Forure

Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika
Forure, 80 mg, tabletki powlekane Forure, 120 mg, tabletki powlekane Febuxostatum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Forure i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Forure

3. Jak stosować lek Forure

4. Możliwe działania niepożądane

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Forure i w jakim celu się go stosuje

Tabletki Forure zawierają substancję czynną febuksostat i są stosowane w leczeniu dny moczanowej, która wiąże się z występowaniem nadmiaru związku chemicznego nazywanego kwasem moczowym (moczanu) w organizmie. U niektórych osób ilość kwasu moczowego we krwi zwiększa się i może stać się za duża, aby związek pozostawał rozpuszczony. W takim przypadku mogą tworzyć się kryształy moczanu wewnątrz oraz wokół stawów i nerek. Powstające kryształy mogą wywoływać nagły, silny ból, zaczerwienienie, uczucie ciepła i obrzęk stawu (tzw. napad dny moczanowej). Jeśli choroba jest nieleczona, wewnątrz i wokół stawów mogą tworzyć się większe złogi tzw. guzki dnawe. Guzki dnawe mogą powodować uszkodzenia stawów i kości.
Forure działa poprzez zmniejszenie stężenia kwasu moczowego. Utrzymywanie małego stężenia kwasu moczowego poprzez stosowanie leku Forure raz na dobę zatrzymuje powstawanie kryształów i z czasem zmniejsza objawy. Utrzymanie dostatecznie małych stężeń kwasu moczowego przez odpowiednio długi okres może również prowadzić do zmniejszenia się guzków dnawych.
Forure, 120 mg Forure, 120 mg, tabletki jest również stosowany w leczeniu i zapobieganiu wysokiemu stężeniu kwasu moczowego we krwi, który może występować podczas rozpoczynania chemioterapii raka krwi. Gdy stosuje się chemioterapię, komórki nowotworowe są niszczone, a stężenie kwasu moczowego we krwi zwiększa się odpowiednio, o ile nie zapobiega się powstawaniu kwasu moczowego.
Forure przeznaczony jest do stosowania u osób dorosłych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Forure

• jeśli pacjent ma uczulenie na febuksostat, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).


Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Forure należy omówić to z lekarzem:
• jeśli pacjent ma lub miał niewydolność serca, problemy z sercem lub udar;
• jeśli u pacjenta występują aktualnie lub występowały choroby nerek i (lub) ciężkie reakcje alergiczne na allopurynol (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej)
• jeśli u pacjenta występują aktualnie lub występowały choroby wątroby lub nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby;
• jeśli pacjent leczony jest z powodu dużego stężenia kwasu moczowego w wyniku choroby nowotworowej lub zespołu Lescha-Nyhana (rzadka choroba dziedziczna, w której występuje za dużo kwasu moczowego we krwi); • jeśli pacjent ma zaburzenia czynności tarczycy.
W razie wystąpienia reakcji alergicznej na Forure należy natychmiast przerwać przyjmowanie tego leku (patrz też punkt 4). Możliwe objawy reakcji alergicznej to: - wysypka w tym ciężkie postaci wysypki (np. pęcherzyki, guzki, swędzenie, złuszczająca wysypka), świąd - obrzęk kończyn lub twarzy - trudności w oddychaniu
- gorączka i powiększenie węzłów chłonnych - ciężkie, zagrażające życiu reakcje alergiczne z zatrzymaniem akcji serca i krążenia.
Lekarz może podjąć decyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia lekiem Forure.
Zgłaszano rzadkie przypadki potencjalnie zagrażających życiu wysypek skórnych (zespół Stevensa- Johnsona) podczas stosowania febuksostatu, objawiające się początkowo w postaci czerwonawych, koncentrycznych plam lub okrągłych plam często z pęcherzykami na tułowiu. Objawy mogą też obejmować owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i zapalenie spojówek (zaczerwienienie i obrzęk wokół oczu). Wysypka może rozszerzyć się i powodować złuszczanie i oddzielanie się naskórka.
W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa – Johnsona podczas stosowania febuksostatu, leczenia febuksostatem nie wolno nigdy rozpoczynać ponownie. W przypadku wystąpienia wysypki lub wymienionych objawów skórnych, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i poinformować o przyjmowaniu tego leku.
Jeśli u pacjenta występuje napad dny moczanowej (nagłe pojawienie się silnego bólu, tkliwości, zaczerwienienia, uczucia ciepła i obrzęku stawu): przed pierwszym rozpoczęciem leczenia lekiem Forure należy odczekać, aż napad dny osłabnie.
U niektórych osób napady dny moczanowej mogą się zaostrzać w przypadku rozpoczynania leczenia pewnymi lekami kontrolującymi stężenia kwasu moczowego. Zaostrzenia nie występują u każdego, ale zaostrzenie może wystąpić, nawet jeśli pacjent przyjmuje lek Forure, a szczególnie w trakcie pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia. Ważne jest kontynuowanie przyjmowania leku Forure nawet, jeśli u pacjenta wystąpi zaostrzenie, ponieważ Forure nadal zmniejsza stężenie kwasu moczowego. Wraz z upływem czasu napady dny moczanowej będą występować rzadziej i będą mniej bolesne, jeśli lek Forure będzie przyjmowany codziennie.
Lekarz często przepisuje inne leki, jeśli są niezbędne, aby pomóc zapobiec lub leczyć objawy zaostrzenia (takie jak ból i obrzęk stawu).
U pacjentów, którzy mają bardzo wysokie stężenie kwasu moczowego (np. przechodzących chemioterapię), leczenie lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego może prowadzić do nagromadzenia ksantyny w drogach moczowych z możliwością powstania kamieni, mimo że nie obserwowano tego u pacjentów leczonych febuksostatem z powodu zespołu rozpadu guza.


Lekarz może poprosić o wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia, czy czynność wątroby jest prawidłowa.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.
Lek Forure a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Szczególnie istotne jest poinformowanie lekarza lub farmaceuty jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające którąkolwiek z niżej wymienionych substancji, ponieważ mogą one oddziaływać z lekiem Forure i lekarz może wówczas rozważyć podjęcie niezbędnych środków: • merkaptopuryna (stosowana w leczeniu raka),
• azatiopryna (stosowana w celu zmniejszenia odpowiedzi układu odpornościowego),
• teofilina (stosowana w leczeniu astmy).
Ciąża i karmienie piersią Nie wiadomo, czy lek Forure może działać szkodliwie na płód. Leku Forure nie należy stosować w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy lek Forure może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią. Nie należy stosować leku Forure, jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmienie piersią.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, senność, niewyraźne widzenie i drętwienie lub mrowienie. W razie wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Forure zawiera laktozę i sód Tabletki Forure zawierają laktozę (rodzaj cukru). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu“.

3. Jak stosować lek Forure

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
• Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę. Z tyłu blistra jest umieszczone oznaczenie dni tygodnia, ułatwiające sprawdzenie, czy każdego dnia została przyjęta dawka leku.
• Tabletki należy przyjmować doustnie; lek można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku.
Dna moczanowa
Lek Forure jest dostępny w postaci tabletek 80 mg i tabletek 120 mg. Lekarz przepisze najbardziej odpowiednią dawkę leku dla pacjenta.


Lek Forure należy stosować codziennie, nawet jeśli nie występuje zaostrzenie lub napad dny moczanowej.
Forure, 120 mg Zapobieganie i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworu Lek Forure jest dostępny w postaci tabletek 120 mg. Przyjmowanie leku Forure należy rozpocząć dwa dni przed chemioterapią i kontynuować zgodnie z zaleceniem lekarza. Leczenie jest zwykle krótkoterminowe.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Forure W razie przypadkowego przedawkowania należy zapytać się lekarza o sposób postępowania lub skontaktować się z najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym.
Pominięcie zastosowania leku Forure W przypadku pominięcia dawki leku Forure należy ją zażyć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni, chyba że zbliżyła się pora na przyjęcie kolejnej dawki, w którym to przypadku należy opuścić pominiętą dawkę i przyjąć następną o normalnej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Forure Nie należy przerywać stosowania leku Forure bez zasięgnięcia porady lekarza, nawet w przypadku poprawy samopoczucia. Przerwanie stosowania leku Forure może spowodować, że stężenie kwasu moczowego zacznie ponownie się zwiększać, a objawy mogą się zaostrzyć z powodu powstawania nowych kryształów moczanu wokół stawów lub w stawach oraz w nerkach.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego oddziału ratunkowego, jeśli wystąpią następujące rzadkie (występujące nie więcej niż u 1 na 1 000 pacjentów) reakcje niepożądane, ponieważ mogą one prowadzić do wystąpienia poważnych reakcji alergicznych: • reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość na lek (patrz też punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• potencjalnie zagrażające życiu wysypki skórne charakteryzujące się tworzeniem się pęcherzyków i łuszczeniem się skóry i wewnętrznych powierzchni jam ciała np. jamy ustnej i narządów płciowych, bolesne owrzodzenie jamy ustnej i (lub) okolic narządów płciowych ze współistniejącą gorączką, bólem gardła i zmęczeniem (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby (do niewydolności wątroby), podwyższeniem liczby białych krwinek (reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – ang. - DRESS) (patrz punkt 2).
• uogólnione wysypki skórne.
Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 10 pacjentów):
• nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych • biegunka

• ból głowy
• wysypka (w tym różne rodzaje wysypki, patrz poniżej punkty „niezbyt często” i „rzadko”)
• nudności
• zaostrzenie objawów dny
• zlokalizowane obrzęki spowodowane gromadzeniem się płynu w tkankach (obrzęk) • zawroty głowy • duszność • świąd • ból kończyn, ból mięśni i stawów • zmęczenie.
Inne działania niepożądane niewymienione powyżej są wymienione poniżej.
Niezbyt częste występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 100 pacjentów):
• zmniejszenie apetytu, zmiana stężenia cukru we krwi (cukrzyca), której objawem może być nadmierne pragnienie, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, zwiększenie masy ciała
• zanik popędu płciowego
• zaburzenia snu, senność
• uczucie drętwienia, mrowienie, osłabienie lub zmiana czucia dotyku (niedoczulica, niedowład lub parestezje), zaburzenia lub osłabienie odczuwania smaku (osłabienie węchu) • nieprawidłowości w zapisie EKG pracy serca, nieregularne albo szybkie bicie serca, uczucie kołatania serca (palpitacja)
• uderzenia gorąca lub zaczerwienienie (np. zaczerwienienie twarzy lub szyi), podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, krwawienie (krwotok, zaobserwowane tylko u pacjentów przyjmujących chemioterapię z powodu chorób krwi),
• kaszel, dyskomfort lub ból w klatce piersiowej, zapalenie przewodów nosowych i (lub) gardła (zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych,
• suchość w jamie ustnej, ból brzucha lub uczucie dyskomfortu w brzuchu albo oddawanie gazów, ból w górnej części brzucha, zgaga lub niestrawność, zaparcie, częstsze oddawanie stolców, wymioty, uczucie dyskomfortu w żołądku,
• swędząca wysypka,, pokrzywka, zapalenie skóry, przebarwienie skóry, małe, czerwone lub fioletowe plamy na skórze, małe, płaskie czerwone plamy na skórze, płaskie, czerwone obszary na skórze pokryte niewielkimi guzkami, wysypka, miejscowe zaczerwienienie i plamy na skórze, nadmierne pocenie się, poty nocne, łysienie, zaczerwienienie skóry (rumień), łuszczyca, wyprysk, inne rodzaje zaburzeń skórnych,
• skurcz mięśni, osłabienie mięśni, zapalenie kaletki lub zapalenie stawów (zapalenie stawów, któremu zwykle towarzyszy ból, obrzęk i (lub) sztywność), ból pleców, kurcze mięśni, sztywność mięśni i (lub) stawów,
• krew w moczu, nieprawidłowe częste oddawanie moczu, nieprawidłowe wyniki analiz moczu (zwiększone stężenie białka w moczu), zmniejszenie zdolności nerek do prawidłowego funkcjonowania, zakażenie dróg moczowych
• ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej,
• kamienie w pęcherzyku żółciowym lub drogach żółciowych (kamica żółciowa)
• wzrost stężenia TSH
• zmiany składu chemicznego krwi lub liczby krwinek lub płytek (nieprawidłowe wyniki analizy krwi)
• kamica nerkowa • zaburzenia erekcji • niedoczynność tarczycy • niewyraźne widzenie, zmiana widzenia • dzwonienie w uszach

• katar • owrzodzenie jamy ustnej • zapalenie trzustki: częste objawy to ból brzucha, nudności i wymioty • nagłe parcie na mocz • ból • złe samopoczucie • zwiększenie INR • uraz • obrzęk warg
Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 1000 pacjentów):
• uszkodzenie mięśni, stan, który w odosobnionych przypadkach może być ciężki. Mogą wystąpić zaburzenia ze strony mięśni, ze współistniejącym złym samopoczuciem lub wysoką gorączką, spowodowanymi uszkodzeniem mięśni. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia
• ciężki obrzęk głębokich warstw skóry, szczególnie w obrębie oczu, narządów płciowych, dłoni, stóp lub języka z możliwymi nagłymi trudnościami w oddychaniu • wysoka gorączka z wysypką odropodobną, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby (do niewydolności wątroby), podwyższeniem liczby białych krwinek (leukocytoza z lub bez eozynofilii) • wysypki różnego rodzaju (np. z białymi plamami, z pęcherzami, z ropnymi pęcherzami, z łuszczeniem się skóry, wysypka odropodobna), rozlany rumień, martwica, pęcherze na skórze i błonach śluzowych powodujące rozwarstwianie się i możliwość wystąpienia posocznicy (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)
• nerwowość
• odczuwanie pragnienia

• zmniejszenie masy ciała, zwiększenie apetytu, niekontrolowana utrata apetytu (anoreksja)

• nieprawidłowa, mała liczba krwinek (białych lub czerwonych krwinek lub płytek)

• zmiany w moczu lub zmniejszenie ilości wydalanego moczu związane z zapaleniem nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek)
• zapalenie wątroby
• zażółcenie skóry (żółtaczka) • zakażenie pęcherza moczowego
• uszkodzenie wątroby
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (wskaźnik uszkodzenia mięśni) • nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych • mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość) • depresja • zaburzenia snu • utrata węchu • uczucie pieczenia • zawroty głowy pochodzenia błędnikowego • zapaść krążeniowa • zakażenie płuc (zapalenie płuc) • owrzodzenie jamy ustnej; zapalenie jamy ustnej • perforacja przewodu pokarmowego • zespół stożka rotatorów • zespół bólu wielomięśniowego • uczucie gorąca • nagła utrata widzenia spowodowana niedrożnością tętnicy w oku


Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

5. Jak przechowywać lek Forure

• Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
• Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i na blistrze po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
• Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Forure - Substancją czynną leku jest febuksostat. Forure, 80 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego). Forure, 120 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego).
- Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna PH 101, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa, celuloza mikrokrystaliczna PH 102, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy, talk, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) typ A, żelaza tlenek żółty (E 172), sodu wodorowęglan.
Jak wygląda lek Forure i co zawiera opakowanie
Forure, 80 mg, tabletki powlekane Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczoną liczbą „80” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o średnicy 16,5 mm x 7,0 mm ± 5%.
Forure, 120 mg, tabletki powlekane

Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczoną liczbą „120” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o średnicy 18,5 mm x 9,0 mm ± 5%.
Lek Forure jest dostępny w opakowaniach zawierających 28, 56 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapeszt Węgry
Wytwórca: Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A. P.O. Box 3012 Larisa Industrial Area, Larisa, 41004, Grecja
Egis Pharmaceuticals PLC Bökényföldi út 118-120., H-1165 Budapeszt Węgry
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Węgry Forure 80 mg, 120 mg filmtabletta Bułgaria Forure 80 mg, 120 mg филмирани таблетки Czechy Forure Polska Forure Rumunia Forure 80 mg, 120 mg comprimate filmate Słowenia Forure 80 mg, 120 mg

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03.11.2022

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forure, 80 mg, tabletki powlekane Forure, 120 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Forure, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego).
Forure, 120 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 120 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu półwodnego).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Forure, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy jednowodnej.
Forure, 120 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 114,75 mg laktozy jednowodnej
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Forure, 80 mg, tabletki powlekane Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczoną liczbą „80” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o średnicy 16,5 mm x 7,0 mm ± 5%.
Forure, 120 mg, tabletki powlekane Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczoną liczbą „120” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o średnicy 18,5 mm x 9,0 mm ± 5%.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Forure jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie).
Forure, 120 mg Produkt leczniczy Forure jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS).
Produkt leczniczy Forure jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dna moczanowa: Zalecana doustna dawka produktu Forure to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi > na dobę.
Działanie produktu Forure jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dL (357 mikromol/L).
Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).
Forure, 120 mg Zespół rozpadu guza: Zalecana doustna dawka produktu leczniczego Forure to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku.
Przyjmowanie produktu leczniczego Forure należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną.
Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Forure, 120 mg Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych.
Sposób podawania Podanie doustne. Forure należy przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Leczenie przewlekłej hiperurykemii Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.
Forure, 120 mg Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Forure należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie.

Alergia lub nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych w tym wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa -Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne.
Ostre ataki dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).
W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.

Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Forure, 120 mg Nie zaobserwowano tego w głównym badaniu klinicznym febuksostatu w zespole rozpadu guza.
Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zespołem Lesch-Nyhan.
Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych jednocześnie merkaptopuryną/ azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może prowadzić do zwiększenia stężeń merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu, co może być przyczyną ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/ azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, aby uniknąć ewentualnych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3).
Pacjentów należy starannie monitorować i odpowiednio dostosowywać dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny biorąc pod uwagę ocenę odpowiedzi terapeutycznej i występowanie ewentualnych działań toksycznych.
Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).
Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równolegle teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.
Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).
Zaburzenia tarczycy W długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano podwyższone stężenia TSH (> 5,5 mikroIU/mL) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) . Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1).
Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu“.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoległego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 mg lub 120 mg). Badania interakcji lekowych febuksostatu z innymi chemioterapiami cytotoksycznymi nie zostały przeprowadzone. Forure, 80 mg: Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi. Forure, 120 mg W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego.
Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N- desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8.
Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.
Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max
1/2
innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych.
Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.


Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i obniżenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do podwyższonych poziomów stężenia febuksostatu w osoczu.
Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równolegle stosowanej substancji aktywnej.
Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu podczas jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem.
Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny przy jednoczesnym podawaniu z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu.
Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg febuksostatu na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.
Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C max , natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.
Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję w dawkach do 48 mg/kg/dobę nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub udziału w niebezpiecznych czynnościach do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt Forure nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej dawką od 10 mg do 300 mg), w badaniach bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu (badanie FAST: 3001 uczestników leczonych co najmniej dawką od 80 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną moczanową to: zaostrzenie dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi i rzadkie zdarzenia nagłej śmierci sercowej.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadkie (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) reakcje niepożądane, występujące w grupach pacjentów leczonych febuksostatem.
Forure, 120 mg Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1: Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dną moczanową.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza *, niedokrwistość #
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt* Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często Zwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy #
Zaburzenia oka
Niezbyt często Niewyraźne widzenie Rzadko Niedrożność tętnicy siatkówki #


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często*** Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała Rzadko Zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko Nerwowość, nastrój depresyjny #
#
Zaburzenia układu nerwowego
Często Ból głowy, zawroty głowy #
Niezbyt często Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg # , zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko Utrata smaku # , uczucie pieczenia #
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często Szumy uszne Rzadko Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego #
Zaburzenia serca
Niezbyt często Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia #
Rzadko Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych* Forure, 120 mg Niezbyt często Blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca Rzadko Zapaść krążeniowa #
Forure, 120 mg Niezbyt często Krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często Duszność Niezbyt często Zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg

oddechowych # , kaszel, wodnista wydzielina z nosa #
Rzadko Zapalenie płuc #
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Biegunka**, nudności Niezbyt często Ból brzucha, ból w górnej części brzucha #
refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg # , zapalenie trzustki Rzadko Perforacja układu pokarmowego # , zapalenie jamy ustnej #
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często Kamica żółciowa Rzadko Zapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego #
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień # , poty nocne # , łuszczyca # , swędząca wysypka #
Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często Ból stawów, ból mięśni, ból kończyn #
Niezbyt często Zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów # , ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa # , sztywność stawów #


Rzadko Rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów # , zespół bólu wielomięśniowego #
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych #
Rzadko Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból # , złe samopoczucie #
Rzadko Pragnienie, uczucie gorąca #
Badania diagnostyczne
Niezbyt często Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR #
Rzadko Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często Urazy #

* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III. #
produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia.


Opis wybranych działań niepożądanych
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo- plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).
Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Forure, 120 mg Zespół rozpadu guza Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostatem w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1).
Zaburzenia serca Niezbyt często: Blok lewej odnogi pęczka Hisa, Częstoskurcz zatokowy
Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: Krwawienie
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03
Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dna moczanowa Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym fazy III febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne pomiary stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dL (357 mikromol/L). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dL przy wizycie końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.4).
Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy III. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n = 134), Febuksostat 80 mg na dobę (n = 267), febuksostat 120 mg na dobę (n = 269), febuksostat 240 mg na dobę (n = 134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n = 258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dL lub 100 mg na dobę [n = 10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie > 1,5 mg/dL i ≤ 2,0 mg/dL). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).
Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg na dobę, jak i febuksostatu 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dL (357 mikromol/L) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).
Badanie FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy III. Dokonano randomizacji siedemset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat

253).
Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg na dobę, jak i febuksostatu 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dL (357 mikromol/L).
W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego:
Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dL (357 mikromol/L) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty
Febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości < 6,0 mg/dL (357 mikromol/L) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych fazy III są przedstawione na Wykresie 1.

Badanie Febuksostat Febuksostat Allopurynol 1
APEX (28 tygodni) 48% * (n = 262) 65% *, # (n = 269) 22% (n = 268) FACT (52 tygodnie) 53%* (n = 255) 62%* (n = 250) 21% (n = 251) Wyniki sumaryczne 51%* (n = 517) 63%*, # (n = 519) 22% (n = 519) 1
w surowicy > 1,5 i ≤ 2,0 mg/dL) lub 300 mg/dobę (n = 509) zostały zsumowane do analiz. *
< 0,001 w porównaniu z allopurynolem, #


Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z podstawowych badań fazy III

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie > 1,5 i < 2,0 mg/dL otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).
Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa febuksostatu w dawce stanowiącej dwukrotność zalecanej największej dawki.
Badanie CONFIRMS – badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat 40 mg na dobę (n = 757), febuksostat 80 mg na dobę (n = 756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n = 756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 mL/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dL podczas wizyty końcowej (357 mikromol/L) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg.
Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie > 1,5 mg/dL i < 2,0 mg/dL). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu,

dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg na dobę, 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol 100 mg na dobę i placebo.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).
W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do < 6,0 mg/dL w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).
Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dL U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dL. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dL podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla febuksostatu u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem 300 mg/100 mg na dobę i 0 % w grupie otrzymującej placebo.
W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dL podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dL, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230).
Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg), 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo) badanych pacjentów.
Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.
Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL lub < 4,0 mg/dL w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥ 6,0 mg/dL w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).


Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach
Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy III., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy III. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n = 649), febuksostat 120 mg na dobę (n = 292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n = 145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło < 6,0 mg/dL podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dL w miesiącu 36.).
Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 3% pacjentów wymagającymi leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36.
46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.
Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dL i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej.
Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dL (357 mikromol/L) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.
Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Podwyższone wartości TSH (> 5,5 mikroIU/mL) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).
Długoterminowe badania po wprowadzeniu produktu do obrotu CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem porównawczym testującym wyniki parametrów układu krążenia w terapii lekiem febuksostat w porównaniu z lekiem allopurinol u następujących pacjentów: ze skazą moczanową oraz ciężkim schorzeniem układu krążenia (w tym zawałem mięśnia sercowego) w wywiadzie, hospitalizowanych ze względu na niestabilną postać dusznicy bolesnej, u których przeprowadzono zabieg rewaskularyzacji w obrębie naczyń mózgowych lub wieńcowych, po udarze, hospitalizowanych z powodu przemijającego udaru niedokrwiennego, z chorobą naczyń obwodowych, bądź z cukrzycą, której towarzyszyły objawy choroby dużych lub małych naczyń krwionośnych.

Celem osiągnięcia wartości sUA poniżej 6 mg/dL dawkę leku febuksostat podniesiono z 40 mg do 80 mg (bez względu na parametry funkcji nerek), a dawkę leku allopurinol skokowo zwiększano z 300 mg do 600 mg (przyrost co 100 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodnym zaburzeniem funkcji nerek, bądź z 200 mg do 400 mg u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania CARES był moment pierwszego pojawienia się ciężkiego zdarzenia niepożądanego ze strony układu krążenia (MACE), tj. kombinacji zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udaru bez skutku śmiertelnego, zatrzymania krążenia naczyniowego oraz niestabilnej dusznicy bolesnej z koniecznością nagłej rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. Punkty końcowe badania (pierwszorzędowy i drugorzędowy) analizowano na podstawie testu ITT, w tym badano wszystkich pacjentów randomizowanych, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę leku w badaniu podwójnie zaślepionym. W sumie 56,6% pacjentów przedwcześnie przerwało leczenie w ramach badania, a 45% pacjentów nie odbyło wszystkich wizyt wyznaczonych w harmonogramie badania klinicznego. Ogólnie 6 190 pacjentów zostało objętych badaniem, przy czym mediana czasu ich uczestnictwa w badaniu wyniosła 32 miesiące, a mediana czasu eskpozycji na lek wyniosła 728 dni w grupie pacjentów przyjmujących febuksostat (n = 3098) i 719 dni w grupie leczonej lekiem allopurinol (n = 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE miał miejsce z podobną częstością w każdej z badanych grup (odpowiednio: febuksostat u 10,8% vs. allopurinol u 10,4% leczonych pacjentów; współczynnik ryzyka [HR] 1,03; 95% przedział ufności [CI] w powtarzalnym teście dwustronnym wyniósł 0,89-1,21). Wynik analizy pojedynczych składowych MACE dowiódł, iż częstość zejść śmiertelnych z powodu zaburzeń w obrębie układu krążenia była wyższa u pacjentów leczonych lekiem febuksostat w porównaniu z grupą leczoną lekiem allopurinol (4,3% vs. 3,2% pacjentów; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Częstość występowania innych zdarzeń MACE była podobna w obydwu badanych grupach (febuksostat vs. allopurinol), tzn.: zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), udar bez skutku śmiertelnego (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) oraz nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej (1,6% vs. 1,8% pacjentów; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Częstość występowania śmiertelności z dowolnej z przyczyn również okazała się wyższa w terapii lekiem febuksostat w porównaniu z lekiem allopurinol (7,8% vs. 6,4% pacjentów; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), u podłoża czego przede wszystkim leży wyższa częstość epizodów zatrzymania krążenia w tej grupie (patrz punkt 4.4). Częstość zaordynowanych: hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala z powodu arytmii nie związanej z niedokrwieniem, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz hospitalizacji z przyczyn przejściowych napadów niedokrwiennych była porównywalna w zestawieniu badanych leków febuksostat-allopurinol.
Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo- naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar;

iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym. Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT).
Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p = 0,202. Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.
Forure, 120 mg Zespól rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8. Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mgxh/dL) była znamiennie niższa dla febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: - 238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku febuksostatu od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy febuksostatem i allopurynolem. (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: - 0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu febuksostatatu i allopurynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu febuksostatu i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Częstość występowania wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla febuksostatu i allopurynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących febuksostat i rasburykazę. Nie ustalono skuteczności i

bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (C max ) i obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu wzrastały proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni półokres eliminacji końcowej (t 1/2 ) wynoszący około 5 do 8 godzin.
Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg - 240 mg na dobę. Ogólnie parametry farmakokinetyki febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.
Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max
jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie C max
odpowiednio 2,8-3,2 mikrog/mL i 5,0-5,3 mikrog/mL. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana.
Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie C max
oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków.
Dystrybucja Obserwowana objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (V ss /F) waha się w zakresie od 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych po stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%.
Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9.
Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14 C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acylo-glukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie C max
pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy od 7,5 mikrog⋅h/mL w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 mikrog.h/mL w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości C max
konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa- Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa -Pugha) niewydolnością wątroby wartości C max
febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).
Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi, zdrowymi uczestnikami.
Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono większe wartości C max
odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości C max
korektą ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka.
W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego w stopniu wystarczającym maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
Karcynogeneza, mutageneza, zmniejszenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie liczby guzów pęcherza moczowego (brodawczaka lub rak komórek przejściowych) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpił znaczący wzrost liczby żadnych innych typów guzów u samców ani u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej.
Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg mc./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.
Nie zaobserwowano dowodów zmniejszenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-

krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików przy ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna PH 101 Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna PH 102 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki:
Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A Żelaza tlenek żółty (E 172) Sodu wodorowęglan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub PVC/PE/PVDC/Aluminium. Lek Forure jest dostępny w opakowaniach zawierających 28, 30, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapeszt Węgry

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie Forure, 80 mg: 25375 Pozwolenie Forure, 120 mg: 25376

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.05.2019 Data przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
03.11.2022