Unisol
Dutasteridum + Tamsulosini hydrochloridum
Kapsułki twarde 0,5 mg + 0,4 mg | Dutasteridum 0.5 mg + Tamsulosini hydrochloridum 0.4 mg
Laboratorios Leon Farma, S.A., Hiszpania
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Unisol, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde
dutasteridum + tamsulosini hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Unisol i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Unisol
3. Jak stosować lek Unisol
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Unisol
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Unisol i w jakim celu się go stosuje
Unisol jest stosowany u mężczyzn z powiększonym gruczołem krokowym (łagodnym rozrostem gruczołu krokowego) – nienowotworowym rozrostem gruczołu krokowego spowodowanym nadmiernym wytwarzaniem hormonu, zwanego dihydrotestosteronem.
Lek Unisol stanowią połączenie dwóch różnych leków: dutasterydu i tamsulosyny. Dutasteryd należy do grupy leków zwanych inhibitorami enzymu 5-alfa-reduktazy, a tamsulosyna do grupy leków zwanych antagonistami receptorów alfa adrenergicznych.
Powiększenie gruczołu krokowego może prowadzić do wystąpienia problemów w oddawaniu moczu, takich, jak utrudnione oddawanie moczu i częstsze oddawanie moczu. Może wystąpić również zwolnienie przepływu moczu i słaby strumień moczu. W przypadku niepodjęcia leczenia może nastąpić całkowite zablokowanie przepływu moczu (ostre zatrzymanie moczu). Taka sytuacja wymaga natychmiastowego rozpoczęcia leczenia. W niektórych przypadkach potrzebny jest zabieg chirurgiczny, mający na celu usunięcie gruczołu krokowego lub zmniejszenie jego wielkości.
Dutasteryd zmniejsza wytwarzanie hormonu zwanego dihydrotestosteronem, co powoduje zmniejszenie gruczołu krokowego i złagodzenie objawów. Poprzez takie działanie dutasteryd zmniejsza ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności interwencji chirurgicznej. Działanie tamsulosyny polega na rozluźnianiu mięśni w obrębie gruczołu krokowego, co ułatwia przepływ moczu i powoduje szybkie złagodzenie objawów.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Unisol
Kiedy nie stosować leku Unisol - jeśli pacjentem jest kobieta (gdyż lek ten jest przeznaczony tylko dla mężczyzn), - jeśli pacjentem jest dziecko lub osoba w wieku poniżej 18. roku życia,
- jeśli pacjent ma uczulenie na dutasteryd, inne leki z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy, tamsulosynę, soję, orzeszki ziemne lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6.), - jeśli u pacjenta występuje niskie ciśnienie krwi, powodujące zawroty głowy lub omdlenia (niedociśnienie ortostatyczne), - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby.
leku do czasu skonsultowania się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Unisol należy omówić to z lekarzem. - W niektórych badaniach klinicznych, stwierdzono występowanie niewydolności serca u większej liczby pacjentów przyjmujących dutasteryd razem z lekiem należącym do grupy zwanej antagonistami receptorów alfa adrenergicznych (takim jak tamsulosyna), niż u pacjentów przyjmujących sam dutasteryd lub sam lek z grupy antagonistów receptorów alfa adrenergicznych. Niewydolność serca oznacza nieprawidłowe pompowanie krwi przez serce.
- Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby. Jeśli u pacjenta wystąpiła choroba wątroby, może być konieczne wykonywanie dodatkowych badań podczas stosowania leku Unisol.
- Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje choroba nerek.
- Operacja zaćmy (zmętniałej soczewki). Jeśli u pacjenta planowany jest chirurgiczny zabieg usunięcia zaćmy, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku Unisol na pewien czas przed zabiegiem. Należy przed operacją poinformować okulistę, jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował w przeszłości lek Unisol albo tamsulosynę. Lekarz zastosuje odpowiednie środki ostrożności, aby zapobiec powikłaniom podczas operacji.
- Kobietom, dzieciom i młodzieży nie wolno dotykać uszkodzonych kapsułek leku Unisol, ponieważ substancja czynna może być wchłaniana przez skórę. W przypadku kontaktu ze skórą, zanieczyszczoną powierzchnię należy niezwłocznie umyć wodą z mydłem.
- Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku płciowego. Stwierdzono obecność dutasterydu w nasieniu mężczyzn stosujących Unisol. Jeśli partnerka jest w ciąży lub może być w ciąży należy unikać narażania jej na kontakt z nasieniem, ponieważ dutasteryd może zaburzyć rozwój dziecka płci męskiej. Wykazano, że dutasteryd powoduje zmniejszenie liczby plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników. Może to prowadzić do zmniejszenia płodności.
- Unisol wpływa na oznaczenie stężenia antygenu swoistego dla prostaty (ang. prostate specific antigen – PSA), które jest czasem przeprowadzane w celu zdiagnozowania raka gruczołu krokowego. Pomimo tego lekarz może świadomie zlecić wykonanie tego badania. Jeżeli u pacjenta oznaczane jest stężenie PSA, należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Unisol. U mężczyzn przyjmujących lek Unisol należy regularnie badać stężenie PSA.
- W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zwiększonym ryzykiem raka gruczołu krokowego, u pacjentów przyjmujących dutasteryd diagnozowano ciężką postać raka gruczołu krokowego częściej niż u pacjentów, którzy nie przyjmowali dutasterydu. Wpływ dutasterydu na ciężką postać raka gruczołu krokowego nie jest jasny.
- Unisol może powodować powiększenie i bolesność piersi. Jeżeli objawy te staną się dokuczliwe lub gdy pojawią się guzki w piersi lub wydzielina z brodawki sutkowej należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ mogą to być objawy poważnego stanu, takiego jak rak piersi. W przypadku pytań dotyczących stosowania leku Unisol należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Lek Unisol a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Nie należy przyjmować leku Unisol z następującymi lekami: - inne leki z grupy antagonistów receptorów alfa-adrenergicznych (stosowane w leczeniu rozrostu gruczołu krokowego lub wysokiego ciśnienia krwi)
Nie zaleca się przyjmowania leku Unisol z następującymi lekami: - ketokonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych)
Niektóre leki mogą oddziaływać z lekiem Unisol i zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Do tych leków należą: - inhibitory PDE5 (stosowane w celu wywołania lub podtrzymania wzwodu), takie jak wardenafil, cytrynian syldenafilu i tadalafil - werapamil lub diltiazem (stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi) - rytonawir lub indynawir (stosowane w leczeniu zakażenia HIV) - itrakonazol lub ketokonazol (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) - nefazodon (lek przeciwdepresyjny) - cymetydyna (stosowana w leczeniu choroby wrzodowej) - warfaryna (stosowana w leczeniu zakrzepów krwi) - erytromycyna (antybiotyk stosowany w leczeniu infekcji) - paroksetyna (lek przeciwdepresyjny) - terbinafina (stosowana w leczeniu zakażeń grzybiczych) - diklofenak (stosowany w leczeniu stanów zapalnych i bólu) Należy poinformować lekarza w przypadku stosowania któregokolwiek z tych leków.
Unisol z jedzeniem i piciem Unisol należy przyjmować 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Przyjmowanie leku Unisol przez kobiety jest przeciwwskazane.
Kobietom w ciąży (lub mogącym być w ciąży) nie wolno dotykać uszkodzonych kapsułek. Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę i może zaburzyć rozwój dziecka płci męskiej. Szczególne ryzyko istnieje w trakcie pierwszych 16 tygodni ciąży.
Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku płciowego. Stwierdzono obecność dutasterydu w nasieniu mężczyzn stosujących Unisol. Jeśli partnerka jest w ciąży lub może być w ciąży należy unikać narażania jej na kontakt z nasieniem.
Wykazano, że Unisol powoduje zmniejszenie liczby plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników. Może to prowadzić do zmniejszenia płodności u mężczyzn. Jeśli kobieta w ciąży miała kontakt z lekiem Unisol, należy skontaktować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów Unisol powoduje zawroty głowy, co może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Jeśli wystąpią takie objawy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Unisol zawiera lecytynę otrzymywaną z soi, glikol propylenowy i sód. Ten lek zawiera lecytynę otrzymywaną z soi. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten lek zawiera 299 mg glikolu propylenowego w każdej kapsułce.
3. Jak stosować lek Unisol
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Nieregularne przyjmowanie leku może mieć wpływ na wyniki kontrolne stężenia PSA. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ile leku należy stosować Zalecana dawka leku to jedna kapsułka przyjmowana raz na dobę, 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia.
Jak przyjmować lek Kapsułkę należy połknąć w całości popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułek może spowodować ból w jamie ustnej lub ból gardła.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Unisol W razie przyjęcia większej niż zalecana ilości kapsułek leku Unisol należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Pominięcie zastosowania leku Unisol Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy przyjąć następną kapsułkę o zwykłej porze.
Przerwanie stosowania leku Unisol Nie należy przerywać stosowania leku Unisol, dopóki nie zaleci tego lekarz.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Reakcje uczuleniowe Objawy reakcji uczuleniowej mogą obejmować: - wysypkę skórną (która może być swędząca) - pokrzywkę - obrzęk powiek, twarzy, warg, rąk lub nóg. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i przerwać stosowanie leku Unisol.
Zawroty głowy, uczucie oszołomienia i omdlenie Unisol może wywoływać zawroty głowy, uczucie oszołomienia lub w rzadkich przypadkach omdlenie. Do czasu upewnienia się, jak lek działa na danego pacjenta, należy zachować ostrożność podczas zmieniania pozycji ciała z leżącej lub siedzącej na siedzącą lub stojącą, w szczególności w przypadku przebudzenia się w nocy. W razie wystąpienia zawrotów głowy lub uczucia oszołomienia, kiedykolwiek podczas leczenia, należy usiąść lub położyć się i poczekać na ustąpienie objawów.
Ciężkie reakcje skórne Objawy ciężkiej reakcji skórnej mogą być następujące: - rozległa wysypka z pęcherzami i łuszczącą się skórą, szczególnie w okolicy jamy ustnej, nosa, oczu i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona) Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i przerwać stosowanie leku Unisol.
Częste działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 mężczyzn stosujących Unisol: - impotencja (niemożność uzyskania lub utrzymania wzwodu)* - zmniejszenie popędu płciowego (libido)* - trudności z wytryskiem nasienia, w tym zmniejszenie ilości nasienia w trakcie wytrysku* - powiększenie lub bolesność gruczołów sutkowych (ginekomastia) - zawroty głowy. * U niewielkiej liczby pacjentów wspomniane działania niepożądane mogą utrzymywać się nawet po zaprzestaniu przyjmowania leku Unisol.
Niezbyt częste działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 mężczyzn stosujących Unisol: - niewydolność serca (mniej wydajna praca serca. Możliwe są takie objawy jak brak tchu, skrajne zmęczenie oraz obrzęki w okolicach kostek i nóg) - niskie ciśnienie krwi w pozycji stojącej - szybkie bicie serca (palpitacje) - zaparcia, biegunka, wymioty, nudności - osłabienie lub utrata siły - ból głowy - swędzenie lub zatkanie nosa, katar (zapalenie błony śluzowej nosa) - wysypka skórna, pokrzywka, świąd - utrata włosów (zwykle owłosienia ciała) lub porost włosów.
Rzadkie działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 mężczyzn stosujących Unisol: - obrzęk powiek, twarzy, warg, rąk lub nóg (obrzęk naczynioruchowy) - omdlenie.
Bardzo rzadkie działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 mężczyzn stosujących Unisol: - długotrwały, bolesny wzwód prącia (priapizm) - poważne reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona).
Inne działania niepożądane Inne działania niepożądane miały miejsce w małej grupie mężczyzn, lecz ich dokładna częstość nie jest znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych): - nieprawidłowy lub przyspieszony rytm serca (arytmia, tachykardia lub migotanie przedsionków) - utrudnione oddychanie (duszność) - depresja
- ból i obrzęk jąder - krwawienie z nosa - silna wysypka na skórze - zmiany widzenia (niewyraźnie widzenie lub problemy z widzeniem) - suchość w ustach.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Unisol
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i na butelce po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Numer serii zamieszczono na opakowaniu po „Lot”.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Unisol Substancjami czynnymi leku są dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek. Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co
tamsulosyny).
Pozostałe składniki to:
Osłonka kapsułki twardej: Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna
Zawartość kapsułki miękkiej z dutasterydem
Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II Butylohydroksytoluen (E 321)
Osłonka kapsułki miękkiej:
Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych (o średniej długości łańcucha) Lecytyna (może zawierać olej sojowy)
Peletki z tamsulosyną
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan oraz polisorbat 80) Celuloza mikrokrystaliczna Dibutylu sebacynian Polisorbat 80 Krzemionka koloidalna uwodniona Wapnia stearynian
Tusz czarny
Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek
Jak wygląda lek Unisol i co zawiera opakowanie Lek ma postać podłużnych kapsułek twardych o rozmiarze około 24,2 mm x 7,7 mm, z korpusem w kolorze beżowym i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem C001.
Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka miękka zawierająca dutasteryd.
Lek dostępny jest w opakowaniach zawierających 7, 30 lub 90 kapsułek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Exeltis Poland Sp. z o.o. ul. Szamocka 8 01-748 Warszawa
Wytwórca Laboratorios LEÓN FARMA, SA C/La Vallina, s/n, Polígono Industrial Navatejera Villaquilambre-24008 (León) Hiszpania
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Dania: Unisol Austria: Unisol Republika Czeska: Unisol Niemcy: Dutasterid/Tamsulosin Cipla 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln
Węgry: Unisol Litwa: Unisol Polska: Unisol Republika Słowacka: Unisol Estonia: Unisol Łotwa: Unisol Portugalia: Unisol
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 06.11.2021 r.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Unisol, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu (dutasteridum) i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (tamsulosini hydrochloridum) (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i glikol propylenowy.
Ten lek zawiera 299,46 glikolu propylenowego w każdej kapsułce, co odpowiada 4,27 mg/kg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka, twarda
Kapsułki leku Unisol to podłużne, twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze około 24,2 mm x 7,7 mm, z korpusem w kolorze beżowym i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem C001.
Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka miękka zawierająca dutasteryd.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH).
Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.
Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Unisol to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) raz na dobę.
W celu uproszczenia dawkowania, w uzasadnionych przypadkach można zastosować produkt leczniczy Unisol zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem.
Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Unisol.
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Unisol jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Stosowanie dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18 roku życia) (patrz punkt 4.3).
Sposób podawania
Podanie doustne.
Należy poinstruować pacjenta, że powinien połknąć całą kapsułkę, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej, może skutkować podrażnieniem błony śluzowej jamy ustnej.
4.3 Przeciwwskazania
Produkt leczniczy Unisol jest przeciwwskazany: − u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6), − u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek z innych substancji pomocniczych, wymienionych w punkcie 6.1, − u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie, − u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Leczenie skojarzone należy zalecać po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii.
Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości
W 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu REDUCE, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym placebo, oceniano wpływ podawania 0,5 mg dutasterydu
pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat ze stężeniem PSA (z ang. prostate-specific antigen – swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego, wykonaną tego badania wykazały zwiększoną częstość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%), w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyzn przyjmujących produkt leczniczy Unisol, należy regularnie monitorować pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1).
Swoisty antygen sterczowy (PSA)
Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Unisol powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.
U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Unisol należy ponownie oznaczyć nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach leczenia, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakiekolwiek potwierdzone zwiększenie stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Unisol w stosunku do najmniejszego jego stężenia, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taką sytuację należy dokładnie ocenić, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nie przyjmujących inhibitora 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.
Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Unisol nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego.
Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Unisol, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA, wyrażonej w procentach, w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Unisol, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pacjenta badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych stanów, które mogą dawać takie same objawy co BPH (ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), a następnie regularnie powtarzać te badania.
Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym
W dwóch, trwających 4 lata, badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α 1 -adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była mniejsza we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
Nowotwory gruczołu sutkowego
W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego będącego skojarzeniem dutasteryd-tamsulosyna do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże, badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększenia ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.
Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.
Niedociśnienie
Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Unisol należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów.
W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, u pacjenta stosującego antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być stabilne.
Objawowe: zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, w tym tamsulosyny, z inhibitorami PDE5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil). Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α 1 -adrenergiczne, jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych z obu tych grup leków może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5).
Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki
Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę obserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas oraz po wykonanej operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Unisol u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.
Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad, czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Unisol, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki.
Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale nie określono ani korzyści wynikających z takiego postępowania, ani czasu zaprzestania leczenia.
Uszkodzone kapsułki
Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.
Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6
Równoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub, w mniejszym stopniu, z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie zaleca się stosowania tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 oraz ostrożne jego stosowanie u pacjentów stosujących umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub kombinację inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano działania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Unisol u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2).
Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie prowadzono badań interakcji dla dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.
Dutasteryd
W celu uzyskania informacji, dotyczących zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zaleceń dotyczących diagnostyki raka stercza, patrz punkt 4.4.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu
Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.
Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy mieć na uwadze, że zahamowanie enzymu powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w przypadku leczenia skojarzonego może trwać dłużej niż 6 miesięcy.
Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.
Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd, stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę, nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.
Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje, a także nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro, oceniających interakcje, wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.
Tamsulosyna
Stosowanie tamsulosyny chlorowodorku jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α 1 -adrenergicznego.
Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało zwiększeniem C max
Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało zwiększeniem C max
Podobne zwiększenie ekspozycji przewidywane jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, w porównaniu do osób szybko metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. W badaniach klinicznych nie oceniono skutku jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyny chlorowodorkiem, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.
Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem.
Nie stwierdzono interakcji w przypadku stosowania tamsulosyny chlorowodorku jednocześnie z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak, ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim. Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Unisol jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ stosowania skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3).
Ciąża
Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo, czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem, wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).
Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży.
Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu.
Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3.
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka ludzkiego.
Płodność
Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.
Nie oceniano wpływu tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie prowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia dutasteryd + tamsulosyna na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas stosowania produktu leczniczego Unisol objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy.
4.8 Działania niepożądane
Prezentowane tutaj dane dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w skojarzeniu lub w monoterapii. Wykazano biorównoważność złożonego produktu leczniczego Unisol zawierającego dutasteryd i tamsulosynę oraz dutastrerydu i tamsulosyny stosowanych jednocześnie (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również
informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny). Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.
Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie.
Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia.
Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej.
Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do <1/10, Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100, Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000, Bardzo rzadko: <1/10 000. W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności wynikającej z wagi poszczególnych działań niepożądanych, począwszy od najpoważniejszych.
Klasyfikacja narządów i układów Działania niepożądane Dutasteryd + tamsulosyna a
Dutasteryd Tamsulosyna c
Zaburzenia układu nerwowego Omdlenie - - rzadko Zawroty głowy często - często Ból głowy - - niezbyt często Zaburzenia serca
Niewydolność serca (termin złożony 1 ) niezbyt często niezbyt często d
Palpitacje - - niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne - - niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie błony śluzowej nosa - - niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie - - niezbyt często Biegunka - - niezbyt często
Nudności - - niezbyt często Wymioty - - niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy
- - rzadko Zespół Stevensa- Johnsona - - bardzo rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Priapizm
- - bardzo rzadko Impotencja 3
często często b
Zmienione (zmniejszone) libido 3
często często b
Zaburzenia ejakulacji 3^
często często b
Zaburzenia piersi 2
często często b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia
- - niezbyt często
a
wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku. b
c
d
1
niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową. 2
Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana. ^
INNE DANE
Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem.
Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).
Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego będącego skojarzeniem dutasterydu i tamsulosyny
Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń.
Dutasteryd
Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.
Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder.
Tamsulosyna
Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4).
Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach. Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.
Dutasteryd
W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych
działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.
Tamsulosyna
Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano duże zmniejszenie ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i w razie konieczności zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza.
W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych, kod ATC: G04CA52.
Unisol jest skojarzeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-alfa- reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α 1a
1d . Oba produkty lecznicze mają komplementarny mechanizm działania. Te produkty lecznicze szybko łagodzą objawy choroby, zwiększają przepływ cewkowy i zmniejszają ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.
Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Tamsulosyna blokuje receptory α 1a
1d -adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α 1
należy do podtypu α 1a .
Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyną Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną.
Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5–10 ng/ml. Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy lub antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score),
kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od max od
Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej.
Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml/s w terapii skojarzonej, 1,9 ml/s dla dutasterydu i 0,9 ml/s dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.
Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.
Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 (95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do
4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001). W porównaniu do
monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6%; p = 0,18 (95% CI -10,9% do 41,7%). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do4. roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem.
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Wyniki po
Oceniana zmienna Punkt czasowy Terapia skojarzona Dutasteryd Tamsulosyna Ostre zatrzymanie moczu lub leczenie zabiegowe związane z BPH (%) Występowanie w 48. miesiącu 4,2 5,2 11,9 a
Progresja kliniczna *
Miesiąc 48. 12,6 17,8 b
a
IPSS (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3 b
[16,4] -3,8 a
Q max
Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7 a
Objętość gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (% zmiany względem wartości początkowej) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6 a
Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml) #
[Wartość początkowa] Miesiąc 48. (% zmiany względem wartości początkowej) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2 a
Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8 b
[5,3] -1,2 a
Pytanie 8 w IPSS (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3 b
[3,6] -1,1 a
Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione. *
BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego, i niewydolność nerek. #
a Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b
miesiącach.
Dutasteryd
Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml. U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji.
Skuteczność produktu leczniczego oceniono głównie na podstawie następujących parametrów: kwestionariusza AUA–SI (ang. American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Q max ) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego.
AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA-SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.
Q max (maksymalny przepływ cewkowy)
Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego wyniosła około 10 ml/s (wartość prawidłowa ≥ 15 ml/s). U pacjentów leczonych dutasterydem stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Uzyskane różnice były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.
Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne
Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych dutasterydem (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73).
Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej dutasterydem – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109).
Wpływ na włosy
W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-alfa-reduktazy mogą zmniejszyć utratę włosów i indukować wzrost włosów w typowym łysieniu męskim androgenowym.
Wpływ na czynność tarczycy
Czynność tarczycy oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w badaniu klinicznym trwającym jeden rok. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4-1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego.
Nowotwory gruczołu sutkowego
Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka
gruczołu sutkowego u mężczyzn będących pacjentami przyjmującymi dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup.
W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-alfa-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87).
Nie określono związku przyczynowego pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu.
Wpływ na płodność u mężczyzn
Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na cechy nasienia oceniano u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo), w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52. tygodniu średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczebności plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany klinicznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52. tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.
Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym
W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną z udziałem niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyną (10 na 1611 badanych, 0,6%).
W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia, oraz od częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących
dutasteryd w połączeniu z antagonistą receptora α 1 -adrenergicznego (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez antagonisty receptora α 1 -adrenergicznego (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i antagonistę receptora α 1 -adrenergicznego (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez antagonisty receptora α 1 -adrenergicznego (15 na 2727 badanych, 0,6%).
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1.20; 95% CI 0,88; 1,64).
Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości
W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano zdiagnozowanego na podstawie biopsji, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów niskiego stopnia (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%).
Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie leczonej dutasterydem (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była niższa w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniu złośliwości 7-10 punktów w skali Gleasona (p=0,81).
Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego klasyfikowanych na 8-10 punktów w skali Gleasona. W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół badania i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.
Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też śmiertelnością związaną z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością.
Związek pomiędzy dutasterydem i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny.
Wpływ na funkcje seksualne:
Wpływ złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny, n=246 placebo). Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach. Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną erekcji. Wyniki te nie miały wpływu na to, w jaki sposób badani postrzegali złożony produkt leczniczy zawierający dutasteryd i tamsulosynę, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p< 0,05). W powyższym badaniu działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii.
Wiadome jest, że skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8).
Jak zaobserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii.
Tamsulosyna
Tamsulosyna zwiększa maksymalny przepływ cewkowy moczu. Dzięki rozkurczowi mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, zmniejsza zwężenie drogi odpływu moczu i tym samym zmniejsza objawy z opróżniania. Ponadto zmniejsza objawy z napełniania, w powstawaniu których istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza. Zmniejszenie objawów z napełniania i opróżniania utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Znacząco opóźnia się konieczność zastosowania leczenia chirurgicznego lub cewnikowania.
Antagoniści receptora α 1 -adrenergicznego mogą obniżać ciśnienie krwi poprzez zmniejszanie obwodowego oporu naczyniowego. Nie obserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w czasie badań klinicznych tamsulosyny.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach.
Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie C max
w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma wpływu na AUC tamsulosyny.
Wchłanianie
Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu.
Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku
przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku. Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Unisol zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym.
Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości C max
dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów.
Dystrybucja
Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300–500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach.
Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.
Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg).
Biotransformacja
Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu.
Podczas przyjmowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg, po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).
Tamsulosyna U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki.
Eliminacja
Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z czasem półtrwania od 3 do 9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni.
Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalanie głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około
Osoby w podeszłym wieku
Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej wiekowej 50-69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat.
Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat.
Zaburzenia czynności nerek
Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CL cr
2 ) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CL cr
2 ) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CL cr
2 ). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie
wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CL cr
2 ).
Zaburzenia czynności wątroby
Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie prowadzono badań nieklinicznych złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-alfa-reduktazy i antagonistów receptora α 1 -adrenergicznego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.
Dutasteryd
Aktualne badania oceniające ogólną toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.
W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa-reduktazy, podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcem, któremu podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.
Tamsulosyna
Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny.
W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic. Zmiany te spowodowane były
prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego.
Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników.
Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Osłonka kapsułki twardej: Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna
Zawartość kapsułki miękkiej z dutasterydem Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II Butylohydroksytoluen (E 321)
Osłonka kapsułki miękkiej: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych (o średniej długości łańcucha) Lecytyna (może zawierać olej sojowy)
Peletki z tamsulosyną Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% (zawiera sodu laurylosiarczan oraz polisorbat 80) Celuloza mikrokrystaliczna Dibutylu sebacynian Polisorbat 80 Krzemionka koloidalna uwodniona Wapnia stearynian
Tusz czarny Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zamknięta polipropylenową zakrętką, zawierająca środek pochłaniający wilgoć.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaDutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4).
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUExeltis Poland Sp. z o.o. ul. Szamocka 8 01-748 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.04.2020