Ulipristal Alvogen
Ulipristali acetas
Tabletki powlekane 5 mg | Ulipristali acetas 5 mg
Cyndea Pharma S.L. Labormed Pharma S.A., Hiszpania Rumunia
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Ulipristal Alvogen, 5 mg, tabletki
Octan uliprystalu
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja, należy zwrócić się do farmaceuty. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Lek Ulipristal Alvogen zawiera substancję czynną octan uliprystalu. Stosuje się go w leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy (powszechnie zwanych jako włókniaki, włókniakomięśniaki), które są niezłośliwymi zmianami nowotworowymi macicy. Ulipristal Alvogen stosuje się u kobiet dorosłych (w wieku powyżej 18 lat) zanim osiągną menopauzę.
U niektórych kobiet mięśniaki macicy mogą powodować obfite miesiączki (okres), bóle miednicowe (uczucie dyskomfortu w brzuchu) i wywierać nacisk na inne narządy.
Lek działa przez modyfikowanie aktywności progesteronu, czyli hormonu naturalnie występującego w organizmie. Ulipristal Alvogen stosuje się zarówno przed zabiegiem usunięcia mięśniaków lub w celu długotrwałego leczenia mięśniaków, w celu zmniejszenia ich wielkości, zatrzymania lub ograniczenia krwawień oraz zwiększenia ilości krwinek czerwonych.
Należy pamiętać, że w okresie przyjmowania leku i w ciągu kilku tygodni po zakończeniu leczenia u większości kobiet nie występuje krwawienie miesiączkowe.
Kiedy nie przyjmować leku Ulipristal Alvogen - jeśli pacjentka ma uczulenie na octan uliprystalu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjentki występuje zaburzenie czynności wątroby. - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. - jeśli u pacjentki występują krwawienia z pochwy inne niż związane z mięśniakami macicy. - jeśli u pacjentki występuje rak macicy, szyjki macicy, jajnika lub piersi.
Ostrzeżenia i środki ostrożności - Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ulipristal Alvogen przeprowadzone zostaną badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby. W zależności od wyniku tych badań lekarz zdecyduje, czy leczenie lekiem Ulipristal Alvogen jest dla pacjentki odpowiednie. Badania te będą powtarzane co miesiąc przez pierwsze 2 cykle leczenia. Podczas kolejnych cykli leczenia czynność wątroby będzie kontrolowana przed rozpoczęciem każdego nowego cyklu leczenia i w przypadku, gdy wystąpią jakiekolwiek objawy opisane poniżej. Dodatkowo po upływie 2– czynności wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia wystąpią jakiekolwiek objawy związane z zaburzeniami wątroby, takie jak wymioty lub nudności, silne zmęczenie, żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), ciemny mocz, swędzenie lub ból w górnej części brzucha, należy natychmiast przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem, który skontroluje czynność wątroby i zdecyduje, czy leczenie można kontynuować. - W przypadku jednoczesnego przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (na przykład tabletki antykoncepcyjne) (patrz punkt „Lek Ulipristal Alvogen a inne leki”) i przyjmowania leku Ulipristal Alvogen, należy stosować alternatywne i skuteczne mechaniczne metody antykoncepcji, na przykład prezerwatywę. - W przypadku chorób wątroby lub nerek, przed rozpoczęciem stosowania leku Ulipristal Alvogen należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę. - W przypadku ciężkiej astmy stosowanie leku Ulipristal Alvogen może nie być odpowiednie. Należy to przedyskutować z lekarzem.
Leczenie za pomocą leku Ulipristal Alvogen zwykle powoduje znaczną redukcję lub może całkowicie zatrzymać krwawienie miesiączkowe (okres) w ciągu pierwszych 10 dni leczenia. W przypadku utrzymywania się nadmiernego krwawienia należy poinformować lekarza.
Miesiączka powinna powrócić w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia za pomocą leku Ulipristal Alvogen. Z powodu przyjmowania leku Ulipristal Alvogen wyściółka macicy może ulec pogrubieniu lub zmianom. Po zakończeniu leczenia zmiany te ustępują, a miesiączka powraca.
Dzieci i młodzież Leku Ulipristal Alvogen nie powinny przyjmować dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania octanu uliprystalu w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone.
Lek Ulipristal Alvogen a inne leki W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków, należy poinformować lekarza lub farmaceutę, ponieważ mogą one wpływać na działanie leku Ulipristal Alvogen lub też lek Ulipristal Alvogen może wpływać na ich działanie: - niektóre leki stosowane w leczeniu chorób serca, np. digoksyna. - niektóre leki stosowane w zapobieganiu udarowi i tworzenia się skrzepów krwi, np. eteksylan dabigatranu. - niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki, np. fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, karbamazepina, okskarbazepina, prymidon. - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir, efawirenz, newirapina. - leki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych, np. ryfampicyna, telitromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, ryfabutyna. - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, np. ketokonazol (za wyjątkiem szamponu), itrakonazol. - produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) stosowane w depresji i lęku. - niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (np. nefazodon). - niektóre leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego (np. werapamil).
Lek Ulipristal Alvogen może obniżać skuteczność niektórych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Dodatkowo, hormonalne środki antykoncepcyjne i progestageny (np. noretindron lub lewonorgestrel) mogą także obniżać skuteczność leku Ulipristal Alvogen. Dlatego też nie zaleca się stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych i w okresie przyjmowania leku Ulipristal Alvogen należy stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcyjną, jak na przykład prezerwatywę.
Ulipristal Alvogen z jedzeniem i piciem Podczas przyjmowania leku Ulipristal Alvogen należy unikać picia soku grejpfrutowego.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Leku Ulipristal Alvogen nie należy przyjmować w okresie ciąży. Stosowanie leczenia w okresie ciąży może wpłynąć na jej przebieg (nie wiadomo, czy lek Ulipristal Alvogen nie zaszkodzi dziecku lub nie spowoduje poronienia). W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia za pomocą leku Ulipristal Alvogen, należy natychmiast zaprzestać przyjmowania leku Ulipristal Alvogen i skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Lek Ulipristal Alvogen może obniżać skuteczność niektórych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt „Lek Ulipristal Alvogen a inne leki”). Ulipristal Alvogen przenika do mleka ludzkiego. Dlatego podczas przyjmowania leku Ulipristal Alvogen nie należy karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Ulipristal Alvogen może powodować zawroty głowy o łagodnym nasileniu (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Jeśli wystąpią te objawy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Ulipristal Alvogen zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem leku Ulipristal Alvogen należy poinformować o tym farmaceutę.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg raz na dobę przez cykle leczenia trwające do 3 miesięcy każdy. W przypadku zalecenia kilku cykli 3-miesięcznego leczenia lekiem Ulipristal Alvogen należy rozpocząć każdy cykl możliwie jak najszybciej podczas drugiej miesiączki po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Stosowanie leku Ulipristal Alvogen należy zawsze rozpoczynać w ciągu pierwszego tygodnia miesiączki. Tabletkę należy połknąć, popijając wodą i można przyjmować ją niezależnie od posiłku.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Ulipristal Alvogen Doświadczenia dotyczące jednokrotnego przyjęcia kilku dawek leku Ulipristal Alvogen są ograniczone. Brak zgłoszeń dotyczących ciężkich, szkodliwych skutków po jednoczesnym przyjęciu kilku dawek leku. Tym niemniej w przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leki Ulipristal Alvogen należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Pominięcie przyjęcia leku Ulipristal Alvogen W przypadku pominięcia dawki leku o mniej niż 12 godzin należy przyjąć ją tak szybko jak jest to możliwe. W przypadku pominięcia dawki o ponad 12 godzin należy pominąć zapomnianą tabletkę i przyjąć tylko jedną tabletkę, o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
Przerwanie przyjmowania leku Ulipristal Alvogen Lek Ulipristal Alvogen należy przyjmować codziennie podczas cykli leczenia trwających do 3 miesięcy w sposób ciągły. Podczas każdego cyklu leczenia nie należy przerywać przyjmowania tabletek bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, nawet w przypadku poprawy samopoczucia, gdyż objawy mogą wystąpić w późniejszym czasie.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Ulipristal Alvogen i natychmiast skontaktować się z lekarzem, w przypadku wystąpienia jakichkolwiek z poniższych objawów: - opuchlizna twarzy, języka lub gardła, trudności w przełykaniu, pokrzywka i trudności w oddychaniu. Są to możliwe objawy obrzęku naczynioruchowego (częstość nieznana). - nudności lub wymioty, silne zmęczenie, żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), ciemna barwa moczu, swędzenie lub ból w górnej części brzucha. Mogą to być objawy uszkodzenia wątroby (częstość nieznana). Patrz także punkt 2. „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 z 10 osób) działania niepożądane: - zmniejszenie lub całkowite zahamowanie krwawienia (brak miesiączki); - pogrubienie wyściółki macicy (pogrubienie endometrium).
Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 z 10 osób) działania niepożądane: - bóle głowy; - uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego); - bóle brzucha, nudności (mdłości); - trądzik; - bóle mięśni i kości (ból mięśniowo-szkieletowy); - torbiel wypełniona płynem w obrębie jajników (torbiel jajnika), tkliwość i (lub) ból piersi, ból w okolicy podbrzusza (miednicowy), uderzenia gorąca; - zmęczenie (uczucie zmęczenia); - zwiększenie masy ciała.
Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 z 100 osób) działania niepożądane: - alergia na lek; - niepokój; - wahania nastroju; - zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; - suchość w jamie ustnej, zaparcie; - wypadanie włosów, sucha skóra, zwiększona potliwość; - bóle pleców; - nietrzymanie moczu; - krwawienia z macicy, wydzielina z pochwy, nietypowe krwawienie z pochwy, dyskomfort piersi; - opuchlizna z powodu zatrzymania wody (obrzęk); - krańcowe zmęczenie (osłabienie); - zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi obserwowane w badaniach krwi, zwiększone stężenie tłuszczów (triglicerydów) obserwowane w badaniach krwi.
Rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 z 1 000 osób) działania niepożądane: - krwawienie z nosa; - niestrawność, wzdęcia; - pęknięcie torbieli wypełnionej płynem w obrębie jajników (torbiel jajnika); - obrzęk piersi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartoniku i blistrze po skrócie „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Ulipristal Alvogen • Substancją czynną leku jest octan uliprystalu. Każda tabletka zawiera 5 mg octanu uliprystalu. • Pozostałe składniki to: powidon (K-29/32), karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, magnezu stearynian.
Jak wygląda lek Ulipristal Alvogen i co zawiera opakowanie Biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7 mm, z napisem „149” wytłoczonym po jednej stronie i „LP” po drugiej stronie.
Lek jest dostępny blistrze z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierającym 28 tabletek i 84 tabletki.
Podmiot odpowiedzialny Alvogen Pharma Trading Europe EOOD 86A Bulgaria blvd., floor 1
Wytwórca Cyndea Pharma S.L. Polígono Industrial Emiliano Revilla Sanz. Avenida de Ágreda 31 Hiszpania
Labormed-Pharma SA 44B Theodor Pallady Blvd. 3rd District Rumunia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Alvogen Pharma Sp. z o.o. ul. Kniaźnina 4a lok 7 01-607 Warszawa tel. 22 460 92 00
[Alvogen (logo)]
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Ulipristal Alvogen, 5 mg, tabletki
Octan uliprystalu
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja, należy zwrócić się do farmaceuty. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Ulipristal Alvogen i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Ulipristal Alvogen
3. Jak przyjmować lek Ulipristal Alvogen
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Ulipristal Alvogen
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Ulipristal Alvogen i w jakim celu się go stosuje
Lek Ulipristal Alvogen zawiera substancję czynną octan uliprystalu. Stosuje się go w leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy (powszechnie zwanych jako włókniaki, włókniakomięśniaki), które są niezłośliwymi zmianami nowotworowymi macicy. Ulipristal Alvogen stosuje się u kobiet dorosłych (w wieku powyżej 18 lat) zanim osiągną menopauzę.
U niektórych kobiet mięśniaki macicy mogą powodować obfite miesiączki (okres), bóle miednicowe (uczucie dyskomfortu w brzuchu) i wywierać nacisk na inne narządy.
Lek działa przez modyfikowanie aktywności progesteronu, czyli hormonu naturalnie występującego w organizmie. Ulipristal Alvogen stosuje się zarówno przed zabiegiem usunięcia mięśniaków lub w celu długotrwałego leczenia mięśniaków, w celu zmniejszenia ich wielkości, zatrzymania lub ograniczenia krwawień oraz zwiększenia ilości krwinek czerwonych.
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Ulipristal Alvogen
Należy pamiętać, że w okresie przyjmowania leku i w ciągu kilku tygodni po zakończeniu leczenia u większości kobiet nie występuje krwawienie miesiączkowe.
Kiedy nie przyjmować leku Ulipristal Alvogen - jeśli pacjentka ma uczulenie na octan uliprystalu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjentki występuje zaburzenie czynności wątroby. - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. - jeśli u pacjentki występują krwawienia z pochwy inne niż związane z mięśniakami macicy. - jeśli u pacjentki występuje rak macicy, szyjki macicy, jajnika lub piersi.
Ostrzeżenia i środki ostrożności - Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ulipristal Alvogen przeprowadzone zostaną badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby. W zależności od wyniku tych badań lekarz zdecyduje, czy leczenie lekiem Ulipristal Alvogen jest dla pacjentki odpowiednie. Badania te będą powtarzane co miesiąc przez pierwsze 2 cykle leczenia. Podczas kolejnych cykli leczenia czynność wątroby będzie kontrolowana przed rozpoczęciem każdego nowego cyklu leczenia i w przypadku, gdy wystąpią jakiekolwiek objawy opisane poniżej. Dodatkowo po upływie 2– czynności wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia wystąpią jakiekolwiek objawy związane z zaburzeniami wątroby, takie jak wymioty lub nudności, silne zmęczenie, żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), ciemny mocz, swędzenie lub ból w górnej części brzucha, należy natychmiast przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem, który skontroluje czynność wątroby i zdecyduje, czy leczenie można kontynuować. - W przypadku jednoczesnego przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (na przykład tabletki antykoncepcyjne) (patrz punkt „Lek Ulipristal Alvogen a inne leki”) i przyjmowania leku Ulipristal Alvogen, należy stosować alternatywne i skuteczne mechaniczne metody antykoncepcji, na przykład prezerwatywę. - W przypadku chorób wątroby lub nerek, przed rozpoczęciem stosowania leku Ulipristal Alvogen należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę. - W przypadku ciężkiej astmy stosowanie leku Ulipristal Alvogen może nie być odpowiednie. Należy to przedyskutować z lekarzem.
Leczenie za pomocą leku Ulipristal Alvogen zwykle powoduje znaczną redukcję lub może całkowicie zatrzymać krwawienie miesiączkowe (okres) w ciągu pierwszych 10 dni leczenia. W przypadku utrzymywania się nadmiernego krwawienia należy poinformować lekarza.
Miesiączka powinna powrócić w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia za pomocą leku Ulipristal Alvogen. Z powodu przyjmowania leku Ulipristal Alvogen wyściółka macicy może ulec pogrubieniu lub zmianom. Po zakończeniu leczenia zmiany te ustępują, a miesiączka powraca.
Dzieci i młodzież Leku Ulipristal Alvogen nie powinny przyjmować dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania octanu uliprystalu w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone.
Lek Ulipristal Alvogen a inne leki W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków, należy poinformować lekarza lub farmaceutę, ponieważ mogą one wpływać na działanie leku Ulipristal Alvogen lub też lek Ulipristal Alvogen może wpływać na ich działanie: - niektóre leki stosowane w leczeniu chorób serca, np. digoksyna. - niektóre leki stosowane w zapobieganiu udarowi i tworzenia się skrzepów krwi, np. eteksylan dabigatranu. - niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki, np. fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, karbamazepina, okskarbazepina, prymidon. - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir, efawirenz, newirapina. - leki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń bakteryjnych, np. ryfampicyna, telitromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, ryfabutyna. - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, np. ketokonazol (za wyjątkiem szamponu), itrakonazol. - produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) stosowane w depresji i lęku. - niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (np. nefazodon). - niektóre leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego (np. werapamil).
Lek Ulipristal Alvogen może obniżać skuteczność niektórych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Dodatkowo, hormonalne środki antykoncepcyjne i progestageny (np. noretindron lub lewonorgestrel) mogą także obniżać skuteczność leku Ulipristal Alvogen. Dlatego też nie zaleca się stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych i w okresie przyjmowania leku Ulipristal Alvogen należy stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcyjną, jak na przykład prezerwatywę.
Ulipristal Alvogen z jedzeniem i piciem Podczas przyjmowania leku Ulipristal Alvogen należy unikać picia soku grejpfrutowego.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Leku Ulipristal Alvogen nie należy przyjmować w okresie ciąży. Stosowanie leczenia w okresie ciąży może wpłynąć na jej przebieg (nie wiadomo, czy lek Ulipristal Alvogen nie zaszkodzi dziecku lub nie spowoduje poronienia). W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia za pomocą leku Ulipristal Alvogen, należy natychmiast zaprzestać przyjmowania leku Ulipristal Alvogen i skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Lek Ulipristal Alvogen może obniżać skuteczność niektórych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt „Lek Ulipristal Alvogen a inne leki”). Ulipristal Alvogen przenika do mleka ludzkiego. Dlatego podczas przyjmowania leku Ulipristal Alvogen nie należy karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Ulipristal Alvogen może powodować zawroty głowy o łagodnym nasileniu (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Jeśli wystąpią te objawy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Ulipristal Alvogen zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem leku Ulipristal Alvogen należy poinformować o tym farmaceutę.
3. Jak przyjmować lek Ulipristal Alvogen
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg raz na dobę przez cykle leczenia trwające do 3 miesięcy każdy. W przypadku zalecenia kilku cykli 3-miesięcznego leczenia lekiem Ulipristal Alvogen należy rozpocząć każdy cykl możliwie jak najszybciej podczas drugiej miesiączki po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Stosowanie leku Ulipristal Alvogen należy zawsze rozpoczynać w ciągu pierwszego tygodnia miesiączki. Tabletkę należy połknąć, popijając wodą i można przyjmować ją niezależnie od posiłku.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Ulipristal Alvogen Doświadczenia dotyczące jednokrotnego przyjęcia kilku dawek leku Ulipristal Alvogen są ograniczone. Brak zgłoszeń dotyczących ciężkich, szkodliwych skutków po jednoczesnym przyjęciu kilku dawek leku. Tym niemniej w przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leki Ulipristal Alvogen należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Pominięcie przyjęcia leku Ulipristal Alvogen W przypadku pominięcia dawki leku o mniej niż 12 godzin należy przyjąć ją tak szybko jak jest to możliwe. W przypadku pominięcia dawki o ponad 12 godzin należy pominąć zapomnianą tabletkę i przyjąć tylko jedną tabletkę, o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
Przerwanie przyjmowania leku Ulipristal Alvogen Lek Ulipristal Alvogen należy przyjmować codziennie podczas cykli leczenia trwających do 3 miesięcy w sposób ciągły. Podczas każdego cyklu leczenia nie należy przerywać przyjmowania tabletek bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, nawet w przypadku poprawy samopoczucia, gdyż objawy mogą wystąpić w późniejszym czasie.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Ulipristal Alvogen i natychmiast skontaktować się z lekarzem, w przypadku wystąpienia jakichkolwiek z poniższych objawów: - opuchlizna twarzy, języka lub gardła, trudności w przełykaniu, pokrzywka i trudności w oddychaniu. Są to możliwe objawy obrzęku naczynioruchowego (częstość nieznana). - nudności lub wymioty, silne zmęczenie, żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), ciemna barwa moczu, swędzenie lub ból w górnej części brzucha. Mogą to być objawy uszkodzenia wątroby (częstość nieznana). Patrz także punkt 2. „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 z 10 osób) działania niepożądane: - zmniejszenie lub całkowite zahamowanie krwawienia (brak miesiączki); - pogrubienie wyściółki macicy (pogrubienie endometrium).
Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 z 10 osób) działania niepożądane: - bóle głowy; - uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego); - bóle brzucha, nudności (mdłości); - trądzik; - bóle mięśni i kości (ból mięśniowo-szkieletowy); - torbiel wypełniona płynem w obrębie jajników (torbiel jajnika), tkliwość i (lub) ból piersi, ból w okolicy podbrzusza (miednicowy), uderzenia gorąca; - zmęczenie (uczucie zmęczenia); - zwiększenie masy ciała.
Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 z 100 osób) działania niepożądane: - alergia na lek; - niepokój; - wahania nastroju; - zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; - suchość w jamie ustnej, zaparcie; - wypadanie włosów, sucha skóra, zwiększona potliwość; - bóle pleców; - nietrzymanie moczu; - krwawienia z macicy, wydzielina z pochwy, nietypowe krwawienie z pochwy, dyskomfort piersi; - opuchlizna z powodu zatrzymania wody (obrzęk); - krańcowe zmęczenie (osłabienie); - zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi obserwowane w badaniach krwi, zwiększone stężenie tłuszczów (triglicerydów) obserwowane w badaniach krwi.
Rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 z 1 000 osób) działania niepożądane: - krwawienie z nosa; - niestrawność, wzdęcia; - pęknięcie torbieli wypełnionej płynem w obrębie jajników (torbiel jajnika); - obrzęk piersi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
5. Jak przechowywać lek Ulipristal Alvogen
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartoniku i blistrze po skrócie „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Ulipristal Alvogen • Substancją czynną leku jest octan uliprystalu. Każda tabletka zawiera 5 mg octanu uliprystalu. • Pozostałe składniki to: powidon (K-29/32), karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, magnezu stearynian.
Jak wygląda lek Ulipristal Alvogen i co zawiera opakowanie Biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7 mm, z napisem „149” wytłoczonym po jednej stronie i „LP” po drugiej stronie.
Lek jest dostępny blistrze z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierającym 28 tabletek i 84 tabletki.
