Zoledronic Acid Juta

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Zoledronic Acid Juta, 4 mg/5 mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Acidum zoledronicum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.  Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.  W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.  Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Zoledronic Acid Juta i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zoledronic Acid Juta

3. Jak stosować lek Zoledronic Acid Juta

4. Możliwe dział

ania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Zoledronic Acid Juta

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Zoledronic Acid Juta i w jakim celu się go stosuje

Substancją czynną leku Zoledronic Acid Juta jest kwas zoledronowy, który należy do grupy substancji zwanych bisfosfonianami. Kwas zoledronowy działa poprzez łączenie się z tkanką kostną i spowolnienie szybkości zmian kostnych.
Jest stosowany:  w zapobieganiu powikłaniom kostnym, np. złamaniom u dorosłych pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości (rozsiew nowotworu z pierwotnego miejsca do kości).  w celu zmniejszenia stężenia wapnia we krwi dorosłych pacjentów, kiedy jest zbyt duże z powodu obecności nowotworu. Nowotwory mogą przyspieszać przebudowę tkanki kostnej, powodując zwiększenie uwalniania wapnia z kości. Taki stan określany jest jako hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową (ang. TIH).

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zoledronic Acid Juta

Należy stosować się do wszystkich zaleceń lekarza.
 Lekarz zaleci badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku Zoledronic Acid Juta i będzie sprawdzał reakcję na leczenie w regularnych odstępach czasu.  Przed rozpoczęciem podawania leku lekarz zaleci wypicie odpowiedniej ilości wody, aby zapobiec odwodnieniu.
Kiedy nie stosować leku Zoledronic Acid Juta:  jeśli pacjentka karmi piersią.  jeśli pacjent ma uczulenie na kwas zoledronowy, inny bisfosfonian (grupa substancji, do której należy Zoledronic Acid Juta), lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Zoledronic Acid Juta, należy omówić z lekarzem:  jeśli u pacjenta występują lub występowały dolegliwo ści nerek.  jeśli u pacjenta występuje lub występował ból, obrzęk lub zdrętwienie szczęki, uczucie ciężkości szczęki lub ruszanie się zębów. Lekarz może zalecić pacjentowi zgłoszenie się na

badanie stomatologiczne przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zoledronic Acid Juta.  jeśli pacjent jest w trakcie leczenia stomatologicznego albo zamierza poddać się zabiegowi chirurgii szczękowej, powinien poinformować stomatologa o przyjmowaniu leku Zoledronic Acid Juta i poinformować lekarza prowadzącego o leczeniu stomatologicznym.
Podczas leczenia lekiem Zoledronic Acid Juta, należy utrzymywać należytą higienę jamy ustnej (obejmującą regularne mycie zębów) i zgłaszać się na rutynowe badania kontrolne.
Pacjenci, którzy poddawani są chemioterapii i (lub) radioterapii, którzy przyjmują kortykosteroidy, którzy poddawani są zabiegom z zakresu chirurgii szczękowej, którzy nie otrzymują rutynowej opieki stomatologicznej, którzy mają choroby dziąseł, którzy palą tytoń, lub którzy w przeszłości przyjmowali bisfosfoniany (w celu leczenia lub zapobieżenia zaburzeniom kości) mogą mieć wyższe ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.
Jeś li u pacjenta występuje hipokalcemia (zmniejszone stężenie wapnia we krwi), należy ją skorygować przed przyjęciem pierwszej dawki leku Zoledronic Acid Juta. Pacjent otrzyma odpowiednie suplementy wapnia i witaminy D. Zmniejszone stężenie wapnia we krwi czasami prowadzi do skurczów mięśni, suchości skóry, uczucia pieczenia, nieregularnego bicia serca, napadów padaczkowych, skurczów i drżenia. W niektórych przypadkach hipokalcemia może prowadzić do zagrożenia życia.
Pacjenci w wieku 65 lat i starsi Lek Zoledronic Acid Juta można stosować u osób w wieku 65 lat i starszych. Brak jest danych odnośnie dodatkowych środków ostrożności wymaganych w tej grupie pacjentów.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Zoledronic Acid Juta u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Zoledronic Acid Juta a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Szczególnie ważne jest, aby poinformować lekarza o przyjmowaniu:  aminoglikozydów (leki stosowane w leczeniu ciężkich zakażeń), kalcytoniny (leku stosowanego w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej i hiperkalcemii), pętlowych leków moczopędnych (leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia krwi i obrzęków) oraz innych leków zmniejszających stężenie wapnia, ponieważ stosowanie ich jednocześnie z bisfosfonianami może powodować nadmierne zmniejszenie stężenia wapnia we krwi.  talidomidu (leku stosowanego w leczeniu pewnych nowotworów krwi z zajęciem kości) lub innych leków, które mogą być szkodliwe dla nerek.  Aclasty (lek zawierający również kwas zoledronowy i stosowany w leczeniu osteoporozy i innych nienowotworowych chorób kości) lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne działanie tych leków przyjmowanych razem z lekiem Zoledronic Acid Juta jest nieznane.  leków anty-angiogennych (stosowanych w leczeniu raka), ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków z lekiem Zoledronic Acid Juta związane jest ze zwiększonym ryzykiem martwicy kości szczęki.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Leku Zoledronic Acid Juta nie należy stosować w okresie ciąży. Należy poinformować
pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa ciążę.
Leku Zoledronic Acid Juta nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Występowały bardzo rzadkie przypadki senności podczas stosowania leku Zoledronic Acid Juta. Jeśli występuje uczucie senności lub ospałości, należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.


Lek Zoledronic Acid Juta zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę (5 ml), tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu“.

3. Jak stosować lek Zoledronic Acid Juta

 Lek Zoledronic Acid Juta musi być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, przeszkolony w dożylnym podawaniu bisfosfonianów, tzn. podawaniu bisfosfonianów do żyły.  Należy dokładnie stosować się do wszystkich innych zaleceń lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
W jakiej dawce stosować lek Zoledronic Acid Juta  Dawka pojedyncza wynosi zwykle 4 mg.  Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, lekarz prowadzący poda mniejszą dawkę leku, w zależności od nasilenia choroby nerek.
Jak często stosuje się lek Zoledronic Acid Juta  W przypadku zapobiegania powikłaniom kostnym spowodowanym przerzutami do kości, podaje się jedną infuzję leku Zoledronic Acid Juta co trzy do czterech tygodni.  W przypadku leczenia mają cego na celu zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwykle stosuje się tylko jedną infuzję leku Zoledronic Acid Juta.
Jak podaje się lek Zoledronic Acid Juta  Lek Zoledronic Acid Juta podaje się jako wlew kroplowy (infuzja) do żyły, który powinien trwać co najmniej 15 minut i powinien być podawany jako osobny roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.  Pacjentom, u których stężenie wapnia we krwi nie jest zbyt duże, lekarz przepisze wapń i witaminę D do codziennego przyjmowania.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Zoledronic Acid Juta Pacjenci, którym podano większe niż zalecane dawki, muszą być uważnie monitorowani przez lekarza. Jest to konieczne ze względu na możliwość wystąpienia nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy (np. wapnia, fosforu i magnezu) i (lub) zmian czynności nerek, w tym ciężkich zaburzeń czynności nerek. Pacjenci ze zbyt małym stężeniem wapnia mogą wymagać podania uzupe łniającego wlewu wapnia.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najczęstsze działania niepożądane są zwykle łagodne i prawdopodobnie ustąpią w krótkim czasie.
Należy natychmiast poinformować lekarza o występowaniu któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych:  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (zazwyczaj stwierdzane przez lekarza prowadzącego na podstawie specyficznych badań krwi); (często: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10).  Małe stężenie wapnia we krwi;
 Ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia w obrębie jamie ustnej lub szczęki, obecność wydzieliny, zdrętwienie lub uczucie ciężkości szczęki lub ruszanie się zębów. Mogą to być objawy uszkodzenia kości w szczęce (martwica kości). W przypadku wystąpienia takich objawów, należy natychmiast poinformować o nich lekarza lub lekarza stomatologa podczas stosowania lub po zakończeniu leczenia lekiem Zoledronic Acid Juta; (niezbyt często: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100).  Nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków); (niezbyt często: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100).  Ciężkie reakcje alergiczne: duszność, obrzęk głównie twarzy i gardła; (niezbyt cz ęsto: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100).

 Nieregularne bicie serca (arytmia); (rzadko: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000).  Zaburzenie czynności nerek zwane zespołem Fanconiego (potwierdzone przez lekarza po wykonaniu określonych badań moczu); (rzadko: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000).  Napady padaczkowe, drętwienie i tężyczka; (bardzo rzadko: mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000).  Ból ucha, wydzielina z ucha i (lub) zakażenie ucha. Mogą to być objawy uszkodzenia tkanki kostnej w uchu; (bardzo rzadko: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000).  Martwica kości biodra lub uda, jeśli wystąpi ból w nowym miejscu lub nasilenie bólu, ból lub sztywność (bardzo rzadko: może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000).
Inne działania niepożądane - należy jak najszybciej poinformować lekarza o następujących działaniach niepożą danych: Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10):  Małe stężenie fosforanów we krwi. Często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10):  Ból głowy i objawy grypopodobne obejmujące gorączkę, zmęczenie, osłabienie, senność, dreszcze oraz bóle kości, stawów i (lub) mięśni. W większości przypadków objawy ustępują po krótkim czasie (kilku godzin lub dni).  Objawy ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności i wymiotów oraz utrata apetytu.  Zapalenie spojówek.  Mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość).
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100):  Reakcje nadwrażliwości.  Niskie ciśnienie tę tnicze krwi.  Ból w klatce piersiowej.  Reakcje skórne (zaczerwienienie i obrzęk) w miejscu podania, wysypka, swędzenie.  Wysokie ciśnienie krwi, duszność, zawroty głowy, niepokój, zaburzenia snu, zaburzenia smaku, drżenie, mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp, biegunka, zaparcia, ból brzucha, suchość w ustach.  Mała liczba białych krwinek i płytek krwi (obserwowana w badaniu krwi).  Małe stężenie magnezu i potasu we krwi. Lekarz będzie je kontrolował i zleci niezbędne badania.  Zwiększenie masy ciała.  Nasilone pocenie.  Senność.  Nieostre widzenie, łzawienie oczu, wrażliwość oczu na światło.  Nagłe uczucie zimna z omdleniem, zwiotczeniem ciała lub zapaścią.  Trudność w oddychaniu ze świszczeniem lub kaszlem.  Pokrzywka (wysypka pokrzywkowa).
Rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1000):  Wolne bicie serca.  Splątanie.  W rzadkich przypadkach mogą wystąpić nietypowe złamania kości udowej szczególnie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Należy zwrócić się do lekarza w przypadku pojawienia się bólu, osłabienia lub uczucia dyskomfortu w okolicy uda, biodra lub w pachwinie, ponieważ może to być wczesnym wskaźnikiem możliwego złamania kości udowej.  Śródmiąższowa choroba płuc (stan zapalny tkanki otaczającej pęcherzyki płucne).  Objawy grypopodobne, w tym zapalenie stawów i obrzęk stawów.  Bolesne zaczerwienienie i/lub obrzęk oka.
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000):  Omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem krwi.  Silny ból koś ci, stawów i (lub) mięśni, czasami powodujący unieruchomienie.


Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Zoledronic Acid Juta

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcie ńczony roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli lek nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, który nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C. Przed podaniem schłodzony roztwór powinien zostać doprowadzony do temperatury pokojowej.
Lekarz, farmaceuta lub pielęgniarka są poinformowani o tym, jak właściwie przechowywać lek Zoledronic Acid Juta (patrz punkt 6).

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Zoledronic Acid Juta - Substancją czynną leku Zoledronic Acid Juta jest kwasu zoledronowego. Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. - Pozostałe składniki to: mannitol, sodu cytrynian, woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Zoledronic Acid Juta i co zawiera opakowanie Zoledronic Acid Juta jest dostarczany jako płynny koncentrat w fiolce. Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego.
Każde opakowanie zawiera fiolkę z koncentratem. Zoledronic Acid Juta jest dostarczany w opakowaniach zawierających 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny
Juta Pharma GmbH Gutenbergstr. 13 Niemcy
Importer
Juta Pharma GmbH Gutenbergstr. 13 Niemcy
Wave Pharma Limited

4th Floor, Cavendish House, HA8 5AW, Wielka Brytania

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich EOG pod następującymi nazwami:
Niemcy Zoledronsäure Juta 4mg /5ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Hiszpania Zoledronic Acid Juta 4mg / 5ml concentrado para solución para perfusion Zjednoczone Królestwo Zoledronic Acid USV 4mg/5ml concentrate for solution for infusion

Data ostatniej aktualizacji ulotki:


INFORMACJE DLA FACHOWEGO PERSONELU MEDYCZNEGO
Przygotowanie i podanie leku Zoledronic Acid Juta
- W celu przygotowania roztworu do infuzji zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, należy rozcieńczyć koncentrat produktu leczniczego Zoledronic Acid Juta (5,0 ml) 100 ml roztworu do infuzji niezawierającego wapnia lub innym roztworze niezawierającym kationów dwuwartościowych. Jeśli konieczne jest podanie mniejszej dawki produktu leczniczego Zoledronic Acid Juta, należy najpierw pobrać odpowiednią ilość produktu, jak zalecono poniżej, a następnie rozcieńczyć go w 100 ml roztworu do infuzji. W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, do rozcieńczania należy stosować 0,9% w/v roztwór chlorku sodu lub 5% w/v roztwór glukozy.
Nie mieszać koncentratu Zoledronic Acid Juta z roztworami zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, np. roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu.
Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu Zoledronic Acid Juta: Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, w następujący sposób: - 4,4 ml dla dawki 3,5 mg - 4,1 ml dla dawki 3,3 mg - 3,8 ml dla dawki 3,0 mg.
- Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niezużyte resztki roztworu należy wyrzucić . Należy używać wyłącznie klarownych roztworów bez cząstek i przebarwień. Podczas przygotowania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki.
- Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C, przed zastosowaniem. Schłodzony roztwór, przed podaniem, powinien być doprowadzony do temperatury pokojowej.
- Roztwór zawierający kwas zoledronowy podaje się w pojedynczej 15-minutowej infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Stan nawodnienia pacjenta należy ocenić przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Juta, aby zapewnić odpowiednie nawodnienie.
- Badania z kilkoma typami linii infuzyjnych wykonanych z poliwinylochlorku, polietylenu i polipropylenu nie wykazały niezgodności z Zoledronic Acid Juta.
- Ponieważ brak jest danych dotyczących zgodności produktu Zoledronic Acid Juta z innymi substancjami podawanymi dożylnie, produktu leczniczego Zoledronic Acid Juta nie wolno łączyć z innymi lekami lub substancjami i zawsze należy podawać w oddzielnym zestawie do infuzji.

Jak przechowywać

- Lek Zoledronic Acid Juta należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. - Nie stosować leku Zoledronic Acid Juta po upływie terminu ważności zamieszczonym na opakowaniu. - Zamknięta fiolka nie wymaga specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. - Rozcieńczony roztwór do infuzji Zoledronic Acid Juta należy natychmiast zużyć, w celu uniknięcia zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zoledronic acid Juta

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg monohydratu kwasu zoledronowego.
Jeden ml koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (w postaci monohydratu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę (5 ml), tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu“.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Klarowny i bezbarwny roztwór, niemal bez widocznych cząstek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, radioterapia lub operacja kości lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości.
- Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced hypercalcaemia- TIH) u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Lek Zoledronic acid Juta może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w podawaniu dożylnych bisfosfonianów. Pacjenci leczeni produktem Zoledronic acid Juta powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta.
Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z przerzutami do kości wynosi 4 mg monohydratu kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.
Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.
Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.


Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (poziom wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥ 12,0 mg/dl lub ≥ 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg monohydratu kwasu zoledronowego. Zaburzenia czynności nerek TIH: Zastosowanie Zoledronic acid Juta u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których poziom kreatyniny w surowicy przekraczał 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których poziom kreatyniny w surowicy jest mniejszy niż 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).
Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości: Rozpoczynając terapię lekiem Zoledronic acid Juta u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć pozio kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie poziomu kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft- Gaulta. Zoledronic acid Juta nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z lekiem Zoledronic acid Juta wyłączono z leczenia pacjentów, u których poziom kreatyniny w surowicy przekraczał 265 mikromol/l lub 3,0 mg/dl.
U pacjentów z przerzutami do kości z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr 30 – 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie Zoledronic acid Juta (patrz także punkt 4.4):
Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka Zoledronic acid Juta* > 60 4,0 mg monohydrat kwasu zoledronowego 50–60 3,5 mg* monohydrat kwasu zoledronowego 40–49 3,3 mg* monohydrat kwasu zoledronowego 30–39 3,0 mg* monohydrat kwasu zoledronowego * Dawki obliczono przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.
Po wprowadzeniu leku Zoledronic acid Juta, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać poziom kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: - Dla pacjentów z prawidłowym poziomem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 mikromol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 mikromol/l; - Dla pacjentów z podwyższonym poziomem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 mikromol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 mikromol/l.
W badaniach klinicznych wznawiano podawanie leku Zoledronic acid Juta tylko wtedy, gdy poziom kreatyniny powrócił do zakresu wartości wyjściowej z 10% odchyleniem (patrz punkt 4.4). Leczenie lekiem Zoledronic acid Juta należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką podano w chwili przerwania terapii.
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności monohydratu kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zoledronic acid Juta następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6), należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut.


U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek leku Zoledronic acid Juta (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).
Sposób przygotowania zmniejszonych dawek leku Zoledronic acid Juta Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem: - 4,4 ml dla dawki 3,5 mg - 4,1 ml dla dawki 3,3 mg - 3,8 ml dla dawki 3,0 mg Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobrany koncentrat należy następnie rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% w/v roztworze glukozy. Dawka produktu musi być podana w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut.
Nie wolno mieszać koncentratu produktu leczniczego Zoledronic acid Juta z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną.
Przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Juta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną, inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne Przed podaniem leku Zoledronic acid Juta pacjenci muszą zostać zbadani, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.
Należy unikać nadmiernego nawodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca.
Po rozpoczęciu leczenia lekiem Zoledronic acid Juta należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: poziom wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek, dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.
Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic acid monohydratu nie powinni jednocześnie otrzymywać takich produktów leczniczych lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane.
Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania leku Zoledronic acid Juta przewyższa możliwe ryzyko.
Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym, należy pamiętać, że początek działania leczniczego występuje po 2-3 miesiącach.
Stosowanie leku Zoledronic acid Juta związane jest z doniesieniami o występowaniu zaburzeń czynności nerek. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli leku Zoledronic acid Juta i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu monohydratu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek do

niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg monohydratu kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących długotrwale w zalecanych dawkach lek Zoledronic acid Juta, w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie poziomu kreatyniny w surowicy.
Przed podaniem każdej kolejnej dawki leku Zoledronic acid Juta należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek monohydratu kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, należy odstawić lek Zoledronic acid Juta. Terapię lekiem Zoledronic acid Juta powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy poziom kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie lekiem Zoledronic acid Juta należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ monohydratu kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną jako poziom kreatyniny w surowicy ≥ 400 mikromol/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥ 265 mikromol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania leku Zoledronic acid Juta u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.
Martwica kości Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów otrzymujących lek Zoledronic acid Juta zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1).
Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki: - siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu. - rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu. - leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami. - choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.
Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Juta. W trakcie leczenia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich

przeprowadzania w terminie bliskim do podania monohydratu kwasu zoledronowego. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.
Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia monohydratem kwasu zoledronowego, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.
Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.
Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych lekiem Zoledronic acid Juta.
Ból mięśniowo-szkieletowy Po wprowadzeniu leku Zoledronic acid Juta do obrotu, u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym, odnotowywano przypadki silnego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i (lub) mięśni. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia lekiem Zoledronic acid Juta lub innym bisfosfonianem.
Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej, od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.
Należy zalecić pacjentom zgłaszanie pojawienia się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.
Hipokalcemia U pacjentów leczonych lekiem Zoledronic acid Juta zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku Zoledronic acid Jutais z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zoledronic acid Jutatherapy, należy oznaczyć poziom wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę (5 ml), to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych, w których lek Zoledronic acid Juta podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Monohydrat kwasu zoledronowego wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.
Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejszy poziom wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).
Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leku Zoledronic acid Juta z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii podczas leczenia.
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy lek Zoledronic acid Juta podaje się w skojarzeniu z talidomidem.
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania leku Zoledronic acid Juta z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania monohydratu kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem monohydratu kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Leku Zoledronic acid Juta nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy monohydrat kwasu zoledronowego przenika do mleka ludzkiego. Lek Zoledronic acid Juta jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność Monohydrat kwasu zoledronowego badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań monohydratu kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody, co spowodowało wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu monohydratu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując lek Zoledronic acid Juta, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu leku Zoledronic acid Juta często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych).
Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych leku Zoledronic acid Juta stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych zagrożeń przedstawiono w Tabeli 1.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano podczas przeprowadzania badań klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, podczas stosowania monohydratu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo:
Tabela 1
Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Trombocytopenia, leukopenia Rzadko: Pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: Niepokój, zaburzenia snu Rzadko: Splątanie Zaburzenia układu nerwowego Często: Niezbyt często:

Bardzo rzadko:
Ból głowy Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, senność Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii) Zaburzenia oka Często: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko:
Zapalenie spojówek Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu Zapalenie błony naczyniowej oka Zapalenie nadtwardówki Zaburzenia serca Niezbyt często:

Rzadko:
Nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie prowadzące do omdleń lub zapaści krążeniowej Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli Rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Często: Niezbyt często:
Nudności, wymioty, zmniejszony apetyt Biegunka, zaparcia, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często:
Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowa), wzmożona potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Niezbyt często: Bardzo rzadko: Ból kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból Skurcze mięśni, martwica kości szczęki Martwica kości zewnętrznego przewodu słuchowego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia czynności nerek Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz Nabyty zespół Fanconiego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:
Niezbyt często:

Rzadko: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie) Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, stwardnienie), ból w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy Badania diagnostyczne Bardzo często: Często: Niezbyt często: Rzadko:

Hipofosfatemia Zwiększony poziom kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia Hipomagnezemia, hipokaliemia Hiperkaliemia, hipernatremia
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie leku Zoledronic acid Juta, było związane ze zgłoszeniami występowania zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych bezpieczeństwa z badań rejestracyjnych leku Zoledronic acid Juta dotyczących zapobiegania zdarzeniom związanym z układem kostnym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową obejmującą kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek, zdarzeń podejrzewanych o związek z lekiem Zoledronic acid Juta (działań niepożądanych) była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), guzy płuc i inne guzy lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia lekiem Zoledronic acid Juta lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg monohydratu kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak lek Zoledronic acid Juta (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych.
Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania monohydratu kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO), całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio dawkę 5 mg monohydratu kwasu zoledronowego i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio dawkę 5 mg monohydratu kwasu zoledronowego i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu

nie stwierdzano w innych badaniach z monohydratem kwasu zoledronowego, także w badaniach z lekiem Zoledronic acid Juta w dawce 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.
Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów, takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem. Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤ 3 dni po podaniu leku Zoledronic acid Juta w infuzji, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”.
Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów).
Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem leku Zoledronic acid Juta w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem lekiem Zoledronic acid Juta, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii, a wtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem leku Zoledronic acid Juta jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg monohydratu kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowy poziom elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08
Mechanizm działania Monohydrat kwasu zoledronowego należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.


Działanie farmakodynamiczne Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że monohydrat kwasu zoledronowego hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej.
Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, monohydrat kwasu zoledronowego ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - In vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe. - In vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.
Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepą, porównywano monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events-SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate- SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg zgłaszali mniejszy wzrost bólu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.
W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 2: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania * Radioterapia kości
monohydrat kwasu zoledronowego Placebo monohydrat kwasu zoledronowego Placebo monohydrat kwasu zoledronowego Placebo N 214 208 214 208 214 208 Odsetek pacjentów z SRE (%) wartość p 0,028 0,052 0,119 Mediana czasu do SRE (dni) wartość p 0,009 0,020 0,055 SMR 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

wartość p 0,005 0,023 0,060 Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia SRE** (%) wartość p 0,002 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne złamania ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy Tabela 3: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak piersi lub prostaty)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania * Radioterapia kości
monohydrat kwasu zoledronowego Placebo monohydrat kwasu zoledronowego Placebo monohydrat kwasu zoledronowego Placebo N 257 250 257 250 257 250 Odsetek pacjentów z SRE (%) wartość p 0,039 0,064 0,173 Mediana czasu do SRE (dni) wartość p 0,009 0,020 0,079 SMR 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 wartość p 0,012 0,066 0,099 Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia SRE** (%) 30,7 - NA NA NA NA wartość p 0.003 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne złamania ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepą, w którym porównywano monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem piersi i szpiczakiem mnogim)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania * Radioterapia kości
monohydrat kwasu zoledronowego Pam 90 mg monohydrat kwasu zoledronowego Pam monohydrat kwasu zoledronowego Pam N 561 555 561 555 561 555

Odsetek pacjentów z SRE (%) wartość p 0,198 0,653 0,037 Mediana czasu do SRE (dni) wartość p 0,151 0,672 0,026 SMR 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 wartość p 0,084 0,614 0,015 Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia SRE** (%) wartość p 0.030 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne złamania ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto

Monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu monohydratu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy otrzymującej monohydrat kwasu zoledronowego lub do grupy placebo.
Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/osoborok) wyniosła 0,628 dla monohydratu kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie otrzymującej monohydrat kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w grupie otrzymującej monohydrat kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019).
W grupie otrzymującej monohydrat kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rysunek 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie otrzymującej monohydrat kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia leków przeciwbólowych.

Rysunek 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości początkowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p< 0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg monohydratu kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo)


Badanie CZOL446EUS122/SWOG
Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademickąa i środowiskową). Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe.
Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%. Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim (p=0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie.
Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne monohydratu kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie poziomu wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.
W celu porównania skuteczności monohydratu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowany względem albumin poziom wapnia w surowicy powracał szybciej do wartości prawidłowych w 4 dniu leczenia monohydratem kwasu zoledronowego i w dawce 8 mg oraz w 7 dniu leczenia monohydratem kwasu zoledronowego w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:
Tabela 5: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH

Dzień 4 Dzień 7 Dzień 10 Monohydrat kwasu zoledronowego 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* Średnia zmiana w w yniku BPI względem wartości wyjś ciowych
Placebo ∆ Zoledronic acid  Czas badania (tygodnie)

Monohydrat kwasu zoledronowego 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronian 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% * wartości p - porównanie z pamidronianem.
Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego poziomu wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia poziomu wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 do 40 dni w grupie pacjentów leczonych monohydratem kwasu zoledronowego i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg monohydraty kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami monohydratu kwasu zoledronowego.
W badaniach klinicznych, monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia poziomu wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce otrzymywali przy ponownym podaniu monohydratu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg.
W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) we wszystkich trzech leczonych grupach (monohydrat kwasu zoledronowego w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce
Dzieci i młodzież Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie monohydratu kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4 do 9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń cząsteczkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym, dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg/kg monohydratu kwasu zoledronowego, (maksymalnie do 0,35 mg w pojedynczej dawce), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg/kg monohydratu kwasu zoledronowego, (maksymalnie do 0,83 mg w pojedynczej dawce), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu monohydratu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12- miesięczne leczenie monohydratem kwasu zoledronowego lub pamidronianem w badaniu głównym.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia. Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności monohydratu kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych monohydratem kwasu zoledronowego w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych monohydratem kwasu zoledronowego i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.
Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt

4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 6: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości

Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy Zaburzenia serca
Często: Tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Nieżyt nosa i gardła Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Bardzo często: Często: Wymioty, nudności Ból brzucha Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często:

Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Często: Gorączka, zmęczenie Reakcja ostrej fazy, ból Badania diagnostyczne
Bardzo często: Często: Hipokalcemia Hipofosfatemia Działania niepożądane występujące z częstością < 5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa leku Zoledronic acid Juta (patrz punkt 4.8)
U dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości monohydrat kwasu zoledronowego wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego monohydrat kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutem do kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano monohydrat kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.
Po rozpoczęciu infuzji monohydratu kwasu zoledronowego, stężenie monohydratu kwasu zoledronowego w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji monohydratu kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej.
Eliminacja monohydratu kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t ½ β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ
monohydratu kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Monohydrat kwasu zoledronowego nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu

pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną.
Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia monohydratu kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych monohydratu kwasu zoledronowego była duża.
Brak jest danych farmakokinetycznych dla monohydratu kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Monohydrat kwasu zoledronowego nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce monohydratu kwasu zoledronowego.
Klirens nerkowy monohydratu kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens monohydratu kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne).
W badaniu in vitro monohydrat kwasu zoledronowego wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu monohydratu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.
Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka monohydratu kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na monohydrat kwasu zoledronowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg masy ciała u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów.
Toksyczność długo- i krótkookresowa Monohydrat kwasu zoledronowego podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie monohydratu kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2-3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.
Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.
W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania

największych dawek niepowodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06- 0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi monohydrat kwasu zoledronowego działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca oraz w miejscu dożylnego podania.
Toksyczny wpływ na reprodukcję Monohydrat kwasu zoledronowego podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg mc., wykazywał działanie teratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję.
Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania monohydratu kwasu zoledronowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol Cytrynian sodu Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, produktu leczniczego Zoledronic acid Juta, koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% m/v roztworem chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy.
Nie wolno mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną.

6.3 Okres ważności

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć po rozcieńczeniu. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C. Przed podaniem, schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. Po rozcieńczeniu, chemiczna i fizyczna trwałość produktu leczniczego jest wykazana przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. Warunki przechowywania odtworzonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania,

podawania lub implantacji
Fiolka: 5 ml bezbarwna fiolka szklana typu I z 20 mm korkiem z gumy butylowej pokrytym teflonem i


Opakowania jednostkowe zawierające 1 lub 4 fiolki.
Opakowania zbiorcze zawierające 10 fiolek (10 opakowań po 1 fiolce). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednia ilość koncentratu pobrana z fiolki musi być rozcieńczona w 100 ml roztworu niezawierającego jonów wapnia (0,9% m/v roztwór chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy).
Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic acid Juta, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek podano w punkcie 4.2.
Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, wolnych od cząstek i przebarwień.
Zaleca się pracownikom służby zdrowia niewrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic acid Juta do kanalizacji.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Juta Pharma GmbH Gutenbergstr. 13 Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
23/04/2021