Midazolam SUN
Midazolamum
Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce 1mg/ml | Midazolamum 1mg/ml
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Terapia S.A., Holandia Rumunia
Ulotka
V005 1 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Midazolam SUN, 1 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolamum
Do podawania pacjentom dorosłym
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Midazolam SUN należy do grupy leków zwanych benzodiazepinami. To lek charakteryzujący się krótkim działaniem, przeznaczony do wywoływania stanu głębokiego uspokojenia oraz uśpienia (sedacji), a także do łagodzenia objawów lęku i zmniejszania napięcia mięśni.
Lek stosowany jest w sedacji u pacjentów dorosłych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.
Jeśli którakolwiek z powyższych informacji dotyczy pacjenta, nie należy u niego stosować leku Midazolam SUN. Jeśli pacjent nie jest pewien, czy te informacje dotyczą jego, powinien powiedzieć to lekarzowi przed podaniem leku.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Podawanie midazolamu może obniżać kurczliwość mięśnia sercowego (zdolność mięśnia sercowego do kurczenia się) i wywoływać bezdech (przerwy w oddychaniu). Rzadko obserwowano ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, takie jak depresja oddechowa (spowolnienie lub spłycenie oddechu), bezdech, nagłe zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Aby uniknąć tych działań, lek należy wstrzykiwać powoli i w możliwie najmniejszej dawce.
Opisywano reakcje paradoksalne i niepamięć następczą (utrata pamięci dotycząca ostatnich zdarzeń) po zastosowaniu midazolamu (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). V005 2
Dorośli Przed podaniem leku Midazolam SUN należy omówić to z lekarzem, jeśli: - pacjent ma więcej niż 60 lat, - pacjent jest przewlekle chory (np. ma przewlekłe choroby układu oddechowego, nerek, wątroby lub serca), - pacjent jest osłabiony (ma chorobę, która sprawia, że czuje się bardzo osłabiony, wyczerpany i brakuje mu energii), - u pacjenta stwierdzono stan zwany „zespołem bezdechu sennego” (zatrzymanie oddechu podczas snu), dlatego pacjent może być ściśle monitorowany, - u pacjenta występuje nużliwość mięśni (choroba nerwowo-mięśniowa charakteryzująca się osłabieniem siły mięśni), - pacjent nadużywa lub nadużywał w przeszłości alkoholu. Alkohol może nasilać działanie leku Midazolam SUN, prowadząc prawdopodobnie do sedacji, która może spowodować śpiączkę lub zgon. - pacjent regularnie przyjmuje leki lub miał problemy z zażywaniem leków w przeszłości. Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub ma on wątpliwości, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Midazolam SUN.
Midazolam SUN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym wydawanych bez recepty i roślinnych.
Jest to bardzo ważne, gdyż jednoczesne stosowanie kilku leków może zwiększ ać lub osłabiać ich działanie.
Należy w szczególności poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent przyjmuje któryś z wymienionych poniżej leków: - leki uspokajające (stosowane w stanach niepokoju oraz w celu ułatwienia zasypiania), - leki nasenne, - leki usypiające (wprowadzające w stan wyciszenia lub powodujące senność), - leki przeciwdepresyjne (leki stosowane w leczeniu depresji), - narkotyczne leki przeciwbólowe (silnie działające leki przeciwbólowe), - leki przeciwhistaminowe (leki stosowane w leczeniu alergii), - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, worykonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol), - antybiotyki makrolidowe (takie jak erytromycyna lub klarytromycyna), - diltiazem (lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego), - leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV zwane inhibitorami proteazy (takie jak sakwinawir), - leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (inhibitory proteazy, takie jak boceprewir i telaprewir), - atorwastatyna (lek obniżający poziom cholesterolu), - ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu zakażenia prątkami, np. gruźlicy), - tikagrelor (stosowany w zapobieganiu zawałowi serca), - ziele dziurawca zwyczajnego (lek roślinny). Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub ma on wątpliwości, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Midazolam SUN.
Zabiegi chirurgiczne Jeśli pacjentowi będzie podawany lek znieczulający przed zabiegiem chirurgicznym lub leczeniem dentystycznym (w tym wziewne środki znieczulające) ważne, aby poinformować lekarza lub stomatologa o tym, że pacjent przyjmował lek Midazolam SUN.
Stosowanie leku Midazolam SUN z alkoholem Podczas stosowania midazolamu pacjentowi nie wolno pić alkoholu, gdyż może on znacznie nasilać efekt sedacyjny leku Midazolam SUN i powodować problemy z oddychaniem.
Ciąża i karmienie piersią V005 3 Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz zadecyduje, czy ten lek jest dla niej odpowiedni.
Midazolam SUN stosowany we wczesnej ciąży może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku.
Podawanie dużych dawek pod koniec ciąży, w trakcie porodu lub cesarskiego cięcia powoduje, że u matki może wystąpić ryzyko zachłyśnięcia się, a u noworodka zaburzenia rytmu serca, hipotonia (obniżone napięcie mięśniowe), problemy ze ssaniem, obniżona temperatura ciała oraz depresja oddechowa (trudności z oddychaniem). W przypadku długotrwałego stosowania pod koniec ciąży, u dziecka może rozwinąć się fizyczne uzależnienie, a po porodzie mogą wystąpić objawy odstawienia.
Midazolam SUN może przenikać do mleka ludzkiego, w związku z czym kobiety nie powinny karmić piersią przez 24 godziny od przyjęcia leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn - Midazolam SUN może powodować senność, zaburzenia pamięci, spadek koncentracji i koordynacji. Objawy te mogą z kolei wpływać na wykonywanie zadań wymagających precyzji, jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. - Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do chwili powrotu do całkowitej sprawności. O tym, kiedy pacjent może ponownie podjąć te czynności, powinien zadecydować lekarz. - Nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego leku, dopóki nie będzie wiadomo jaki ma wpływ na pacjenta. - Prowadzenie pojazdów, podczas gdy lek wpływa na zdolność ich prowadzenia, jest wykroczeniem. - Wykroczeniem nie będzie gdy: - Lek został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. - Pacjent przyjął lek zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do leku. - Lek nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów.
W przypadku wątpliwości, czy prowadzenie pojazdów podczas przyjmowania tego leku jest bezpieczne należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. - Brak snu lub spożycie alkoholu może także pogorszyć koncentrację. - Po zabiegu pacjent powinien udać się do domu w towarzystwie opiekuna będącego osobą dorosł ą.
Midazolam SUN zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera 157,36 mg sodu (główny składnik soli kuchennej) w każdej ampułko- strzykawce. Jest to równoważne 7,9% maksymalnego dziennego spożycia sodu przez osobę dorosłą.
Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce opieki zdrowia (szpital, klinika) wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego, serca i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu możliwych działań niepożądanych.
Dawkowanie u dorosłych Odpowiednią dawkę leku dla danego pacjenta ustala lekarz. Dawki zależą od planowanego leczenia i wymagań dotyczących określonego poziomu uspokojenia oraz uśpienia (poziomu sedacji). Wielkość dawki w konkretnym przypadku zależy od masy ciała pacjenta, jego wieku, ogólnego stanu zdrowia, jednocześnie stosowanych leków, reakcji na midazolam oraz tego, czy inne podawane jednocześnie leki V005 4 będ ą wpływały na działanie produktu Midazolam SUN.