Podmiot odpowiedzialny Alvogen Pharma Trading Europe EOOD 86A Bulgaria blvd., floor 1
Wytwórca Cyndea Pharma S.L. Polígono Industrial Emiliano Revilla Sanz. Avenida de Ágreda 31 Hiszpania
Labormed-Pharma SA 44B Theodor Pallady Blvd. 3rd District Rumunia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Alvogen Pharma Sp. z o.o. ul. Kniaźnina 4a lok 7 01-607 Warszawa tel. 22 460 92 00
[Alvogen (logo)]
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ulipristal Alvogen, 5 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 5 mg octanu uliprystalu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 118 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka Biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7 mm, z napisem „149” wytłoczonym po jednej stronie i „LP” po drugiej stronie.
Octan uliprystalu jest wskazany do przeprowadzenia jednego cyklu leczenia przedoperacyjnego w przypadku umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym.
Octan uliprystalu jest wskazany w przerywanym (okresowym) leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym, które nie kwalifikują się do operacji.
Leczenie produktem leczniczym Ulipristal Alvogen powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu mięśniaków macicy.
Dawkowanie
W leczeniu stosuje się jedną tabletkę 5 mg przyjmowaną raz na dobę w czasie cykli leczenia trwających do 3 miesięcy każdy. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.
Leczenie powinno być rozpoczęte wyłącznie w razie pojawienia się miesiączki: - Pierwszy cykl leczenia powinien rozpocząć się w pierwszym tygodniu miesiączki. - Ponowne cykle leczenia należy rozpocząć możliwie jak najszybciej podczas pierwszego tygodnia drugiej miesiączki po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Lekarz prowadzący leczenie powinien poinstruować pacjentkę o konieczności okresowego przerywania leczenia. Przeprowadzono badania nad leczeniem przerywanym, powtarzanym, wynoszącym do 4 przerywanych cyklów leczenia.
Jeżeli pacjentka pominie dawkę, powinna jak najszybciej przyjąć octan uliprystalu. Jeżeli dawkę pominięto ponad 12 godzin temu, pacjentka nie powinna przyjmować pominiętej dawki tylko przyjąć kolejną dawkę według ustalonego schematu dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenie czynności nerek Brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na brak szczegółowych badań w tym zakresie nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, za wyjątkiem sytuacji uważnego monitorowania pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Octan uliprystalu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu uliprystalu określono wyłącznie u kobiet w wieku 18 lat i powyżej.
Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy połknąć, popijając wodą.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża i karmienie piersią. - Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu lub o etiologii innej niż związana z mięśniakami macicy. - Rak macicy, szyjki macicy, jajnika lub piersi. - Istniejące zaburzenia czynności wątroby.
Octan uliprystalu powinien być przepisywany wyłącznie po postawieniu dokładnej diagnozy. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. W przypadku podejrzenia ciąży przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia należy wykonać test ciążowy.
Środki antykoncepcyjne Nie zaleca się jednoczesnego stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających wyłącznie progestagen, domacicznych wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen ani złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Chociaż u większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, podczas jego przyjmowania zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji.
Zmiany endometrialne Octan uliprystalu wykazuje szczególne działanie farmakodynamiczne na endometrium: U pacjentek leczonych octanem uliprystalu można zaobserwować zmiany w obrazie histologicznym endometrium. Po przerwaniu leczenia zmiany te są odwracalne. Takie zmiany w obrazie histologicznym określa się jako „Zmiany endometrium związane z modulatorem receptora progesteronowego” (ang. „Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes”, PAEC) i nie należy mylić ich z przerostem endometrium (patrz punkty 4.8 i 5.1). W trakcie leczenia może wystąpić ponadto odwracalne zwiększenie grubości endometrium. W przypadku powtarzanego, przerywanego leczenia zalecana jest okresowa kontrola endometrium. Obejmuje ona coroczne badanie ultrasonograficzne przeprowadzane po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy cyklami leczenia.
Jeżeli wzrost grubości endometrium utrzymuje się po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy cyklami leczenia lub powyżej 3 miesięcy po zakończeniu cykli leczenia i (lub) zmiany w profilu krwawień (patrz „Profil krwawień” poniżej) należy przeprowadzić badania, w tym biopsję endometrium w celu wykluczenia innych chorób podstawowych, włączając nowotwór endometrium.
W przypadku przerostu endometrium (bez nietypowości) zalecane jest monitorowanie zgodne ze zwykłą praktyką kliniczną (np. badanie kontrolne 3 miesiące później). W przypadku odbiegającego od normy przerostu endometrium, należy przeprowadzić badania i leczenie zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną.
Cykle leczenia nie powinny przekraczać 3 miesięcy, ponieważ nie jest znane ryzyko niekorzystnego wpływu na endometrium w przypadku kontynuowania leczenia bez przerwy.
Profil krwawień Należy poinformować pacjentki o tym, że przyjmowanie octanu uliprystalu prowadzi zwykle do znacznej redukcji utraty krwi miesiączkowej lub do braku miesiączki w ciągu pierwszych 10 dni leczenia. W przypadku utrzymania się nadmiernego krwawienia pacjentki powinny poinformować o tym lekarza. Miesiączka powinna wystąpić w ciągu 4 tygodni od zakończenia każdego cyklu leczenia.
Jeśli podczas powtarzanego, przerywanego leczenia po początkowym ograniczeniu krwawień lub braku miesiączki dojdzie do zmienionego, utrzymującego się lub nieoczekiwanego profilu krwawień, takiego jak wystąpienie krwawienia między miesiączkami, należy przeprowadzić badanie endometrium, w tym biopsję endometrium, w celu wykluczenia innych chorób podstawowych, w tym nowotworu endometrium.
Przeprowadzono badania nad leczeniem powtarzanym, przerywanym, wynoszącym do 4 przerywanych cyklów leczenia.
Zaburzenie czynności nerek Nie przewiduje się znaczącego wpływu zaburzenia czynności nerek na eliminację octanu uliprystalu. Ze względu na brak szczegółowych badań w tym zakresie, nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, za wyjątkiem sytuacji uważnego monitorowania pacjenta (patrz punkt 4.2).
Uszkodzenie wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia i zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie czynności wątroby. Leczenia nie należy inicjować, jeśli poziomy transaminaz (transaminazy alaninowej (ALT) lub transaminazy asparaginianowej (AST)) przekraczają 2 x
x
W trakcie leczenia przez dwa pierwsze cykle leczenia należy raz w miesiącu przeprowadzić badanie czynności wątroby. W czasie kolejnych cykli należy przeprowadzać badania czynności wątroby przed rozpoczęciem każdego nowego cyklu leczenia i w przypadku, gdy jest to klinicznie wskazane. Jeżeli podczas leczenia u pacjentki występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby (zmęczenie, astenia, nudności, wymioty, ból prawego podżebrza, jadłowstręt, żółtaczka), należy odstawić lek, niezwłocznie zbadać pacjentkę i przeprowadzić badanie czynności wątroby. U pacjentek, u których w trakcie leczenia wartości aktywności transaminaz (ALT lub AST) przekroczą wartość 3 x
Dodatkowo badania czynności wątroby należy wykonać 2–4 tygodnie po zakończeniu leczenia.
Stosowanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie umiarkowanych (np. erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil) lub silnych (np. ketokonazol, rytonawir, nefadozon, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) inhibitorów enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele dziurawca, efawirenz, newirapina, długotrwałe stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Astma oskrzelowa Nie zaleca się stosowania u kobiet z ciężką astmą oskrzelową niedostatecznie wyrównaną za pomocą doustnie przyjmowanych glikokortykosteroidów.
Substancje pomocnicze Ulipristal Alvogen zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.
Możliwość wpływu innych leków na działanie octanu uliprystalu
Hormonalne środki antykoncepcyjne Octan uliprystalu ma strukturę steroidu i działa jako selektywny modulator receptora progesteronowego o przeważająco hamującym wpływie na receptor progesteronowy. Dlatego też hormonalne środki antykoncepcyjne i progestageny zwykle obniżają skuteczność octanu uliprystalu wskutek kompetycyjnego oddziaływania na receptor progesteronu. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających progestagen (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Inhibitory enzymu CYP3A4 Po podaniu umiarkowanego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci propionianu erytromycyny (w dawce 500 mg przyjmowanej dwa razy na dobę przez 9 dni) zdrowym ochotniczkom płci żeńskiej wartość Cmax oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 1,2 i 2,9-krotnie; wartość AUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 1,5-krotnie, natomiast wartość Cmax jego czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,52-krotna zmiana).
Po podaniu silnego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci ketokonazolu (w dawce 400 mg przyjmowanej jeden raz na dobę przez 7 dni) zdrowym ochotnikom płci żeńskiej wartość Cmax oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 2 i 5,9-krotnie; wartość AUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 2,4-krotnie, natomiast wartość Cmax jego czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,53-krotna zmiana).
Nie ma konieczności dostosowywania dawki octanu uliprystalu u pacjentów przyjmujących jednocześnie słabe inhibitory enzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Induktory enzymu CYP3A4 Podanie silnego induktora enzymu CYP3A4, ryfampicyny (300 mg dwa razy na dobę przez 9 dni) u zdrowych kobiet-ochotniczek spowodowało znaczne obniżenie wartości Cmax i AUC octanu uliprystalu i jego aktywnego metabolitu o 90% lub więcej i zmniejszyło okres półtrwania octanu uliprystalu 2,2 raza, co odpowiada około 10-krotnemu zmniejszeniu ekspozycji na octan uliprystalu. Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele dziurawca, efawirenz, newirapina, długotrwałe stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze wpływające na pH treści żołądkowej Podawanie octanu uliprystalu (tabletka 10 mg) z inhibitorem pompy protonowej, esomeprazolem (20 mg na dobę przez 6 dni) powodowało około 65% niższą wartość średnią Cmax, wydłużenie czasu tmax (z mediany 0,75 godziny do 1,0 godziny) i 13% wyższą średnią wartość AUC. Ten efekt powodowany przez produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej nie powinien mieć istotnie klinicznego znaczenia w przypadku codziennego podawania tabletek octanu uliprystalu.
Możliwość wpływu octanu uliprystalu na działanie innych produktów leczniczych:
Hormonalne środki antykoncepcyjne Octan uliprystalu może wpływać na działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (zawierających wyłącznie progestagen, wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen lub złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych), a także progestagenu podawanego z innych przyczyn. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających progestagen (patrz punkty 4.4 i 4.6). Produktów leczniczych zawierających progestagen nie należy przyjmować przez okres 12 dni od zaprzestania przyjmowania octanu uliprystalu.
Substraty glikoproteiny P (P-gp) Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu może w znaczących klinicznie stężeniach występować w ścianie przewodu pokarmowego jako inhibitor glikoproteiny P (P-gp) podczas absorpcji. Jednoczesne podawanie octanu uliprystalu z substratami P-gp nie zostało przebadane i nie można wykluczyć interakcji. Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vivo pokazują, że octan uliprystalu (podawany w postaci jednej tabletki 10 mg) 1,5 godziny przed podaniem substratu P-gp feksofenadyny (60 mg) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę feksofenadyny. Dlatego też zaleca się, by podawanie octanu uliprystalu i substratów P-gp (np. etaksylan dabigatranu, digoksyna, feksofenadyna) było rozdzielone w czasie o co najmniej 1,5 godziny.
Antykoncepcja u kobiet Octan uliprystalu prawdopodobnie wpływa niekorzystnie na działanie tabletek antykoncepcyjnych zawierających wyłącznie progestagen, wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen, czy złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych, w związku z czym ich jednoczesne przyjmowanie nie jest zalecane. Chociaż u większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, podczas jego przyjmowania zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Ciąża Octan uliprystalu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania octanu uliprystalu u kobiet w okresie ciąży. Pomimo, że nie stwierdzono działania teratogennego, wyniki badań na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie octanu uliprystalu do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Octan uliprystalu przenika do mleka ludzkiego. Wpływ na noworodki i (lub) dzieci nie był badany. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Stosowanie octanu uliprystalu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Płodność U większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, jednakże poziom płodności związany z przyjmowaniem wielokrotnych dawek octanu uliprystalu nie został zbadany.
Octan uliprystalu wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż po jego przyjęciu obserwowano zawroty głowy o łagodnym nasileniu.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania octanu uliprystalu zostało poddane ocenie u 1 053 kobiet z mięśniakami macicy leczonych octanem uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg w ramach badań fazy III. Najczęściej w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki (79,2%), co jest uznawane za pożądany skutek dla pacjentek (patrz punkt 4.4). Najczęstszym działaniem niepożądanym były uderzenia gorąca. W przeważającej większości działania niepożądane miały nasilenie łagodne i umiarkowane (95,0%), nie powodowały konieczności zaprzestania przyjmowania produktu leczniczego (98,0%) i ustępowały samoistnie.
Spośród 1053 kobiet bezpieczeństwo powtórzonych, przerywanych cykli leczenia (każdego ograniczonego do 3 miesięcy) zostało ocenione u 551 kobiet z mięśniakami macicy leczonych z użyciem 5 lub 10 mg octanu uliprystalu w ramach dwóch badań III fazy (obejmujących 446 kobiet poddanych czterem przerywanym cyklom leczenia, przy czym 53 kobiety poddano ośmiu przerywanym cyklom leczenia) i wykazało podobny profil do tego obserwowanego podczas pojedynczego cyklu leczenia.
Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli Na podstawie danych zbiorczych, pochodzących z czterech badań III fazy prowadzonych u pacjentek z mięśniakami macicy leczonych przez 3 miesiące, odnotowano następujące działania niepożądane. Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z częstością i klasyfikacją układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określana jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane (częstotliwość) Bardzo częsato Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego
na lek*
Zaburzenia psychiczne
zaburzenia emocjonalne
Zaburzenia układu nerwowego
pochodzenia ośrodkowego
Zaburzenia ucha i błędnika
pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia układu krwawienia z oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia nosa Zaburzenia żołądka i jelit
nudności suchość w ustach zaparcia niestrawność wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
łysienie** sucha skóra nadmierne pocenie się
naczyniorucho- wy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
mięśniowo- szkieletowe bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych
moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi brak miesiączki wzrost grubości endometrium * uderzenia gorąca* bóle w obrębie miednicy torbiel jajnika* tkliwość/ból piersi krwawienia z macicy* krwawienia międzymie- siączkowe wydzielina z dróg rodnych dyskomfort piersi pęknięcie torbieli jajnika* obrzęk piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie opuchlizna osłabienie
Badania diagnostyczne
masy ciała wzrost stężenia cholesterolu we krwi wzrost stężenia triglicerydów we krwi
* patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” ** Dosłowne pojęcie umiarkowanej utraty włosów zostało przypisane do określenia „łysienie”
W przypadku porównywania powtarzanych cyklów leczenia ogólna częstość działań niepożądanych była mniejsza w kolejnym cyklu leczenia niż podczas pierwszego cyklu leczenia, a każde działanie niepożądane występowało rzadziej lub z taką samą częstością (oprócz niestrawności, która została sklasyfikowana jako „niezbyt często” podczas 3 cyklu leczenia w przypadku jednego pacjenta).
Opis wybranych działań niepożądanych Wzrost grubości endometrium U 10–15% pacjentek leczonych octanem uliprystalu zaobserwowano wzrost grubości endometrium (>16 mm na podstawie badania ultrasonograficznego lub metodą rezonansu magnetycznego pod koniec leczenia) do czasu zakończenia pierwszego, 3-miesięcznego cyklu leczenia. Podczas kolejnych cyklów leczenia wzrost grubości endometrium był rzadziej obserwowany (4,9% i 3,5% u pacjentek pod koniec odpowiednio drugiego i czwartego cyklu leczenia). Wzrost grubości endometrium jest odwracalny, a miesiączka powraca po zaprzestaniu leczenia.
Dodatkowo obserwuje się odwracalne zmiany w endometrium określane jako PAEC i nie są to zmiany związane z przerostem endometrium. Jeśli wycinki macicy pobrane podczas zabiegu histerektomii lub biopsji endometrium są przesyłane do badania histopatologicznego, należy poinformować patologa o przyjmowaniu przez pacjentkę octanu uliprystalu (patrz punkt 4.4 i 5.1).
Uderzenia gorąca Występowanie uderzeń gorąca zgłaszało 8,1% pacjentek, dane te różniły się jednak między sobą w poszczególnych badaniach. W kontrolowanym badaniu porównawczym wskaźniki te wynosiły 24% (10,5% dla umiarkowanych lub ciężkich) w przypadku octanu uliprystalu i 60,4% (39,6% dla umiarkowanych i ciężkich) w przypadku pacjentek leczonych leuproreliną. W kontrolowanym badaniu z zastosowaniem placebo wskaźnik występowania uderzeń gorąca wynosił 1,0% dla octanu uliprystalu i 0% dla placebo. Podczas pierwszego, 3-miesięcznego cyklu leczenia w ramach dwóch długoterminowych badań klinicznych fazy III częstotliwość występowania wyniosła odpowiednio 5,3% i 5,8% w przypadku octanu uliprystalu.
Nadwrażliwość na lek Objawy nadwrażliwości na lek, takie jak uogólniony obrzęk, świąd, wysypka, opuchlizna twarzy lub pokrzywka, zgłosiło 0,4% pacjentów podczas badań klinicznych fazy III.
Ból głowy U 5,8% pacjentek odnotowano występowanie łagodnych lub umiarkowanie silnych bólów głowy.
Torbiel jajnika Obecność funkcjonalnych torbieli jajników obserwowano w trakcie i po zakończeniu leczenia u 1,0% pacjentek i w większości przypadków ustępowały one samoistnie w ciągu kilku tygodni.
Krwawienia z macicy U pacjentek, u których występują obfite krwawienia miesiączkowe z powodu mięśniaków macicy, występuje ryzyko nadmiernego krwawienia, które może wymagać interwencji chirurgicznej. Odnotowano kilka takich przypadków podczas leczenia za pomocą octanu uliprystalu lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu przyjmowania octanu uliprystalu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu
Doświadczenia dotyczące przedawkowania octanu uliprystalu są ograniczone. Pojedyncze dawki do ograniczonej liczby osób i nie zgłaszano ciężkich ani poważnych działań niepożądanych.
Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, modulatory receptora progesteronowego, kod ATC: G03XB02.
Octan uliprystalu jest doustnym, syntetycznym, selektywnym modulatorem receptora progesteronowego, wykazującym działanie tkankowo swoiste i częściowo antagonistyczne dla progesteronu.
Mechanizm działania Octan uliprystalu wywiera bezpośredni wpływ na endometrium.
Octan uliprystalu wywiera bezpośrednie działanie na mięśniaki, powodując redukcję ich wielkości na drodze hamowania proliferacji komórek i indukcji apoptozy.
Działanie farmakodynamiczne Endometrium W przypadku rozpoczęcia leczenia podczas cyklu miesiączkowego przy dawce dobowej wynoszącej występowała aż do jej zakończenia, jednak kolejna pojawi się dopiero po zaprzestaniu leczenia. Po zakończeniu leczenia za pomocą octanu uliprystalu cykle menstruacyjne powinny powrócić w ciągu
Bezpośrednie działanie na endometrium skutkuje wystąpieniem swoistych tkankowo zmian histologicznych zwanych PAEC. Obraz histologiczny charakteryzuje się zwykle obecnością nieaktywnych i słabo proliferujących komórek nabłonka związanych z asymetrią rozrostu zrębu i nabłonka, wywołującą istotne, torbielowate rozszerzenie gruczołów z towarzyszącym wpływem estrogenu (mitotyczny) i progestyny (wydzielnicze) na komórki nabłonka. Podobny schemat odnotowano u około 60% pacjentek leczonych za pomocą octanu uliprystalu przez okres 3 miesięcy. Zmiany te ustępują po zaprzestaniu leczenia. Nie należy mylić ich z przerostem endometrium.
U około 5% pacjentek w wieku rozrodczym, u których występowały obfite miesiączki, nastąpił wzrost grubości endometrium powyżej 16 mm. U około 10–15% pacjentek leczonych za pomocą octanu uliprystalu endometrium może ulec pogrubieniu (>16 mm) podczas pierwszego, 3-miesięcznego cyklu leczenia. W przypadku powtarzanych cykli leczenia wzrost grubości endometrium był rzadziej obserwowany (u 4,9% pacjentek po drugim cyklu leczenia i 3,5% pacjentek po czwartym cyklu leczenia). Po zakończeniu leczenia pogrubienie to ustępuje, a miesiączka powraca. Jeśli pogrubienie endometrium utrzymuje się po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy cyklami leczenia lub przez okres powyżej 3 miesięcy od zakończenia cyklu leczenia, może zajść konieczność zbadania przyczyny w ramach standardowego postępowania klinicznego w celu wykluczenia innych chorób podstawowych.
Przysadka mózgowa Dawka dobowa octanu uliprystalu wynosząca 5 mg powoduje u większości pacjentek zahamowanie owulacji, co warunkuje utrzymanie poziomu progesteronu o wartości około 0,3 ng/ml.
Dawka dobowa octanu uliprystalu o wartości 5 mg u większości pacjentek powoduje częściowy spadek stężenia FSH, jednak stężenie estradiolu w surowicy zostaje utrzymane w ramach środkowego okresu fazy pęcherzykowej cyklu i jest ono bliskie stężeniu występującemu u pacjentek otrzymujących placebo.
Octan uliprystalu nie wpływa na stężenia hormonów TSH, ACTH i prolaktyny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie przedoperacyjne: Skuteczność stałej dawki octanu uliprystalu wynoszącej 5 mg i 10 mg przyjmowanej raz na dobę poddano ocenie w dwóch randomizowanych, 13-tygodniowych badaniach fazy III metodą podwójnie ślepej próby, do których włączono pacjentki, u których występowały bardzo obfite miesiączki związane z mięśniakami macicy. Badanie 1 było badaniem podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo. Wymogiem stawianym pacjentkom włączanym do badania była towarzysząca niedokrwistość (Hb <10,2 g/dl) i wszystkie pacjentki otrzymywały doustnie żelazo w dawce 80 mg Fe++ poza badanym produktem leczniczym. Badanie 2 obejmowało podawanie czynnej substancji porównującej, leuproreliny w dawce 3,75 mg przyjmowanej raz na miesiąc przez iniekcje domięśniowe. W badaniu 2 zastosowano metodę podwójnie pozorowanej próby w celu utrzymania idei ślepej próby. W przypadku obu badań utratę krwi miesiączkowej oszacowano za pomocą obrazowego wykresu oceny krwawienia (ang. Pictorial Bleeding Assessment Chart, PBAC). Wartość PBAC >100 w ciągu pierwszych 8 dni miesiączki jest uznawana za nadmierną utratę krwi miesiączkowej.
W badaniu 1 obserwowano statystycznie znaczącą różnicę w redukcji utraty krwi miesiączkowej na korzyść pacjentek leczonych octanem uliprystalu w porównaniu z placebo (patrz tabela 1 poniżej), co skutkowało szybszym i bardziej skutecznym leczeniem niedokrwistości w porównaniu z przyjmowaniem samego żelaza. U pacjentek leczonych octanem uliprystalu następowała także większa redukcja wielkości mięśniaka obserwowana w badaniu metodą rezonansu magnetycznego.
W badaniu 2 redukcja utraty krwi miesiączkowej u pacjentek leczonych octanem uliprystalu była porównywalna z wynikami leczenia agonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę (leuprorelina). U większości pacjentek leczonych octanem uliprystalu krwawienie ustało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia (brak miesiączki). Wielkość trzech największych mięśniaków poddano ocenie za pomocą ultrasonografii pod koniec leczenia (tydzień 13), a w ciągu kolejnych 25 tygodni bez leczenia u pacjentek, które nie zostały poddane zabiegowi histerektomii lub miomektomii. Redukcja wielkości mięśniaka generalnie została utrzymana w opisywanym okresie kontrolnym u pacjentek pierwotnie leczonych octanem uliprystalu, natomiast u pacjentek leczonych leuproreliną wystąpiło kilka przypadków ponownego rozrostu.
Tabela 1: Wyniki oceny pierwszorzędowej i drugorzędowej skuteczności leku w fazie III przeprowadzonych badań.
Parametr Badanie 1 Badanie 2 Placebo
Octan uliprystalu Octan uliprystalu Leuprorelina 3,75 mg/ Octan uliprystalu Octan uliprystalu N=48 5 mg/dobę N=95 mg/dobę N=94 miesiąc N=93 N=93 mg/dobę N=95 Krwawienie miesiączkowe
Średnia wartość PBAC przed Leczeniem
Średnia zmiana w tygodniu 13
-59
-329
-326
-274
-268
-268 Pacjentki z brakiem miesiączki w tygodniu 13 (73,4%) 1
(81,7%) 2
Pacjentki, u których krwawienia miesiączkowe zostały unormowane (PBAC <75) w tygodniu 13 (18,8%) (91,5%) 1
(92,5%) 1
Średnia zmiana w objętości mięśniaka od stanu przed leczeniem do tygodnia 13 a
+3,0% -21,2%
a W badaniu 1 zmiana całkowitej objętości mięśniaka względem stanu przed rozpoczęciem leczenia została zbadana metodą rezonansu magnetycznego. W badaniu 2 zmiana objętości trzech największych mięśniaków została zbadana za pomocą ultrasonografii. Pogrubione wartości znajdujące się w komórkach zaznaczonych na szaro wskazują znaczną różnicę w porównaniu z octanem uliprystalu a grupą kontrolną. Wszystkie wyniki były korzystne dla octanu uliprystalu. Wartości P: 1
2
3 = <0,002, 4
Stosowanie powtarzane, przerywane: Skuteczność powtarzanego leczenia przy użyciu stałych dawek octanu uliprystalu w dawce 5 mg lub przerywanych, 3-miesięcznych cyklów leczenia u pacjentek z obfitym krwawieniem miesiączkowym związanym z występowaniem mięśniaków macicy. Badanie 3 było badaniem otwartym oceniającym działanie octanu uliprystalu w dawce 10 mg, w ramach którego po każdym 3-miesięcznym cyklu leczenia następował 10-dniowy okres leczenia metodą podwójnej ślepej próby z progestyną jako placebo. Badanie 4 było badaniem klinicznym, randomizowanym o podwójnie zaślepionej próbie oceniającym działanie octanu uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg.
Badania 3 i 4 wykazały skuteczność kontrolowania objawów mięśniaka macicy (np. krwawienia macicznego) oraz zmniejszenie wielkości mięśniaka odpowiednio po 2 i 4 cyklu. W badaniu 3 skuteczność została wykazana po upływie >18 miesięcy powtarzanego, przerywanego leczenia (4 cykle po 10 mg raz na dobę), u 89,7% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec 4 cyklu leczenia.
W badaniu 4 u 61,9% i 72,7% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec 1 i 2 połączonego cyklu leczenia (dawka odpowiednio 5 mg i 10 mg, p=0,032); u 48,7% i 60,5% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec wszystkich czterech połączonych cykli leczenia (dawka odpowiednio 5 mg i 10 mg, p=0,027). Pod koniec 4 cyklu leczenia odpowiednio dla dawki 5 mg i 10 mg u 158 (69,6%) pacjentek i 164 (74,5%) pacjentek stwierdzono zanik miesiączki (p=0,290).
Tabela 2: Wyniki oceny pierwszorzędowej i drugorzędowej skuteczności leku w fazie III badań długoterminowych. Parametr Cykl 2 po zakończeniu leczenia (podwójne leczenie 3-miesięczne) Cykl 4 po zakończeniu leczenia (czterokrotne leczenie 3-miesięczne)
a
Pacjentki rozpoczynające leczenia dobę N=132 dobę N=213 dobę N=207 dobę N=107 dobę N=178 dobę N=176 Pacjentki z brakiem miesiączki b, c,
N=131 N=205 N=197 N=107 N=227 N=220 (88,5%) (74,1%) (82,2%) (89,7%) (69,6%) (74,5%) Pacjentki, u których krwawienia miesiączkowe zostały unormowane b, c, d ND.
N=199 N=191 ND.
N=202 N=192 (87,9%) (88,0%) (73,3%) (75,0%) Średnia zmiana w objętości mięśniaka od stanu przed leczeniem -63,2% -54,1% -58,0% -72,1% -71,8% -72,7% a
b
c
d
krwawienia (nie włączając dni plamienia) podczas ostatnich 2 miesięcy cyklu leczenia.
W ramach wszystkich badań III fazy, włączając powtarzane, przerywane cykle leczenia zaobserwowano łącznie 7 przypadków hiperplazji na 789 pacjentek z odpowiednią biopsją (0,89%). Znaczna większość spontanicznie powróciła do normalnej grubości endometrium po powrocie miesiączki podczas okresu przerwy w leczeniu. Występowanie hiperplazji nie zwiększyło się w przypadku powtarzanych cyklów leczenia, także po uwzględnieniu danych dotyczących 340 kobiet, które otrzymały do 4 cyklów leczenia octanem uliprystalu w dawce 5 lub 10 mg, i ograniczonych danych dotyczących 43 kobiet, które otrzymały do 8 cyklów leczenia octanem uliprystalu w dawce 10 mg. Obserwowana częstość jest zgodna z grupą kontrolną i powszechnym występowaniem zgłoszonym w literaturze w przypadku symptomatycznych kobiet w wieku przed menopauzą dla tej grupy wiekowej (średnia 40 lat).
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uliprystal we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięśniaków gładkich macicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg, octan uliprystalu zostaje szybko wchłonięty przy C max
wartościach AUC 0-∞
uliprystalu szybko ulega przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu, którego C max
wynosi odpowiednio 9,0 ± 4,4 ng/ml i 20,6 ± 10,9 ng/ml, i występuje po około 1 godzinie od połknięcia i przy wartościach AUC0-∞ wynoszących odpowiednio 26,0 ± 12,0 ng.h/ml i 63,6 ± 30,1 ng.h/ml. Przyjęcie octanu uliprystalu (tabletka 30 mg) z wysokotłuszczowym śniadaniem doprowadziło do około 45% obniżenia średniej wartości Cmax, wydłużenia czasu tmax (mediany wynoszącej 0,75 godz. do 3 godz.) i do 25% podwyższenia średniej wartości AUC0-∞ w porównaniu z podaniem na czczo. Podobne wyniki uzyskano dla aktywnego mono-N-demetylowanego metabolitu. Oczekuje się, że w przypadku codziennego podawania tabletek octanu uliprystalu taki efekt kinetyczny związany z przyjmowanym pokarmem pozostanie bez znaczenia klinicznego.
Dystrybucja Octan uliprystalu w wysokim stopniu wiąże się (>98%) z białkami osocza, takimi jak albuminy, alfa-1 kwaśne glikoproteiny i lipoproteiny o dużej i małej gęstości.
Octan uliprystalu i jego aktywny mono-N-demetylowany metabolit przenikają do mleka przy średnim stosunku AUC t
Metabolizm/Eliminacja Octan uliprystalu łatwo ulega przekształceniu do postaci mono-N-demetylowanej, a następnie do di-N-demetylowanego metabolitu. Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że reakcji tej pośredniczy głównie izoforma cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Główną drogą wydalania jest kał, a mniej niż 10% leku jest wydalane z moczem. Okres półtrwania octanu uliprystalu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg wynosi około 38 godz., ze średnim klirensem po podaniu doustnym (CL/F) wynoszącym około 100 l/godz.
Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu ani jego czynny metabolit nie hamują cytochromów CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 ani nie indukują cytochromu CYP1A2 w stężeniach klinicznie istotnych. Z tego względu podawanie octanu uliprystalu prawdopodobnie nie wpływa na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.
Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu i jego czynne metabolity nie są substratami P-gp (ABCB1).
Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych octanu uliprystalu z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Ze względu na metabolizm z udziałem CYP, można się spodziewać, że niewydolność wątroby wpłynie na eliminację octanu uliprystalu powodując zwiększoną ekspozycję. Stosowanie octanu uliprystalu jest przeciwwskazane u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Większość wyników badań toksyczności miała związek z działaniem leku na receptory progesteronowe (i w większych stężeniach na receptory glikokortykoidowe) o aktywności antyprogesteronowej obserwowanej podczas narażenia na dawki zbliżone do dawek terapeutycznych. W 39-tygodniowym badaniu u makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey) odnotowano zmiany histologiczne przypominające PAEC przy małych dawkach leku.
Z powodu mechanizmu działania, octan uliprystalu ma wpływ na śmiertelność zarodków u szczurów, królików (w powtarzanych dawkach większych niż 1 mg/kg), świnek morskich i małp. Bezpieczeństwo dla zarodków ludzkich jest nieznane. Podczas stosowania dawek wystarczająco małych, aby utrzymać ciążę u zwierząt, nie obserwowano działania teratogennego.
Badania płodności przeprowadzone u szczurów z zastosowaniem dawek umożliwiających uzyskanie ekspozycji porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi nie dostarczyły żadnych dowodów na zaburzenia płodności związane z podawaniem octanu uliprystalu u zwierząt leczonych lub ich potomstwa.
Badania dotyczące działania rakotwórczego (u szczurów i myszy) wykazały, że octan uliprystalu nie ma działania rakotwórczego.
Powidon (K-29/32) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Magnezu stearynian
Nie dotyczy.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierający 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek każdy) i 84 tabletki (6 blistrów po 14 tabletek każdy).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Brak szczególnych wymagań.
Alvogen Pharma Trading Europe EOOD 86A Bulgaria blvd., floor 1
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ulipristal Alvogen, 5 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 5 mg octanu uliprystalu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 118 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka Biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7 mm, z napisem „149” wytłoczonym po jednej stronie i „LP” po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Octan uliprystalu jest wskazany do przeprowadzenia jednego cyklu leczenia przedoperacyjnego w przypadku umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym.
Octan uliprystalu jest wskazany w przerywanym (okresowym) leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów mięśniaków macicy występujących u kobiet dorosłych w wieku rozrodczym, które nie kwalifikują się do operacji.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem leczniczym Ulipristal Alvogen powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu mięśniaków macicy.
Dawkowanie
W leczeniu stosuje się jedną tabletkę 5 mg przyjmowaną raz na dobę w czasie cykli leczenia trwających do 3 miesięcy każdy. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.
Leczenie powinno być rozpoczęte wyłącznie w razie pojawienia się miesiączki: - Pierwszy cykl leczenia powinien rozpocząć się w pierwszym tygodniu miesiączki. - Ponowne cykle leczenia należy rozpocząć możliwie jak najszybciej podczas pierwszego tygodnia drugiej miesiączki po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Lekarz prowadzący leczenie powinien poinstruować pacjentkę o konieczności okresowego przerywania leczenia. Przeprowadzono badania nad leczeniem przerywanym, powtarzanym, wynoszącym do 4 przerywanych cyklów leczenia.
Jeżeli pacjentka pominie dawkę, powinna jak najszybciej przyjąć octan uliprystalu. Jeżeli dawkę pominięto ponad 12 godzin temu, pacjentka nie powinna przyjmować pominiętej dawki tylko przyjąć kolejną dawkę według ustalonego schematu dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenie czynności nerek Brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na brak szczegółowych badań w tym zakresie nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, za wyjątkiem sytuacji uważnego monitorowania pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Octan uliprystalu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu uliprystalu określono wyłącznie u kobiet w wieku 18 lat i powyżej.
Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy połknąć, popijając wodą.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża i karmienie piersią. - Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu lub o etiologii innej niż związana z mięśniakami macicy. - Rak macicy, szyjki macicy, jajnika lub piersi. - Istniejące zaburzenia czynności wątroby.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Octan uliprystalu powinien być przepisywany wyłącznie po postawieniu dokładnej diagnozy. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. W przypadku podejrzenia ciąży przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia należy wykonać test ciążowy.
Środki antykoncepcyjne Nie zaleca się jednoczesnego stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających wyłącznie progestagen, domacicznych wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen ani złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Chociaż u większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, podczas jego przyjmowania zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji.
Zmiany endometrialne Octan uliprystalu wykazuje szczególne działanie farmakodynamiczne na endometrium: U pacjentek leczonych octanem uliprystalu można zaobserwować zmiany w obrazie histologicznym endometrium. Po przerwaniu leczenia zmiany te są odwracalne. Takie zmiany w obrazie histologicznym określa się jako „Zmiany endometrium związane z modulatorem receptora progesteronowego” (ang. „Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes”, PAEC) i nie należy mylić ich z przerostem endometrium (patrz punkty 4.8 i 5.1). W trakcie leczenia może wystąpić ponadto odwracalne zwiększenie grubości endometrium. W przypadku powtarzanego, przerywanego leczenia zalecana jest okresowa kontrola endometrium. Obejmuje ona coroczne badanie ultrasonograficzne przeprowadzane po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy cyklami leczenia.
Jeżeli wzrost grubości endometrium utrzymuje się po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy cyklami leczenia lub powyżej 3 miesięcy po zakończeniu cykli leczenia i (lub) zmiany w profilu krwawień (patrz „Profil krwawień” poniżej) należy przeprowadzić badania, w tym biopsję endometrium w celu wykluczenia innych chorób podstawowych, włączając nowotwór endometrium.
W przypadku przerostu endometrium (bez nietypowości) zalecane jest monitorowanie zgodne ze zwykłą praktyką kliniczną (np. badanie kontrolne 3 miesiące później). W przypadku odbiegającego od normy przerostu endometrium, należy przeprowadzić badania i leczenie zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną.
Cykle leczenia nie powinny przekraczać 3 miesięcy, ponieważ nie jest znane ryzyko niekorzystnego wpływu na endometrium w przypadku kontynuowania leczenia bez przerwy.
Profil krwawień Należy poinformować pacjentki o tym, że przyjmowanie octanu uliprystalu prowadzi zwykle do znacznej redukcji utraty krwi miesiączkowej lub do braku miesiączki w ciągu pierwszych 10 dni leczenia. W przypadku utrzymania się nadmiernego krwawienia pacjentki powinny poinformować o tym lekarza. Miesiączka powinna wystąpić w ciągu 4 tygodni od zakończenia każdego cyklu leczenia.
Jeśli podczas powtarzanego, przerywanego leczenia po początkowym ograniczeniu krwawień lub braku miesiączki dojdzie do zmienionego, utrzymującego się lub nieoczekiwanego profilu krwawień, takiego jak wystąpienie krwawienia między miesiączkami, należy przeprowadzić badanie endometrium, w tym biopsję endometrium, w celu wykluczenia innych chorób podstawowych, w tym nowotworu endometrium.
Przeprowadzono badania nad leczeniem powtarzanym, przerywanym, wynoszącym do 4 przerywanych cyklów leczenia.
Zaburzenie czynności nerek Nie przewiduje się znaczącego wpływu zaburzenia czynności nerek na eliminację octanu uliprystalu. Ze względu na brak szczegółowych badań w tym zakresie, nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, za wyjątkiem sytuacji uważnego monitorowania pacjenta (patrz punkt 4.2).
Uszkodzenie wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia i zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie czynności wątroby. Leczenia nie należy inicjować, jeśli poziomy transaminaz (transaminazy alaninowej (ALT) lub transaminazy asparaginianowej (AST)) przekraczają 2 x
x
W trakcie leczenia przez dwa pierwsze cykle leczenia należy raz w miesiącu przeprowadzić badanie czynności wątroby. W czasie kolejnych cykli należy przeprowadzać badania czynności wątroby przed rozpoczęciem każdego nowego cyklu leczenia i w przypadku, gdy jest to klinicznie wskazane. Jeżeli podczas leczenia u pacjentki występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby (zmęczenie, astenia, nudności, wymioty, ból prawego podżebrza, jadłowstręt, żółtaczka), należy odstawić lek, niezwłocznie zbadać pacjentkę i przeprowadzić badanie czynności wątroby. U pacjentek, u których w trakcie leczenia wartości aktywności transaminaz (ALT lub AST) przekroczą wartość 3 x
Dodatkowo badania czynności wątroby należy wykonać 2–4 tygodnie po zakończeniu leczenia.
Stosowanie innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie umiarkowanych (np. erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil) lub silnych (np. ketokonazol, rytonawir, nefadozon, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) inhibitorów enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele dziurawca, efawirenz, newirapina, długotrwałe stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Astma oskrzelowa Nie zaleca się stosowania u kobiet z ciężką astmą oskrzelową niedostatecznie wyrównaną za pomocą doustnie przyjmowanych glikokortykosteroidów.
Substancje pomocnicze Ulipristal Alvogen zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Możliwość wpływu innych leków na działanie octanu uliprystalu
Hormonalne środki antykoncepcyjne Octan uliprystalu ma strukturę steroidu i działa jako selektywny modulator receptora progesteronowego o przeważająco hamującym wpływie na receptor progesteronowy. Dlatego też hormonalne środki antykoncepcyjne i progestageny zwykle obniżają skuteczność octanu uliprystalu wskutek kompetycyjnego oddziaływania na receptor progesteronu. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających progestagen (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Inhibitory enzymu CYP3A4 Po podaniu umiarkowanego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci propionianu erytromycyny (w dawce 500 mg przyjmowanej dwa razy na dobę przez 9 dni) zdrowym ochotniczkom płci żeńskiej wartość Cmax oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 1,2 i 2,9-krotnie; wartość AUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 1,5-krotnie, natomiast wartość Cmax jego czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,52-krotna zmiana).
Po podaniu silnego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci ketokonazolu (w dawce 400 mg przyjmowanej jeden raz na dobę przez 7 dni) zdrowym ochotnikom płci żeńskiej wartość Cmax oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 2 i 5,9-krotnie; wartość AUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 2,4-krotnie, natomiast wartość Cmax jego czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,53-krotna zmiana).
Nie ma konieczności dostosowywania dawki octanu uliprystalu u pacjentów przyjmujących jednocześnie słabe inhibitory enzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Induktory enzymu CYP3A4 Podanie silnego induktora enzymu CYP3A4, ryfampicyny (300 mg dwa razy na dobę przez 9 dni) u zdrowych kobiet-ochotniczek spowodowało znaczne obniżenie wartości Cmax i AUC octanu uliprystalu i jego aktywnego metabolitu o 90% lub więcej i zmniejszyło okres półtrwania octanu uliprystalu 2,2 raza, co odpowiada około 10-krotnemu zmniejszeniu ekspozycji na octan uliprystalu. Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele dziurawca, efawirenz, newirapina, długotrwałe stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze wpływające na pH treści żołądkowej Podawanie octanu uliprystalu (tabletka 10 mg) z inhibitorem pompy protonowej, esomeprazolem (20 mg na dobę przez 6 dni) powodowało około 65% niższą wartość średnią Cmax, wydłużenie czasu tmax (z mediany 0,75 godziny do 1,0 godziny) i 13% wyższą średnią wartość AUC. Ten efekt powodowany przez produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej nie powinien mieć istotnie klinicznego znaczenia w przypadku codziennego podawania tabletek octanu uliprystalu.
Możliwość wpływu octanu uliprystalu na działanie innych produktów leczniczych:
Hormonalne środki antykoncepcyjne Octan uliprystalu może wpływać na działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (zawierających wyłącznie progestagen, wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen lub złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych), a także progestagenu podawanego z innych przyczyn. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających progestagen (patrz punkty 4.4 i 4.6). Produktów leczniczych zawierających progestagen nie należy przyjmować przez okres 12 dni od zaprzestania przyjmowania octanu uliprystalu.
Substraty glikoproteiny P (P-gp) Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu może w znaczących klinicznie stężeniach występować w ścianie przewodu pokarmowego jako inhibitor glikoproteiny P (P-gp) podczas absorpcji. Jednoczesne podawanie octanu uliprystalu z substratami P-gp nie zostało przebadane i nie można wykluczyć interakcji. Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vivo pokazują, że octan uliprystalu (podawany w postaci jednej tabletki 10 mg) 1,5 godziny przed podaniem substratu P-gp feksofenadyny (60 mg) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę feksofenadyny. Dlatego też zaleca się, by podawanie octanu uliprystalu i substratów P-gp (np. etaksylan dabigatranu, digoksyna, feksofenadyna) było rozdzielone w czasie o co najmniej 1,5 godziny.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u kobiet Octan uliprystalu prawdopodobnie wpływa niekorzystnie na działanie tabletek antykoncepcyjnych zawierających wyłącznie progestagen, wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen, czy złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych, w związku z czym ich jednoczesne przyjmowanie nie jest zalecane. Chociaż u większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, podczas jego przyjmowania zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Ciąża Octan uliprystalu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania octanu uliprystalu u kobiet w okresie ciąży. Pomimo, że nie stwierdzono działania teratogennego, wyniki badań na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie octanu uliprystalu do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Octan uliprystalu przenika do mleka ludzkiego. Wpływ na noworodki i (lub) dzieci nie był badany. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Stosowanie octanu uliprystalu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Płodność U większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, jednakże poziom płodności związany z przyjmowaniem wielokrotnych dawek octanu uliprystalu nie został zbadany.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Octan uliprystalu wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż po jego przyjęciu obserwowano zawroty głowy o łagodnym nasileniu.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania octanu uliprystalu zostało poddane ocenie u 1 053 kobiet z mięśniakami macicy leczonych octanem uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg w ramach badań fazy III. Najczęściej w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki (79,2%), co jest uznawane za pożądany skutek dla pacjentek (patrz punkt 4.4). Najczęstszym działaniem niepożądanym były uderzenia gorąca. W przeważającej większości działania niepożądane miały nasilenie łagodne i umiarkowane (95,0%), nie powodowały konieczności zaprzestania przyjmowania produktu leczniczego (98,0%) i ustępowały samoistnie.
Spośród 1053 kobiet bezpieczeństwo powtórzonych, przerywanych cykli leczenia (każdego ograniczonego do 3 miesięcy) zostało ocenione u 551 kobiet z mięśniakami macicy leczonych z użyciem 5 lub 10 mg octanu uliprystalu w ramach dwóch badań III fazy (obejmujących 446 kobiet poddanych czterem przerywanym cyklom leczenia, przy czym 53 kobiety poddano ośmiu przerywanym cyklom leczenia) i wykazało podobny profil do tego obserwowanego podczas pojedynczego cyklu leczenia.
Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli Na podstawie danych zbiorczych, pochodzących z czterech badań III fazy prowadzonych u pacjentek z mięśniakami macicy leczonych przez 3 miesiące, odnotowano następujące działania niepożądane. Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z częstością i klasyfikacją układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określana jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane (częstotliwość) Bardzo częsato Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego
na lek*
Zaburzenia psychiczne
zaburzenia emocjonalne
Zaburzenia układu nerwowego
pochodzenia ośrodkowego
Zaburzenia ucha i błędnika
pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia układu krwawienia z oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia nosa Zaburzenia żołądka i jelit
nudności suchość w ustach zaparcia niestrawność wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
łysienie** sucha skóra nadmierne pocenie się
naczyniorucho- wy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
mięśniowo- szkieletowe bóle pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych
moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi brak miesiączki wzrost grubości endometrium * uderzenia gorąca* bóle w obrębie miednicy torbiel jajnika* tkliwość/ból piersi krwawienia z macicy* krwawienia międzymie- siączkowe wydzielina z dróg rodnych dyskomfort piersi pęknięcie torbieli jajnika* obrzęk piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie opuchlizna osłabienie
Badania diagnostyczne
masy ciała wzrost stężenia cholesterolu we krwi wzrost stężenia triglicerydów we krwi
* patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” ** Dosłowne pojęcie umiarkowanej utraty włosów zostało przypisane do określenia „łysienie”
W przypadku porównywania powtarzanych cyklów leczenia ogólna częstość działań niepożądanych była mniejsza w kolejnym cyklu leczenia niż podczas pierwszego cyklu leczenia, a każde działanie niepożądane występowało rzadziej lub z taką samą częstością (oprócz niestrawności, która została sklasyfikowana jako „niezbyt często” podczas 3 cyklu leczenia w przypadku jednego pacjenta).
Opis wybranych działań niepożądanych Wzrost grubości endometrium U 10–15% pacjentek leczonych octanem uliprystalu zaobserwowano wzrost grubości endometrium (>16 mm na podstawie badania ultrasonograficznego lub metodą rezonansu magnetycznego pod koniec leczenia) do czasu zakończenia pierwszego, 3-miesięcznego cyklu leczenia. Podczas kolejnych cyklów leczenia wzrost grubości endometrium był rzadziej obserwowany (4,9% i 3,5% u pacjentek pod koniec odpowiednio drugiego i czwartego cyklu leczenia). Wzrost grubości endometrium jest odwracalny, a miesiączka powraca po zaprzestaniu leczenia.
Dodatkowo obserwuje się odwracalne zmiany w endometrium określane jako PAEC i nie są to zmiany związane z przerostem endometrium. Jeśli wycinki macicy pobrane podczas zabiegu histerektomii lub biopsji endometrium są przesyłane do badania histopatologicznego, należy poinformować patologa o przyjmowaniu przez pacjentkę octanu uliprystalu (patrz punkt 4.4 i 5.1).
Uderzenia gorąca Występowanie uderzeń gorąca zgłaszało 8,1% pacjentek, dane te różniły się jednak między sobą w poszczególnych badaniach. W kontrolowanym badaniu porównawczym wskaźniki te wynosiły 24% (10,5% dla umiarkowanych lub ciężkich) w przypadku octanu uliprystalu i 60,4% (39,6% dla umiarkowanych i ciężkich) w przypadku pacjentek leczonych leuproreliną. W kontrolowanym badaniu z zastosowaniem placebo wskaźnik występowania uderzeń gorąca wynosił 1,0% dla octanu uliprystalu i 0% dla placebo. Podczas pierwszego, 3-miesięcznego cyklu leczenia w ramach dwóch długoterminowych badań klinicznych fazy III częstotliwość występowania wyniosła odpowiednio 5,3% i 5,8% w przypadku octanu uliprystalu.
Nadwrażliwość na lek Objawy nadwrażliwości na lek, takie jak uogólniony obrzęk, świąd, wysypka, opuchlizna twarzy lub pokrzywka, zgłosiło 0,4% pacjentów podczas badań klinicznych fazy III.
Ból głowy U 5,8% pacjentek odnotowano występowanie łagodnych lub umiarkowanie silnych bólów głowy.
Torbiel jajnika Obecność funkcjonalnych torbieli jajników obserwowano w trakcie i po zakończeniu leczenia u 1,0% pacjentek i w większości przypadków ustępowały one samoistnie w ciągu kilku tygodni.
Krwawienia z macicy U pacjentek, u których występują obfite krwawienia miesiączkowe z powodu mięśniaków macicy, występuje ryzyko nadmiernego krwawienia, które może wymagać interwencji chirurgicznej. Odnotowano kilka takich przypadków podczas leczenia za pomocą octanu uliprystalu lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu przyjmowania octanu uliprystalu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu
4.9 Przedawkowanie
Doświadczenia dotyczące przedawkowania octanu uliprystalu są ograniczone. Pojedyncze dawki do ograniczonej liczby osób i nie zgłaszano ciężkich ani poważnych działań niepożądanych.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, modulatory receptora progesteronowego, kod ATC: G03XB02.
Octan uliprystalu jest doustnym, syntetycznym, selektywnym modulatorem receptora progesteronowego, wykazującym działanie tkankowo swoiste i częściowo antagonistyczne dla progesteronu.
Mechanizm działania Octan uliprystalu wywiera bezpośredni wpływ na endometrium.
Octan uliprystalu wywiera bezpośrednie działanie na mięśniaki, powodując redukcję ich wielkości na drodze hamowania proliferacji komórek i indukcji apoptozy.
Działanie farmakodynamiczne Endometrium W przypadku rozpoczęcia leczenia podczas cyklu miesiączkowego przy dawce dobowej wynoszącej występowała aż do jej zakończenia, jednak kolejna pojawi się dopiero po zaprzestaniu leczenia. Po zakończeniu leczenia za pomocą octanu uliprystalu cykle menstruacyjne powinny powrócić w ciągu
Bezpośrednie działanie na endometrium skutkuje wystąpieniem swoistych tkankowo zmian histologicznych zwanych PAEC. Obraz histologiczny charakteryzuje się zwykle obecnością nieaktywnych i słabo proliferujących komórek nabłonka związanych z asymetrią rozrostu zrębu i nabłonka, wywołującą istotne, torbielowate rozszerzenie gruczołów z towarzyszącym wpływem estrogenu (mitotyczny) i progestyny (wydzielnicze) na komórki nabłonka. Podobny schemat odnotowano u około 60% pacjentek leczonych za pomocą octanu uliprystalu przez okres 3 miesięcy. Zmiany te ustępują po zaprzestaniu leczenia. Nie należy mylić ich z przerostem endometrium.
U około 5% pacjentek w wieku rozrodczym, u których występowały obfite miesiączki, nastąpił wzrost grubości endometrium powyżej 16 mm. U około 10–15% pacjentek leczonych za pomocą octanu uliprystalu endometrium może ulec pogrubieniu (>16 mm) podczas pierwszego, 3-miesięcznego cyklu leczenia. W przypadku powtarzanych cykli leczenia wzrost grubości endometrium był rzadziej obserwowany (u 4,9% pacjentek po drugim cyklu leczenia i 3,5% pacjentek po czwartym cyklu leczenia). Po zakończeniu leczenia pogrubienie to ustępuje, a miesiączka powraca. Jeśli pogrubienie endometrium utrzymuje się po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy cyklami leczenia lub przez okres powyżej 3 miesięcy od zakończenia cyklu leczenia, może zajść konieczność zbadania przyczyny w ramach standardowego postępowania klinicznego w celu wykluczenia innych chorób podstawowych.
Przysadka mózgowa Dawka dobowa octanu uliprystalu wynosząca 5 mg powoduje u większości pacjentek zahamowanie owulacji, co warunkuje utrzymanie poziomu progesteronu o wartości około 0,3 ng/ml.
Dawka dobowa octanu uliprystalu o wartości 5 mg u większości pacjentek powoduje częściowy spadek stężenia FSH, jednak stężenie estradiolu w surowicy zostaje utrzymane w ramach środkowego okresu fazy pęcherzykowej cyklu i jest ono bliskie stężeniu występującemu u pacjentek otrzymujących placebo.
Octan uliprystalu nie wpływa na stężenia hormonów TSH, ACTH i prolaktyny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie przedoperacyjne: Skuteczność stałej dawki octanu uliprystalu wynoszącej 5 mg i 10 mg przyjmowanej raz na dobę poddano ocenie w dwóch randomizowanych, 13-tygodniowych badaniach fazy III metodą podwójnie ślepej próby, do których włączono pacjentki, u których występowały bardzo obfite miesiączki związane z mięśniakami macicy. Badanie 1 było badaniem podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo. Wymogiem stawianym pacjentkom włączanym do badania była towarzysząca niedokrwistość (Hb <10,2 g/dl) i wszystkie pacjentki otrzymywały doustnie żelazo w dawce 80 mg Fe++ poza badanym produktem leczniczym. Badanie 2 obejmowało podawanie czynnej substancji porównującej, leuproreliny w dawce 3,75 mg przyjmowanej raz na miesiąc przez iniekcje domięśniowe. W badaniu 2 zastosowano metodę podwójnie pozorowanej próby w celu utrzymania idei ślepej próby. W przypadku obu badań utratę krwi miesiączkowej oszacowano za pomocą obrazowego wykresu oceny krwawienia (ang. Pictorial Bleeding Assessment Chart, PBAC). Wartość PBAC >100 w ciągu pierwszych 8 dni miesiączki jest uznawana za nadmierną utratę krwi miesiączkowej.
