Fulvestrant EVER Pharma

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Fulvestrant EVER Pharma, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Fulvestrantum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Fulvestrant EVER Pharma i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fulvestrant EVER Pharma

3. Jak stosować lek Fulvestrant EVER Pharma

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Fulvestrant EVER Pharma

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Fulvestrant EVER Pharma i w jakim celu się go stosuje

Lek Fulvestrant EVER Pharma zawiera substancję czynną fulwestrant, która należy do leków blokujących działanie receptorów estrogenowych. Estrogeny, żeńskie hormony płciowe, mogą czasami mieć wpływ na rozwój raka piersi.
Fulvestrant EVER Pharma jest stosowany: - jako jedyny lek, w leczeniu kobiet po menopauzie z pewnym rodzajem raka piersi zwanym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, który jest miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty) lub - w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu kobiet z pewnym rodzajem raka piersi zwanego rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, który jest miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty). Kobiety, które nie osiągnęły jeszcze menopauzy, będą również otrzymywać lek zwany agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
Gdy Fulvestrant EVER Pharma jest podawany w skojarzeniu z palbocyklibem, ważne jest, by także przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania z palbocyklibem. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących palbocyklibu należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fulvestrant EVER Pharma

Kiedy nie stosować leku Fulvestrant EVER Pharma - jeśli pacjentka ma uczulenie na fulwestrant lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią; - jeśli u pacjentki występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Fulvestrant EVER Pharma należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli pacjent: - ma choroby nerek lub wątroby; - ma zmniejszoną liczbę płytek krwi (które umożliwiają krzepnięcie krwi) lub skazę krwotoczną; - miał w przeszłości zaburzenia krzepnięcia krwi; - ma osteoporozę (zmniejszenie wysycenia mineralnego kości); - jest uzależniony od alkoholu.
Dzieci i młodzież Lek Fulvestrant EVER Pharma nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
Fulvestrant EVER Pharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi).
Ciąża i karmienie piersią Leku Fulvestrant EVER Pharma nie wolno stosować w ciąży. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę powinna stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Fulvestrant EVER Pharma i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.
Podczas leczenia lekiem Fulvestrant EVER Pharma nie wolno karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się, aby lek Fulvestrant EVER Pharma wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jednakże, jeśli po zastosowaniu leku Fulvestrant EVER Pharma wystąpi uczucie zmęczenia, nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn.
Lek Fulvestrant EVER Pharma zawiera etanol Lek zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 10% objętościowym. Ilość alkoholu w każdej ampułko-strzykawce tego leku jest równoważna mniej niż Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania u pacjentek z grup wysokiego ryzyka, takich, jak pacjentki z chorobami wątroby lub z padaczką.
Lek Fulvestrant EVER Pharma zawiera alkohol benzylowy Lek zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Pacjentki z chorobami wątroby lub nerek powinny skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem leku, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. „kwasicę metaboliczną”).
Lek Fulvestrant EVER Pharma zawiera benzylu benzoesan Lek zawiera 750 mg benzylu benzoesanu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 150 mg/ml.

3. Jak stosować lek Fulvestrant EVER Pharma

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka to 500 mg fulwestrantu (dwa wstrzyknięcia 250 mg/5 ml), podawane raz na miesiąc oraz dodatkowa dawka 500 mg podana po 2 tygodniach od pierwszej dawki.
Fulvestrant EVER Pharma będzie podawany przez lekarza lub pielęgniarkę. Lek zostanie powoli wstrzyknięty domięśniowo, każde wstrzyknięcie będzie podane w inny pośladek.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych należy koniecznie i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem: ● Reakcje uczuleniowe (nadwrażliwość), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które mogą być objawami reakcji anafilaktycznych. ● Choroba zakrzepowo-zatorowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych)*. ● Zapalenie wątroby. ● Niewydolność wątroby.
Jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych należy powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę:
Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) ● Objawy w miejscu podania leku, tj. ból i (lub) stan zapalny; ● Zmiany aktywności enzymów wątrobowych (w badaniu krwi)*; ● Nudności; ● Uczucie osłabienia, zmęczenie*; ● Ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe; ● Uderzenia gorąca; ● Wysypka skórna; ● Reakcje uczuleniowe (nadwrażliwość), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła.
Wszystkie pozostałe działania niepożądane:
Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 10 osób) ● Ból głowy; ● Wymioty, biegunka lub utrata apetytu*; ● Zakażenie układu moczowego; ● Ból pleców*; ● Zwiększone stężenie bilirubiny (barwnik wytwarzany przez wątrobę); ● Choroba zakrzepowo-zatorowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych)*; ● Zmniejszona liczba płytek krwi (małopłytkowość); ● Krwawienia z pochwy; ● Ból w dolnej części pleców promieniujący do nogi z jednej strony ciała (rwa kulszowa); ● Nagłe osłabienie, drętwienie, mrowienie lub utrata ruchomości w nodze, zwłaszcza z jednej strony ciała, nagłe trudności z chodzeniem lub utrzymaniem równowagi (neuropatia obwodowa).

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 100 osób) ● Gęste, białawe upławy z pochwy i kandydoza pochwy (zakażenie); ● Zasinienie i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia; ● Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, enzymu wątrobowego oznaczanego w badaniach krwi; ● Zapalenie wątroby; ● Niewydolność wątroby; ● Drętwienie, mrowienie i ból; ● Reakcje anafilaktyczne. * Obejmuje działania niepożądane, w przypadku których nie można ocenić wpływu leku Fulvestrant EVER Pharma z powodu istnienia choroby zasadniczej.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Fulvestrant EVER Pharma

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub etykiecie na strzykawce po: „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Fachowy personel medyczny jest odpowiedzialny za właściwe przechowywanie, sposób użycia i zniszczenie opakowania po zużytym leku Fulvestrant EVER Pharma.
Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fulvestrant EVER Pharma - Substancją czynną jest fulwestrant. Jedna ampułko-strzykawka (5 ml) zawiera 250 mg fulwestrantu. - Pozostałe składniki to: etanol 96%, alkohol benzylowy, benzylu benzoesan i olej rycynowy oczyszczony. ­ Każda ampułko-strzykawka zawiera 10% v/v etanolu (alkohol), tzn. do 500 mg etanolu. ­ Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mg alkoholu benzylowego, co odpowiada ­ Każda ampułko-strzykawka zawiera 750 mg benzylu benzoesanu, co odpowiada 150 mg/ml.

Jak wygląda lek Fulvestrant EVER Pharma i co zawiera opakowanie Lek Fulvestrant EVER Pharma to przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, bez widocznych cząstek, w ampułko-strzykawce z bezbarwnego szkła typu I, z tłokiem z polistyrenu zakończonym bromobutylowym korkiem, z zabezpieczeniem końcówki i systemem zabezpieczającym przed cofnięciem się tłoka strzykawki, zawierającej 5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce. W celu podania zalecanej miesięcznej dawki 500 mg należy wstrzyknąć zawartość dwóch ampułko-strzykawek.
Lek Fulvestrant EVER Pharma posiada dwa rodzaje opakowań: opakowanie zawierające 1 ampułko- strzykawkę lub opakowanie zawierające 2 ampułko-strzykawki. Opakowania zawierają także również igły o rozmiarze 21 G x 1,5 cala (BD SafetyGlide) z systemem zabezpieczającym, przeznaczone do dołączenia do cylindra strzykawki.
Opakowanie zbiorcze, zawierające 4 (2 opakowania po 2) lub 6 (3 opakowania po 2) ampułko- strzykawki (po 5 ml każda).
Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 Austria
Wytwórca EVER Pharma Jena GmbH Otto-Schott-Straße 15 Niemcy
EVER Pharma Jena GmbH Brüsseler Straße 18 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Austria Fulvestrant EVER Pharma 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Belgia Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit / solution injectable en seringue pré-remplie / Injektionslösung in einer Fertigspritze Bułgaria Фулвестрант EVER Pharma 250 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Chorwacja Fulvestrant EVER Pharma 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki Dania Fulvestrant EVER Pharma Finlandia Fulvestrant EVER Pharma 250 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku Francja Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oolution injectable en seringue préremplie Grecja Fulvestrant EVER Pharma 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Hiszpania Ambiful 250 mg solución inyectable en jeringa precargada EFG
Holandia Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Irlandia Fulvestrant EVER Pharma 250 mg solution for injection in pre-filled syringe Niemcy Fulvestrant EVER Pharma 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Norwegia Fulvestrant EVER Pharma Polska Fulvestrant EVER Pharma Portugalia Ambiful 250 solução injetável em seringa pré-cheia Republika Czeska
Fulvestrant EVER Pharma Republika Słowacka Fulvestrant EVER Pharma 250 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke Rumunia Fulvestrant EVER Pharma 250 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Słowenia Fulvestrant EVER Pharma 250 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Szwecja Fulvestrant EVER Pharma 250 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Węgry Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Wielka Brytania Fulvestrant EVER Pharma 250 mg solution for injection in pre-filled syringe Włochy Fulvestrant EVER Pharma 250 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01.07.2023
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Fulvestrant EVER Pharma, 500 mg (2 x 250 mg/5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce) powinien być podawany przy użyciu dwóch ampułko-strzykawek, patrz punkt 3.
BD SafetyGlide jest znakiem towarowym firmy „Becton Dickinson and Company” i ma oznaczenie CE: CE 0050.
Instrukcja podawania Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.
UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulvestrant EVER Pharma jest podawany w górno- boczną okolicę pośladka, ze względu na bliskość nerwu kulszowego.
Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania produktu leczniczego i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.
Dotyczy każdej strzykawki:
● Ostrożnie wyjąć igłę i strzykawkę z opakowania i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.
● Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide).

● Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy.
● Zdjąć zabezpieczenie z końcówki strzykawki. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki.
● Dołączyć igłę do końcówki Luer-Lock.

● Dokręcić w celu trwałego umocowania z łącznikiem Luer.

● Przez pociągnięcie zdjąć osłonę z igły tak,

● Zdjąć nasadkę z igły.

● Trzymając strzykawkę igłą do góry, delikatnie naciskać tłok, aby wprowadzić produkt leczniczy w górę strzykawki. W strzykawce nie powinno być powietrza.

● Produkt leczniczy podawać powoli domięśniowo (wstrzyknięcie trwające 1- wygody osoby podającej produkt leczniczy, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły, co dźwignia systemu osłaniającego igłę.

● Natychmiast po podaniu produktu leczniczego uruchomić (aktywować) system osłaniający igłę przez popchnięcie palcem do przodu jego dźwigni.
● UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i upewnij się wzrokowo, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.
Usuwanie pozostałości Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.
Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fulvestrant EVER Pharma, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna ampułko-strzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Jeden ml roztworu zawiera 50 mg fulwestrantu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w ampułko-strzykawce, co odpowiada 10% objętościowym. Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Ten produkt leczniczy zawiera 750 mg benzylu benzoesanu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 150 mg/ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.
Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, bez widocznych cząstek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma jest wskazany:
● w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: - wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub - z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów. ● w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1).
U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także pacjentki w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki.
Gdy produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.
Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem leczniczym Fulvestrant EVER Pharma z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną.
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, u tej grupy pacjentek produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania.
Sposób podawania Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 minuty), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku).
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulvestrant EVER Pharma w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego.
Pełna instrukcja podawania, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).
Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).
Ze względu na domięśniową drogę podania, produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe.
U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę stosując produkt Fulvestrant EVER Pharma u pacjentek z grupy ryzyka.
W związku ze wstrzyknięciem produktu Fulvestrant EVER Pharma zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulvestrant EVER Pharma w górno- boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Ilość alkoholu w każdej ampułko-strzykawce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż zauważalnych skutków. Należy wziąć to pod uwagę u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjentki z chorobą wątroby lub z padaczką.
Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).
Ten produkt leczniczy zawiera 750 mg benzylu benzoesanu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 150 mg/ml.
Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy.
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych.
Gdy Fulvestrant EVER Pharma jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.
Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z testami wykrywającymi poziom estradiolu opartymi na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie wysoki poziom estradiolu.
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma zawiera alkohol benzylowy. Istnieje zwiększone ryzyko toksycznego działania u małych dzieci z powodu kumulacji.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazują, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (działa pobudzająco na CYP3A4) i ketokonazolem (działa hamująco na CYP3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP3A4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Fulvestrant EVER Pharma oraz przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.
Ciąża Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania produktu Fulvestrant EVER Pharma zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży.
Karmienie piersią W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fulwestrantem należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Płodność Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Fulvestrant EVER Pharma nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednak w trakcie stosowania fulwestrantu bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informacje dotyczące wszystkich działań niepożądanych, uzyskane podczas badań klinicznych, stosowania klinicznego po rejestracji produktu lub pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należały odczyny w miejscu podania produktu leczniczego , astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna).
Kategorie częstości występowania działań niepożądanych podane w Tabeli 1 zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej fulwestrantu w dawce 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant w dawce 500 mg z fulwestrantem w dawce
(badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem w dawce 1 mg. W przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa, a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przyczynowo- skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według zmniejszającego się nasilenia.
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych fulwestrantem w monoterapii
Działania niepożądane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszenie liczby płytek krwi e
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Reakcje nadwrażliwości e

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt a
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy e
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca e

a
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) a
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny a
Niezbyt często Niewydolność wątroby c, f , zapalenie wątroby f , zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka e
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów d

a
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwawienia z pochwy e

f , obfite białe upławy f
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia a , reakcje w miejscu podania b
Często Neuropatia obwodowa e , rwa kulszowa e
Niezbyt często Krwotok z miejsca podania f , krwiak w miejscu podania f , nerwoból c,f


a Dotyczy działań niepożądanych, dla których nie można ustalić dokładnego zakresu udziału fulwestrantu z powodu istnienia choroby podstawowej. b Termin reakcje w miejscu podania nie obejmuje terminów krwotok z miejsca podania, krwiak w miejscu podania, rwa kulszowa, nerwoból, neuropatia obwodowa. c
FINDER 2, NEWEST). Częstość występowania zdarzenia obliczono przyjmując górną granicę 95% przedziału ufności dla estymacji w punkcie. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych badaniach klinicznych), co odpowiada przedziałowi „niezbyt często” dla częstości występowania działań niepożądanych. d Obejmuje: ból stawów i rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni oraz ból kończyny. e Kategoria częstości różni się między danymi ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa, a badaniem FALCON. f Tego działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON.
Opis wybranych działań niepożądanych Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.
Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów mięśniowo-szkieletowych i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek (26/65) spośród 65 z grupy otrzymującej fulwestrant zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania produktu leczniczego bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.
Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi w stopniu nasilenia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia.
W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane występujące w badaniu PALOMA3. Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant plus placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem wyniosła 10,8 miesiąca.
Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (n=517)
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Preferowana terminologia
Fulwestrant + Palbocyklib (n=345) Fulwestrant + placebo (n=172) Wszystkich stopni nasilenia n (%) Stopnia ≥ 3 n (%) Wszystkich stopni nasilenia n (%) Stopnia ≥ 3 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia b
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia

(69,6) Leukopenia

(38,3) Niedokrwistość e
Małopłytkowość

Niezbyt często Gorączka neutropeniczna 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia smaku 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Zaburzenia oka Często Nasilone łzawienie 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Nieostre widzenie 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Suchość oka 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Zapalenie jamy ustnej

Biegunka 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Wymioty 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie 67 (19,4) ND 11 (6,4) ND Wysypka

Często Suchość skóry 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Gorączka 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Często Osłabienie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności AspAT 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Często Zwiększenie aktywności AlAT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; n=liczba pacjentów, ND=nie dotyczy a Preferowana terminologia (PT) podana zgodnie z MedDRA 17.1.
b Zakażenia obejmują wszystkie PT należące do zakażeń i zarażeń pasożytniczych w klasyfikacji układów i narządów. c
d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenię, zmniejszoną liczbę białych krwinek. e Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszoną liczbę płytek krwi. g
warg, zapalenie języka, ból języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej. h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypkę, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę ze świądem, wysypkę z rumieniem, wysypkę grudkową, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne.
Opis wybranych działań niepożądanych
Neutropenia U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3 neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, przy czym neutropenię w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię w 4. stopniu nasilenia zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172) neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek. Nie zgłaszano występowania neutropenii w 3. i 4. stopniu nasilenia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.
U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512 dni), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w dawkach większych niż zalecane należy oczekiwać objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym (patrz punkt 5.3).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA 03.
Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego, wykazując porównywalne z estradiolem powinowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.
W badaniach klinicznych, u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi
Monoterapia Przeprowadzono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy). Celem tego badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji choroby (PFS), najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu ocenę skuteczności leczenia, objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM, dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w Tabeli 3.
Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe.
Zmienna Sposób oceny; porównani e leczenia
Fulwestran t (n=362)
Fulwestran t (n=374)
Porównanie między grupami
(Fulwestrant 500 mg/Fulwestrant
Współczyn nik ryzyka 95% CI Wartość p PFS Mediana wyznaczon a na postawie

wykresu K-M
Wszystkie pacjentki - Podgrupa AE (n=423) - Podgrupa AI (n=313) a
6,5 8,6 5,4 5,5 5,8 4,1 0,80 0,76 0,85 0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08 0,006 0,013 0,195 OS b
wyznaczon a na postawie wykresu K-M

Wszystkie pacjentki - Podgrupa AE (n=423) - Podgrupa AI (n=313) a
26,4 30,6 24,1 22,3 23,9 20,8 0,81 0,79 0,86 0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11 0,016 c 0,038 c 0,241 c
Zmienna Sposób oceny; porównani e leczenia

Fulwestran t (n=362)
Fulwestran t (n=374)
Porównanie między grupami

Bezwzględ na różnica odsetka w % 95% CI

ORR d
pacjentek z odpowiedzi ą obiektywn ą; Bezwzględ na różnica odsetka w %

Wszystkie pacjentki - Podgrupa AE (n=296) - Podgrupa AI (n=205) a
13,8 18,1 7,3 14,6 19,1 8,3 -0,8 -1,0 -1,0 -5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8
CBR e
pacjentek z korzyścią kliniczną; Bezwzględ na różnica odsetka w %

Wszystkie pacjentki - Podgrupa AE (n=423) - Podgrupa AI (n=313) a
45,6 52,4 36,2 39,6 45,1 32,3 6,0 7,3 3,9 -1,1, 13,3 -2,2, 16,6 -6,1, 15,2


a Fulwestrant
jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas leczenia lekami z grupy antyestrogenów. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy nie są rozstrzygające. b OS (przeżycie całkowite) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości wyników. c
dojrzałości wyników). d ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie odpowiedzi na leczenie (tzn. do grupy pacjentek, u których na początku badania możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych: 240 pacjentek w grupie leczonej fulwestrantem w dawce 500 mg i e
PFS: czas wolny od progresji choroby; ORR: odsetek odpowiedzi obiektywnych; OR: odpowiedź obiektywna; CRB: odsetek korzyści klinicznych; CB: korzyść kliniczna; OS: całkowite przeżycie; K- M: Kaplan-Meier; CI: przedział ufności, IA; inhibitory aromatazy; AE: antyestrogeny.
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie pozorowane, wieloośrodkowe badanie trzeciej fazy porównujące fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem w dawce 1 mg u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i (lub) PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. Łącznie 462 pacjentki były sekwencyjnie losowo przydzielane w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg lub do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo zaawansowana lub rozsiana), wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej i obecności zmian, których wielkość była możliwa do oceny.
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych). Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR).
Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości pacjentek (87,0%) przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty. U pięćdziesięciu pięciu procent (55,0%) pacjentek przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty do narządów miąższowych. Łącznie 17,1% pacjentek otrzymało wcześniej chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej; u 84,2% pacjentek możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych.
W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne. W podgrupie pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów miąższowych (n=208), HR wyniósł 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON zostały przedstawione w Tabeli 4 i na Rycinie 1.
Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (PFS) i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie FALCON

(n=230) Anastrozol (n=232) Liczba zdarzeń PFS (%) Liczba zdarzeń PFS (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla PFS HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486 Mediana PFS [miesiące (95% CI)] 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6) Liczba zdarzeń OS* 67 (29,1%) 75 (32,3%) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla OS HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla ORR OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 Mediana DoR (miesiące) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla CBR Odds Ratio OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045 *(31% dojrzałość danych) - nieostateczna analiza OS **u pacjentek ze zmianami mierzalnymi
Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) ─ badanie FALCON

Przeprowadzono dwa badania kliniczne III fazy, w których udział wzięło 851 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, lub doszło do progresji choroby podczas leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi. U siedemdziesięciu siedmiu procent pacjentek (77%) biorących udział w badaniach wykazano obecność receptora estrogenowego w komórkach raka piersi.
W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fulwestrantu, podawanego w dawce 250 mg raz na miesiąc i anastrozolu, inhibitora aromatazy, podawanego raz na dobę w dawce skuteczny jak anastrozol, pod względem czasu wolnego od progresji choroby, obiektywnej odpowiedzi na leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w żadnym z punktów końcowych badania w obu badanych grupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach
wykazała, że u 83% pacjentek otrzymujących fulwestrant obserwowano progresję w porównaniu z 85% pacjentek otrzymujących anastrozol. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu w dawce 250 mg do anastrozolu pod względem czasu wolnego od progresji choroby wynosi 0,95 (95,14% CI 0,82 do 1,10). Obiektywny odsetek odpowiedzi dla fulwestrantu w dawce 250 mg wynosił 19,2% w porównaniu z 16,5% dla anastrozolu. Mediana czasu do wystąpienia zgonu wynosiła 27,4 miesiąca dla pacjentek leczonych fulwestrantem i 27,6 miesiąca dla pacjentek leczonych anastrozolem. Współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu w dawce 250 mg do anastrozolu pod względem czasu do wystąpienia zgonu wynosił 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).
Leczenie skojarzone palbocyklibem Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie III fazy w grupach równoległych, porównujące leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z placebo u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji HER2, miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z rozsianym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub w chorobie rozsianej.
Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej, zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.
Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów miąższowych. Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym otrzymywały agonistę LHRH, goserelinę. Pacjentki z chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów miąższowych, u których istniało ryzyko wystąpienia w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń chłonnych płuc i zajęciem ponad 50% miąższu wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego badania.
Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Zmiana grup leczenia nie była dozwolona.
Pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych danych demograficznych i cech prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i po menopauzie. Około 20% pacjentek stanowiły kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym. Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie systemowe i większość pacjentek z każdej grupy terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów miąższowych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwotnego rozpoznania.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, przeżycie całkowite (OS),
bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu.
W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α =0,00135) wykazując statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Po obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 45 miesięcy, przeprowadzono końcową analizę OS na podstawie 310 zdarzeń (60% zrandomizowanych pacjentek). Zaobserwowano różnicę w medianie OS wynoszącą 6,9 miesiąca między grupą otrzymującą palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był statystycznie znamienny przy określonym a priori poziomie istotności wynoszącym 0,0235 (test 1- stronny). W grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem 15,5% zrandomizowanych pacjentek otrzymało następnie palbocyklib lub inne inhibitory CDK w ramach kolejnych linii leczenia po progresji choroby.
Wyniki dotyczące danych o PFS według oceny badaczy i końcowych danych o OS w badaniu PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera pokazano odpowiednio na Rycinach 2 i 3.
Tabela 5 Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia)

Aktualizacja analizy (data odcięcia danych: 23 października 2015 r.)
Fulwestrant + palbocyklib (n=347) Fulwestrant + placebo (n=174) Przeżycie wolne od progresji choroby
Mediana [miesiące (95% CI)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 Drugorzędowe punkty końcowe** OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8) OR (zmiany mierzalne) [% (95% CI)] 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) Przeżycie całkowite (OS) w analizie końcowej (data odcięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) Liczba zdarzeń (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediana [miesiące (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429 †*
CBR=korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; n=liczba pacjentek OR=odpowiedź obiektywna Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1. * Nieistotne statystycznie. † 1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według randomizacji.

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data odcięcia danych: 23 października 2015)
FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo.
Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).
Rycina 3 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data odcięcia danych: 13 kwietnia 2018)



FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo.
Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6.
Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z intencją leczenia)

miąższowych Brak przerzutów do narządów miąższowych
palbocyklib (n=206) Fulwestrant + placebo (n=105) Fulwestrant + palbocyklib (n=141) Fulwestrant + placebo (n=69) OR [% (95% CI)] 35,0 (28,5, 41,9) 13,3 (7,5, 21,4) 13,5 (8,3, 20,2) 14,5 (7,2, 25,0) TTR*, Mediana [miesiące (zakres)] 3,8 (3,5, 16,7) 5,4 (3,5, 16,7) 3,7 (1,9, 13,7) 3,6 (3,4, 3,7) *Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi. n=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza.
Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w badaniu.

Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrant miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).
Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie. Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg, jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości śluzówki macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na śluzówkę macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi.
Nie ma danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy. W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i placebo.
Wpływ na kości Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce w stężeniach markerów metabolizmu kości w surowicy.
Dzieci i młodzież Produkt Fulvestrant EVER Pharma nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
W otwartym badaniu klinicznym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30. dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości minimalnych stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5–letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu fulwestrantu w roztworze do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po mniej więcej
stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC max
min

W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki.
Dystrybucja Fulwestrant rozlegle i szybko jest rozmieszczany w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) (wynosi około 3 do 5 l/kg), sugeruje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).
Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450.
Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11 ±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t 0,5 ) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.
Szczególne grupy pacjentów Z analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na danych z badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras.
Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu.
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Mc Cune
Albrighta (patrz punkt 5.1). Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (C min , ss) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*h/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą. Produkt oryginalny fulwestrantu i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych produktu leczniczego.
Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. U niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.
W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [podanie doustne], zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (C max
zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.
Fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego.
Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego.
Fulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu.
Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego).
W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podawanie fulwestrantu) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców. Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym
wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.
Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Etanol 96% Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy oczyszczony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

BD SafetyGlide jest znakiem towarowym firmy „Becton Dickinson and Company” i ma oznaczenie CE: CE 0050.
Opakowanie zawiera: Jedną ampułko-strzykawkę z bezbarwnego szkła typu I z tłokiem z polistyrenu zakończonym bromobutylowym korkiem, z zabezpieczeniem końcówki i systemem zabezpieczającym przed cofnięciem się tłoka strzykawki, zawierającą 5 ml produktu Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. W opakowaniu znajduje się również igła o wymiarach 21 G x 1,5 cala (BD SafetyGlide) z systemem zabezpieczającym, przeznaczona do dołączenia do cylindra strzykawki.
lub
Dwie ampułko-strzykawki z bezbarwnego szkła typu I, z tłokiem z polistyrenu zakończonym bromobutylowym korkiem, z zabezpieczeniem końcówki i systemem zabezpieczającym przed cofnięciem się tłoka strzykawki, zawierające 5 ml produktu Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. W opakowaniu znajdują się również igły o rozmiarze 21 G x 1,5 cala (BD SafetyGlide) z systemem zabezpieczającym, przeznaczone do dołączenia do cylindra strzykawki.
Opakowanie zbiorcze zawierające 4 (2 opakowania po 2) lub 6 (3 opakowania po 3) ampułko- strzykawki (po 5 ml każda).

Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Instrukcja podawania Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.
UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulvestrant EVER Pharma jest podawany w górno- boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4).
Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania produktu leczniczego i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.
Dotyczy każdej strzykawki: ● Ostrożnie wyjąć igłę i strzykawkę z opakowania i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. ● Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide). ● Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy

● Zdjąć zabezpieczenie z końcówki strzykawki. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki

● Dołączyć igłę do końcówki Luer-Lock.

● Dokręcić w celu trwałego umocowania z łącznikiem Luer.

● Przez pociągnięcie zdjąć osłonę z igły tak,

● Zdjąć nasadkę z igły.

● Trzymając strzykawkę igłą do góry delikatnie naciskać tłok, aby wprowadzić produkt leczniczy w górę strzykawki. W strzykawce nie powinno być powietrza.


● Produkt leczniczy podawać powoli domięśniowo (wstrzyknięcie trwające 1-2 min), w mięsień pośladkowy. Dla wygody osoby podającej produkt leczniczy, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły, co dźwignia systemu osłaniającego igłę.

● Natychmiast po podaniu produktu leczniczego uruchomić (aktywować) system osłaniający igłę przez popchnięcie palcem do przodu jego dźwigni.
● UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i upewnij się wzrokowo, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.
Usuwanie pozostałości Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 lipca 2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.07.2021