Jeśli pacjent ma otrzymać silne leki przeciwbólowe, zostaną one podane w pierwszej kolejności, a dopiero potem zostanie podany midazolam w dawce odpowiednio dostosowanej do pacjenta.
Dzieci Lek Midazolam SUN nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na całkowitą ilość midazolamu zawartego w ampułko-strzykawce.
Sposób podawania Midazolam SUN można podawać na dwa różne sposoby: - przez powolne wstrzyknięcie do żyły (wstrzyknięcie dożylne) - przez specjalny przewód wprowadzony do żyły (infuzja dożylna).
Po zabiegu pacjent powinien zawsze udać się do domu w towarzystwie opiekuna (osoby dorosłej).
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Midazolam SUN Lek podaje lekarz lub pielęgniarka. Jeśli u pacjenta dojdzie do przypadkowego przedawkowania, może to prowadzić do: - senności, - utraty koordynacji ruchów i odruchów, - dyzartrii (zaburzeń mowy) - oczopląsu (mimowolnych ruchów gałek ocznych), - niedociśnienia tętniczego (hypotensja), - bezdechu, depresji oddechowo-krążeniowej ( spowolnienie lub zatrzymanie oddechu i pracy serca) i śpiączki.
Przerwanie stosowania leku Midazolam SUN W przypadku przewlekłego stosowania midazolamu (przez długi czas) u pacjenta może: - rozwinąć się tolerancja na midazolam. Lek staje się mniej skuteczny i działa słabiej. - wystąpić uzależnienie i objawy odstawienia (patrz poniżej).
Lekarz będzie stopniowo zmniejszał dawkę leku, aby uniknąć wystąpienia tych działań.
Podczas przyjmowania midazolamu zaobserwowano następujące działania niepożądane, szczególnie u osób w podeszłym wieku: niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, mimowolne ruchy, nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresję, lęk, koszmary, omamy (widzenie i prawdopodobnie słyszenie rzeczy, których nie ma), psychozy (utrata kontaktu z rzeczywistością), niewłaściwe zachowanie, ekscytacja i akty przemocy (są one również znane jako reakcje paradoksalne, które są skutkami odwrotnymi do efektów normalnie oczekiwanych dla leku). Jeśli wystąpią takie objawy, lekarz rozważy przerwanie leczenia lekiem Midazolam SUN.
Objawy odstawienia: Benzodiazepiny, takie jak Midazolam SUN, mogą powodować uzależnienie, jeśli są stosowane przez długi czas (na przykład na oddziale intensywnej terapii). Oznacza to, że jeżeli u pacjenta podawanie leku zostanie przerwane lub dawka zostanie obniżona zbyt szybko, mogą wystąpić objawy odstawienia obejmujące: - bóle głowy, - biegunka, - bóle mięśni, - lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientację, drażliwość, - niemożność zaśnięcia, - zmiany nastroju, - omamy (widzenie i słyszenie rzeczy, których nie ma), - drgawki.
W ciężkich przypadkach odstawienia może wystąpić: uczucie utraty kontaktu z rzeczywistością, drętwienie i mrowienie kończyn (np. dłoni i stóp), wrażliwość na światło, hałas i dotyk.
V005 5 W przypadku pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Wymienione niżej działania niepożądane występowały z nieznaną częstością.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Midazolam SUN i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Mogą to być działania groźne dla życia i wymagać podjęcia pilnego leczenia: - wstrząs anafilaktyczny (zagrażająca życiu reakcja alergiczna). Objawami są nagła wysypka, świąd lub pokrzywka; obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części ciała. U pacjenta może również wystąpić duszność, świszczący oddech lub problemy z oddychaniem, lub bladość skóry, słaby i szybki puls lub uczucie utraty przytomności. Ponadto może wystąpić ból w klatce piersiowej, który może być oznaką potencjalnie poważnej reakcji alergicznej zwanej zespołem Kounisa. - zawał serca (zatrzymanie akcji serca). Objawami są ból w klatce piersiowej, który może promieniować do szyi, ramion i w dół do lewego ramienia. - trudności w oddychaniu, także z powikłaniami (czasami wywołujące zatrzymanie oddychania) - dławienie się i nagła niedrożność dróg oddechowych (skurcz krtani).
Działania niepożądane zagrażające życiu częściej występują u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce.
Inne działania niepożądane (częstość nieznana)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego: - ogólne reakcje alergiczne (reakcje skórne, ze strony serca i układu krwionośnego, świszczący oddech)
Zaburzenia psychiczne: - niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość - nerwowość, lęk - wrogość, gniew lub agresywne zachowania - podekscytowanie - nadpobudliwość - zmiany libido - niewłaściwe zachowanie
Zaburzenia mięśniowe - skurcze mięśni i drżenie mięśni (niekontrolowane drżenie mięśni)
Zaburzenia układu nerwowego - splątanie, dezorientacja - zaburzenia emocjonalne i nastroju, mimowolne ruchy - koszmary, nietypowe sny - omamy (widzenie i ewentualnie słyszenie rzeczy, których nie ma) - psychozy (utrata kontaktu z rzeczywistością) - senność i długotrwała sedacja - ograniczona uwaga - ból głowy - zawroty głowy - trudność z koordynacją ruchów mięśni - chwilowa utrata pamięci (czas trwania zależy od ilości otrzymanego leku Midazolam SUN; może V005 6 wystąpić już po leczeniu. W pojedynczych przypadkach utrata pamięci była przedłużona) - uzależnienie, nadużywanie leku
Zaburzenia sercowo-naczyniowe: - niskie ciśnienie tętnicze krwi - wolna akcja serca - zaczerwienienie twarzy i szyi (uderzenia gorąca), omdlenia lub ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego: - spłycenie oddechu - czkawka
Zaburzenia żołądkowo–jelitowe i jamy ustnej: - mdłości lub wymioty - zaparcia - suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry: - wysypka, - pokrzywka (wysypka grudkowata), - swędzenie
Stany w miejscu podania: - zaczerwienienie - obrzęk skóry - zakrzepy lub ból w miejscu podania leku
Urazy: - pacjenci przyjmujący leki z grupy benzodiazepin są narażeni na ryzyko upadku i złamania kości. Zwiększa się ono u osób starszych i osób przyjmujących inne leki uspokajające (w tym alkohol).
Zaburzenia ogólne: - zmęczenie (znużenie)
Osoby w podeszłym wieku: - prawdopodobieństwo zagrażających życiu działań niepożądanych wzrasta u pacjentów powyżej 60. roku życia oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce.
Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek: - u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. V005 7 Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować leku Midazolam SUN po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i ampułko-strzykawce po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Lekarz lub farmaceuta jest odpowiedzialny za przechowywanie leku Midazolam SUN oraz za prawidłowe usunięcie wszelkich niezużytych pozostałości.
Co zawiera lek Midazolam SUN - Substancją czynną leku jest midazolam. Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu.
Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu.
Inne składniki leku to: sodu chlorek, kwas solny 0,5 % (do ustalenia pH) oraz sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Midazolam SUN i co zawiera opakowanie Midazolam SUN to przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór do wstrzykiwań/do infuzji.
Lek Midazolam SUN jest dostępny w opakowaniu blistrowym zawierającym jedną ampułko-strzykawkę zawierającą 50 mL roztworu do wstrzykiwań/do infuzji.
Podmiot odpowiedzialny Sun Pharmaceuticals Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 Holandia
Wytwórca/Importer Sun Pharmaceuticals Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 Holandia
Terapia S.A. Strada Fabricii nr. 124 400632, Cluj-Napoca Cluj County Rumunia
V005 8 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Francja Midazolam SUN Hiszpania Midazolam SUN Niemcy Midazolam SUN Polska Midazolam SUN Rumunia Midazolam SUN Wielka Brytania Midazolam Włochy Midazolam SUN
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Ranbaxy (Poland) Sp. z o. o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09.08.2023 r. V005 9
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
INFORMACJE DLA PERSONELU MEDYCZNEGO
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego w celu uzyskania pełnych informacji na temat przepisywania leku.
Dawkowanie i sposób podania
Midazolam jest silnie działającą substancją, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku od 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie podano w tabeli.
Dodatkowe informacje zamieszczono pod tabelą.
Wskazanie Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03 – do 0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg/godz.
Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej
Wymagany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając lek w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych leków.
Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawana powoli, w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2 - minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć.
Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależn ości od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym.
Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Jeśli wymagane je st podanie większych dawek, należy stosować Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL.
Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę leku i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia tętniczego krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem.
V005 10 Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej, działanie sedatywne u pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone ze względu na kumulację glukuronidu 1’-hydroksymidazolamu.
Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku konieczne może być zmniejszenie dawki midazolamu oraz monitorowanie czynności życiowych pacjenta.
Niezgodności Z powodu braku badań nad zgodnością tego produktu leczniczego z innymi produktami farmaceutycznymi, nie wolno w jednym podaniu mieszać go z nimi. Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można tego uniknąć, należy ograniczyć czas stosowania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW do 24 godzin.
Szczególne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Midazolam SUN, 1 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolamum
Do podawania pacjentom dorosłym
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Midazolam SUN i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Midazolam SUN
3. Jak stosować lek Midazolam SUN
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Midazolam SUN
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Midazolam SUN i w jakim celu się go stosuje
Midazolam SUN należy do grupy leków zwanych benzodiazepinami. To lek charakteryzujący się krótkim działaniem, przeznaczony do wywoływania stanu głębokiego uspokojenia oraz uśpienia (sedacji), a także do łagodzenia objawów lęku i zmniejszania napięcia mięśni.
Lek stosowany jest w sedacji u pacjentów dorosłych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Midazolam SUN
Kiedy NIE stosować leku Midazolam SUN - jeśli pacjent ma uczulenie na midazolam lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na leki z grupy benzodiazepin, takie jak diazepam lub nitrazepam, - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia oddychania.Jeśli którakolwiek z powyższych informacji dotyczy pacjenta, nie należy u niego stosować leku Midazolam SUN. Jeśli pacjent nie jest pewien, czy te informacje dotyczą jego, powinien powiedzieć to lekarzowi przed podaniem leku.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Podawanie midazolamu może obniżać kurczliwość mięśnia sercowego (zdolność mięśnia sercowego do kurczenia się) i wywoływać bezdech (przerwy w oddychaniu). Rzadko obserwowano ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, takie jak depresja oddechowa (spowolnienie lub spłycenie oddechu), bezdech, nagłe zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Aby uniknąć tych działań, lek należy wstrzykiwać powoli i w możliwie najmniejszej dawce.
Opisywano reakcje paradoksalne i niepamięć następczą (utrata pamięci dotycząca ostatnich zdarzeń) po zastosowaniu midazolamu (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). V005 2
Dorośli Przed podaniem leku Midazolam SUN należy omówić to z lekarzem, jeśli: - pacjent ma więcej niż 60 lat, - pacjent jest przewlekle chory (np. ma przewlekłe choroby układu oddechowego, nerek, wątroby lub serca), - pacjent jest osłabiony (ma chorobę, która sprawia, że czuje się bardzo osłabiony, wyczerpany i brakuje mu energii), - u pacjenta stwierdzono stan zwany „zespołem bezdechu sennego” (zatrzymanie oddechu podczas snu), dlatego pacjent może być ściśle monitorowany, - u pacjenta występuje nużliwość mięśni (choroba nerwowo-mięśniowa charakteryzująca się osłabieniem siły mięśni), - pacjent nadużywa lub nadużywał w przeszłości alkoholu. Alkohol może nasilać działanie leku Midazolam SUN, prowadząc prawdopodobnie do sedacji, która może spowodować śpiączkę lub zgon. - pacjent regularnie przyjmuje leki lub miał problemy z zażywaniem leków w przeszłości. Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub ma on wątpliwości, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Midazolam SUN.
Midazolam SUN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym wydawanych bez recepty i roślinnych.
Jest to bardzo ważne, gdyż jednoczesne stosowanie kilku leków może zwiększ ać lub osłabiać ich działanie.
Należy w szczególności poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent przyjmuje któryś z wymienionych poniżej leków: - leki uspokajające (stosowane w stanach niepokoju oraz w celu ułatwienia zasypiania), - leki nasenne, - leki usypiające (wprowadzające w stan wyciszenia lub powodujące senność), - leki przeciwdepresyjne (leki stosowane w leczeniu depresji), - narkotyczne leki przeciwbólowe (silnie działające leki przeciwbólowe), - leki przeciwhistaminowe (leki stosowane w leczeniu alergii), - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, worykonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol), - antybiotyki makrolidowe (takie jak erytromycyna lub klarytromycyna), - diltiazem (lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego), - leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV zwane inhibitorami proteazy (takie jak sakwinawir), - leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (inhibitory proteazy, takie jak boceprewir i telaprewir), - atorwastatyna (lek obniżający poziom cholesterolu), - ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu zakażenia prątkami, np. gruźlicy), - tikagrelor (stosowany w zapobieganiu zawałowi serca), - ziele dziurawca zwyczajnego (lek roślinny). Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub ma on wątpliwości, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Midazolam SUN.
Zabiegi chirurgiczne Jeśli pacjentowi będzie podawany lek znieczulający przed zabiegiem chirurgicznym lub leczeniem dentystycznym (w tym wziewne środki znieczulające) ważne, aby poinformować lekarza lub stomatologa o tym, że pacjent przyjmował lek Midazolam SUN.
Stosowanie leku Midazolam SUN z alkoholem Podczas stosowania midazolamu pacjentowi nie wolno pić alkoholu, gdyż może on znacznie nasilać efekt sedacyjny leku Midazolam SUN i powodować problemy z oddychaniem.
Ciąża i karmienie piersią V005 3 Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz zadecyduje, czy ten lek jest dla niej odpowiedni.
Midazolam SUN stosowany we wczesnej ciąży może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku.
Podawanie dużych dawek pod koniec ciąży, w trakcie porodu lub cesarskiego cięcia powoduje, że u matki może wystąpić ryzyko zachłyśnięcia się, a u noworodka zaburzenia rytmu serca, hipotonia (obniżone napięcie mięśniowe), problemy ze ssaniem, obniżona temperatura ciała oraz depresja oddechowa (trudności z oddychaniem). W przypadku długotrwałego stosowania pod koniec ciąży, u dziecka może rozwinąć się fizyczne uzależnienie, a po porodzie mogą wystąpić objawy odstawienia.
Midazolam SUN może przenikać do mleka ludzkiego, w związku z czym kobiety nie powinny karmić piersią przez 24 godziny od przyjęcia leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn - Midazolam SUN może powodować senność, zaburzenia pamięci, spadek koncentracji i koordynacji. Objawy te mogą z kolei wpływać na wykonywanie zadań wymagających precyzji, jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. - Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do chwili powrotu do całkowitej sprawności. O tym, kiedy pacjent może ponownie podjąć te czynności, powinien zadecydować lekarz. - Nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego leku, dopóki nie będzie wiadomo jaki ma wpływ na pacjenta. - Prowadzenie pojazdów, podczas gdy lek wpływa na zdolność ich prowadzenia, jest wykroczeniem. - Wykroczeniem nie będzie gdy: - Lek został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. - Pacjent przyjął lek zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do leku. - Lek nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów.
W przypadku wątpliwości, czy prowadzenie pojazdów podczas przyjmowania tego leku jest bezpieczne należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. - Brak snu lub spożycie alkoholu może także pogorszyć koncentrację. - Po zabiegu pacjent powinien udać się do domu w towarzystwie opiekuna będącego osobą dorosł ą.
Midazolam SUN zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera 157,36 mg sodu (główny składnik soli kuchennej) w każdej ampułko- strzykawce. Jest to równoważne 7,9% maksymalnego dziennego spożycia sodu przez osobę dorosłą.
3. Jak stosować lek Midazolam SUN
Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce opieki zdrowia (szpital, klinika) wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego, serca i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu możliwych działań niepożądanych.
Dawkowanie u dorosłych Odpowiednią dawkę leku dla danego pacjenta ustala lekarz. Dawki zależą od planowanego leczenia i wymagań dotyczących określonego poziomu uspokojenia oraz uśpienia (poziomu sedacji). Wielkość dawki w konkretnym przypadku zależy od masy ciała pacjenta, jego wieku, ogólnego stanu zdrowia, jednocześnie stosowanych leków, reakcji na midazolam oraz tego, czy inne podawane jednocześnie leki V005 4 będ ą wpływały na działanie produktu Midazolam SUN.
Jeśli pacjent ma otrzymać silne leki przeciwbólowe, zostaną one podane w pierwszej kolejności, a dopiero potem zostanie podany midazolam w dawce odpowiednio dostosowanej do pacjenta.
Dzieci Lek Midazolam SUN nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na całkowitą ilość midazolamu zawartego w ampułko-strzykawce.
Sposób podawania Midazolam SUN można podawać na dwa różne sposoby: - przez powolne wstrzyknięcie do żyły (wstrzyknięcie dożylne) - przez specjalny przewód wprowadzony do żyły (infuzja dożylna).
Po zabiegu pacjent powinien zawsze udać się do domu w towarzystwie opiekuna (osoby dorosłej).
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Midazolam SUN Lek podaje lekarz lub pielęgniarka. Jeśli u pacjenta dojdzie do przypadkowego przedawkowania, może to prowadzić do: - senności, - utraty koordynacji ruchów i odruchów, - dyzartrii (zaburzeń mowy) - oczopląsu (mimowolnych ruchów gałek ocznych), - niedociśnienia tętniczego (hypotensja), - bezdechu, depresji oddechowo-krążeniowej ( spowolnienie lub zatrzymanie oddechu i pracy serca) i śpiączki.
Przerwanie stosowania leku Midazolam SUN W przypadku przewlekłego stosowania midazolamu (przez długi czas) u pacjenta może: - rozwinąć się tolerancja na midazolam. Lek staje się mniej skuteczny i działa słabiej. - wystąpić uzależnienie i objawy odstawienia (patrz poniżej).
Lekarz będzie stopniowo zmniejszał dawkę leku, aby uniknąć wystąpienia tych działań.
Podczas przyjmowania midazolamu zaobserwowano następujące działania niepożądane, szczególnie u osób w podeszłym wieku: niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, mimowolne ruchy, nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresję, lęk, koszmary, omamy (widzenie i prawdopodobnie słyszenie rzeczy, których nie ma), psychozy (utrata kontaktu z rzeczywistością), niewłaściwe zachowanie, ekscytacja i akty przemocy (są one również znane jako reakcje paradoksalne, które są skutkami odwrotnymi do efektów normalnie oczekiwanych dla leku). Jeśli wystąpią takie objawy, lekarz rozważy przerwanie leczenia lekiem Midazolam SUN.
Objawy odstawienia: Benzodiazepiny, takie jak Midazolam SUN, mogą powodować uzależnienie, jeśli są stosowane przez długi czas (na przykład na oddziale intensywnej terapii). Oznacza to, że jeżeli u pacjenta podawanie leku zostanie przerwane lub dawka zostanie obniżona zbyt szybko, mogą wystąpić objawy odstawienia obejmujące: - bóle głowy, - biegunka, - bóle mięśni, - lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientację, drażliwość, - niemożność zaśnięcia, - zmiany nastroju, - omamy (widzenie i słyszenie rzeczy, których nie ma), - drgawki.
W ciężkich przypadkach odstawienia może wystąpić: uczucie utraty kontaktu z rzeczywistością, drętwienie i mrowienie kończyn (np. dłoni i stóp), wrażliwość na światło, hałas i dotyk.
V005 5 W przypadku pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Wymienione niżej działania niepożądane występowały z nieznaną częstością.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Midazolam SUN i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Mogą to być działania groźne dla życia i wymagać podjęcia pilnego leczenia: - wstrząs anafilaktyczny (zagrażająca życiu reakcja alergiczna). Objawami są nagła wysypka, świąd lub pokrzywka; obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części ciała. U pacjenta może również wystąpić duszność, świszczący oddech lub problemy z oddychaniem, lub bladość skóry, słaby i szybki puls lub uczucie utraty przytomności. Ponadto może wystąpić ból w klatce piersiowej, który może być oznaką potencjalnie poważnej reakcji alergicznej zwanej zespołem Kounisa. - zawał serca (zatrzymanie akcji serca). Objawami są ból w klatce piersiowej, który może promieniować do szyi, ramion i w dół do lewego ramienia. - trudności w oddychaniu, także z powikłaniami (czasami wywołujące zatrzymanie oddychania) - dławienie się i nagła niedrożność dróg oddechowych (skurcz krtani).
Działania niepożądane zagrażające życiu częściej występują u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce.
Inne działania niepożądane (częstość nieznana)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego: - ogólne reakcje alergiczne (reakcje skórne, ze strony serca i układu krwionośnego, świszczący oddech)
Zaburzenia psychiczne: - niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość - nerwowość, lęk - wrogość, gniew lub agresywne zachowania - podekscytowanie - nadpobudliwość - zmiany libido - niewłaściwe zachowanie
Zaburzenia mięśniowe - skurcze mięśni i drżenie mięśni (niekontrolowane drżenie mięśni)
Zaburzenia układu nerwowego - splątanie, dezorientacja - zaburzenia emocjonalne i nastroju, mimowolne ruchy - koszmary, nietypowe sny - omamy (widzenie i ewentualnie słyszenie rzeczy, których nie ma) - psychozy (utrata kontaktu z rzeczywistością) - senność i długotrwała sedacja - ograniczona uwaga - ból głowy - zawroty głowy - trudność z koordynacją ruchów mięśni - chwilowa utrata pamięci (czas trwania zależy od ilości otrzymanego leku Midazolam SUN; może V005 6 wystąpić już po leczeniu. W pojedynczych przypadkach utrata pamięci była przedłużona) - uzależnienie, nadużywanie leku
Zaburzenia sercowo-naczyniowe: - niskie ciśnienie tętnicze krwi - wolna akcja serca - zaczerwienienie twarzy i szyi (uderzenia gorąca), omdlenia lub ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego: - spłycenie oddechu - czkawka
Zaburzenia żołądkowo–jelitowe i jamy ustnej: - mdłości lub wymioty - zaparcia - suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry: - wysypka, - pokrzywka (wysypka grudkowata), - swędzenie
Stany w miejscu podania: - zaczerwienienie - obrzęk skóry - zakrzepy lub ból w miejscu podania leku
Urazy: - pacjenci przyjmujący leki z grupy benzodiazepin są narażeni na ryzyko upadku i złamania kości. Zwiększa się ono u osób starszych i osób przyjmujących inne leki uspokajające (w tym alkohol).
Zaburzenia ogólne: - zmęczenie (znużenie)
Osoby w podeszłym wieku: - prawdopodobieństwo zagrażających życiu działań niepożądanych wzrasta u pacjentów powyżej 60. roku życia oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce.
Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek: - u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. V005 7 Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Midazolam SUN
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować leku Midazolam SUN po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i ampułko-strzykawce po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Lekarz lub farmaceuta jest odpowiedzialny za przechowywanie leku Midazolam SUN oraz za prawidłowe usunięcie wszelkich niezużytych pozostałości.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Midazolam SUN - Substancją czynną leku jest midazolam. Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu.
Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu.
Inne składniki leku to: sodu chlorek, kwas solny 0,5 % (do ustalenia pH) oraz sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Midazolam SUN i co zawiera opakowanie Midazolam SUN to przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór do wstrzykiwań/do infuzji.
Lek Midazolam SUN jest dostępny w opakowaniu blistrowym zawierającym jedną ampułko-strzykawkę zawierającą 50 mL roztworu do wstrzykiwań/do infuzji.
Podmiot odpowiedzialny Sun Pharmaceuticals Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 Holandia
Wytwórca/Importer Sun Pharmaceuticals Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 Holandia
Terapia S.A. Strada Fabricii nr. 124 400632, Cluj-Napoca Cluj County Rumunia
V005 8 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Francja Midazolam SUN Hiszpania Midazolam SUN Niemcy Midazolam SUN Polska Midazolam SUN Rumunia Midazolam SUN Wielka Brytania Midazolam Włochy Midazolam SUN
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Ranbaxy (Poland) Sp. z o. o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09.08.2023 r. V005 9
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
INFORMACJE DLA PERSONELU MEDYCZNEGO
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego w celu uzyskania pełnych informacji na temat przepisywania leku.
Dawkowanie i sposób podania
Midazolam jest silnie działającą substancją, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku od 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie podano w tabeli.
Dodatkowe informacje zamieszczono pod tabelą.
Wskazanie Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03 – do 0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg/godz.
Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej
Wymagany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając lek w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych leków.
Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawana powoli, w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2 - minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć.
Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależn ości od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym.
Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Jeśli wymagane je st podanie większych dawek, należy stosować Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL.
Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę leku i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia tętniczego krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem.
V005 10 Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej, działanie sedatywne u pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone ze względu na kumulację glukuronidu 1’-hydroksymidazolamu.
Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku konieczne może być zmniejszenie dawki midazolamu oraz monitorowanie czynności życiowych pacjenta.
Niezgodności Z powodu braku badań nad zgodnością tego produktu leczniczego z innymi produktami farmaceutycznymi, nie wolno w jednym podaniu mieszać go z nimi. Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można tego uniknąć, należy ograniczyć czas stosowania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW do 24 godzin.
Szczególne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Charakterystyka
V005 1
ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
V005 2
Midazolam SUN, 1 mg/mL roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce
Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu.
Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 157,36 mg (6,84 mmol) sodu. W każdym mililitrze znajduje się 3,15 mg (0,14 mmol) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych - patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji
Przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór, o wartości pH od 2,9 do 3,7 i osmolalności wynoszącej od 230 do 290 mOsm/kg.
Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.
Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo- oddechowej.
V005 3 Standardowe dawkowanie
Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli:
Wskazanie do stosowania Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz.
Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej
Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).
Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2 - minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć.
Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym.
Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek.
Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem.
V005 4 Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu 1’– hydroksymidazolamu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz odpowiednie monitorowanie czynności życiowych pacjenta (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce.
Sposób podawania
Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych. Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta.
W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji.
W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady.
Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki.
- nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. V005 5
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8).
Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w podstawowym leczeniu zaburzeń psychotycznych.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka: - pacjentom w wieku powyżej 60 lat - pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np: - pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, - pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, - pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, benzodiazepiny mogą przyspieszyć lub nasilić encefalopatię), - pacjentom z zaburzeniami czynności serca.
Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych.
Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis).
Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).
Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8).
Objawy odstawienia Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, biegunka, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, rozdrażnienie, zaburzenia snu, wahania nastroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.
Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką, ze wzrostem ryzyka przy większych dawkach. Długotrwała niepamięć może stanowić problem u V005 6 pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjenci powinni być zwalniani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko w towarzystwie opiekuna.
Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój ruchowy, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresja, lęk, koszmary, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie, akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po podaniu dużych dawek i (lub) kiedy produkt wstrzyknięto szybko. Najczęstsze występowanie takich reakcji zgłaszano u osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.
Zmiana w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i może wystąpić konieczność odpowiedniej modyfikacji dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu z organizmu może być również opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub małą pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2).
Bezdech senny Midazolam należy stosować ze wzmożoną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan.
Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego Należy unikać stosowania midazolamu jednocześnie z alkoholem i (lub) środkami powodującymi depresję OUN, ponieważ może to spowodować nasilenie działania midazolamu z możliwą ciężk ą sedacją, która może spowodować śpiączkę lub zgon lub znaczącą klinicznie depresję układu oddechowego (patrz punkt 4.5).
Uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub substancji psychoaktywnych.
Kryteria wypisania pacjenta z zakładu opieki zdrowotnej Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko, gdy tak zaleci lekarz i wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Zalecane jest, aby pacjent wracał do domu z osobą towarzyszącą.
Jedna ampułko-strzykawka produktu leczniczego Midazolam SUN zawiera 6,84 mmol (czyli 157,36 mg) sodu, co odpowiada 7,9% wartości maksymalnego dobowego spożycia sodu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia dla osób dorosłych wynoszącego 2 g.
Midazolam SUN nie jest przeznaczony do stosowania doustnego.
Interakcje farmakokinetyczne V005 7 Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać , że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych.
W przypadku jednoczesnego podania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne może być silniejsze, dłużej utrzymujące się oraz może być wymagana mniejsza dawka. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas przyjmowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 2.
Działanie midazolamu może być słabsze i krócej utrzymujące się w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A i może być też wymagana większa dawka. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 3.
Należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji potrzebuje kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt oraz kilku dni do jego ustąpienia. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu.
Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych.
Tabela 2: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które hamują CYP3A
Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podanym dożylnie a
Azole przeciwgrzybicze b
Ketokonazol, worykonazol Ketokonazol i worykonazol powodują wzrost stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie podczas, a okres półtrwania w końcowej fazie V005 8 eliminacji wydłużał się około 3-krotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A należy przeprowadzać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol, itrakonazol Zarówno flukonazol i itrakonazol powodowały 2-3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym w przypadku itrakonazolu 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz 1,5-krotnym w przypadku flukonazolu. Pozakonazol Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna Erytromycyna powodowała około 1,6-2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym 1,5-1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu 1,5-2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Telitromycyna, roksytromycyna Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Telitromycyna powodowała 6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Pomimo braku informacji na temat roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie , nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wykazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne środki znieczulające Propofol Dożylne podanie propofolu powodowało wzrost AUC i 1,6- krotny wzrost okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie. Inhibitory proteazy c Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV (ludzki wirus niedoboru odporności) Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Po jednoczesnym podaniu z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. V005 9 W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, należy przestrzegać powyższych zaleceń dotyczących azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ketokonazolu i worykonazolu. Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Efekt ten spowodował 3,4-krotne zwiększenie AUC po dożylnym podaniu midazolamu i 4-krotnie wydłużył okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Blokery kanału wapniowego Diltiazem Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym pomostowaniu tętnic wieńcowych zwiększyła po dożylnym podaniu midazolamu stężenie w osoczu o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużył się o 43%. Był to mniej niż 4-krotny wzrost obserwowany po doustnym podaniu midazolamu. Werapamil Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększał stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Okres półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji wydłużył się o 41%. Inne produkty/produkty roślinne Atorwastatyna Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: AUC i okres półtrwania dożylnie podawanego midazolamu zwiększono 1,5-krotnie w obecności fentanylu. Nefazodon Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Nefazodon powodował 4-6- krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu przy czym jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużał się 1,6-krotnie. Inhibitory kinazy tyrozynowej Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Przy jednoczesnym podaniu idelalizybu ekspozycja na midazolam podawany doustnie wzrosła średnio 5,4-krotnie. Antagoniści receptora NK1 Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) zależnie od dawki powodowały wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnego około 2,5-3,5-krotnie i wydłużały okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie. Pozostałe Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie W przypadku wielu leków lub leków roślinnych obserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, symeprewir, propyweryna). V005 10 Oczekuje się, że te słabe interakcje będą dalej osłabiane po podaniu dożylnym. a
Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po doustnym niż dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. b
itrakonazolem lub worykonazolem), jego ekspozycja będzie znacznie więk sza w porównaniu do podania dożylnego. c
znacznie większe po podaniu doustnym. Dlatego też nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie.
Tabela 3: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które indukują CYP3A Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podanym dożylnie a
Ryfampicyna Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia dawką 600 mg raz na dobę. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina, fenytoina Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%. Mitotan, enzalutamid Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Obserwowano bardzo silną indukcję CYP3A4 po podaniu mitotanu lub enzalutamidu skutkującą głębokim i długotrwałym zmniejszeniem stężenia midazolamu u pacjentów z nowotworem. AUC midazolamu podanego doustnie zmniejszyło się odpowiednio do 5% i 14% wartości prawidłowych. Tikagrelor Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma tylko niewielki wpływ na dożylnie podawany midazolam (-12%) i 4-hydroksymidazolam (-23%). Klobazam, efawirenz Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Klobazam i efawirenz należą do słabych induktorów metabolizmu midazolamu i powodują zmniejszenie wartości AUC związku macierzystego o około 30%. W rezultacie następuje 4-5-krotne zwiększenie stosunku aktywnego metabolitu (1'-hydroksymidazolam) do związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Wemurafenib Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wemurafenib moduluje izoenzymy CYP i łagodnie indukuje CYP3A4: wielokrotne podawanie dawek powodowało średnie zmniejszenie ekspozycji na midazolam podawany doustnie o 39% (do 80% ). V005 11 Produkty roślinne i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego Ziele dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się. Kwercetyna Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Kwercetyna (zawarta również w miłorzębie japońskim)
o około 20-30%. a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące doustnego podawania midazolamu. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po podaniu doustnym niż po dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję krążeniowo-oddechową.
Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo.
Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4).
Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających.
Ciąża Dane dla midazolamu są niewystarczająca do oceny bezpieczeństwa jego stosowania w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, tak jak w przypadku innych benzodiazepin. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży.
Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu albo jako produktu leczniczego wprowadzającego do znieczulenia przed cięciem cesarskim wywoływało działania niepożądane u matek lub płodów (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia tętna u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka).
Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może dojść do uzależnienia fizycznego. Istnieje także pewne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym.
W związku z tym nie należy stosować midazolamu w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się także podawania tego produktu przed cięciem cesarskim.
V005 12 W przypadku podawania midazolamu przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym zbliżonym do terminu porodu należy uwzględnić wpływ z jego zastosowania na ryzyko dla noworodka.
Karmienie piersią Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu.
Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem.
W przypadku niewystarczającej ilości snu lub spożycia alkoholu prawdopodobieństwo zaburzenia koncentracji może się zwiększyć (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy może upośledzać funkcje poznawcze i może wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów. Przepisując Midazolam SUN pacjentom należy powiedzieć, że: - ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów - nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego produktu leczniczego dopóki nie będzie wiadomo jak wpływa na pacjenta - prowadzenie pojazdów pod wpływem tego produktu leczniczego jest wykroczeniem, chyba że: - produktu leczniczy został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. - pacjent przyjął produktu leczniczy zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do produktu leczniczego. - produktu leczniczego nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów.
Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstoś ć występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań: Zaburzenia układu immunologicznego
częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne
częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia Nadużywanie Reakcje paradoksalne* w tym; niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresja, stany lekowe, koszmary senne, nietypowe sny, V005 13 omamy, psychozy, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania, napady ekscytacji Zaburzenia układu nerwowego
częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawka Drgawki po odstawieniu produktu leczniczego Zaburzenia serca
częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe
częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
częstość nieznana Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit
częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
częstość nieznana Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
częstość nieznana Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne
częstość nieznana Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). ***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym.
Zaburzenie czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, V005 14 zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania.
Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301 Faks: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Postępowanie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął klika różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). V005 15 Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania tego produktu leczniczego można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania.
Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08.
Mechanizm działania: Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmocnieniu neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną.
Chemicznie midazolam jest pochodną grupy imidazobenzodiazepinowej. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia substancjom aktywnym midazolamu tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli z kwasami, dając stabilny i dobrze tolerowany roztwór do iniekcji. Przy fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i powstaje wolna zasada, w wyniku czego powstaje lipofilna substancja o natychmiastowym działaniu. Szybka przemiana metaboliczna i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu trwania efektów.
Efekty farmakodynamiczne Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim czasem trwania. Ma również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym, midazolam zaburza funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne.
Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działa ł najsilniej).
Dystrybucja Po podaniu midazolamu dożylnie krzywa zależności jego stężenia w osoczu od czasu wskazuje na występowanie jednej lub dwóch oddzielnych faz dyspozycji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się z białkami osocza w 96-98%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika powoli i tylko w nieznacznym stopniu. Wykazano, że u ludzi midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu stwierdza się w mleku ludzkim. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter wypływu komórkowego: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów).
Metabolizm Midazolam niemal w całości ulega biotransformacji. Szacuje się, że przez wątrobę usuwane jest 30-60% podanej dawki. Midazolam jest hydroksylowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 1’-hydroksymidazolam (znany również jako alfa-hydroksymidazolam). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% V005 16 związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku.
Eliminacja U młodych, zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu zmniejsza się równolegle. Klirens midazolamu w osoczu wynosi 300-500 mL/min. Metabolity midazolamu wydalane są głównie przez nerki (60-80% dawki podanej dożylnie), jako związek 1’-hydroksymidazolamu z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji leku po podaniu w infuzji dożylnej nie różni się od kinetyki eliminacji po podaniu leku w szybkim wstrzyknięciu (bolusie). Wielokrotne podawanie midazolamu nie indukuje enzymów metabolizujących produkty lecznicze.
Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 4- krotnie.
Pacjenci z otył ością Średni okres półtrwania u tych osób jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (wynosi odpowiednio 5,9 oraz 2,3 godziny) ze względu na zwiększenie objętości dystrybucji skorygowanej względem całkowitej masy ciała o około 50%. Klirens nie różni się istotnie u pacjentów otyłych oraz tych z prawidłową masą ciała.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby klirens może być zmniejszony, a eliminacja może być dłuższa w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu nie zmienia się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy podawać ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji jest wydłużony nawet 6- krotnie.
Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).
V005 17
Sodu chlorek Kwas solny 0,5% (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
Ze względu na brak badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można uniknąć używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW, należy ograniczyć czas ich stosowania do 24 godzin.
Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL wykonana z kopolimeru cyklicznych olefin (COP) z zatyczką z gumy chlorobutylowej oraz korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka, zawierająca 50 mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji. Opakowanie zawiera jeden woreczek z pochłaniaczem tlenu (chroniona patentem mieszanka na bazie żelaza).
W pudełku tekturowym znajduje się jeden blister zawierający jedną ampułko-strzykawkę.
Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Sun Pharmaceuticals Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 Holandia
V005 18
Midazolam SUN, 1 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce - pozwolenie nr Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce - pozwolenie nr
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 września 2019 r.
09.08.2023 r.
ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
V005 2
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Midazolam SUN, 1 mg/mL roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu.
Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 157,36 mg (6,84 mmol) sodu. W każdym mililitrze znajduje się 3,15 mg (0,14 mmol) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych - patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji
Przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór, o wartości pH od 2,9 do 3,7 i osmolalności wynoszącej od 230 do 290 mOsm/kg.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo- oddechowej.
V005 3 Standardowe dawkowanie
Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli:
Wskazanie do stosowania Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz.
Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej
Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).
Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2 - minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć.
Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym.
Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek.
Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem.
V005 4 Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu 1’– hydroksymidazolamu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz odpowiednie monitorowanie czynności życiowych pacjenta (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce.
Sposób podawania
Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych. Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta.
W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji.
W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady.
Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki.
4.3 Przeciwwskazania
- nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. V005 5
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8).
Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w podstawowym leczeniu zaburzeń psychotycznych.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka: - pacjentom w wieku powyżej 60 lat - pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np: - pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, - pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, - pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, benzodiazepiny mogą przyspieszyć lub nasilić encefalopatię), - pacjentom z zaburzeniami czynności serca.
Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych.
Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis).
Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).
Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8).
Objawy odstawienia Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, biegunka, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, rozdrażnienie, zaburzenia snu, wahania nastroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.
Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką, ze wzrostem ryzyka przy większych dawkach. Długotrwała niepamięć może stanowić problem u V005 6 pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjenci powinni być zwalniani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko w towarzystwie opiekuna.
Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój ruchowy, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresja, lęk, koszmary, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie, akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po podaniu dużych dawek i (lub) kiedy produkt wstrzyknięto szybko. Najczęstsze występowanie takich reakcji zgłaszano u osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.
Zmiana w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i może wystąpić konieczność odpowiedniej modyfikacji dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu z organizmu może być również opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub małą pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2).
Bezdech senny Midazolam należy stosować ze wzmożoną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan.
Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego Należy unikać stosowania midazolamu jednocześnie z alkoholem i (lub) środkami powodującymi depresję OUN, ponieważ może to spowodować nasilenie działania midazolamu z możliwą ciężk ą sedacją, która może spowodować śpiączkę lub zgon lub znaczącą klinicznie depresję układu oddechowego (patrz punkt 4.5).
Uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub substancji psychoaktywnych.
Kryteria wypisania pacjenta z zakładu opieki zdrowotnej Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko, gdy tak zaleci lekarz i wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Zalecane jest, aby pacjent wracał do domu z osobą towarzyszącą.
Jedna ampułko-strzykawka produktu leczniczego Midazolam SUN zawiera 6,84 mmol (czyli 157,36 mg) sodu, co odpowiada 7,9% wartości maksymalnego dobowego spożycia sodu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia dla osób dorosłych wynoszącego 2 g.
Midazolam SUN nie jest przeznaczony do stosowania doustnego.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakokinetyczne V005 7 Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać , że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych.
W przypadku jednoczesnego podania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne może być silniejsze, dłużej utrzymujące się oraz może być wymagana mniejsza dawka. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas przyjmowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 2.
Działanie midazolamu może być słabsze i krócej utrzymujące się w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A i może być też wymagana większa dawka. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 3.
Należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji potrzebuje kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt oraz kilku dni do jego ustąpienia. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu.
Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych.
Tabela 2: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które hamują CYP3A
Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podanym dożylnie a
Azole przeciwgrzybicze b
Ketokonazol, worykonazol Ketokonazol i worykonazol powodują wzrost stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie podczas, a okres półtrwania w końcowej fazie V005 8 eliminacji wydłużał się około 3-krotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A należy przeprowadzać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol, itrakonazol Zarówno flukonazol i itrakonazol powodowały 2-3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym w przypadku itrakonazolu 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz 1,5-krotnym w przypadku flukonazolu. Pozakonazol Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna Erytromycyna powodowała około 1,6-2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym 1,5-1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu 1,5-2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Telitromycyna, roksytromycyna Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Telitromycyna powodowała 6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Pomimo braku informacji na temat roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie , nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wykazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne środki znieczulające Propofol Dożylne podanie propofolu powodowało wzrost AUC i 1,6- krotny wzrost okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie. Inhibitory proteazy c Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV (ludzki wirus niedoboru odporności) Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Po jednoczesnym podaniu z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie midazolamu podawanego dożylnie w osoczu wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. V005 9 W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, należy przestrzegać powyższych zaleceń dotyczących azolowych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych, ketokonazolu i worykonazolu. Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Efekt ten spowodował 3,4-krotne zwiększenie AUC po dożylnym podaniu midazolamu i 4-krotnie wydłużył okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Blokery kanału wapniowego Diltiazem Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym pomostowaniu tętnic wieńcowych zwiększyła po dożylnym podaniu midazolamu stężenie w osoczu o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużył się o 43%. Był to mniej niż 4-krotny wzrost obserwowany po doustnym podaniu midazolamu. Werapamil Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększał stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Okres półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji wydłużył się o 41%. Inne produkty/produkty roślinne Atorwastatyna Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: AUC i okres półtrwania dożylnie podawanego midazolamu zwiększono 1,5-krotnie w obecności fentanylu. Nefazodon Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Nefazodon powodował 4-6- krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie w osoczu przy czym jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużał się 1,6-krotnie. Inhibitory kinazy tyrozynowej Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Przy jednoczesnym podaniu idelalizybu ekspozycja na midazolam podawany doustnie wzrosła średnio 5,4-krotnie. Antagoniści receptora NK1 Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) zależnie od dawki powodowały wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnego około 2,5-3,5-krotnie i wydłużały okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie. Pozostałe Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie W przypadku wielu leków lub leków roślinnych obserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, symeprewir, propyweryna). V005 10 Oczekuje się, że te słabe interakcje będą dalej osłabiane po podaniu dożylnym. a
Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po doustnym niż dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. b
itrakonazolem lub worykonazolem), jego ekspozycja będzie znacznie więk sza w porównaniu do podania dożylnego. c
znacznie większe po podaniu doustnym. Dlatego też nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie.
Tabela 3: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które indukują CYP3A Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podanym dożylnie a
Ryfampicyna Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia dawką 600 mg raz na dobę. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%. Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina, fenytoina Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%. Mitotan, enzalutamid Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Obserwowano bardzo silną indukcję CYP3A4 po podaniu mitotanu lub enzalutamidu skutkującą głębokim i długotrwałym zmniejszeniem stężenia midazolamu u pacjentów z nowotworem. AUC midazolamu podanego doustnie zmniejszyło się odpowiednio do 5% i 14% wartości prawidłowych. Tikagrelor Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma tylko niewielki wpływ na dożylnie podawany midazolam (-12%) i 4-hydroksymidazolam (-23%). Klobazam, efawirenz Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Klobazam i efawirenz należą do słabych induktorów metabolizmu midazolamu i powodują zmniejszenie wartości AUC związku macierzystego o około 30%. W rezultacie następuje 4-5-krotne zwiększenie stosunku aktywnego metabolitu (1'-hydroksymidazolam) do związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Wemurafenib Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Wemurafenib moduluje izoenzymy CYP i łagodnie indukuje CYP3A4: wielokrotne podawanie dawek powodowało średnie zmniejszenie ekspozycji na midazolam podawany doustnie o 39% (do 80% ). V005 11 Produkty roślinne i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego Ziele dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się. Kwercetyna Informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Kwercetyna (zawarta również w miłorzębie japońskim)
o około 20-30%. a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące doustnego podawania midazolamu. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyraźne po podaniu doustnym niż po dożylnym podaniu midazolamu. Midazolam SUN nie jest wskazany do podawania doustnego. Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję krążeniowo-oddechową.
Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo.
Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4).
Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Dane dla midazolamu są niewystarczająca do oceny bezpieczeństwa jego stosowania w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, tak jak w przypadku innych benzodiazepin. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży.
Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu albo jako produktu leczniczego wprowadzającego do znieczulenia przed cięciem cesarskim wywoływało działania niepożądane u matek lub płodów (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia tętna u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka).
Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może dojść do uzależnienia fizycznego. Istnieje także pewne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym.
W związku z tym nie należy stosować midazolamu w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się także podawania tego produktu przed cięciem cesarskim.
V005 12 W przypadku podawania midazolamu przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym zbliżonym do terminu porodu należy uwzględnić wpływ z jego zastosowania na ryzyko dla noworodka.
Karmienie piersią Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem.
W przypadku niewystarczającej ilości snu lub spożycia alkoholu prawdopodobieństwo zaburzenia koncentracji może się zwiększyć (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy może upośledzać funkcje poznawcze i może wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów. Przepisując Midazolam SUN pacjentom należy powiedzieć, że: - ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów - nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego produktu leczniczego dopóki nie będzie wiadomo jak wpływa na pacjenta - prowadzenie pojazdów pod wpływem tego produktu leczniczego jest wykroczeniem, chyba że: - produktu leczniczy został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. - pacjent przyjął produktu leczniczy zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do produktu leczniczego. - produktu leczniczego nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów.
4.8 Działania niepożądane
Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstoś ć występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań: Zaburzenia układu immunologicznego
częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne
częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia Nadużywanie Reakcje paradoksalne* w tym; niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresja, stany lekowe, koszmary senne, nietypowe sny, V005 13 omamy, psychozy, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania, napady ekscytacji Zaburzenia układu nerwowego
częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawka Drgawki po odstawieniu produktu leczniczego Zaburzenia serca
częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe
częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
częstość nieznana Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit
częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
częstość nieznana Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
częstość nieznana Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne
częstość nieznana Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). ***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym.
Zaburzenie czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, V005 14 zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania.
Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301 Faks: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy Midazolam często wywoł uje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu.Postępowanie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął klika różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). V005 15 Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania tego produktu leczniczego można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08.
Mechanizm działania: Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmocnieniu neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną.
Chemicznie midazolam jest pochodną grupy imidazobenzodiazepinowej. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia substancjom aktywnym midazolamu tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli z kwasami, dając stabilny i dobrze tolerowany roztwór do iniekcji. Przy fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i powstaje wolna zasada, w wyniku czego powstaje lipofilna substancja o natychmiastowym działaniu. Szybka przemiana metaboliczna i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu trwania efektów.
Efekty farmakodynamiczne Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim czasem trwania. Ma również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym, midazolam zaburza funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne.
Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działa ł najsilniej).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu midazolamu dożylnie krzywa zależności jego stężenia w osoczu od czasu wskazuje na występowanie jednej lub dwóch oddzielnych faz dyspozycji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się z białkami osocza w 96-98%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika powoli i tylko w nieznacznym stopniu. Wykazano, że u ludzi midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu stwierdza się w mleku ludzkim. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter wypływu komórkowego: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów).
Metabolizm Midazolam niemal w całości ulega biotransformacji. Szacuje się, że przez wątrobę usuwane jest 30-60% podanej dawki. Midazolam jest hydroksylowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 1’-hydroksymidazolam (znany również jako alfa-hydroksymidazolam). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% V005 16 związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku.
Eliminacja U młodych, zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu zmniejsza się równolegle. Klirens midazolamu w osoczu wynosi 300-500 mL/min. Metabolity midazolamu wydalane są głównie przez nerki (60-80% dawki podanej dożylnie), jako związek 1’-hydroksymidazolamu z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji leku po podaniu w infuzji dożylnej nie różni się od kinetyki eliminacji po podaniu leku w szybkim wstrzyknięciu (bolusie). Wielokrotne podawanie midazolamu nie indukuje enzymów metabolizujących produkty lecznicze.
Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 4- krotnie.
Pacjenci z otył ością Średni okres półtrwania u tych osób jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (wynosi odpowiednio 5,9 oraz 2,3 godziny) ze względu na zwiększenie objętości dystrybucji skorygowanej względem całkowitej masy ciała o około 50%. Klirens nie różni się istotnie u pacjentów otyłych oraz tych z prawidłową masą ciała.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby klirens może być zmniejszony, a eliminacja może być dłuższa w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu nie zmienia się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy podawać ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji jest wydłużony nawet 6- krotnie.
Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Brak danych pochodzących z badań nieklinicznych innych niż przedstawione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, mających znaczenie dla lekarza.V005 17
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sodu chlorek Kwas solny 0,5% (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Ze względu na brak badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można uniknąć używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW, należy ograniczyć czas ich stosowania do 24 godzin.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL wykonana z kopolimeru cyklicznych olefin (COP) z zatyczką z gumy chlorobutylowej oraz korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka, zawierająca 50 mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji. Opakowanie zawiera jeden woreczek z pochłaniaczem tlenu (chroniona patentem mieszanka na bazie żelaza).
W pudełku tekturowym znajduje się jeden blister zawierający jedną ampułko-strzykawkę.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaBrak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUSun Pharmaceuticals Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 Holandia
V005 18
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Midazolam SUN, 1 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce - pozwolenie nr Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce - pozwolenie nr
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 września 2019 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO09.08.2023 r.