W badaniu 1 obserwowano statystycznie znaczącą różnicę w redukcji utraty krwi miesiączkowej na korzyść pacjentek leczonych octanem uliprystalu w porównaniu z placebo (patrz tabela 1 poniżej), co skutkowało szybszym i bardziej skutecznym leczeniem niedokrwistości w porównaniu z przyjmowaniem samego żelaza. U pacjentek leczonych octanem uliprystalu następowała także większa redukcja wielkości mięśniaka obserwowana w badaniu metodą rezonansu magnetycznego.
W badaniu 2 redukcja utraty krwi miesiączkowej u pacjentek leczonych octanem uliprystalu była porównywalna z wynikami leczenia agonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę (leuprorelina). U większości pacjentek leczonych octanem uliprystalu krwawienie ustało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia (brak miesiączki). Wielkość trzech największych mięśniaków poddano ocenie za pomocą ultrasonografii pod koniec leczenia (tydzień 13), a w ciągu kolejnych 25 tygodni bez leczenia u pacjentek, które nie zostały poddane zabiegowi histerektomii lub miomektomii. Redukcja wielkości mięśniaka generalnie została utrzymana w opisywanym okresie kontrolnym u pacjentek pierwotnie leczonych octanem uliprystalu, natomiast u pacjentek leczonych leuproreliną wystąpiło kilka przypadków ponownego rozrostu.
Tabela 1: Wyniki oceny pierwszorzędowej i drugorzędowej skuteczności leku w fazie III przeprowadzonych badań.
Parametr Badanie 1 Badanie 2 Placebo
Octan uliprystalu Octan uliprystalu Leuprorelina 3,75 mg/ Octan uliprystalu Octan uliprystalu N=48 5 mg/dobę N=95 mg/dobę N=94 miesiąc N=93 N=93 mg/dobę N=95 Krwawienie miesiączkowe
Średnia wartość PBAC przed Leczeniem
Średnia zmiana w tygodniu 13
-59
-329
-326
-274
-268
-268 Pacjentki z brakiem miesiączki w tygodniu 13 (73,4%) 1
(81,7%) 2
Pacjentki, u których krwawienia miesiączkowe zostały unormowane (PBAC <75) w tygodniu 13 (18,8%) (91,5%) 1
(92,5%) 1
Średnia zmiana w objętości mięśniaka od stanu przed leczeniem do tygodnia 13 a
+3,0% -21,2%
a W badaniu 1 zmiana całkowitej objętości mięśniaka względem stanu przed rozpoczęciem leczenia została zbadana metodą rezonansu magnetycznego. W badaniu 2 zmiana objętości trzech największych mięśniaków została zbadana za pomocą ultrasonografii. Pogrubione wartości znajdujące się w komórkach zaznaczonych na szaro wskazują znaczną różnicę w porównaniu z octanem uliprystalu a grupą kontrolną. Wszystkie wyniki były korzystne dla octanu uliprystalu. Wartości P: 1
2
3 = <0,002, 4
Stosowanie powtarzane, przerywane: Skuteczność powtarzanego leczenia przy użyciu stałych dawek octanu uliprystalu w dawce 5 mg lub przerywanych, 3-miesięcznych cyklów leczenia u pacjentek z obfitym krwawieniem miesiączkowym związanym z występowaniem mięśniaków macicy. Badanie 3 było badaniem otwartym oceniającym działanie octanu uliprystalu w dawce 10 mg, w ramach którego po każdym 3-miesięcznym cyklu leczenia następował 10-dniowy okres leczenia metodą podwójnej ślepej próby z progestyną jako placebo. Badanie 4 było badaniem klinicznym, randomizowanym o podwójnie zaślepionej próbie oceniającym działanie octanu uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg.
Badania 3 i 4 wykazały skuteczność kontrolowania objawów mięśniaka macicy (np. krwawienia macicznego) oraz zmniejszenie wielkości mięśniaka odpowiednio po 2 i 4 cyklu. W badaniu 3 skuteczność została wykazana po upływie >18 miesięcy powtarzanego, przerywanego leczenia (4 cykle po 10 mg raz na dobę), u 89,7% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec 4 cyklu leczenia.
W badaniu 4 u 61,9% i 72,7% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec 1 i 2 połączonego cyklu leczenia (dawka odpowiednio 5 mg i 10 mg, p=0,032); u 48,7% i 60,5% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec wszystkich czterech połączonych cykli leczenia (dawka odpowiednio 5 mg i 10 mg, p=0,027). Pod koniec 4 cyklu leczenia odpowiednio dla dawki 5 mg i 10 mg u 158 (69,6%) pacjentek i 164 (74,5%) pacjentek stwierdzono zanik miesiączki (p=0,290).
Tabela 2: Wyniki oceny pierwszorzędowej i drugorzędowej skuteczności leku w fazie III badań długoterminowych. Parametr Cykl 2 po zakończeniu leczenia (podwójne leczenie 3-miesięczne) Cykl 4 po zakończeniu leczenia (czterokrotne leczenie 3-miesięczne)
a
Pacjentki rozpoczynające leczenia dobę N=132 dobę N=213 dobę N=207 dobę N=107 dobę N=178 dobę N=176 Pacjentki z brakiem miesiączki b, c,
N=131 N=205 N=197 N=107 N=227 N=220 (88,5%) (74,1%) (82,2%) (89,7%) (69,6%) (74,5%) Pacjentki, u których krwawienia miesiączkowe zostały unormowane b, c, d ND.
N=199 N=191 ND.
N=202 N=192 (87,9%) (88,0%) (73,3%) (75,0%) Średnia zmiana w objętości mięśniaka od stanu przed leczeniem -63,2% -54,1% -58,0% -72,1% -71,8% -72,7% a
b
c
d
krwawienia (nie włączając dni plamienia) podczas ostatnich 2 miesięcy cyklu leczenia.
W ramach wszystkich badań III fazy, włączając powtarzane, przerywane cykle leczenia zaobserwowano łącznie 7 przypadków hiperplazji na 789 pacjentek z odpowiednią biopsją (0,89%). Znaczna większość spontanicznie powróciła do normalnej grubości endometrium po powrocie miesiączki podczas okresu przerwy w leczeniu. Występowanie hiperplazji nie zwiększyło się w przypadku powtarzanych cyklów leczenia, także po uwzględnieniu danych dotyczących 340 kobiet, które otrzymały do 4 cyklów leczenia octanem uliprystalu w dawce 5 lub 10 mg, i ograniczonych danych dotyczących 43 kobiet, które otrzymały do 8 cyklów leczenia octanem uliprystalu w dawce 10 mg. Obserwowana częstość jest zgodna z grupą kontrolną i powszechnym występowaniem zgłoszonym w literaturze w przypadku symptomatycznych kobiet w wieku przed menopauzą dla tej grupy wiekowej (średnia 40 lat).
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uliprystal we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięśniaków gładkich macicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg, octan uliprystalu zostaje szybko wchłonięty przy C max
wartościach AUC 0-∞
uliprystalu szybko ulega przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu, którego C max
wynosi odpowiednio 9,0 ± 4,4 ng/ml i 20,6 ± 10,9 ng/ml, i występuje po około 1 godzinie od połknięcia i przy wartościach AUC0-∞ wynoszących odpowiednio 26,0 ± 12,0 ng.h/ml i 63,6 ± 30,1 ng.h/ml. Przyjęcie octanu uliprystalu (tabletka 30 mg) z wysokotłuszczowym śniadaniem doprowadziło do około 45% obniżenia średniej wartości Cmax, wydłużenia czasu tmax (mediany wynoszącej 0,75 godz. do 3 godz.) i do 25% podwyższenia średniej wartości AUC0-∞ w porównaniu z podaniem na czczo. Podobne wyniki uzyskano dla aktywnego mono-N-demetylowanego metabolitu. Oczekuje się, że w przypadku codziennego podawania tabletek octanu uliprystalu taki efekt kinetyczny związany z przyjmowanym pokarmem pozostanie bez znaczenia klinicznego.
Dystrybucja Octan uliprystalu w wysokim stopniu wiąże się (>98%) z białkami osocza, takimi jak albuminy, alfa-1 kwaśne glikoproteiny i lipoproteiny o dużej i małej gęstości.
Octan uliprystalu i jego aktywny mono-N-demetylowany metabolit przenikają do mleka przy średnim stosunku AUC t
Metabolizm/Eliminacja Octan uliprystalu łatwo ulega przekształceniu do postaci mono-N-demetylowanej, a następnie do di-N-demetylowanego metabolitu. Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że reakcji tej pośredniczy głównie izoforma cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Główną drogą wydalania jest kał, a mniej niż 10% leku jest wydalane z moczem. Okres półtrwania octanu uliprystalu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg wynosi około 38 godz., ze średnim klirensem po podaniu doustnym (CL/F) wynoszącym około 100 l/godz.
Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu ani jego czynny metabolit nie hamują cytochromów CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 ani nie indukują cytochromu CYP1A2 w stężeniach klinicznie istotnych. Z tego względu podawanie octanu uliprystalu prawdopodobnie nie wpływa na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.
Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu i jego czynne metabolity nie są substratami P-gp (ABCB1).
Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych octanu uliprystalu z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Ze względu na metabolizm z udziałem CYP, można się spodziewać, że niewydolność wątroby wpłynie na eliminację octanu uliprystalu powodując zwiększoną ekspozycję. Stosowanie octanu uliprystalu jest przeciwwskazane u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Większość wyników badań toksyczności miała związek z działaniem leku na receptory progesteronowe (i w większych stężeniach na receptory glikokortykoidowe) o aktywności antyprogesteronowej obserwowanej podczas narażenia na dawki zbliżone do dawek terapeutycznych. W 39-tygodniowym badaniu u makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey) odnotowano zmiany histologiczne przypominające PAEC przy małych dawkach leku.
Z powodu mechanizmu działania, octan uliprystalu ma wpływ na śmiertelność zarodków u szczurów, królików (w powtarzanych dawkach większych niż 1 mg/kg), świnek morskich i małp. Bezpieczeństwo dla zarodków ludzkich jest nieznane. Podczas stosowania dawek wystarczająco małych, aby utrzymać ciążę u zwierząt, nie obserwowano działania teratogennego.
Badania płodności przeprowadzone u szczurów z zastosowaniem dawek umożliwiających uzyskanie ekspozycji porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi nie dostarczyły żadnych dowodów na zaburzenia płodności związane z podawaniem octanu uliprystalu u zwierząt leczonych lub ich potomstwa.
Badania dotyczące działania rakotwórczego (u szczurów i myszy) wykazały, że octan uliprystalu nie ma działania rakotwórczego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Powidon (K-29/32) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierający 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek każdy) i 84 tabletki (6 blistrów po 14 tabletek każdy).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAlvogen Pharma Trading Europe EOOD 86A Bulgaria blvd., floor 1
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: