wartości wyjściowe Punkt końcowy Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Punkt końcowy w porównaniu z placebo Placebo (56) 9,9 6,9 -2,7 - Hydroksymaślan sodu (55) 11,5 11,3 0,16 <0,001 Modafinil (63) 10,5 9,8 -0,6 0,004 Hydroksymaślan sodu + Modafinil (57) 10,4 12,7 2,3 <0,001
Do Badania 3 włączono 136 pacjentów z narkolepsją oraz z katapleksją o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (mediana wynosiła 21 ataków katapleksji w tygodniu) według oceny w punkcie wyjścia. Pierwszorzędową miarą skuteczności w tym badaniu była częstość napadów katapleksji.
Tabela 5 Podsumowanie wyników Badania 3
Dawkowanie Liczba uczestników Napady katapleksji Badanie 3 Wartości wyjściowe Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Zmiana w stosunku do Wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p)
Placebo 33 20,5 -4 - 3,0 g/day 33 20,0 -7 0,5235 6,0 g/day 31 23,0 -10 0,0529 9,0 g/day 33 23,5 -16 0,0008
W Badaniu 4 uczestniczyło 55 pacjentów z narkolepsją, którzy stosowali uprzednio hydroksymaślan sodu w badaniu otwartym, przez okres od 7 do 44 miesięcy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie hydroksymaślanem sodu w stałej dawce lub do grupy otrzymującej placebo. Badanie 4 zostało zaprojektowane specjalnie do oceny skuteczności działania hydroksymaślanu sodu po jego odstawieniu po długotrwałym okresie stosowania. W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem w ocenie skuteczności była częstość występowania napadów katapleksji.
Tabela 6 Podsumowanie wyników Badania 4 Grupa badana Liczba uczestników Napady katapleksji Badanie 4 Wartości wyjściowe Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p)
Placebo 29 4,0 21,0 - Hydroksymaślan sodu
W badaniu 4 odpowiedź była zbliżona pod względem liczby napadów u pacjentów stosujących dawki
Po podaniu doustnym hydroksymaślan sodu wchłania się szybko i prawie całkowicie; posiłek bogatotłuszczowy opóźnia i zmniejsza wchłanianie. Jest eliminowany głównie na drodze przemian metabolicznych, a okres półtrwania wynosi 0,5 do 1 godziny. Farmakokinetyka jest nieliniowa, z polem powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (AUC) zwiększającym się 3,8 razy po podwojeniu dawki z 4,5 g do 9 g. Wielokrotne podanie leku nie wpływa na farmakokinetykę.
Wchłanianie Hydroksymaślan sodu wchłania się szybko po podaniu doustnym, całkowita biodostępność wynosi około 88%. Przeciętne maksymalne stężenia w osoczu (1. i 2. maksymalne stężenie) po podaniu dawki dobowej 9 g podzielonej na dwie równoważne dawki, podawane w odstępie 4 godzin wynosiły odpowiednio 78 i 142 μg/ml. W ośmiu badaniach farmakokinetyki przeciętna długość okresu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (Tmax) wynosiła od 0,5 do 2 h. Po podaniu doustnym zwiększających się dawek, stężenie hydroksymaślanu sodu w osoczu zwiększa się więcej niż proporcjonalnie. Nie badano farmakokinetyki po podaniu pojedynczych dawek większych niż 4,5 g. Podanie hydroksymaślanu sodu bezpośrednio po posiłku bogatotłuszczowym powodowało opóźnienie wchłaniania (przeciętny Tmax wydłużył się z 0,75 h do 2,0 h) i zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) średnio o 58% oraz ekspozycji układowej (AUC) o 37%.
Dystrybucja Hydroksymaślan sodu to związek hydrofilny, którego pozorna objętość dystrybucji wynosi średnio 190-384 ml/kg mc. W zakresie stężeń 3- 300 μg/ml mniej niż 1% hydroksymaślanu sodu wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm Z badań na zwierzętach wynika, że główny szlak eliminacji hydroksymaślanu sodu to przemiany metaboliczne, wytwarzanie dwutlenku węgla i wody przy wykorzystaniu cyklu kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa) i wtórnie β-oksydacji. W pierwotnym szlaku metabolicznym uczestniczy związany z NADP+ enzym cytozolowy o nazwie dehydrogenaza GHB, katalizujący przemianę hydroksymaślanu sodu do semialdehydu bursztynowego, który następnie ulega biotransformacji do kwasu bursztynowego przez enzym dehydrogenazę semialdehydu bursztynowego. Kwas bursztynowy wchodzi w cykl Krebsa, ulegając rozkładowi do dwutlenku węgla i wody. Kolejny enzym mitochondrialny z grupy oksydoreduktaz (transhydrogenaza) także katalizuje przemianę w semialdehyd bursztynowy w obecności α-ketoglutaranu. Alternatywny szlak biotransformacji polega na β-oksydacji przez 3,4-dihydroksymaślan do acetylokoenzymu A, który także wchodzi w cykl kwasu cytrynowego, ulegając rozkładowi do dwutlenku węgla i wody. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów.
Badania in vitro z udziałem pochodzących od różnych dawców ludzkich mikrosomów wątroby wskazują, że hydroksymaślan sodu nie hamuje w istotny sposób ludzkich izoenzymów: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A w stężeniach do 3 mM (378 μg/ml). Są to stężenia znacznie większe niż uzyskiwane podczas zastosowania dawek terapeutycznych.
Eliminacja Wydalanie hydroksymaślanu sodu odbywa się prawie w całości przez biotransformację do dwutlenku węgla, który jest następnie usuwany z wydychanym powietrzem. U ludzi przeciętnie mniej niż 5% produktu w postaci niezmienionej pojawia się w moczu w ciągu 6-8 godzin po podaniu. Wydalanie ze stolcem jest bez znaczenia.
Pacjenci w podeszłym wieku W odniesieniu do ograniczonej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat farmakokinetyka hydroksymaślanu sodu nie różniła się w porównaniu do pacjentów młodszych niż 65 lat.
Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki hydroksymaślanu sodu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Zaburzenia czynności nerek Ze względu na fakt, że nerki nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu hydroksymaślanu sodu, nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie należy oczekiwać, by czynność nerek miała wpływ na farmakokinetykę hydroksymaślanu sodu.
Zaburzenia czynności wątroby Hydroksymaślan sodu ulega istotnym przemianom metabolicznym przed przeniknięciem do krążenia układowego („efekt pierwszego przejścia przez wątrobę”). Po jednokrotnym podaniu doustnie dawki Obserwowano zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym z 9,1 u zdrowych osób dorosłych do 4,5 ml/min/kg mc. u pacjentów z marskością wątroby zaliczonych do klasy A (bez wodobrzusza) i 4,1 ml/min/kg mc. u pacjentów należących do klasy C (z wodobrzuszem). Okres półtrwania w fazie eliminacji był istotnie dłuższy u pacjentów z klasy C i A w porównaniu ze osobami z grupy kontrolnej (średnia wartość t1/2 wynosiła odpowiednio 59, 32 i 22 minuty). Należy zmniejszyć o połowę dawkę początkową u osób z zaburzeniami wątroby i uważnie obserwować ich reakcję na zwiększanie dawki. (patrz punkt 4.2).
Rasa Wpływ rasy na metabolizm hydroksymaślanu sodu nie został oceniony.
Wielokrotne podawanie hydroksymaślanu sodu szczurom (90 dni i 26 tygodni) oraz psom (52 tygodnie) nie spowodowało żadnych istotnych zmian w chemii klinicznej ani mikro- i makropatologicznych. Objawy kliniczne związane z leczeniem wiązały się głównie z sedacją, zmniejszeniem spożycia pokarmu oraz wtórnymi do tego zmianami masy ciała, zwiększeniem masy ciała oraz masy narządów. Narażenie szczurów i psów w przypadku stężenia niewywołującego zauważalnych działań (ang. no observable effect level, NOEL) było mniejsze (~50%) niż u ludzi. W badaniach przeprowadzonych in vitro i in vivo hydroksymaślan sodu nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego.
Gamma-butyrolakton (GBL), prekursor kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB) badany w przypadku narażeń zbliżonych do tych, jakich się spodziewano u ludzi (1,21-1,64 - krotne), został sklasyfikowany przez Państwowy Program Toksyczności (National Toxicity Program, NTP) jako nie wykazujący działania rakotwórczego u szczurów oraz jako posiadający wątpliwe działanie rakotwórcze u myszy, ze względu na niewielkie zwiększenie częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, które były trudne do interpretacji z powodu wysokiej śmiertelności w grupie przyjmującej produkt w dużych dawkach. W badaniu rakotwórczości u szczurów z użyciem hydroksymaślanu sodu nie zidentyfikowano żadnych nowotworów mających związek z tym lekiem.
GHB nie miało żadnego wpływu na łączenie się w pary, ogólną płodność czy parametry nasienia i nie wpływało toksycznie na zarodki i płody szczurów narażonych na dawki GHB dochodzące do nieciężarnych). Śmiertelność okołoporodowa była zwiększona, a średnia masa noworodka była zmniejszona w okresie laktacji u zwierząt otrzymujących F1 w dużych dawkach. Związek wpływu na rozwój miotu z działaniem toksycznym na samicę nie mógł być ustalony. U królików obserwowano nieznaczne działanie toksyczne na płód.
Badania rozróżniania leku wykazały, że GHB stanowi wyjątkowy bodziec wyróżniający, który pod niektórymi względami jest zbliżony do działania alkoholu, morfiny i niektórych produktów działających na układ GABA-ergiczny. Wyniki badań polegających na samostosowaniu leku przeprowadzone u szczurów, myszy i małp były sprzeczne, podczas gdy tolerancja na GHB, jak również tolerancja krzyżowa na alkohol i baklofen zostały wyraźnie wykazane u gryzoni.
Woda oczyszczona Kwas jabłkowy w celu dostosowania pH Sodu wodorotlenek w celu dostosowania pH
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.
Po pierwszym otwarciu: 40 dni. Po rozcieńczeniu w miarkach produkt należy zużyć w ciągu 24 godzin.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
polietylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. W każdym pudełku dodatkowo znajduje się strzykawka dozująca z polipropylenu/polietylenu, łącznik z polietylenu, dwie miarki dozujące z polipropylenu z zakrętkami z polietylenu zabezpieczającymi przed dostępem dzieci. Strzykawka jest odpowiednio wyskalowana, dlatego należy jej używać wyłącznie do produktu Sodium oxybate Accord.
Bez specjalnych wymagań.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Sodium oxybate Accord, 500 mg/ml, roztwór doustny
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jeden ml roztworu zawiera 500 mg sodu hydroksymaślanu (Natrii hydroxybutyras).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jeden ml roztworu zawiera około 91 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór doustny. Przezroczysty, bezbarwny płynny roztwór.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie narkolepsji z katapleksją u dorosłych pacjentów.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń snu.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa wynosi 4,5 g/dobę hydroksymaślanu sodu podawane w dwóch równych dawkach podzielonych 2,25 g/dawkę. Dawkę należy zwiększać aż do uzyskania działania leczniczego, ocenianego na podstawie skuteczności i tolerancji (patrz punkt 4.4), do dawki maksymalnej 9 g/dobę podzielonej na dwie równe dawki, po 4,5 g/dawkę, przez dostosowanie - jednorazowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki o 1,5 g/dobę (tzn. 0,75 g/dawkę). Należy zachować odstęp co najmniej jednego do dwóch tygodni przed kolejnym zwiększeniem dawki. Dawki 9 g/dobę nie należy przekraczać z powodu możliwości wystąpienia ciężkich objawów po dawkach 18 g/dobę lub większych (patrz punkt 4.4).
Pojedyncze dawki 4,5 g nie powinny być podawane, chyba że wcześniej ustalono dla pacjenta taką wielkość dawki.
Przerwanie leczenia produktem Sodium oxybate Accord Skutki przerwania leczenia hydroksymaślanem sodu nie były oceniane w sposób systematyczny w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4).
Jeżeli pacjent zaprzestanie przyjmowania produktu na okres dłuższy niż 14 kolejnych dni, należy rozpocząć dostosowywanie dawki od najmniejszej rekomendowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów zaburzenia funkcji motorycznych i (lub) poznawczych podczas stosowania hydroksymaślanu sodu (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia czynności wątroby U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową należy zmniejszyć o połowę i uważnie obserwować reakcję na zwiększanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć ograniczenie spożycia sodu (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksymaślanu sodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania Podanie doustne. Sodium oxybate Accord należy przyjmować doustnie, bezpośrednio przed snem (kładąc się do łóżka) i ponownie po 2,5 do 4 godzin później. Zaleca się przygotowanie obu dawek produktu Sodium oxybate Accord w tym samym czasie, przed udaniem się na spoczynek. Do opakowania produktu Sodium oxybate Accord dołączona jest strzykawka dozująca oraz dwie miarki o pojemności 90 ml z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Przed przyjęciem, każda odmierzona dawka produktu Sodium oxybate Accord musi być podana w miarce i rozcieńczona w 60 ml wody. Ponieważ pokarm znacząco zmniejsza biodostępność hydroksymaślanu sodu pacjenci powinni spożywać posiłek co najmniej kilka godzin (2-3 godziny) przed przyjęciem pierwszej dawki produktu Sodium oxybate Accord i położeniem się do łóżka. Pacjenci powinni zawsze zachowywać ten sam odstęp czasu pomiędzy posiłkami a przyjęciem leku. Przygotowane dawki należy zużyć w ciągu 24 godzin; należy pozbyć się niezużytego roztworu.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z dużą depresją. Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego. Pacjenci leczeni opioidami lub barbituranami.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Sodium oxybate Accord wykazuje właściwości mogące wywoływać depresję oddechową.
Depresja oddechowa oraz depresja OUN Hydroksymaślan sodu może także wywoływać depresję oddechową. Zaobserwowano bezdech i depresję oddechową u zdrowych pacjentów, będących na czczo, po podaniu pojedynczej dawki 4,5 g (dawka dwukrotnie większa od zalecanej dawki początkowej). Należy uzyskać od pacjentów informacje o występujących objawach depresji OUN lub depresji oddechowej. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Ze względu na większe ryzyko bezdechu sennego u chorych z BMI ≥ 40 kg/m 2 , pacjenci tacy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia hydroksymaślanem sodu. Około 80% pacjentów otrzymujących hydroksymaślan sodu w badaniach klinicznych, stosowało jednocześnie środki pobudzające OUN. Nie wiadomo, czy miało to wpływ na oddychanie podczas snu. Przed zwiększeniem dawki hydroksymaślanu sodu (patrz punkt 4.2), lekarze przepisujący lek powinni być świadomi, że u do 50% chorych na narkolepsję występuje zespół bezdechu sennego.
• Benzodiazepiny Ponieważ istnieje możliwość wystąpienia zwiększonego ryzyka depresji oddechowej należy unikać jednoczesnego stosowania hydroksymaślanu sodu i benzodiazepin.
• Alkohol i substancje działające hamująco na OUN Jednoczesne stosowanie alkoholu lub jakichkolwiek produktów leczniczych o działaniu hamującym na OUN z hydroksymaślanem sodu może zwiększyć działanie hamujące hydroksymaślanu sodu na OUN, jak również zwiększyć ryzyko wystąpienia depresji oddechowej. Dlatego należy ostrzec pacjentów, aby nie przyjmowali alkoholu podczas leczenia hydroksymaślanem sodu.
• Inhibitory dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (GHB) Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem walproinowym lub innymi inhibitorami dehydrogenazy GHB, ponieważ obserwowano interakcje farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne podczas jednoczesnego stosowania hydroksymaślanu sodu oraz kwasu walproinowego (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy rozważyć dostosowanie dawki. Dodatkowo należy monitorować odpowiedź na leczenie i tolerancję pacjenta i odpowiednio dostosować dawkę.
• Topiramat Dostępne są obserwacje kliniczne przypadków śpiączki i zwiększenia stężenia GHB po jednoczesnym podaniu hydroksymaślanu sodu z topiramatem. Dlatego należy przestrzec pacjentów przed jednoczesnym stosowaniem topiramatu z hydroksymaślanem sodu (patrz punkt 4.5).
Możliwość nadużywania i uzależnienie Hydroksymaślan sodu, który jest solą sodową gamma-hydroksymaślanu (GHB), jest substancją czynną o znanych właściwościach uzależniających działającą hamująco na OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Przed podjęciem leczenia lekarz na podstawie wywiadu powinien ocenić, czy pacjent nie nadużywał leków lub ocenić skłonność pacjenta do nadużywania leków. Takiego pacjenta należy starannie obserwować i w przypadku podejrzenia uzależnienia, leczenie hydroksymaślanem sodu należy przerwać.
Zaobserwowano pojedyncze przypadki uzależnienia w wyniku niedozwolonego stosowania GHB w częstych, wielokrotnych dawkach (18 g do 250 g/dobę) przekraczających zakres dawek terapeutycznych. Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów na występowanie uzależnienia u pacjentów stosujących hydroksymaślan sodu w dawkach terapeutycznych, jednak nie można wykluczyć takiej możliwości.
Pacjenci chorzy na porfirię Stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z porfirią nie jest uznane za bezpieczne, ponieważ wykazano działanie porfiriogenne u zwierząt i w warunkach in vitro.
Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas leczenia hydroksymaślanem sodu u pacjentów może wystąpić stan splątania. W takich przypadkach należy przeprowadzić pełną ocenę stanu pacjenta i rozważyć zastosowanie leczenia odpowiedniego dla konkretnego przypadku. Inne zdarzenia neuropsychiatryczne to niepokój, psychozy, paranoja, omamy i pobudzenie ruchowe. Wystąpienie zaburzeń myślenia, w tym myśli o popełnieniu aktów przemocy (w tym skrzywdzeniu innych) i (lub) zaburzeń zachowania u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu, wymaga starannej i niezwłocznej oceny stanu pacjenta.
Wystąpienie depresji podczas leczenia hydroksymaślanem sodu wymaga starannej i niezwłocznej oceny stanu pacjenta. Pacjenci z zaburzeniami depresyjnymi i (lub) próbami samobójczymi w wywiadzie powinni być obserwowani ze szczególną starannością, pod kątem wystąpienia objawów depresji podczas leczenia hydroksymaślanem sodu. Duża depresja jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Sodium oxybate Accord (patrz punkt 4.3).
Jeżeli podczas leczenia hydroksymaślanem sodu u pacjenta wystąpi nietrzymanie moczu lub kału, lekarz prowadzący powinien rozważyć wykonanie badań w celu wykluczenia innych możliwych przyczyn.
W badaniach klinicznych donoszono o przypadkach chodzenia we śnie u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu. Nie jest jasne, czy niektóre bądź wszystkie takie przypadki odpowiadają prawdziwemu somnambulizmowi (zaburzeniu snu typu parasomnii występującemu w fazie non- REM), czy też innemu swoistemu schorzeniu. W przypadku każdego pacjenta z chodzeniem we śnie należy pamiętać o możliwości zranienia lub uszkodzenia ciała. Z tego względu przypadki chodzenia we śnie należy poddać wszechstronnej ocenie klinicznej i rozważyć zastosowanie odpowiedniego postępowania terapeutycznego.
Spożycie sodu U pacjentów stosujących hydroksymaślan sodu spożycie sodu zwiększa się od 0,82 g (dla dawki produktu Sodium oxybate Accord 4,5 g/dobę) do 1,6 g (dla dawki produktu Sodium oxybate Accord z niewydolnością krążenia, nadciśnieniem tętniczym lub zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty
4.2 i 4.9).
Pacjenci w podeszłym wieku Dane o stosowaniu hydroksymaślanu sodu u osób w wieku podeszłym są bardzo ograniczone. Z tego względu u pacjentów w podeszłym wieku należy obserwować, czy nie występują oznaki zaburzenia funkcji motorycznych i (lub) poznawczych podczas stosowania hydroksymaślanu sodu.
Pacjenci z padaczką Zaobserwowano występowanie drgawek u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności hydroksymaślanu sodu u osób chorych na padaczkę, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów.
Objawy z odbicia i zespół odstawienny Skutki przerwania leczenia hydroksymaślanem sodu nie były systematycznie oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów może dojść do nawrotu katapleksji ze zwiększoną częstością po zakończeniu leczenia hydroksymaślanem sodu, jakkolwiek może to być także wynikiem naturalnej zmienności przebiegu choroby. Chociaż dane z badań klinicznych, dotyczące stosowania hydroksymaślanu sodu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z narkolepsją i (lub) katalepsją, nie wskazują jednoznacznie na występowanie zespołu odstawiennego, w rzadkich przypadkach po odstawieniu GHB obserwowano takie zdarzenia jak bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia psychotyczne.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Spożywanie alkoholu w trakcie leczenia hydroksymaślanem sodu może spowodować nasilenie hamującego działania hydroksymaślanu sodu na OUN. Należy ostrzec pacjentów, aby nie spożywali jednocześnie z hydroksymaślanem sodu żadnych napojów alkoholowych.
Hydroksymaślan sodu nie powinien być stosowany równocześnie z lekami uspokajającymi o działaniu nasennym ani z innymi substancjami o działaniu hamującym na OUN.
Uspokajające leki nasenne W badaniach dotyczących interakcji hydroksymaślanu sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) i lorazepamu (w pojedynczej dawce 2 mg) i winianu zolpidemu (w pojedynczej dawce 5 mg), przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach, nie wykazano interakcji farmakokinetycznych. Wzmożoną senność obserwowano po jednoczesnym podaniu hydroksymaślanu sodu (2,25 g) i lorazepamu (2 mg). Interakcje farmakodynamiczne z zolpidemem nie były oceniane. Po większych dawkach do 9 g/dobę hydroksymaślanu sodu w połączeniu z większymi dawkami leków nasennych (w zalecanym przedziale dawek), interakcje farmakodynamiczne związane z objawami depresji OUN i (lub) depresji oddechowej nie mogą być wykluczone (patrz punkt 4.3).
Tramadol W badaniach interakcji hydroksymaślanu sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) oraz tramadolu (w pojedynczej dawce 100 mg), przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach, nie wykazano interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Po większych dawkach do 9 g/dobę hydroksymaślanu sodu w połączeniu z większymi dawkami opioidów (w zalecanym przedziale dawek), interakcje farmakodynamiczne związane z objawami depresji OUN i (lub) depresji oddechowej nie mogą być wykluczone (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwdepresyjne W badaniach interakcji przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między hydroksymaślanem sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) i lekiem przeciwdepresyjnym – chlorowodorkiem protryptyliny (pojedyncza dawka 10 mg) i duloksetyną (60 mg w stanie stacjonarnym). Nie stwierdzono dodatkowego wpływu na senność przy porównywaniu pojedynczych dawek hydroksymaślanu sodu w monoterapii (2,25 g) i hydroksymaślanu sodu (2,25 g) w połączeniu z duloksetyną (60 mg w stanie stacjonarnym). Leki przeciwdepresyjne były stosowane w leczeniu katapleksji. Nie można wykluczyć możliwości addytywnego działania leków przeciwdepresyjnych i hydroksymaślanu sodu. Częstość występowania działań niepożądanych wzrosła, gdy hydroksymaślan sodu był podawany razem z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Modafinil W badaniach interakcji przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między hydroksymaślanem sodu (pojedyncza dawka 4,5 g) i modafinilem (pojedyncza dawka 200 mg). Hydroksymaślan sodu podawano równocześnie z środkami pobudzającymi OUN u około 80% pacjentów w badaniach klinicznych w narkolepsji. Nie wiadomo, czy miało to wpływ na oddychanie podczas nocy.
Omeprazol Równoczesne podawanie omeprazolu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę hydroksymaślanu sodu. Nie ma zatem konieczności dostosowania dawkowania hydroksymaślanu sodu w przypadku równoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej.
Ibuprofen Badanie interakcji u dorosłych pacjentów nie wykazało interakcji farmakokinetycznej między hydroksymaślanem sodu i ibuprofenem.
Diklofenak Badanie interakcji u dorosłych pacjentów nie wykazało interakcji farmakokinetycznej między hydroksymaślanem sodu i diklofenakiem. Jednoczesne stosowanie hydroksymaślanu sodu i diklofenaku u dorosłych, zdrowych ochotników spowodowało zmniejszenie zaburzeń koncentracji związanych ze stosowaniem samego produktu Sodium oxybate Accord, co określono za pomocą testów psychometrycznych.
Inhibitory dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (GHB) Ponieważ hydroksymaślan sodu jest metabolizowany przez dehydrogenazę GHB, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z lekami stymulującymi lub hamującymi ten enzym (np. kwasem walproinowym, fenytoiną lub etosuksymidem) (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie hydroksymaślanu sodu (6 g na dobę) z kwasem walproinowym (1250 mg na dobę) powodowało zwiększenie ekspozycji systemowej na hydroksymaślan sodu o około 25%, przy jednoczesnym braku znaczącego wpływu na Cmax. Nie obserwowano zmian w farmakokinetyce kwasu walproinowego. Obserwowane efekty farmakodynamiczne, w tym nasilenie upośledzenia funkcji poznawczych oraz senności, były większe w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, niż podczas stosowania ich pojedynczo. Jeśli jednoczesne stosowanie jest uzasadnione, należy monitorować odpowiedź na leczenie i tolerancję i, jeśli to konieczne, dostosować dawkę.
Topiramat Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania hydroksymaślanu sodu z topiramatem, ponieważ w obserwacji klinicznej zgłaszano przypadki śpiączki i zwiększenia stężenia GHB w osoczu pacjentów stosujących jednocześnie hydroksymaślan sodu i topiramat (patrz punkt 4.4).
Badania in vitro na pochodzących od różnych dawców ludzkich mikrosomach wątroby wskazują, że hydroksymaślan sodu nie hamuje istotnie aktywności izoenzymów ludzkich (patrz punkt 5.2).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, ale zaobserwowano śmiertelność zarodków w badaniach na szczurach i królikach (patrz punkt 5.3).
Z danych pochodzących od ograniczonej liczby kobiet w ciąży narażonych w pierwszym trymestrze ciąży na działanie hydroksymaślanu sodu, wynika możliwe zwiększenie ryzyka poronień samoistnych. Do tej pory brak innych istotnych danych epidemiologicznych. Ograniczone dane pochodzące od pacjentek w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wykazały wpływu hydroksymaślanu sodu na powstawanie wad rozwojowych ani działania toksycznego na płód, ani na noworodka.
Stosowanie hydroksymaślanu sodu nie jest zalecane podczas ciąży.
Karmienie piersią Hydroksymaślan sodu i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. U noworodków, karmionych piersią przez matki przyjmujące hydroksymaślan sodu, obserwowano zmiany cyklu snu, które mogły być związane z wpływem hydroksymaślanu sodu na układ nerwowy. Hydroksymaślanu sodu nie należy stosować podczas karmienia piersią.
Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu hydroksymaślanu sodu na płodność. W badaniach na samcach i samicach szczurów z zastosowaniem dawek do 1000 mg/kg mc./dobę, nie udowodniono szkodliwego wpływu GHB na płodność.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Hydroksymaślan sodu wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Przez co najmniej 6 godzin po przyjęciu hydroksymaślanu sodu, pacjentom nie wolno podejmować czynności wymagających niezaburzonej koncentracji uwagi lub koordynacji ruchowej, np. obsługiwania urządzeń mechanicznych i prowadzenia pojazdów mechanicznych. W początkowym okresie stosowania hydroksymaślanu sodu, przed upewnieniem się, czy produkt oddziałuje na organizm pacjenta także następnego dnia po podaniu, pacjenci muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia samochodu, obsługiwania ciężkich urządzeń mechanicznych lub wykonywania innych czynności, które mogą być niebezpieczne lub wymagać niezaburzonej koncentracji uwagi.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy, nudności i bóle głowy, występujące u 10% do 20% pacjentów. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi są: próby samobójcze, psychoza, depresja oddechowa i drgawki.
Skuteczność hydroksymaślanu sodu jako środka przeciwnarkoleptycznego, została ustalona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych u pacjentów z narkolepsją i katapleksją, z wyjątkiem jednego badania, gdzie katapleksja nie była kryterium włączenia pacjentów do badania. Przeprowadzono dwa badania fazy 3 i jedno fazy 2, podwójnie zaślepione, prowadzone w równoległych grupach, kontrolowane placebo w celu oceny stosowania hydroksymaślanu sodu w fibromialgii. Dodatkowowo w punkcie 4.5 podsumowano przeprowadzone randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, prowadzone metodą próby krzyżowej, badania interakcji z zastsosowaniem ibuprofenu, diklofenaku i kwasu walproinowego u zdrowych ochotników.
Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych, zgłaszano również działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Nie zawsze jest możliwe wiarygodne ustalenie częstości ich występowania w leczonej populacji.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.
Określenia częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często jadłowstręt, zmniejszenie apetytu Częstość nieznana odwodnienie, zwiększenie łaknienia Zaburzenia psychiczne
Często depresja, katapleksja, niepokój, niezwykłe sny, stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, chodzenie we śnie, zaburzenia snu, bezsenność, trudności w kontynuowaniu snu, nerwowość Niezbyt często próby samobójcze, psychoza, paranoja, omamy, zaburzenia myślenia, pobudzenie, trudności w zasypianiu Częstość nieznana myśli samobójcze, myśli homicydalne, agresja, euforia, zaburzenia odżywiania związane ze snem, atak paniki, mania/choroba afektywna dwubiegunowa, urojenia, bruksizm, drażliwość i zwiększenie libido Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często zawroty głowy, ból głowy Często porażenie występujące podczas snu, senność, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia uwagi, niedoczulica, parestezje, uspokojenie polekowe, zaburzenia smaku Niezbyt często mioklonie, niepamięć, zespół niespokojnych nóg Częstość nieznana drgawki, utrata świadomości, dyskineza Zaburzenia oka Często niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy Częstość nieznana szumy uszne Zaburzenia serca Często kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność, chrapanie, przekrwienie nosa Częstość nieznana depresja oddechowa, bezdech senny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności (częstość występowania nudności jest większa u kobiet niż u mężczyzn) Często wymioty, biegunka, ból w nadbrzuszu Niezbyt często nietrzymanie kału
Częstość nieznana suchość w ustach Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często nadmierne pocenie, wysypka Częstość nieznana pokrzywka, obrzęk naczyniouchowy, łojotok Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często moczenie nocne, nietrzymanie moczu Częstość nieznana częstomocz/nagła potrzeba oddania moczu, nykturia (nadmierne oddawanie moczu w nocy) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często astenia, uczucie zmęczenia, uczucie bycia pijanym, obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Często zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie masy ciała Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często upadki
Opis wybranych działań niepożądanych U niektórych pacjentów, po zakończeniu leczenia hydroksymaślanem sodu, może dojść do nawrotu katapleksji ze zwiększoną częstością. Może to jednak być wynikiem naturalnej zmienności przebiegu choroby. Chociaż dane z badań klinicznych hydroksymaślanu sodu, stosowanego w dawkach terapeutycznych u pacjentów z narkolepsją i (lub) katalepsją nie wskazują jednoznacznie na występowanie zespołu odstawiennego, w rzadkich przypadkach po odstawieniu GHB obserwowano takie działania niepożądane jak bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia psychotyczne.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Informacje dotyczące objawów przedawkowania hydroksymaślanu sodu są ograniczone. Większość danych dotyczy niedozwolonego stosowania GHB. Hydroksymaślan sodu to sól sodowa GHB. Zdarzenia związane z zespołem odstawiennym obserwowano po stosowaniu dawek większych niż zakres terapeutyczny.
Objawy U pacjentów obserwowano różnego stopnia zaburzenia świadomości, które mogą gwałtownie się zmieniać, przechodząc od stanu splątania i pobudzenia ruchowego z agresją do ataksji i śpiączki. Można zaobserwować wymioty (nawet w przypadku zaburzonej świadomości), obfite pocenie, ból głowy i zaburzenia sprawności psychomotorycznej. Zgłaszano zamglone widzenie. W przypadku stosowania większych dawek obserwowano pogłębiającą się śpiączkę. Donoszono o występowaniu mioklonii i drgawek toniczno-klonicznych. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości i głębokości oddechów oraz o zagrażającej życiu depresji oddechowej, wymagającej zaintubowania chorego i prowadzenia oddechu wspomaganego. Obserwowano oddech Cheyne-Stokesa i bezdech. Utracie przytomności mogą towarzyszyć bradykardia i hipotermia oraz zmniejszenie napięcia mięśniowego, jednakże odruchy głębokie pozostają bez zmian. Bradykardia ustępowała po dożylnym podaniu atropiny. Zgłaszano przypadki hipernatremii z zasadowicą metaboliczną podczas jednoczesnego przyjmowania infuzji NaCl.
Postępowanie Jeżeli istnieje podejrzenie zatrucia wielolekowego, można rozważyć płukanie żołądka. Ponieważ do wymiotów może dojść mimo zaburzeń świadomości, należy zapewnić odpowiednie ułożenie pacjenta (w pozycji leżącej na lewym boku) oraz ochronę dróg oddechowych za pomocą intubacji. Chociaż u pacjentów w głębokiej śpiączce odruch gardłowy może być nieobecny, nawet osoby nieprzytomne mogą próbować się przeciwstawić próbom intubacji. Należy rozważyć szybką indukcję (bez zastosowania środka uspokajającego).
Nie należy oczekiwać ustąpienia działania hamującego hydroksymaślanu sodu na ośrodkowy układ nerwowy po podaniu flumazenilu. Brak wystarczających dowodów, pozwalających zalecić stosowanie naloksonu w leczeniu przedawkowania GHB. Nie badano stosowania hemodializy i innych metod pozaustrojowego usuwania z organizmu w przypadku przedawkowania hydroksymaślanu sodu. Stosowanie takich metod nie jest jednak uzasadnione ze względu na szybki metabolizm hydroksymaślanu sodu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC: N07XX04
Hydroksymaślan sodu wykazuje działanie hamujące ośrodkowy układ nerwowy – zmniejsza nadmierną senność w ciągu dnia i katapleksję u chorych na narkolepsję oraz modyfikuje strukturę snu redukując nieciągły, nocny sen. Dokładny mechanizm działania hydroksymaślanu sodu nie jest znany. Uważa się jednak, że hydroksymaślan sodu sprzyja występowaniu snu wolnofalowego (fale delta) i wydłuża czas snu w nocy. Hydroksymaślan sodu podany przed snem nocnym wzmacnia stadium 3 i 4 snu i latencję snu z jednoczesnym zmniejszeniem częstości występowania snu fazy REM w trakcie zasypiania (SOREMP). Jego działanie może zależeć od innych mechanizmów, które jeszcze nie zostały wyjaśnione. W bazie danych badań klinicznych ponad 80% pacjentów jednocześnie nadal stosowało środki pobudzające.
Skuteczność hydroksymaślanu sodu jako środka przeciwnarkoleptycznego została ustalona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, prowadzonych w równoległych grupach badaniach klinicznych, kontrolowanych z użyciem placebo (Badania 1, 2, 3 oraz 4), u pacjentów z narkolepsją i katapleksją, z wyjątkiem badania 2, gdzie katapleksja nie była kryterium włączenia pacjentów do badania. We wszystkich badaniach dozwolone było użycie środków pobudzających OUN (z wyjątkiem fazy aktywnego leczenia w Badaniu 2); leki przeciwdepresyjne były odstawione przed aktywnym leczeniem we wszystkich badaniach, za wyjątkiem Badania 2. W każdym z badań dawka dobowa podzielona była na dwie równe dawki. Pierwsza dawka przyjmowana była każdego wieczoru przed snem, a dawka druga 2,5 - 4 godziny później.
Tabela 1 Badania kliniczne przeprowadzone z użyciem hydroksymaślanu sodu w leczeniu narkolepsji
Badanie Pierwszorzędowa miara skuteczności N Drugorzędowa miara skuteczności Czas trwania Aktywne leczenie i dawka (g/dobę) Badanie 1 EDS (ESS); CGIc 246 MWT/Architektura snu/ Katapleksja/Naps/FOSQ hydroksymaślan sodu
4.5 - 9
Badanie 2 EDS (MWT) 231 Architektura snu/ ESS/CGIc/Naps hydroksymaślan sodu Modafinil 200-600 mg Badanie 3 Katapleksja 136 EDS (ESS)/CGIc/Naps 4 tygodnie hydroksymaślan sodu Badanie 4 Katapleksja 55 Brak 4 tygodnie hydroksymaślan sodu EDS – Excessive daytime sleepiness; ESS – Epworth Sleepiness Scale; MWT – Maintenance of Wakefulness Test; Naps – Number of inadvertent daytime naps; CGIc – Clinical Global Impression of Change; FOSQ – Functional Outcomes of Sleep QuestionnaireDo Badania 1 zakwalifikowano 246 pacjentów z narkolepsją, włączając 1 tygodniowy okres ustalania dawki. Jako pierwszorzędową miarę skuteczności przyjęto zmiany w nadmiernej senności w ciągu dnia mierzone skalą Epworth Sleepiness Scale (ESS), oraz zmiany w całkowitej ciężkości objawów narkolepsji oceniane przez badacza z użyciem miary Clinical Global Impressions of Change (CGI-c)
Tabela 2 Podsumowanie EES w Badaniu 1 Epworth Sleepiness Scale (ESS; range 0-24) Dawka [g/dobę (n)] Wartości wyjściowe Punkt końcowy Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p) Placebo (60) 17,3 16,7 -0,5 - 4,5 (68) 17,5 15,7 -1,0 0,119
Tabela 3 Podsumowanie CGI-c w Badaniu 1 Clinical Global Impressions of Change (CGI-c) Dawka [g/dobę (n)] Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie* N (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p) (p-value) Placebo (60) 13 (21,7) - 4,5 (68) 32 (47,1) 0,002 * Dane CGI-c były analizowane przez zdefiniowanie grupy pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie z wynikami bardzo dobrymi lub dobrymi.
Badanie 2 porównywało efekty doustnego podania hydroksymaślanu sodu, modafinilu i hydroksymaślanu sodu z modafinilem, z efektami wywołanymi przez placebo w leczeniu senności, w ciągu dnia w narkolepsji. Podczas 8-tygodniowego, podwójnie zaślepionego badania pacjenci przyjmowali modafinil w ustalonej dla siebie dawce lub równoważną dawkę placebo. Dawka hydroksymaślanu sodu lub równoważna dawka placebo wynosiły 6 g/dobę przez pierwsze 4 tygodnie i była zwiększana do 9 g/dobę przez pozostałe 4 tygodnie. Pierwszorzędową miarą skuteczności była nadmierna senność w ciągu dnia mierzona odpowiedziami w teście MWT.
Tabela 4 Podsumowanie wyników testu MWT w Badaniu 2
BADANIE 2 Dawka Wartości wyjściowe Punkt końcowy Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Punkt końcowy w porównaniu z placebo Placebo (56) 9,9 6,9 -2,7 - Hydroksymaślan sodu (55) 11,5 11,3 0,16 <0,001 Modafinil (63) 10,5 9,8 -0,6 0,004 Hydroksymaślan sodu + Modafinil (57) 10,4 12,7 2,3 <0,001
Do Badania 3 włączono 136 pacjentów z narkolepsją oraz z katapleksją o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (mediana wynosiła 21 ataków katapleksji w tygodniu) według oceny w punkcie wyjścia. Pierwszorzędową miarą skuteczności w tym badaniu była częstość napadów katapleksji.
Tabela 5 Podsumowanie wyników Badania 3
Dawkowanie Liczba uczestników Napady katapleksji Badanie 3 Wartości wyjściowe Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Zmiana w stosunku do Wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p)
Placebo 33 20,5 -4 - 3,0 g/day 33 20,0 -7 0,5235 6,0 g/day 31 23,0 -10 0,0529 9,0 g/day 33 23,5 -16 0,0008
W Badaniu 4 uczestniczyło 55 pacjentów z narkolepsją, którzy stosowali uprzednio hydroksymaślan sodu w badaniu otwartym, przez okres od 7 do 44 miesięcy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie hydroksymaślanem sodu w stałej dawce lub do grupy otrzymującej placebo. Badanie 4 zostało zaprojektowane specjalnie do oceny skuteczności działania hydroksymaślanu sodu po jego odstawieniu po długotrwałym okresie stosowania. W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem w ocenie skuteczności była częstość występowania napadów katapleksji.
Tabela 6 Podsumowanie wyników Badania 4 Grupa badana Liczba uczestników Napady katapleksji Badanie 4 Wartości wyjściowe Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (wartości p)
Placebo 29 4,0 21,0 - Hydroksymaślan sodu
W badaniu 4 odpowiedź była zbliżona pod względem liczby napadów u pacjentów stosujących dawki
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym hydroksymaślan sodu wchłania się szybko i prawie całkowicie; posiłek bogatotłuszczowy opóźnia i zmniejsza wchłanianie. Jest eliminowany głównie na drodze przemian metabolicznych, a okres półtrwania wynosi 0,5 do 1 godziny. Farmakokinetyka jest nieliniowa, z polem powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (AUC) zwiększającym się 3,8 razy po podwojeniu dawki z 4,5 g do 9 g. Wielokrotne podanie leku nie wpływa na farmakokinetykę.
Wchłanianie Hydroksymaślan sodu wchłania się szybko po podaniu doustnym, całkowita biodostępność wynosi około 88%. Przeciętne maksymalne stężenia w osoczu (1. i 2. maksymalne stężenie) po podaniu dawki dobowej 9 g podzielonej na dwie równoważne dawki, podawane w odstępie 4 godzin wynosiły odpowiednio 78 i 142 μg/ml. W ośmiu badaniach farmakokinetyki przeciętna długość okresu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (Tmax) wynosiła od 0,5 do 2 h. Po podaniu doustnym zwiększających się dawek, stężenie hydroksymaślanu sodu w osoczu zwiększa się więcej niż proporcjonalnie. Nie badano farmakokinetyki po podaniu pojedynczych dawek większych niż 4,5 g. Podanie hydroksymaślanu sodu bezpośrednio po posiłku bogatotłuszczowym powodowało opóźnienie wchłaniania (przeciętny Tmax wydłużył się z 0,75 h do 2,0 h) i zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) średnio o 58% oraz ekspozycji układowej (AUC) o 37%.
Dystrybucja Hydroksymaślan sodu to związek hydrofilny, którego pozorna objętość dystrybucji wynosi średnio 190-384 ml/kg mc. W zakresie stężeń 3- 300 μg/ml mniej niż 1% hydroksymaślanu sodu wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm Z badań na zwierzętach wynika, że główny szlak eliminacji hydroksymaślanu sodu to przemiany metaboliczne, wytwarzanie dwutlenku węgla i wody przy wykorzystaniu cyklu kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa) i wtórnie β-oksydacji. W pierwotnym szlaku metabolicznym uczestniczy związany z NADP+ enzym cytozolowy o nazwie dehydrogenaza GHB, katalizujący przemianę hydroksymaślanu sodu do semialdehydu bursztynowego, który następnie ulega biotransformacji do kwasu bursztynowego przez enzym dehydrogenazę semialdehydu bursztynowego. Kwas bursztynowy wchodzi w cykl Krebsa, ulegając rozkładowi do dwutlenku węgla i wody. Kolejny enzym mitochondrialny z grupy oksydoreduktaz (transhydrogenaza) także katalizuje przemianę w semialdehyd bursztynowy w obecności α-ketoglutaranu. Alternatywny szlak biotransformacji polega na β-oksydacji przez 3,4-dihydroksymaślan do acetylokoenzymu A, który także wchodzi w cykl kwasu cytrynowego, ulegając rozkładowi do dwutlenku węgla i wody. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów.
Badania in vitro z udziałem pochodzących od różnych dawców ludzkich mikrosomów wątroby wskazują, że hydroksymaślan sodu nie hamuje w istotny sposób ludzkich izoenzymów: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A w stężeniach do 3 mM (378 μg/ml). Są to stężenia znacznie większe niż uzyskiwane podczas zastosowania dawek terapeutycznych.
Eliminacja Wydalanie hydroksymaślanu sodu odbywa się prawie w całości przez biotransformację do dwutlenku węgla, który jest następnie usuwany z wydychanym powietrzem. U ludzi przeciętnie mniej niż 5% produktu w postaci niezmienionej pojawia się w moczu w ciągu 6-8 godzin po podaniu. Wydalanie ze stolcem jest bez znaczenia.
Pacjenci w podeszłym wieku W odniesieniu do ograniczonej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat farmakokinetyka hydroksymaślanu sodu nie różniła się w porównaniu do pacjentów młodszych niż 65 lat.
Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki hydroksymaślanu sodu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Zaburzenia czynności nerek Ze względu na fakt, że nerki nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu hydroksymaślanu sodu, nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie należy oczekiwać, by czynność nerek miała wpływ na farmakokinetykę hydroksymaślanu sodu.
Zaburzenia czynności wątroby Hydroksymaślan sodu ulega istotnym przemianom metabolicznym przed przeniknięciem do krążenia układowego („efekt pierwszego przejścia przez wątrobę”). Po jednokrotnym podaniu doustnie dawki Obserwowano zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym z 9,1 u zdrowych osób dorosłych do 4,5 ml/min/kg mc. u pacjentów z marskością wątroby zaliczonych do klasy A (bez wodobrzusza) i 4,1 ml/min/kg mc. u pacjentów należących do klasy C (z wodobrzuszem). Okres półtrwania w fazie eliminacji był istotnie dłuższy u pacjentów z klasy C i A w porównaniu ze osobami z grupy kontrolnej (średnia wartość t1/2 wynosiła odpowiednio 59, 32 i 22 minuty). Należy zmniejszyć o połowę dawkę początkową u osób z zaburzeniami wątroby i uważnie obserwować ich reakcję na zwiększanie dawki. (patrz punkt 4.2).
Rasa Wpływ rasy na metabolizm hydroksymaślanu sodu nie został oceniony.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wielokrotne podawanie hydroksymaślanu sodu szczurom (90 dni i 26 tygodni) oraz psom (52 tygodnie) nie spowodowało żadnych istotnych zmian w chemii klinicznej ani mikro- i makropatologicznych. Objawy kliniczne związane z leczeniem wiązały się głównie z sedacją, zmniejszeniem spożycia pokarmu oraz wtórnymi do tego zmianami masy ciała, zwiększeniem masy ciała oraz masy narządów. Narażenie szczurów i psów w przypadku stężenia niewywołującego zauważalnych działań (ang. no observable effect level, NOEL) było mniejsze (~50%) niż u ludzi. W badaniach przeprowadzonych in vitro i in vivo hydroksymaślan sodu nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego.
Gamma-butyrolakton (GBL), prekursor kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB) badany w przypadku narażeń zbliżonych do tych, jakich się spodziewano u ludzi (1,21-1,64 - krotne), został sklasyfikowany przez Państwowy Program Toksyczności (National Toxicity Program, NTP) jako nie wykazujący działania rakotwórczego u szczurów oraz jako posiadający wątpliwe działanie rakotwórcze u myszy, ze względu na niewielkie zwiększenie częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, które były trudne do interpretacji z powodu wysokiej śmiertelności w grupie przyjmującej produkt w dużych dawkach. W badaniu rakotwórczości u szczurów z użyciem hydroksymaślanu sodu nie zidentyfikowano żadnych nowotworów mających związek z tym lekiem.
GHB nie miało żadnego wpływu na łączenie się w pary, ogólną płodność czy parametry nasienia i nie wpływało toksycznie na zarodki i płody szczurów narażonych na dawki GHB dochodzące do nieciężarnych). Śmiertelność okołoporodowa była zwiększona, a średnia masa noworodka była zmniejszona w okresie laktacji u zwierząt otrzymujących F1 w dużych dawkach. Związek wpływu na rozwój miotu z działaniem toksycznym na samicę nie mógł być ustalony. U królików obserwowano nieznaczne działanie toksyczne na płód.
Badania rozróżniania leku wykazały, że GHB stanowi wyjątkowy bodziec wyróżniający, który pod niektórymi względami jest zbliżony do działania alkoholu, morfiny i niektórych produktów działających na układ GABA-ergiczny. Wyniki badań polegających na samostosowaniu leku przeprowadzone u szczurów, myszy i małp były sprzeczne, podczas gdy tolerancja na GHB, jak również tolerancja krzyżowa na alkohol i baklofen zostały wyraźnie wykazane u gryzoni.
6. DANE FARMACEUTYCZNE:
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Woda oczyszczona Kwas jabłkowy w celu dostosowania pH Sodu wodorotlenek w celu dostosowania pH
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.
6.3 Okres ważności
Po pierwszym otwarciu: 40 dni. Po rozcieńczeniu w miarkach produkt należy zużyć w ciągu 24 godzin.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do podawania
polietylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. W każdym pudełku dodatkowo znajduje się strzykawka dozująca z polipropylenu/polietylenu, łącznik z polietylenu, dwie miarki dozujące z polipropylenu z zakrętkami z polietylenu zabezpieczającymi przed dostępem dzieci. Strzykawka jest odpowiednio wyskalowana, dlatego należy jej używać wyłącznie do produktu Sodium oxybate Accord.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: