Ayupil

Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla użytkownika
Ayupil, 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Clozapinum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Ayupil i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ayupil

3. Jak stosować lek Ayupil

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Ayupil

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Ayupil i w jakim celu się go stosuje

Ayupil zawiera substancję czynną klozapinę.
Lek Ayupil należy do grupy leków przeciwpsychotycznych (zwanych też neuroleptykami) (leki stosowane w leczeniu swoistych zaburzeń psychicznych, takich jak psychozy).
Ayupil jest stosowany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią, którzy nie reagują na leczenie innymi lekami. Schizofrenia jest chorobą psychiczną powodującą zaburzenia myślenia, emocji i zachowania. Stosowanie leku Ayupil zaleca się tylko w leczeniu pacjentów, którzy stosowali już przynajmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne, w tym jeden z grupy nowych atypowych leków przeciwpsychotycznych wskazanych w leczeniu schizofrenii i nie reagowali na te leki lub powodowały one ciężkie działania niepożądane, którym nie można było przeciwdziałać.
Ayupil jest stosowany także do leczenia ciężkich zaburzeń myślenia, emocji i zachowania u pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy nie reagują na leczenie innymi lekami.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ayupil

Kiedy nie stosować leku Ayupil - jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na klozapinę lub na którykolwiek z pozostałych składników leku Ayupil (wymienionych w punkcie 6) - jeśli nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi u pacjenta - jeśli u pacjenta występowała kiedykolwiek mała liczba krwinek białych we krwi (np. leukopenia lub agranulocytoza), szczególnie spowodowana stosowaniem leków, z
wyjątkiem przypadków małej liczby krwinek białych we krwi związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią - jeśli pacjent poprzednio przerwał stosowanie leku Ayupil z powodu ciężkich działań niepożądanych (np. agranulocytoza czy zaburzenia serca) - jeśli pacjent jest lub był leczony lekami przeciwpsychotycznymi w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot) - jeśli u pacjenta występuje lub występowało upośledzenie czynności szpiku kostnego - jeśli u pacjenta występuje niekontrolowana padaczka (napady drgawkowe lub napady padaczkowe innego rodzaju) - jeśli u pacjenta występują ostre zaburzenia psychiczne wywołane przez alkohol lub leki (np. narkotyki) - jeśli u pacjenta występują ograniczenie świadomości i nasilona senność - jeśli u pacjenta występuje zapaść krążeniowa, która może być następstwem silnego wstrząsu - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek - jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie choroby serca - jeśli u pacjenta występują objawy czynnej choroby wątroby, takiej jak żółtaczka (żółte zabarwienie skóry i białek oczu, nudności, utrata apetytu) - jeśli u pacjenta występują inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby - jeśli u pacjenta występuje porażenna niedrożność jelita (jelito pacjenta nie pracuje właściwie i u pacjenta występuje ciężkie zaparcie) - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki, które hamują prawidłową czynność szpiku kostnego - jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki zmniejszające liczbę białych krwinek we krwi
Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi i nie stosować leku Ayupil. Leku Ayupil nie wolno stosować u pacjentów, którzy są nieprzytomni lub są w śpi ączce.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa wymienione w tym punkcie są bardzo ważne. Pacjent musi zwrócić na nie szczególną uwagę w celu zminimalizowania ryzyka ciężkich działań niepożądanych, zagrażających życiu.
Zanim pacjent rozpocznie leczenie lekiem Ayupil, powinien powiedzieć lekarzowi, jeśli występują lub występowały u niego w przeszłości: - (lub u kogoś z jego rodziny) zakrzepy, ponieważ leki takie jak ten, były związane z powstawaniem zakrzepów - jaskra (zwiększone ciśnienie w oku) - cukrzyca (zwiększone, czasami znacznie, stężenie glukozy we krwi, występujące u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie) (patrz punkt 4.4) - problemy z gruczołem krokowym lub trudności z oddawaniem moczu - choroby serca, nerek lub wątroby - przewlekłe zaparcie lub stosowanie leków powodujących zaparcie (takich jak leki przeciwcholinergiczne) - kontrolowana padaczka - choroby jelita grubego - przebyte jakiekolwiek operacje brzucha - choroby serca lub w wywiadzie rodzinnym nieprawidłowe przewodzenie w sercu, zwane wydłużeniem odcinka QT - ryzyko udaru, np. jeśli występuje u niego wysokie ciśnienie tętnicze krwi, problemy sercowo- naczyniowe lub problemy z naczyniami krwionośnymi w mózgu
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem kolejnej dawki leku Ayupil, jeśli u pacjenta:
- wystąpią objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypy, ból gardła lub jakiekolwiek zakażenie. Lekarz może zalecić pilne sprawdzenie morfologii krwi, jeśli te objawy są związane z lekiem - wystąpi nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywnienie mięśni, co może prowadzić do utraty przytomności (objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego) i jako ciężkie działanie niepożądane wymaga natychmiastowego leczenia - występuje szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i, jeśli będzie to konieczne, niezwłocznie skieruje do specjalisty kardiologa - występują mdłości, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby - występuje zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia i (lub) krwista biegunka. Konieczna jest konsultacja z lekarzem.
Medyczne badania kontrolne i testy krwi Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ayupil, lekarz przeprowadzi wywiad i zleci badania krwi w celu potwierdzenia prawidłowej liczby białych krwinek. Jest to ważne, ponieważ organizm pacjenta potrzebuje białych krwinek do zwalczania zakażeń.
Niezbędne jest wykonywanie regularnych badań krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia oraz po zakończeniu leczenia lekiem Ayupil. - Lekarz poinformuje dokładnie kiedy i gdzie należy wykonać badania. Ayupil może być stosowany tylko, jeśli pacjent ma prawidłową liczbę białych krwinek. - Ayupil może być przyczyną znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi (agranulocytoza). Tylko regularne badania krwi mogą wykazać, czy u pacjenta nie występuje ryzyko rozwoju agranulocytozy. - Należy wykonywać badania raz w tygodniu przez pierwszych 18 tygodni leczenia. Następnie należy wykonywać badania przynajmniej raz na miesiąc. - Jeśli nastąpi zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Ayupil. Liczba białych krwinek powinna powrócić do wartości prawidłowej. - Badania krwi należy wykonywać jeszcze 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lekiem Ayupil. Lekarz przeprowadzi także badanie lekarskie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ayupil. Lekarz może zlecić wykonanie elektrokardiogramu (EKG) w celu sprawdzenia czynności serca w przypadku, gdy jest to konieczne dla pacjenta lub pacjent ma szczególne obawy. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, przez cały czas trwania leczenia lekiem Ayupil będą przeprowadzane regularne badania czynności wątroby. Jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cukru (glukozy) we krwi (cukrzyca), lekarz może zlecić regularne badania stężenia glukozy we krwi. Ayupil może powodować zmianę w stężeniu lipidów we krwi. Ayupil może powodować zwiększenie masy ciała. Lekarz może kontrolować masę ciała pacjenta i stężenie lipidów we krwi.
Jeśli u pacjenta występuje obecnie uczucie pustki w głowie, zawroty głowy czy omdlenie, albo lek lub Ayupil wywołuje takie stany, należy ostrożnie zmieniać pozycję z siedzącej czy leżącej, ponieważ objawy te mogą zwiększać możliwość upadków.
Jeśli pacjent musi zostać poddany zabiegowi operacyjnemu lub z innych przyczyn jest unieruchomiony przez dłuższy czas, należy przedyskutować z lekarzem stosowanie leku Ayupil. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy (krzepnięcie krwi w żyłach).
Dzieci i młodzież poniżej 16 lat Pacjenci poniżej 16 lat nie powinni stosować leku Ayupil, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej.
Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej) U osób w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej) mogą z większym prawdopodobieństwem wystąpić następujące działania niepożądane podczas leczenia lekiem Ayupil: omdlenia lub uczucie
pustki w głowie po zmianie pozycji, zawroty głowy, szybka praca serca, trudności z oddawaniem moczu oraz zaparcie.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje stan zwany otępieniem.
Lek Ayupil a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, jak również o lekach wydawanych bez recepty oraz lekach ziołowych. Może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania leków lub zmiany leków.
Nie należy stosować leku Ayupil razem z lekami hamującymi prawidłową czynność szpiku kostnego i (lub) zmniejszającymi liczbę białych krwinek wytwarzanych przez organizm, takimi jak: - karbamazepina, lek stosowany w leczeniu padaczki; - niektóre antybiotyki: chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak ko-trimoksazol; - niektóre leki przeciwbólowe: leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu, takie jak fenylobutazon; - penicylamina, lek stosowany m.in. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów; - środki cytotoksyczne, leki stosowane w chemioterapii; - leki przeciwpsychotyczne w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot)
Te leki zwiększają ryzyko rozwoju agranulocytozy (braku białych krwinek).
Stosowanie leku Ayupil jednocześnie z innymi lekami może mieć wpływ na działanie leku Ayupil i (lub) innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent planuje stosować, stosuje (nawet, jeśli kuracja dobiega końca) lub w ostatnim czasie przestał stosować następujące leki: - leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak lit, fluwoksamina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, cytalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina - inne leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu chorób psychicznych, takie jak perazyna - benzodiazepiny i inne leki stosowane w leczeniu lęku i zaburzeń snu - narkotyki i inne leki, które mogą wpływać na czynności oddechowe - leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina i kwas walproinowy - leki stosowane w leczeniu wysokiego i niskiego ciśnienia (jak adrenalina i noradrenalina) - warfaryna, lek stosowany w zapobieganiu powstawania zakrzepów - leki przeciwhistaminowe, leki stosowane w leczeniu przeziębień czy alergii, takich jak katar sienny - leki przeciwcholinergiczne, stosowane w łagodzeniu skurczów żołądka i choroby lokomocyjnej - leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona - digoksyna, lek stosowany w leczeniu chorób serca - leki stosowane w leczeniu przyspieszonej lub nieregularnej pracy serca - niektóre leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka, takie jak omeprazol czy cymetydyna - niektóre antybiotyki, takie jak erytromycyna i ryfampicyna - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol) czy zakażeń wirusowych (takie jak inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV) - atropina, lek, który może być składnikiem niektórych kropli do oczu, preparatów na przeziębienie oraz przeciwkaszlowych - adrenalina, lek stosowany w sytuacjach wymagających nagłej pomocy - hormonalne środki antykoncepcyjne (tabletki kontroli urodzeń).
Powyższa lista nie jest zamknięta. Lekarz lub farmaceuta mają więcej informacji na temat leków, które należy ostrożnie stosować z lekiem Ayupil, lub których należy unikać w czasie stosowania leku Ayupil oraz wiedzą, czy stosowany lek należy do wymienionych grup. Należy ich o to zapytać.
Stosowanie leku Ayupil z jedzeniem, piciem i alkoholem
Nie należy pić alkoholu w czasie stosowania leku Ayupil.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent pali tytoń i jak często pije napoje zawierające kofeinę (kawa, herbata, coca-cola). Nagłe zmiany przyzwyczajeń związanych z paleniem czy piciem napojów zawierających kofeinę mogą także zmienić efekty działania leku Ayupil.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz przedyskutuje z pacjentką korzyści i możliwe ryzyko dotyczące stosowania leku w czasie ciąży. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka zaszła w ciążę w czasie leczenia lekiem Ayupil.
U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne w ostatnim trymestrze ciąży (ostatnie trzy miesiące ich ciąży) mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność i (lub) osłabienie mięśni, senność, pobudzenie, problemy z oddychaniem oraz zaburzenia odżywiania. Jeśli u dziecka rozwinęły się te objawy, należy skontaktować się z lekarzem.
Niektóre kobiety przyjmujące leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych mają nieregularne miesiączki lub nie mają ich wcale. W wyniku zamiany leczenia innym lekiem na leczenie lekiem Ayupil może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Ayupil. Klozapina, substancja czynna leku Ayupil, może przenikać do mleka matki i oddziaływać na dziecko.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ayupil może powodować zmęczenie, senność i napady padaczkowe, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn, jeśli występują wyżej wymienione objawy.
Ayupil zawiera aspartam (E951) Lek Ayupil 12,5 mg zawiera 1,55 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g. Lek Ayupil 25 mg zawiera 3,10 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g. Lek Ayupil 100 mg zawiera 12,4 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g. Lek Ayupil 200 mg zawiera 24,8 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g.
Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Jest to rzadka choroba genetyczna, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania.

3. Jak stosować lek Ayupil

W celu zminimalizowania ryzyka niskiego ciśnienia krwi, drgawek i senności, konieczne jest, aby lekarz zwiększał dawki leku stopniowo. Ayupil należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Bardzo ważne, aby nie zmieniać dawki ani nie przerywać stosowania leku Ayupil bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy kontynuować leczenie tak długo, jak to zaleci lekarz. Upacjentów w wieku 60 lat lub starszych lekarz może rozpocząć leczenie od mniejszych dawek i stopniowo je zwiększać, ponieważ jest bardziej prawdopodobne, że wystąpią u nich pewne działania niepożądane (patrz punkt 2 Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ayupil). Jeśli przepisanej dawki nie można uzyskać z tą mocą leku, dostępna jest na rynku inna moc tego leku, która pozwoli uzyskać wymaganą dawkę.

Leczenie schizofrenii Zwykle zalecana dawka początkowa to 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie
Nie otwieraj blistra ani butelki, dopóki nie będziesz gotowy do przyjęcia leku. Natychmiast po otwarciu blistra lub butelki należy wyjąć sucą ręk ą tabletkę i umieścić całą tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej na języku. Tabletka szybko rozpadnie się w ślinie. Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej można przyjmować z płynem lub bez niego.
W przypadku dobrej tolerancji le czenia, lekarz może następnie stopniowo zwiększać dawkę dobową o razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.
Skuteczna dawka dobowa to zwykle dawka pomiędzy 200 mg a 450 mg, podzielona na kilka pojedynczych dawek. Niektórzy pacjenci potrzebują większych dawek. Dopuszczalna dawka dobowa to 900 mg. Przy dawce dobowej większej niż 450 mg możliwe jest nasilenie niektórych działań niepożądanych (w szczególności drgawek). Należy zawsze stosować najmniejsze, skuteczne dla pacjenta dawki leku. Większość pacjentów przyjmuje część dawki rano, część wieczorem. Lekarz dokładnie wyjaśni jak należy dzielić dawkę dobową. Jeśli dawka dobowa wynosi tylko 200 mg, pacjent może przyjąć ją jako dawkę pojedynczą, wieczorem. Jeśli pacjent stosuje Ayupil od jakiegoś czasu z dobrym skutkiem, lekarz może spróbować zmniejszyć dawkę. Pacjent powinien przyjmować Ayupil przez co najmniej 6 miesięcy.
Leczenie ciężkich zaburzeń myślenia, emocji i zachowania u pacjentów z chorobą Parkinsona Zwykle zalecana dawka początkowa to 12,5 mg wieczorem.
Nie otwieraj blistra ani butelki, dopóki nie będziesz gotowy do przyjęcia leku. Natychmiast po otwarciu blistra lub butelki należy wyjąć suchą ręką tabletkę i umieścić całą tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej na języku. Tabletka szybko rozpadnie się w ślinie. Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej można przyjmować z płynem lub bez niego.
Następnie lekarz będzie stopniowo zwiększał dawkę o 12,5 mg, nie szybciej niż dwukrotnie w ciągu tygodnia, do uzyskania maksymalnej dawki 50 mg na dobę na koniec drugiego tygodnia. Jeśli u pacjenta występuje omdlenie, uczucie pustki w głowie czy splątanie, zwiększanie dawki powinno zostać opóźnione lub wstrzymane. W celu uniknięcia takich objawów należy badać ciśnienie krwi pacjenta w pierwszych tygodniach leczenia.
Skuteczna dawka dobowa to zwykle 25 mg do 37,5 mg, przyjmowana jako jedna dawka wieczorem. Stosowanie dawek większych niż 50 mg na dobę powinno mieć miejsce tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg. Zawsze należy stosować najmniejsze skuteczne dawki leku.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ayupil W przypadku zażycia przez pacjenta większej niż zalecana dawki leku lub zażycia leku przez inną osobę, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do najbliższego szpitala. Objawy przedawkowania to: Senność, zmęczenie, brak energii, utrata przytomności, śpiączka, splątanie (dezorientacja), omamy, pobudzenie, majaczenie, sztywność kończyn, drżenie rąk, napady padaczkowe (drgawki), nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, niedociśnienie, zapaść, szybkie lub nieregularne bicie serca, płytki oddech lub trudności w oddychaniu.
Pominięcie zastosowania leku Ayupil Jeżeli pominie się dawkę leku, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy jednak przyjmować leku, jeżeli zbliża się czas przyjęcia następnej dawki. W takim przypadku należy przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli
pacjent zapomniał zażyć lek przez 48 godzin lub dłużej, powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Przerwanie stosowania leku Ayupil Nie należy przerywać stosowania leku Ayupil bez uzgodnienia z lekarzem, ponieważ mogą wystąpić reakcje odstawienia. Należą do nich: pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Po tych objawach mogą wystąpić cięższe działania niepożądane, jeśli pacjent nie otrzyma natychmiastowego leczenia. Mogą też powrócić objawy choroby. W celu przerwania stosowania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w ciągu jednego do dwóch tygodni. Lekarz poradzi pacjentowi, w jaki sposób zredukować dawkę leku. Jeśli konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku Ayupil, należy poradzić się lekarza. Jeśli lekarz zdecyduje o wznowieniu leczenia lekiem Ayupil a pacjent przyjął ostatnią dawkę leku Ayupil ponad dwa dni wcześniej, dawka początkowa będzie wynosiła 12,5 mg.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać natychmiastowej pomocy lekarskiej. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem kolejnej dawki leku Ayupil, jeśli u pacjenta wystąpi/wystąpią którekolwiek z poniższych objawów:
Bardzo częste działania niepożądane (dotyczy więcej niż 1 pacjenta na 10): - ciężkie zaparcie. Lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań - przyspieszone bicie serca.
Częste działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10): - objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła czy inne zakażenia. Należy pilnie wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia, czy objawy mają związek ze stosowanym lekiem - napady padaczki - nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie).
Niezbyt częste działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 100): - nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, co może prowadzić do utraty przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny), ponieważ może to oznaczać wystąpienie u pacjenta ciężkich działań niepożądanych, które wymagają natychmiastowego leczenia - uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, co może to zwiększać prawdopodobieństwo upadku.
Rzadkie działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000): - objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech - ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki - omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść krążeniowa) - trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem) - mdłości, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby - wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości
- bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania.
Rzadkie (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000) lub bardzo rzadkie działania niepożądane (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000): - szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje natychmiast do specjalisty kardiologa
Bardzo rzadkie działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10 000): - długotrwały, bolesny wzwód członka, zwany priapizmem. Jeśli wzwód utrzymuje się ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań - nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, co może być objawami zmniejszenia liczby płytek krwi - objawy spowodowane niekontrolowanym stężeniem cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty, ból brzucha, nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie) - ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą być objawami niedrożności jelit - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do piorunującej martwicy wątroby - mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek.
Częstość nieznana działania niepożądane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - ból uciskowy w klatce piersiowej, uczucie ściśnięcia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny ból (ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, szczęki, szyi i górnej części brzucha), duszność, pocenie się, osłabienie, uczucie zawrotu głowy, nudności, wymioty i kołatanie serca (objawy ataku serca). W tych przypadkach należy natychmiast zgłosić się do lekarza - ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie zadławienia (objawy niedostatecznego przepływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego). Lekarz sprawdzi czynność serca pacjenta - uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce piersiowej (kołatanie serca) - przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej. Lekarz musi sprawdzić czynność serca pacjenta - objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości - objawy świadczące o zakrzepach krwi w żyłach, szczególnie w nogach (objawy obejmują obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi); zakrzepy mogą przemieszczać się poprzez naczynia krwionośne do pł uc, powodując bóle w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu - potwierdzone lub podejrzewane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmianami szybkości reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa) - obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego) - znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek) - reakcja nadwrażliwości (obrzęki głównie twarzy, ust i gardła, jak również języka, które mogą powodować swędzenie i być bolesne) - utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie. Może to wskazywać na niewydolność wątroby, k iedy dochodzi do zastępowania normalnej tkanki wątroby tkanką bliznowatą, prowadząc do utraty funkcji wątroby, w tym do stanu zagrażającego życiu (mogące prowadzić do śmierci), do uszkodzenia wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, przewodu żółciowego, lub obu), przeszczepu wątroby
- zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka. Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub zawał/niedokrwienie jelit. Konieczna jest konsultacja z lekarzem - tępy ból w klatce piersiowej ze skróceniem oddechu, z lub bez kaszlu - zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem - tępy ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub bez kaszlu i gorączki
Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem następnej dawki leku Ayupil.
Inne działania niepożądane:
Bardzo częste działania niepożądane ( dotyczy więcej niż 1 pacjenta na 10): - senność, zawroty głowy - nadmierne wydzielanie śliny.
Częste działania niepożądane ( dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10): - duża liczba białych krwinek we krwi (leukocytoza), duża liczba pewnego rodzaju białych krwinek we krwi (eozynofilia) - zwiększenie masy ciała - nieostre widzenie - ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy, drgawki, zrywania mięśniowe, ruchy mimowolne, niezdolność wykonania ruchu, niezdolność pozostania w bezruchu - zmiany w zapisie EKG - nadciśnienie, omdlenie lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, - nudności, wymioty, utrata apetytu suchość błony śluzowej jamy ustnej, - drobne nieprawidłowości w wynikach testów czynności wątroby, - nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, - zmęczenie, gorączka, zwiększone pocenie się, zwiększenie temperatury ciała - zaburzenia mowy (np. mowa zamazana).
Niezbyt częste działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 100): - brak białych krwinek we krwi (agranulocytoza) - zaburzenia mowy (np. jąkanie).
Rzadkie działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000): - mała liczba czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość) - niepokój ruchowy, pobudzenie - splątanie, majaczenie - arytmia, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, - zwiększone stężenie glukozy we krwi, cukrzyca, - zator w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) - zapalenie wątroby, żółtaczka (choroba wątroby powodująca zażółcenie skóry/ ciemne zabarwienie moczu/ świąd) - zwiększenie stężenia enzymu zwanego fosfokinazą kreatyniny we krwi.
Bardzo rzadkie działania niepożądane ( dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10 000): - zwiększenie liczby płytek krwi z możliwym krzepnięciem krwi w naczyniach krwionośnych - niekontrolowane ruchy ust/języka i kończyn, natręctwa myślowe i powtarzające się czynności przymusowe (objawy obsesyjno-kompulsywne) - reakcje skórne - obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek)
- trudności w oddychaniu, - bardzo duże stężenie triglicerydów lub cholesterolu we krwi - choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca - nagła niewyjaśniona śmierć
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zmiany w badaniu fal mózgowych (elektroencefalogram/EEG), zespół niespokojnych nóg (nieodparty przymus poruszania nogami lub rękami, zwykle z towarzyszącym uczuciem dyskomfortu w czasie odpoczynku, zwłaszcza wieczorem lub w nocy, z tymczasowym uczuciem ulgi w trakcie ruchu). - biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku, zgaga, uczucie dyskomfortu w żołądku po spożyciu posiłku, zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę, ból brzucha, gorączkę - uczucie osłabienia mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, - zatkany nos, - moczenie nocne, - nagły, niekontrolowany wzrost ciśnienia krwi (zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy) - niekontrolowane wyginanie ciała w jedną stronę (pleurothotonus) - zaburzenia wytrysku u mężczyzn, podczas którego nasienie przedostaje się do pęcherza zamiast na zewnątrz prącia (suchy orgazm lub wytrysk wsteczny) - wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka lub swędzenie z powodu zapalenia naczyń krwionośnych, zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę - ból brzucha, gorączka, zmiana koloru skóry, wysypka na twarzy w kształcie motyla, ból stawów, ból mięśni, gorączka i zmęczenie (toczeń rumieniowaty).
U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących leków przeciwpsychotycznych.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Ayupil

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować leku Ayupil po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Ayupil 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej - Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 12,5 mg klozapiny. - Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E

- Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 25 mg klozapiny. - Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E

- Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 100 mg klozapiny. - Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E

- Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 200 mg klozapiny. - Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E

Jak wygląda lek Ayupil i co zawiera opakowanie 12,5 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej Ayupil 12,5 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 6,5 mm. Tabletki mają wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "12.5" po drugiej.
Ayupil 25 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 8 mm. Tabletki mają wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "25" po drugiej.
Ayupil 100 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 13 mm. Tabletki mają wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "100" po drugiej.
Ayupil 200 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 16 mm. Tabletki mają wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "200" po drugiej.
12,5 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są d ostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 500 tabletek.
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40,
50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 500 tabletek.
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 500 tabletek.
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 275 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie..
Podmiot odpowiedzialny Synthon BV Microweg 22 Holandia
Wytw órca Synthon BV Microweg 22 Holandia
Synthon Hispania S.L. C/ Castelló, nº1 Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat Hiszpania
Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klozapina może powodować agranulocytozę. Zastosowanie leku należy ograniczyć do pacjentów: - ze schizofrenią, którzy nie odpowiadają na leczenie lub leczenie lekami przeciwpsychotycznymi jest źle tolerowane, lub pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona w przypadku, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1) - u których liczba leukocytów krwi w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa (liczba białych krwinek we krwi ≥3500/mm 3 (≥3,5x10 9 /l) i ANC ≥2000/mm 3 (≥2,0x10 9 /l)) oraz u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby białych krwinek we krwi (WBC, ang. white blood cell) i całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil counts) według następującego schematu: co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia. Monitorowanie WBC i ANC należy kontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ayupil (patrz punkt 4.4).
Lekarze przepisujący klozapine muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. W czasie każdej wizyty niezbędne jest przypomnienie pacjentom przyjmującym produkt leczniczych Ayupil o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku stwierdzenia u siebie początkowych objawów jakiejkolwiek infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię (patrz punkt 4.4).
Klozapina należy wydawać pacjentom pod ścisłą kontrolą medyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, które w rzadkich przypadkach prowadzi do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego jest największe w pierwszych 2 miesiącach leczenia. Rzadko zgłaszano również śmiertelne przypadki kardiomiopatii (patrz punkt 4.4).
Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4).
W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Ayupil, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa (patrz punkt 4.4).
Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować klozapiny (patrz punkty 4.3 i 4.4).

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ayupil, 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Ayupil, 200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ayupil, 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 12,5 mg klozapiny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1,6 mg aspartamu (E 951).
Ayupil, 25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 25 mg klozapiny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 3,1 mg aspartamu (E 951).
Ayupil, 100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 100 mg klozapiny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 12,4 mg aspartamu (E 951).
Ayupil, 200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Każda tabletka zawiera 200 mg klozapiny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 24,8 mg aspartamu (E 951).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (tabletka)
Ayupil 12,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 6,5 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "12.5" po drugiej.
Ayupil 25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 8 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "25" po drugiej.
Ayupil 100 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 13 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "100" po drugiej.
Ayupil 200 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 16 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "200" po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Schizofrenia oporna na leczenie Produkt leczniczy Ayupil jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie
oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych.
Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych.
Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona Produkt leczniczy Ayupin jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Są dostępne różne dawki produktu leczniczego Ayupil. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji polekowej konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi.
Stosowanie produktu leczniczego Ayupil można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC wynosi ≥3500/mm (3,5x10 9 /l), a liczba ANC ≥2000/mm (2,0x10 9 /l) - według standardowych norm.
Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Ayupil, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).
Zamiana leczenia z innych leków przeciwpsychotycznych na leczenie produktem leczniczym Ayupil Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Ayupil w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego Ayupil pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek.
Zaleca się następujące dawkowanie:

Rozpoczynanie leczenia 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub dwa razy na dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.
Zakres dawek terapeutycznych U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem.
Dawka maksymalna U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż
Dawka podtrzymująca
Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem.
Zakończenie leczenia Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Ayupil, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1 do 2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Wznowienie leczenia Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ayupil upłynęły 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Ayupil po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.
Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia
Rozpoczynanie leczenia Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem.
Zakres dawek terapeutycznych Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność.
Dawka maksymalna Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę.
Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpią: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi.
Dawka podtrzymująca Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Ayupil o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w dwóch podzielonych dawkach na dobę (patrz powyżej).
Zakończenie leczenia Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch).
W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4), należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić.


Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Ayupil z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Ayupil u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych.
Pacjenci w wieku 60 lat i starsi Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.
Sposób podawania Ayupil podaje się doustnie. Natychmiast po otwarciu blistra lub butelki, należy suchą ręką wyjąć tabletkę i umieścić całą na języku. Rozpad tabletek występuje szybko w ślinie.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. - Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). - Agranulocytoza wywołana stosowaniem produktu leczniczego Ayupil w wywiadzie. - Leczenia produktem leczniczym Ayupil nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wią żą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot. - Upośledzenie czynności szpiku kostnego. - Niekontrolowana padaczka. - Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. - Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. - Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). - Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. - Porażenna niedrożność jelit.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Agranulocytoza Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby białych krwinek (WBC, ang. white blood cell) oraz całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.
Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem produktu leczniczego Ayupil, podawanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1, oraz: • u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥3500/mm (3,5x10 9 /l) i ANC ≥2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)) oraz
• u pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie. Monitorowanie liczby WBC i ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ayupil.
Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia.
Lekarze przepisujący klozapine muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku.
Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.
Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm (3,0x10 9 /l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż 1500/ mm (1,5x10 9 /l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem leczniczym Ayupil, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Ayupil. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym Ayupil przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie mogą ponownie przyjmować leku.
Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu Ayupil o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię.
Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, muszą natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym Ayupil zaleca się p rzechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom.
Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować Ayupil wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni odbyć konsultację u hematologa.
Leczenie produktem leczniczym Ayupil należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem.
Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Ayupil należy określić liczbę i wzór odsetkowy leukocytów, aby upewnić się, że lek zostanie przepisany wyłącznie pacjentom z prawidłowymi wartościami leukocytów i ANC [WBC ≥3500/mm (3,5x10 9 /l) i ANC ≥2000/mm (2,0x10 9 /l)]. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Ayupil, należy dokonać rutynowej kontroli liczby leukocytów oraz całkowitej liczby neutrofili, a następnie kontrolować te wartości w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tygodni oraz co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie.

Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz „Małe wartości WBC i ANC” poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu Ayupil o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram.
Małe wartości WBC i ANC Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil, liczba leukocytów zmniejszy się do wartości pomiędzy 3500/mm (3,5x10 9 /l) i 3000/mm (3,0x10 9 /l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 2000/mm (2,0x10 9 /l) i 1500/mm (1,5x10 9 /l), pacjent musi zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości WBC i ANC co najmniej w zakresie, odpowiednio, 3000-3500/mm (3,0-3,5 x10 9 /l) oraz 1500-2000/mm (1,5-2,0x10 9 /l).
Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil liczba leukocytów będzie mniejsza niż 3000/mm 3 (3,0x10 9 /l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm (1,5x10 9 /l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczać liczbę leukocytów i ich wzór odsetkowy, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego Ayupil należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników.
Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Ayupil konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych.
Tabela 1
Morfologia krwi Konieczne działania
(/l)
(/l) ≥3500 (≥3,5x10 9 ) ≥2000 (≥2,0x10 9 ) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Ayupil Pomiędzy ≥3000 a <3500 (≥3,0x10 9
9 ) Pomiędzy ≥1500 a <2000 (≥1,5x10 9
9 ) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Ayupil, badanie k rwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji wyników lub zwiększenia wartości WBC i ANC <3000 (<3,0x10 9 ) <1500 (<1,5x10 9 ) Natychmiastowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Ayupil, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie celem wykrycia objawów infekcji. Nie podawać ponownie produktu leczniczego Ayupil.
Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Ayupil obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm (2,0x10 9 /l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm (1,0x10 9 /l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.
Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili (patrz wyżej), nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Ayupil.

Lekarzom przepisującym Ayupil zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom.
Przerwanie leczenia z innych przyczyn U pacjentów, którzy przyjmowali Ayupil przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień kontrolować wartości WBC i ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie produktem leczniczym Ayupil przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania (patrz punkt 4.2).
Eozynofilia W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczego Ayupil, jeśli liczba eozynofili jest większa niż 3000/mm (3,0x10 9 /l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm (1,0x10 9 /l).
Małopłytkowość W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Ayupil, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm (50x10 9 /l).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe W czasie leczenia produktem Ayupil może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie produktem leczniczym Ayupil należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach.
Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie produktu leczniczego Ayupil wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, ale nie ogranicza się tylko do tego okresu. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem produktu leczniczego Ayupil; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mię śnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Ayupil, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa.
Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować leku Ayupil. Jeśli u pacjentów podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki dwudzielnej zgłaszano w przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem produktem leczniczym Ayupil. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho) (patrz punkt 4.8).

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować produktu Ayupil.
Zawał mięśnia sercowego Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca, w tym przypadki zakończone zgonem. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny.
Wydłużenie odstępu QT Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc.
Działania niepożądane w obrębie naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych c zy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.
Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie produktu leczniczego Ayupil może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym Ayupil należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne.
Napady padaczkowe Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe.
Działanie przeciwcholinergiczne Ayupil ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku rozrostu gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne produktu leczniczego Ayupil miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia.
Gorączka Podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil u pacjentów może przejściowo wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego
stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W razie pojawienia się wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Ayupil i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.
Upadki Ayupil może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie.
Zmiany metabolizmu Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak produkt leczniczy Ayupil, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo- naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil.
Hiperglikemia Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.
Dyslipidemia U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym produktem leczniczym Ayupil, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stę żenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę.
Zwiększenie masy ciała Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Ayupil, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów.
Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia W razie nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku,
dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka.
Fenyloketonuria Ayupil tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawierają aspartam, źródło fenyloalaniny, która może być szkodliwa dla osób z fenyloketonurią.
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Ayupil, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie produktem leczniczym Ayupil należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Ayupil, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.
Pacjenci w wieku 60 lat i starsi U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2).
Podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania.
Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania produktu leczniczego Ayupil, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia.
Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana.
Ayupil nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego jednocześnie z produktem leczniczym Ayupil (patrz punkt 4.3).
Nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących mieć działanie mielosupresyjne) jednocześnie z produktem leczniczym Ayupil, ponieważ w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu, (patrz punkt 4.3).
Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z produktem leczniczym Ayupil, ze względu na możliwe
nasilenie działania uspokajającego.
Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania Ayupil może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, gdy leczenie produktem leczniczym Ayupil rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania.
Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego.
Ze względu na właściwości alfa-adrenolityczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach pobudzających receptory alfa- adrenergiczne oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny.
Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP 1A2, CYP 3A4 and CYP 2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może wymagać dostosowania dawki klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta. Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5- dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może zwiększyć się, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych.
Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione.
Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (nie stosować jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny.
Inne Jednoczesne stosowanie litu i innych środków aktywnych wobec OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego.
Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, gdy Ayupil podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których
mechanizm nie został jeszcze ustalony.
Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy 1c, o których wiadomo, że wiąż ą się z cytochromem P450 2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji.
Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy ostrożnie przepisywać klozapinę z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej.
Zestawienie najważniejszych interakcji z produktem leczniczym Ayupil podano w Tabeli 2 poniżej. Nie jest to wyczerpująca lista interakcji.
Tabela 2 Wykaz najczęstszych interakcji z produktem leczniczym Ayupil
Lek Interakcje Komentarze Leki o działaniu hamującym na szpik kostny (np. karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon, metamizol), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne depot w postaci wstrzykiwań) Mogą zwiększać ryzyko i (lub) nasilać hamujące działanie na szpik kostny. Klozapiny
jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym na szpik kostny (patrz punkt 4.3). Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zapaści krążeniowej, co może doprowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie interakcji jest rzadkie, jednak zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych środków. Doniesienia sugerują, że depresja oddechowa i zapaść są bardziej prawdopodobne
początku stosowania tych leków w skojarzeniu lub gdy Ayupil zostaje włączony do już ustabilizowanej terapii
Leki przeciwcholinergiczne Klozapina nasila działanie tych środków poprzez addycyjny efekt przeciwcholinergiczny. Należy obserwować pacjentów celem wykrycia przeciwcholinergicznych działań niepożądanych, np. zaparcia, zwłaszcza gdy leki te są stosowane w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny.
Leki przeciwnadciśnieniowe Klozapina może nasilać hipotensyjne działanie tych leków ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Ayupil z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Alkohol, IMAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidowe leki przeciwbólowe i benzodiazepiny Nasilenie działań ośrodkowych. Addycyjne działanie hamujące na OUN oraz zaburzenia funkcji poznawczych i motorycznych, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z tymi substancjami. Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Ayupil z innymi środkami działającymi na OUN. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) Klozapina może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia tych substancji ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza. Pacjentów należy monitorować celem wykrycia działań niepożądanych związanych z tymi lekami, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w r azie konieczności zmodyfikować. Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu leczenia produktem Ayupil może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany celem wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Lit Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwacja celem wykrycia objawów podmiotowych lub przedmiotowych złośliwego zespołu neuroleptycznego. Induktory CYP1A2 (np. omeprazol) Jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie klozapiny. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie skuteczności działania klozapiny. Inhibitory CYP1A2 np. fluwoksamina, kofeina, cyprofloksacyna, perazyna lub doustne środki antykoncepcyjne (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Jednoczesne stosowanie może zwiększyć stężenie klozapiny Możliwość zwiększenia działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana także po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4, ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt inhibicji CYP2C19 może być niewielki.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,
rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując Ayupil kobietom w ciąży.
U noworodków matek przyjmujących produkty lecznicze przeciwpsychotyczne (w tym klozapinę) w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem utrzymywania się po porodzie. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i trudności w karmieniu u tych noworodków. W związku z tym, noworodki należy starannie monitorować.
Karmienie piersią Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmione piersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące Ayupil nie powinny karmić piersią.
Płodność Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów, klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg mc., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4 mg/kg mc. lub około 1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu na płodność.
Kobiety w wieku rozrodczym W wyniku zamiany terapii innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie produktem leczniczym Ayupil może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy leku Ayupil, pacjent powinien unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4). Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny jest ograniczone do schizofrenii opornej na leczenie i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka innych, rzadko występujących, choć ciężkich reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać wyłącznie dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu.
Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny są agranulocytoza, napad padaczkowy, działania niepożądane sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny.
Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do 15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego, z uwzględnieniem wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.
Krew i układ chłonny
Ze stosowaniem produktu leczniczego Ayupil wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, monitorowanie liczby leukocytów (patrz punkt 4.4) jest obowiązkowe. W Tabeli 3 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie leczenia produktem leczniczym Ayupil.
Tabela 3 Szacowana częstość występowania agranulocytozy 1

Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni obserwacji Tydzień 0-18 32,0 Tydzień 19-52 2,3 Tydzień 53 i później 1,8 1 Według UK Clozaril Patient Monitoring Service - rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001 2 Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali Ayupil przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100 X 1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozaril Patient Monitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną powodowało normalizację stężenia glukozy u większości pacjentów, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego Do bardzo często obserwowanych reakcji niepożądanych należą senność/sedacja oraz zawroty głowy.
Ayupil może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać napady miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych produktem leczniczym Ayupil może wystąpić majaczenie.
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących Ayupil, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się gdy stosowano klozapinę.
Zaburzenia serca W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil zgłaszano przypadki zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie
związanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc.
U niewielu pacjentów leczonych produktem leczniczym Ayupil występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Ayupil. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania.
Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Ayupil. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia.
W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano współwystępowanie eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego.
Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które też mogą występować, należą objawy grypopodobne.
Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, jak również wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów u pacjentów przyjmujących klozapinę.
Zaburzenia naczyniowe Rzadko zgłaszano występowanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.
Zaburzenia układu oddechowego Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty. Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie produktem leczniczym Ayupil może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może się zdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie produktem leczniczym Ayupil należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadko przypadki ostrego zapalenia trzustki.
Zaburzenia nerek Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem klozapiną.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko zgłaszano występowanie priapizmu.

Zaburzenia ogólne U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego. Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: W tabeli poniżej (Tabela 4) zestawiono działania niepożądane, o których informowano w spontanicznych doniesieniach lub w badaniach klinicznych.
Tabela 4 Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem, odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych. Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana Posocznica* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często
Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia, leukocytoza Agranulocytoza Niedokrwistość Małopłytkowość, nadpłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń* Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Rzadko Bardzo rzadko Zwiększenie masy ciała Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość* Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Rzadko Dyzartria Jąkanie Pobudzenie, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często
Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Senność/uspokojenie, nieukładowe zawroty głowy Napady padaczkowe/ drgawki/ napady miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy Złośliwy zespół n euroleptyczny Splątanie, majaczenie Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*, pleurothotonus*, zespół niespokojnych nóg* Zaburzenia oka Często Nieostre widzenie Zaburzenia serca
Bardzo często Często Rzadko
Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstoskurcz Zmiany w EKG Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca Zawał mięśnia sercowego, czasami prowadzący do zgonu*, zapalenie mięśnia sercowego, czasami prowadzące do zgonu*, ból w klatce piersiowej/dusznica bolesna*, kołatanie serca*, migotanie przedsionków*, niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną* Zaburzenia naczyniowe Często Rzadko Częstość nieznana Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Zakrzepica z zatorowością Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko
Bardzo rzadko Częstość nieznana Aspiracja pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne, zespół bezdechu sennego* Depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej Wysięk opłucnowy*, upośledzenie drożności nosa* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej Dysfagia Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ powstawanie kamieni kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych Ostre rozdęcie okrężnicy, czasami prowadzące do zgonu*, zawał/niedokrwienie jelita, czasami prowadzące do zgonu*, biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/niestrawność*, zapalenie okrężnicy* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Piorunująca martwica wątroby Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność*, zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepem wątroby*. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Częstość nieznana Odczyny skórne Zaburzenia pigmentacji* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza*, osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, układowy toczeń rumieniowaty* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bardzo rzadko Częstość nieznana Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu Śródmiąższowe zapalenie nerek Niewydolność nerek, moczenie nocne* Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Częstość nieznana Noworodkowy zespół odstawienia leku (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Częstość nieznana Priapizm Wytrysk wsteczny* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często
Bardzo rzadko Częstość nieznana Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie Zapalenie błon surowiczych* Badania diagnostyczne Rzadko Podwyższona aktywność CPK Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi)* *Działania niepożądane leku zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu pochodzące z raportów spontanicznych oraz przypadków opisanych w piśmiennictwie.
Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym, chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania produktu leczniczego Ayupil, którego skutki są znane z dotychczasowych doniesień, śmiertelność wynosiła około 12%. Większość zgonów była związana z niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po zażyciu dawek większych niż 2 000 mg. Istnieją doniesienia o pozytywnym wyniku leczenia przedawkowania u pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 10 000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów, głównie osób nieprzyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie małych dzieci, zażycie dawek z przedziału od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie uspokajające lub śpiączkę bez skutków śmiertelnych.
Objawy podmiotowe i przedmiotowe Senność, let arg, arefleksja, śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawy pozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki, nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowe zapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa.
Leczenie Brak jest specyficznej odtrutki dla produktu leczniczego Ayupil.
Płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego w ciągu pierwszych 6 godzin po zażyciu leku. Dializa otrzewnowa lub hemodializa w leczeniu przedawkowania wydaje się nie być skuteczna. Należy prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowania czynności serca, oddychania, równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniu niedociśnienia należy unikać podawania adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia odwrotności efektu presyjnego adrenaliny.
Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Neuroleptyki: diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kod ATC N05A H02 Mechanizm działania Wykazano, że klozapina jest lekiem przeciwpsychotycznym różnym od klasycznych neuroleptyków.
W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji, ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D 1 , D 2 , D i D 5 , jednak wykazuje silne działanie wobec receptora D

4.

Działanie farmakodynamiczne Klozapina wykazuje silne działanie alfa-adrenolityczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Ma również właściwości przeciwserotoninergiczne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi produktami leczniczymi. W takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarówno pozytywnych jak i negatywnych objawów schizofrenii, głównie w krótkoterminowych próbach klinicznych. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 319 pacjentów opornych na leczenie, którym klozapinę podawano przez 12 miesięcy, klinicznie istotną poprawę obserwowano u 37% pacjentów w pierwszym tygodniu leczenia oraz dodatkowo u 44% pacjentów pod koniec 12-miesięcznej terapii. Poprawę rozumiano jako zmniejszenie wyników o około 20% w skali Brief Psychiatric Rating Score (Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej). Ponadto opisano poprawę w niektórych aspektach zaburzeń funkcji poznawczych.
W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniej objawów pozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, objawy parkinsonowskie i akatyzja. W przeciwieństwie do klasycznych leków przeciwpsychotycznych, klozapina nie powoduje lub powoduje niewielkie zwiększenie stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych jak ginekomastia, brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja.
Potencjalnie ciężkimi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez klozapinę są granulocytopenia i agranulocytoza, występujące z szacunkową częstością odpowiednio 3% i 0,7%. Ze względu na ryzyko tych działań, podawanie klozapiny należy ograniczyć do pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie i pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, u których inne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1) i u których można regularnie wykonywać badania hematologiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym klozapina jest wchłaniana w 90 do 95%; prędkość i stopień wchłaniania leku są niezależne od przyjmowanego pokarmu.
Klozapina podlega efektowi pierwszego przejścia w umiarkowanym stopniu, w wyniku czego jego bezwzględna biodostępność wynosi 50 do 60%.
Dystrybucja W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania dwa razy na dobę, maksymalne stężenia we krwi osiągane są po średnio około 2,1 h (zakres: 0,4 do 4,2 h), a objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg. Klozapina wiąże się z białkami osocza w 95%.

Metabolizm Klozapina jest niemal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem przez CYP1A2 i CYP3A4 i w mniejszym stopniu, przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów leku, czynny jest jedynie metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej.
Eliminacja Eliminacja leku przebiega dwufazowo, a średni terminalny okres półtrwania wynosi 12 h (zakres: 6 do 7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy podawaniu dawek 75 mg codziennie przez 7 dni.
W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości leku w postaci niezmienionej, około 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% - z kałem.
Liniowość lub nieliniowość Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało w stanie stacjonarnym w sposób liniowo proporcjonalny do dawki zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz zwiększenie maksymalnych i minimalnych stężeń w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania dotyczące farmakologii bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i działania rakotwórczego (toksyczne działania na reprodukcję, patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A) Aspartam (E 951) Aromat mięty pieprzowej (zawiera maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E 1518)) Żółty tlenek żelaza (E 172) Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry PVC/PVDC/Aluminium:
Pojemniki HDPE:

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Pojemniki HDPE: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ayupil 12,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w: Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 500 tabletek.
Ayupil 25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w: Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 500 tabletek.
Ayupil 100 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w: Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 500 tabletek.
Ayupil 200 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w: Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek. Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 275 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Synthon BV Microweg 22 Holandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO