Febuxostat MSN

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Febuxostat MSN, 80 mg, tabletki powlekane Febuxostat MSN, 120 mg, tabletki powlekane Febuxostatum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Febuxostat MSN i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Febu xostat MSN

3. Jak przyjmować lek Febuxostat MSN

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Febuxostat MSN

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Febuxostat MSN i w jakim celu się go stosuje

Ten lek zawiera substancję czynną febuksostat i jest stosowany w leczeniu dny moczanowej, choroby związanej z nadmiarem związku chemicznego nazywanego kwasem moczowym (moczanu) w organizmie. U niektórych osób ilość kwasu moczowego we krwi zwiększa się i może stać się zbyt duża, aby związek mógł się rozpu ścić . W takim przypadku mogą tworzyć się kryształy moczanowe wewnątrz oraz wokół stawów i nerek. Powstające kryształy mogą wywoływać nagły, silny ból, zaczerwienienie, uczucie ciepła i obrzęk stawu (znany jako napad dny moczanowej). Jeśli choroba jest nieleczona, wewnątrz i wokół stawów mogą tworzyć się większe złogi tzw. guzki dnawe. Guzki dnawe mogą powodować uszkodzenia stawów i kości.
Febuxostat MSN działa poprzez zmniejszenie stężenia kwasu moczowego. Utrzymywanie małego stężenia kwasu moczowego poprzez stosowanie leku Febuxostat MSN raz na dobę zatrzymuje odkładanie się kryształów i z czasem zmniejsza objawy. Utrzymanie dostatecznie małych stężeń kwasu moczowego przez odpowiednio długi okres może również prowadzić do zmniejszenia się guzków dnawych.
Febuxostat MSN, 120 mg, tabletki jest również stosowany w leczeniu i zapobieganiu dużemu stężeniu kwasu moczowego we krwi, które może wystąpić podczas rozpoczynania chemioterapii raka krwi. Gdy stosuje się chemioterapię, komórki nowotworowe są niszczone, a stężenie kwasu moczowego we krwi zwiększa się odpowiednio, o ile nie zapobiega się powstawaniu kwasu moczowego.
Febuxostat MSN jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Febuxostat MSN

Kiedy nie stosować leku Febuxostat MSN - jeśli pacjent ma uczulenie na febuksostat lub którykolwiek z pozostałych składników tego


Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Febuxostat MSN należy zwrócić się do lekarza: • jeśli pacjent ma lub miał niewydolność serca lub problemy z sercem lub udar; • jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby nerek i (lub) ciężkie reakcje alergiczne na
• jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby wątroby lub nieprawidłowe wyniki
• jeśli pacjent leczony jest z powodu dużego stężenia kwasu moczowego w wyniku zespołu

• jeśli pacjent ma chorą tarczyc ę.
W razie wystąpienia reakcji alergicznej na Febuxostat MSN należy natychmiast przerwać przyjmowanie tego leku (patrz punkt 4). Możliwe objawy reakcji alergicznej to: - wysypka w tym ciężkie postaci wysypki (np. pęcherzyki, guzki, swędząca, złuszczająca
- obrzęk kończyn lub twarzy; - trudności w oddychaniu; - gorączka i powiększenie węzłów chłonnych; - ciężkie, zagrażające życiu reakcje alergiczne z zatrzymaniem akcji serca i krążenia. Lekarz może podjąć decyzję o definitywnym zaprzestaniu leczenia lekiem Febuxostat MSN.
Zgłaszano rzadkie przypadki potencjalnie zagrażających życiu wysypek skórnych (zespół Stevensa- Johnsona) podczas stosowania leku Febuxostat MSN, objawiające się początkowo w postaci czerwonawych, koncentrycznych plam lub okrągłych plam często z pęcherzykami na tułowiu. Objawy mogą też obejmować owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i zapalenie spojówek (zaczerwienienie i obrzęk wokół oczu). Wysypka może postępować, przechodząc w pęcherze i powodować złuszczanie i oddzielanie się naskórka. W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona podczas leczenia lekiem Febuxostat MSN, leczenia febuksostatem nie wolno już nigdy rozpoczynać ponownie. W przypadku wystąpienia wysypki lub wymienionych objawów skórnych, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i poinformować o przyjmowaniu tego leku.
Jeśli u pacjenta występuje napad dny moczanowej (nagłe pojawienie się silnego bólu, tkliwości, zaczerwienienia, uczucia ciepła i obrzęku stawu), przed pierwszym rozpoczęciem leczenia lekiem Febuxostat MSN należy odczekać, aż napad dny osłabnie.
U niektórych osób napady dny moczanowej mogą się zaostrzać w przypadku rozpoczynania leczenia pewnymi lekami kontrolującymi stężenie kwasu moczowego. Zaostrzenia nie występują u każdego, ale zaostrzenie może wystąpić, nawet jeśli pacjent stosuje lek Febuxostat MSN, a szczególnie w trakcie pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia. Ważne jest kontynuowanie zażywania leku Febuxostat MSN n awet, jeśli u pacjenta wystąpi zaostrzenie, ponieważ Febuxostat MSN nadal zmniejsza stężenie kwasu moczowego. Wraz z upływem czasu napady dny moczanowej będą występować rzadziej i będą mniej bolesne, jeśli lek Febuxostat MSN będzie stosowany codziennie.
Lekarz często przepisuje inne leki, jeśli są niezbędne, aby pomóc zapobiec lub leczyć objawy zaostrzenia (takie jak ból i obrzęk stawu).
U pacjentów, którzy mają bardzo duże stężenie kwasu moczowego (np. poddawanych chemioterapii), leczenie lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego może prowadzić do nagromadzenia ksantyny w drogach moczowych, z możliwością powstania kamieni, mimo że nie obserwowano tego u pacjentów leczonych lekiem Febuxostat MSN, z powodu zespołu rozpadu guza.

Lekarz może zlecić wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia, czy czynność wątroby jest prawidłowa.
Dzieci i młodzież Nie stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.
Lek Febuxostat MSN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które wydawane są bez recepty. Szczególnie istotne jest poinformowanie lekarza lub farmaceuty w przypadku stosowania leków zawierających dowolne z niżej wymienionych substancji, ponieważ mogą one oddziaływać z lekiem Febuxostat MSN, a lekarz może wówczas rozważyć podjęcie niezbędnych środków: - merkaptopuryna (stosowana w leczeniu raka), - azatiopryna (stosowana w celu zmniejszenia odpowiedzi układu odpornościowego), - teofilina (stosowana w leczeniu astmy).
Ciąża i karmienie piersią Nie wiadomo, czy Febuxostat MSN może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Leku Febuxostat MSN nie należy stosować w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy Febuxostat MSN może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią. Nie należy stosować leku Febuxostat MSN, jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmienie piersią.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Należy pamiętać, że w trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, senność, niewyraźne widzenie i drętwienie lub mrowienie. W razie wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Febuxostat MSN zawiera laktozę i sód Lek Febuxostat MSN zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

3. Jak stosować lek Febuxostat MSN

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Zazwyczaj stosowana dawka leku to jedna tabletka na dobę. Na odwrocie blistra

- Tabletki należy przyjmować doustnie; lek można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku.
Dna moczanowa Febuxostat MSN jest dostępny w postaci tabletek 80 mg i tabletek 120 mg. Lekarz przepisze najbardziej odpowiednią dawkę leku dla pacjenta.
Lek Febuxostat MSN należy stosować codziennie, nawet jeśli nie występuje zaostrzenie lub napad dny moczanowej.

Zapobieganie i leczenie dużego stężenia kwasu moczowego u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworu Lek Febuxostat MSN jest dostępny w postaci tabletek po 120 mg. Przyjmowanie leku Febuxostat MSN należy rozpocząć dwa dni przed chemioterapią i kontynuować zgodnie z zaleceniem lekarza. Leczenie jest zwykle krótkotrwałe.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Febuxostat MSN W razie przypadkowego przedawkowania należy zapytać się lekarza o sposób postępowania lub skontaktować się z najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym.
Pominięcie zastosowania leku Febuxostat MSN W przypadku pominięcia dawki leku Febuxostat MSN należy ją zażyć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni, chyba że zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki, w tym przypadku należy opuścić pominiętą dawkę i przyjąć następną o zwykłej porze. Nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Febuxostat MSN Nie przerywać stosowania leku Febuxostat MSN bez zasięgnięcia porady lekarza, nawet w przypadku lepszego samopoczucia. Przerwanie stosowania leku Febuxostat MSN może spowodować, że stężenie kwasu moczowego zacznie ponownie się zwiększać, a objawy mogą się nasilić z powodu powstawania nowych kryształów moczanowych wokół stawów lub w stawach oraz w nerkach.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego oddziału ratunkowego, jeśli wystąpią następujące rzadkie (występujące u 1 na 1000 pacjentów) reakcje niepożądane, ponieważ mogą one prowadzić do ciężkich reakcji alergicznych: - reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość na lek (patrz też punkt 2 „Ostrzeżenia i środki
- potencjalnie zagrażające życiu wysypki skórne charakteryzujące się tworzeniem się

- uogólnione wysypki skórne.
Częst e działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób): - nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, - biegunka, - ból głowy, - wysypka (w tym różne rodzaje wysypki, patrz poniżej punkty „niezbyt często” i „rzadko”), - nudności, - nasilenie objawów dny, - zlokalizowane obrzęki spowodowane gromadzeniem się płynu w tkankach (obrzęk), - zawroty głowy,
- duszność, - świąd, - ból kończyn, ból mięśni lub stawów, - zmęczenie.
Niżej wymienione są inne działania niepożądane, które nie zostały przedstawione powyżej.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób): - zmniejszenie apetytu, zmiana stężenia cukru we krwi (cukrzyca), której objawem może być
- zmniejszony popęd płciowy; - zaburzenia snu, senność; - uczucie drętwienia, mrowienie, osłabienie lub zmienione czucie dotyku (niedoczulica,

- nieprawidłowości w zapisie EKG, nieregularne albo szybkie bicie serca, uczucie kołatania
- uderzenia gorąca lub zaczerwienienie skóry (np. zaczerwienienie twarzy lub szyi),

- kaszel, dyskomfort lub ból w klatce piersiowej, zapalenie błony śluzowej nosa i (lub) gardła

- suchość w jamie ustnej, ból brzucha lub odczucie dyskomfortu w brzuchu albo oddawanie

- swędząca wysypka, pokrzywka, zapalenie skóry, przebarwienie skóry, małe, czerwone lub

- skurcz mięśni, osłabienie mięśni, zapalenie kaletki lub zapalenie stawów (zapalenie stawów,

- krew w moczu, nieprawidłowe częste oddawanie moczu, nieprawidłowe wyniki analiz moczu

- ból w klatce piersiowej, odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej; - kamienie w pęcherzyku żółciowym lub drogach żółciowych (kamica żółciowa); - zwiększenie aktywności hormonu tyreotropowego (TSH ); - zmiany składu chemicznego krwi lub liczby krwinek lub płytek (nieprawidłowe wyniki
- kamica nerkowa; - zaburzenia wzwodu; - niedoczynność tarczycy; - niewyraźne widzenie, zmiana widzenia; - dzwonienie w uszach; - katar; - owrzodzenie jamy ustnej; - zapalenie trzustki: częste objawy to ból brzucha, nudności i wymioty; - nagłe parcie na mocz; - ból; - złe samopoczucie; - zwiększenie INR; - uraz;
- obrzęk warg.
Rzad kie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób): - uszkodzenie mięśni, stan, który w odosobnionych przypadkach może być ciężki. Mogą

- ciężki obrzęk głębokich warstw skóry, szczególnie w obrębie oczu, narządów płciowych,
- wysoka gorączka z wysypką odropodobną, powiększeniem węzłów chłonnych,

- wysypki różnego rodzaju (np. z białymi plamami, z pęcherzami, z ropnymi pęcherzami, z

- nerwowość; - odczuwanie pragnienia; - zmniejszenie masy ciała, zwiększenie apetytu, niekontrolowana utrata apetytu (anoreksja); - nieprawidłowa, mała liczba krwinek (białych lub czerwonych krwinek lub płytek krwi ); - zmiany w moczu lub zmniejszenie ilości wydalanego moczu związane z zapaleniem nerek
- zapalenie wątroby; - zażółcenie skóry (żółtaczka); - zakażenie pęcherza moczowego; - uszkodzenie wątroby; - zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (wskaźnik uszkodzenia mięśni); - nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych; - mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość); - depresja; - zaburzenia snu; - utrata węchu; - uczucie pieczenia; - zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; - zapaść krążeniowa; - zakażenie płuc (zapalenie płuc); - owrzodzenie jamy ustnej; zapalenie jamy ustnej; - perforacja przewodu pokarmowego; - zespół stożka rotatorów; - zespół bólu wielomięśniowego; - uczucie gorąca; - nagła utrata widzenia spowodowana niedrożnością tętnicy w oku.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, f aks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Febuxostat MSN

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „Termin ważności lub EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku .
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Febuxostat MSN
Substancją czynną leku jest febuksostat. Każda tabletka powlekana j zawiera 80 mg lub 120 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego).
Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (PH 101), laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, krzemionka koloidalna uwodniona, magnezu stearynian. Otoczka tabletki (Opadry II Yellow 85F42129): alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk, żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Febuxostat MSN i co zawiera opakowanie
Febuxostat MSN, 80 mg, tabletki powlekane Żółte, w kształcie kapsułki (około 17 mm długości i 6 mm szerokości), obustronnie wypukłe ( około 5 mm gruboś ci) tabletki powlekane z wytłoczonym po jednej stronie symbolem „80” i gładkie po drugiej stronie.
Febuxostat MSN, 120 mg, tabletki powlekane Żółte, w kształcie kapsułki (około 19 mm długości i 8 mm szerokości), obustronnie wypukłe (około 6 mm gruboś ci) tabl etki powlekane z wytłoczonym po jednej stronie symbolem „120” i gładkie po drugiej stronie.
Lek Febuxostat MSN 80 mg i 120 mg jest pakowany w przezroczyste blistry Aclar/PVC/Aluminium, w tekturowe pudełka.
Lek Febuxostat MSN 80 mg i 120 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Vivanta Generics s.r.o. Třtinová 260/1, Čakovice Republika Czeska

Importer: WESSLING Hungary Kft. Anonymus utca 6. Węgry
Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA3000 Malta
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Republika Czeska: Febuxostat MSN Węgry Febuxostat MSN Holandia Febuxostat MSN 80 mg/120 mg filmomhulde tabletten Polska Febuxostat MSN Rumunia Febuxostat MSN 80 mg comprimate filmate
Słowacja Febuxostát MSN 80 mg

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07/2022

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Febuxostat MSN, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera 4,77 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Żółte , w kształcie kapsułki (około 17 mm dłu gości i 6 mm szerokości), obustronnie wypukłe (około 5 mm grubości) tabletki powlekane z wytłoczonym po jednej stronie symbolem „80” i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie).
Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecana doustna dawka febuksostatu to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę.
Działanie febuksostatu jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (3 57 μmol/l).
Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.).
Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych.
Sposób podawania Podanie doustne Febuxostat MSN należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa), leczonych febuksostatem obserwowano większ ą liczb ę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.
Alergia i (lub) nadwrażliwość na produkt leczniczy Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego mar twiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych i (lub) wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych i (lub) reakcji nadw rażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne
odstawienie produktu jest związane z lepszym rokowaniem. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna i (lub) wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne.
Ostre napady dny (zaostrzenie dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).
W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.
Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu moż e w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu w tych populacjach.
Merkaptopuryna/azatiopryna Nie z aleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/ azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do poważnej toksyczności.
Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej wcześniej zalecanej dawki, w celu uniknięcia możl iwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3 ).
Pacjentów należy ściśle monitorować, a następnie należy skorygować dawkę merkaptopuryny/azatiopryny na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i wystąpienia ewentualnych objawów toksycznych.
Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).
Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.
Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).
Zaburzenia tarczycy
W długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 μIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1).
Laktoza i sód Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznie występującymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktu.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 80 mg tabletce powlekanej, to znaczy zasadniczo „nie zawiera sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej - XO przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji mię dzy lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).
Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego.
Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N- desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8.
Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji z zastosowaniem febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może pro wadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania szczególnej ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla fe buksostatu w dawce 120 mg.
Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max
1/2
innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych.

Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki feb uksostatu lub naproksenu.
Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu.
Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześni e z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.
Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem.
Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu.
Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg febuksostatu na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 w warunkach in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.
Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C max , natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

4.6 Wpł yw na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
W badaniach reprodukcji u zwierząt z użyciem dawek do 48 mg/kg/dobę, nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że febuksostat nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką – 10 mg do 300 mg) w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, b ól stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane był y z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymienione są często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) i rzadko (≥1 /10000 do <1/1000) występujące reakcje niepożądane, zgłaszane u pacjentów leczonych febuksostatem.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość #
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt* Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Zwiększona aktywność TSH, niedoczynność tarczycy #
Zaburzenia oka
Niezbyt często Niewyraźne widzenie Rzadko Niedrożność tętnicy siatkówki #
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często*** Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała Rzadko Zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często

Rzadko Nerwowość, nastrój depresyjny # , zaburzenia snu #
Zaburzenia układu nerwowego
Często Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg # , zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko Utrata smaku # , uczucie pieczenia #
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często Szumy uszne Rzadko Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego #
Zaburzenia serca
Niezbyt często Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia #
Rzadko Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca Rzadko Zapaść krążeniowa #
Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia
Często Duszność Niezbyt często Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych # , kaszel, wodnista wydzielina z nosa # Rzadko Zapalenie płuc #
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Biegunka**, nudności Niezbyt często Ból brzucha, ból w górnej części brzucha # , wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg # , zapalenie trzustki Rzadko Perforacja układu pokarmowego # , zapalenie jamy ustnej #
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Nieprawidłowa czynność wątroby** Niezbyt często Kamica żółciowa Rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego #
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka
grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk # , rumień, poty nocne # , łuszczyca # , swędząca wysypka #
Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa- Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Często Ból stawów, ból mięśni, ból kończyn #
Niezbyt często Zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów # , ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa # , sztywność stawów #
Rzadko Rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów # , zespół bólu wielomięśniowego #

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych #

Rzadko Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból # , złe samopoczucie #

Rzadko Pragnienie, uczucie gorąca #
Badania diagnostyczne
Niezbyt często Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR #
Rzadko Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Urazy #
* Działania niepożądane, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, biegunka niezakaźna i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną.
*** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. #
produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia.
Opis wybranych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszk odzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo- plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów l ub wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapa lenie nerek) (patrz punkt 4.4).
Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzeń dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwoś ci farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03.
Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terap eutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej,
fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym 3 fazy febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2).
Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotn ość zalecanej największej dawki).
Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (35 7 μmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).
Badanie FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat (n=253).
Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).
W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego:
Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty
Badanie Febuksostat Febuksostat 300 /
dobę 100 mg raz na dobę 1
APEX 48% * 65% * , #
(28 tygodni) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53%* 62%* 21%
(52 tygodnie) (n=255) (n=250) (n=251) Wyniki sumaryczne 51%* 63%* , #

Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/dobę (n=1 0: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl) lub 300 mg/dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz. * p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg
Febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy są przedstawione na Wykresie 1.
Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z głównych badań 3 fazy

Uwaga: 509 pacjentów otrzy mywało allopurynol 300 mg raz na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX). Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpiecz eństwa stosowania febuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki.
Badanie CONFIRMS – badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/m in). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 μmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w
przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300 mg lub
Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg na dobę i placebo.
Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).
W bada niu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).
Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla febuksostatu u 41% (80 mg raz na dobę), 48% (120 mg raz na dobę) i 66% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg lub 100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo.
W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300 lub 200 mg raz na dobę 31% (72/230).
Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat pacjentów dawce 80 mg, 120 mg) i 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo) badanych.
Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrz ymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie, które przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

Odsetek pacjentów w ymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).
Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach
Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozs zerzonym badaniem 3. fazy dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), febuksostat 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 lub 100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zos tali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.).
Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36.
U 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.
Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentó w, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej.
Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.
Podczas badań klinicznych 3 fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).
Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym z darzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresi e dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT - intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio allopurynol (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – ha zard r atio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89- 1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolnośc i serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowozatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu.
Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo- naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkł adanie się z łogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawk ę allopurynolu zostali losowo przydz ieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat
lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo- naczyniowym. Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT).
Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74- 1,42); p=0,202. Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostry m zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo- naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników maksymalne stężeni a w osoczu krwi (C max ) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynoszący około 5 do 8 godzin.
Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg do 240 mg na dobę. Ogólnie parametry farmakokinetycz ne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.
Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max
wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie C max
2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana.
Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości C max
38% oraz zmniejsze nie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy
w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależn ie od posiłków.
Dystrybucja Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (V ss /F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%.
Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem transferazy urydylodifosfoglukuronowej (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9.
Eliminacja Febuksostat jest wydalany zaró wno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14 C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów ut leniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).
Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość C max
pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy od 7,5 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburze niami czynności nerek. Wartości C max
czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wartości C max
prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wąt roby (klasa C wg Childa-Pugha).
Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami.
Płeć Po wielokrotnym, doustnym podaniu dawek febuksostatu stwierdzono większe wartości C max
odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości C max
skorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczn e leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większej od maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka. W oparciu o modelowanie i analizę symulacyjną danych z badań przedklinicznych na szczurach, w przypadku jednoczesnego stosowania z f ebuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej wcześniej zalecanej dawki, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Rakotwórczość, mutageneza, zaburzenie płodności U samców szczurów s twierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej.
Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.
Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg/dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.
Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych da wek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3- krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krot ności i ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Krzemionka koloidalna uwodniona Magnezu stearynian
Otoczka tabletki (Opadry II Yellow 85F42129) Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Acla r/PVC/Aluminium, pakowany w tekturowe pudełko.
Wielkość opakowań: 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

Vivanta Generics s.r.o. Třtinová 260/1, Čakovice Republika Czeska

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 26204

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2021-01-25

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

2022-07-20