Gefitinib Sandoz
Gefitinibum
Tabletki powlekane 250 mg | Gefitinibum 250 mg
LEK Pharmaceuticals d.d. Remedica Ltd, Słowenia Cypr
Ulotka
Ulotka doł ączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Gefitinib Sandoz, 250 mg, tabletki powlekane Gefitinibum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Gefitinib Sandoz zawiera substancję czynną gefitynib, który hamuje aktywność białka nazywanego receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR). Białko to uczestniczy w procesie wzrostu i rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych.
Lek Gefitinib Sandoz stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ten rodzaj raka rozwija się w tkance płucnej.
Kiedy nie stoso wać leku Gefitinib Sandoz jeśli pacjent ma uczulenie na gefi tynib lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Gefitinib Sandoz należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: pacjent miał kiedykolwiek chorobę płuc, gdyż niektóre problemy dotyczące płuc mogą nasilać się w trakcie stosowania leku Gefitinib Sandoz; pacjent miał kiedykolwiek zaburzenia czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować leku Gefitinib Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Gefitinib Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy zwłaszcza powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o stosowaniu następujących leków: − fenytoina lub karbamazepina (leki przeciwpadaczkowe); − ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu gruźlicy); − itrakonazol (lek stosowany w leczeniu zakażenia grzybiczego); − barbiturany (rodzaj leków stosowanych w leczeniu zaburzeń snu); − leki roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), stosowane w leczeniu depresji i niepokoju; − inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2
w leczeniu choroby wrzodowej, niestrawności, zgagi i w celu zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żołądku); Wymienione leki mogą wpływać na sposób działania leku Gefitinib Sandoz. − warfaryna (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi). Jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający tę substancje czynną, lekarz może zlecać częstsze badania krwi.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub karmi piersią, powinna powiedzieć o tym lekarz owi przed zastosowaniem tego leku.
Należy unikać zajścia w ciążę podczas stosowania leku Gefitinib Sandoz, gdyż może on działać szkodliwie na dziecko. Ze względu na bezpieczeństwo dziecka kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Gefitinib Sandoz.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli pacjent odczuwa osłabienie podczas stosowania tego leku, powinien zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania narzędzi lub maszyn.
Gefitinib Sandoz zawiera sód i laktozę Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wo lny od sodu”.
Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukr ów, powinien skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
− Zalecaną dawką jest jedna tabletka 250 mg na dobę. − Tabletkę należy przyjmować codziennie o tej samej porze dnia. − Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. − Leki zobojętniające (zmniejszające ilość kwasu solnego w żołądku) można przyjmować co najmniej 2 godziny po lub 1 godzinę przed przyjęciem leku Gefitinib Sandoz.
Jeśli pacjent ma problem z połkni ęciem tabletki, należy wymieszać ją z niegazowaną wodą. Nie należy stosować innych płynów. Tabletki nie należy rozkruszać. Należy mieszać zawartość aż do rozpuszczenia tabletki (może to trwać do 20 minut), a następnie wypić całość niezwłocznie po przygotowaniu. Aby upewnić się, że cały lek został przyjęty, szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Sandoz Jeśli pacjent przyjął więcej tabletek niż powinien, należy natychmiast zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Pominięcie zastosowania leku Gefitinib Sandoz Post ępowanie w przypadku pominięcia dawki leku zależy od tego, ile czasu zostało do przyjęcia następnej tabletki. - Jeśli do przyjęcia następnej dawki zostało 12 lub więcej godzin, pominiętą tabletkę należy przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym, a następną o zwykłej porze. - Jeśli do przyjęcia następnej dawki zostało mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej tabletki, tylko następną tabletkę przyjąć o zwykłej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, gdyż może być konieczne pilne leczenie.
− Reakcja alergiczna (często), zwłaszcza z takimi objawami, jak obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w połykaniu, pokrzywka i trudności w oddychaniu; − Poważny brak tchu lub nagłe nasilenie duszności, z którymi może występować kaszel lub gorączka. Mogą to być objawy zapalenia płuc o nazwie „śródmiąższowa choroba płuc”. Mogą one występować w przybliżeniu u 1 na 100 pacjentów przyjmujących lek Gefitinib Sandoz i mogą zagrażać życiu. − Ciężkie reakcje skórne (rzadko) obejmujące duże powierzchnie ciała. Objawami mogą być: zaczerwienienie, ból, owrzodzenie, powstawanie pęcherzy i złuszczanie się skóry . Zmiany mogą obejmować wargi, nos, oczy i narządy płciowe. − Odwodnienie (często) spowodowane przez długotrwałą lub ciężką biegunkę, wymioty, nudności lub brak apetytu. − Zaburzenia dotyczące oczu (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie, łzawienie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs. Objawy te mogą wskazywać na owrzodzenie powierzchni oka (rogówki).
W razie wystąpienia następujących działań niepożądanych należy zwrócić się do lekarza tak szybko, jak to możliwe:
Bardzo częste (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób): biegunka wymioty nudności reakcje skórne, takie jak wysypka przypominająca trądzik, czasami swędząca z suchością i (lub) pękaniem skóry utrata apetytu osłabienie zaczerwienienie lub ból w jamie ustnej zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego o nazwie „aminotransferaza alaninowa” widoczne w badaniu krwi (jeśli aktywność ta jest za duża, lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie stosowania leku Gefitinib Sandoz).
Częste (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób): suchość w jamie ustnej suchość, zaczerwienienie lub świąd oczu zaczerwienienie i ból powiek zaburzenia dotyczące paznokci utrata włosów gorączka krwawienie (np. krwawienie z nosa lub obecność krwi w moczu) obecność białka w moczu (wykrywana w badaniach moczu) zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności enzymu wątrobowego o nazwie „aminotransferaza asparaginianowa” widoczne w badaniu krwi (jeśli aktywność ta jest za duża, lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie stosowania leku Gefitinib Sandoz) zwiększenie stężenia kreatyniny widoczne w badaniu krwi (oceniającym czynności nerek) zapalenie pęcherza moczowego (odczucie pieczenia podczas oddawania moczu i częsta, nagła potrzeba oddania moczu).
Niezbyt częste (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób): zapalenie trzustki (objawami mogą być: bardzo silny ból w nadbrzuszu i ciężkie nudności i wymioty) zapalenie wątroby (z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie z żółtaczką [zażółcenie skóry i oczu] lub bez żółtaczki); działanie to występuje niezbyt często, ale u niektórych osób prowadziło do zgonu perforacja przewodu pokarmowego reakcja skórna na dłoniach i podeszwach stóp, w tym mrowienie, drętwienie, ból, obrzęk lub zaczerwienienie (znana jako zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podesz wowej lub zespół ręka-stopa).
Rzadkie (mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób): zapalenie skórnych naczyń krwionośnych (może spowodować wystąpienie siniaków lub nieblednącą wysypkę na skórze) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (odczucie pieczenia podczas oddawania moczu i częsta, nagła potrzeba oddania moczu z domieszką krwi).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i blistrze po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Gefitinib Sandoz - Substancją czynną jest gefi tynib. Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitynibu. - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, powidon K30, magnezu stearynian, s odu laurylosiarczan, alkohol poliwinylowy, m akrogol 3350, talk, t ytanu dwutlenek (E 171), woda oczyszczona, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Gefitinib Sandoz i co zawiera opakowanie Lek Gefitinib Sandoz to brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 11,1 mm, z wytłoczonym napisem „250” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Tabletki powlekane pakowane są w nieperforowane blistr y z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC, w tektu rowym pudełku.
Wielkość opakowań: 30 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Wytwórca Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10/2021
Log o Sandoz
Gefitinib Sandoz, 250 mg, tabletki powlekane Gefitinibum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Gefitinib Sandoz i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gefitinib Sandoz
3. Jak stosować lek Gefitinib Sandoz
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak p rzechowywać lek Gefitinib Sandoz
6. Zawar tość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Gefitinib Sandoz i w jakim celu się go stosuje
Lek Gefitinib Sandoz zawiera substancję czynną gefitynib, który hamuje aktywność białka nazywanego receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR). Białko to uczestniczy w procesie wzrostu i rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych.
Lek Gefitinib Sandoz stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ten rodzaj raka rozwija się w tkance płucnej.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gefitinib Sandoz
Kiedy nie stoso wać leku Gefitinib Sandoz jeśli pacjent ma uczulenie na gefi tynib lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Gefitinib Sandoz należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: pacjent miał kiedykolwiek chorobę płuc, gdyż niektóre problemy dotyczące płuc mogą nasilać się w trakcie stosowania leku Gefitinib Sandoz; pacjent miał kiedykolwiek zaburzenia czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować leku Gefitinib Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Gefitinib Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy zwłaszcza powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o stosowaniu następujących leków: − fenytoina lub karbamazepina (leki przeciwpadaczkowe); − ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu gruźlicy); − itrakonazol (lek stosowany w leczeniu zakażenia grzybiczego); − barbiturany (rodzaj leków stosowanych w leczeniu zaburzeń snu); − leki roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), stosowane w leczeniu depresji i niepokoju; − inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2
w leczeniu choroby wrzodowej, niestrawności, zgagi i w celu zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żołądku); Wymienione leki mogą wpływać na sposób działania leku Gefitinib Sandoz. − warfaryna (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi). Jeśli pacjent przyjmuje lek zawierający tę substancje czynną, lekarz może zlecać częstsze badania krwi.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub karmi piersią, powinna powiedzieć o tym lekarz owi przed zastosowaniem tego leku.
Należy unikać zajścia w ciążę podczas stosowania leku Gefitinib Sandoz, gdyż może on działać szkodliwie na dziecko. Ze względu na bezpieczeństwo dziecka kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Gefitinib Sandoz.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli pacjent odczuwa osłabienie podczas stosowania tego leku, powinien zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania narzędzi lub maszyn.
Gefitinib Sandoz zawiera sód i laktozę Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wo lny od sodu”.
Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukr ów, powinien skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.
3. Jak stosować lek Gefitinib Sandoz
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
− Zalecaną dawką jest jedna tabletka 250 mg na dobę. − Tabletkę należy przyjmować codziennie o tej samej porze dnia. − Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. − Leki zobojętniające (zmniejszające ilość kwasu solnego w żołądku) można przyjmować co najmniej 2 godziny po lub 1 godzinę przed przyjęciem leku Gefitinib Sandoz.
Jeśli pacjent ma problem z połkni ęciem tabletki, należy wymieszać ją z niegazowaną wodą. Nie należy stosować innych płynów. Tabletki nie należy rozkruszać. Należy mieszać zawartość aż do rozpuszczenia tabletki (może to trwać do 20 minut), a następnie wypić całość niezwłocznie po przygotowaniu. Aby upewnić się, że cały lek został przyjęty, szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Sandoz Jeśli pacjent przyjął więcej tabletek niż powinien, należy natychmiast zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Pominięcie zastosowania leku Gefitinib Sandoz Post ępowanie w przypadku pominięcia dawki leku zależy od tego, ile czasu zostało do przyjęcia następnej tabletki. - Jeśli do przyjęcia następnej dawki zostało 12 lub więcej godzin, pominiętą tabletkę należy przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym, a następną o zwykłej porze. - Jeśli do przyjęcia następnej dawki zostało mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej tabletki, tylko następną tabletkę przyjąć o zwykłej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, gdyż może być konieczne pilne leczenie.
− Reakcja alergiczna (często), zwłaszcza z takimi objawami, jak obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w połykaniu, pokrzywka i trudności w oddychaniu; − Poważny brak tchu lub nagłe nasilenie duszności, z którymi może występować kaszel lub gorączka. Mogą to być objawy zapalenia płuc o nazwie „śródmiąższowa choroba płuc”. Mogą one występować w przybliżeniu u 1 na 100 pacjentów przyjmujących lek Gefitinib Sandoz i mogą zagrażać życiu. − Ciężkie reakcje skórne (rzadko) obejmujące duże powierzchnie ciała. Objawami mogą być: zaczerwienienie, ból, owrzodzenie, powstawanie pęcherzy i złuszczanie się skóry . Zmiany mogą obejmować wargi, nos, oczy i narządy płciowe. − Odwodnienie (często) spowodowane przez długotrwałą lub ciężką biegunkę, wymioty, nudności lub brak apetytu. − Zaburzenia dotyczące oczu (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie, łzawienie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs. Objawy te mogą wskazywać na owrzodzenie powierzchni oka (rogówki).
W razie wystąpienia następujących działań niepożądanych należy zwrócić się do lekarza tak szybko, jak to możliwe:
Bardzo częste (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób): biegunka wymioty nudności reakcje skórne, takie jak wysypka przypominająca trądzik, czasami swędząca z suchością i (lub) pękaniem skóry utrata apetytu osłabienie zaczerwienienie lub ból w jamie ustnej zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego o nazwie „aminotransferaza alaninowa” widoczne w badaniu krwi (jeśli aktywność ta jest za duża, lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie stosowania leku Gefitinib Sandoz).
Częste (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób): suchość w jamie ustnej suchość, zaczerwienienie lub świąd oczu zaczerwienienie i ból powiek zaburzenia dotyczące paznokci utrata włosów gorączka krwawienie (np. krwawienie z nosa lub obecność krwi w moczu) obecność białka w moczu (wykrywana w badaniach moczu) zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności enzymu wątrobowego o nazwie „aminotransferaza asparaginianowa” widoczne w badaniu krwi (jeśli aktywność ta jest za duża, lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie stosowania leku Gefitinib Sandoz) zwiększenie stężenia kreatyniny widoczne w badaniu krwi (oceniającym czynności nerek) zapalenie pęcherza moczowego (odczucie pieczenia podczas oddawania moczu i częsta, nagła potrzeba oddania moczu).
Niezbyt częste (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób): zapalenie trzustki (objawami mogą być: bardzo silny ból w nadbrzuszu i ciężkie nudności i wymioty) zapalenie wątroby (z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie z żółtaczką [zażółcenie skóry i oczu] lub bez żółtaczki); działanie to występuje niezbyt często, ale u niektórych osób prowadziło do zgonu perforacja przewodu pokarmowego reakcja skórna na dłoniach i podeszwach stóp, w tym mrowienie, drętwienie, ból, obrzęk lub zaczerwienienie (znana jako zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podesz wowej lub zespół ręka-stopa).
Rzadkie (mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób): zapalenie skórnych naczyń krwionośnych (może spowodować wystąpienie siniaków lub nieblednącą wysypkę na skórze) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (odczucie pieczenia podczas oddawania moczu i częsta, nagła potrzeba oddania moczu z domieszką krwi).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Gefitinib Sandoz
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i blistrze po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Gefitinib Sandoz - Substancją czynną jest gefi tynib. Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitynibu. - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, powidon K30, magnezu stearynian, s odu laurylosiarczan, alkohol poliwinylowy, m akrogol 3350, talk, t ytanu dwutlenek (E 171), woda oczyszczona, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Gefitinib Sandoz i co zawiera opakowanie Lek Gefitinib Sandoz to brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 11,1 mm, z wytłoczonym napisem „250” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Tabletki powlekane pakowane są w nieperforowane blistr y z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC, w tektu rowym pudełku.
Wielkość opakowań: 30 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Wytwórca Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10/2021
Log o Sandoz
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Gefitinib Sandoz, 250 mg, tabletki powlekane
Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitynibu (Gefitinibum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 155,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 11,1 mm, z wytłoczonym napisem „250” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
Produkt Gefitinib Sandoz jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
Leczenie produktem Gefitinib Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Gefitinib Sandoz jest 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W razie pominięcia dawki produktu, należy przyjąć ją niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Jeśli do czasu przyjęcia następnej dawki jest mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności gefitynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C w skali Childa-Pugha) w wyniku marskości wątroby stwierdza się zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane. Nie stwierdzono zwiększonego stężenia gefitynibu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), fosfatazy zasadowej lub zwiększonym stężeniem bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny >20 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤20 ml/min, zaleca się u nich zachowanie ostrożności (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).
Osoby wolno metabolizujące z udziałem CYP2D6 Szczególna modyfikacja dawki u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 nie jest konieczna, ale należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane (patrz punkt 5.2).
Modyfikacja dawki na skutek działania toksycznego U pacjentów źle tolerujących biegunkę lub skórne reakcje niepożądane korzystne może być krótkotrwałe (do 14 dni) przerwanie leczenia i ponowne zastosowanie dawki 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.
Sposób podawania Tabletkę można przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub, jeśli przyjęcie całej tabletki nie jest możliwe, tabletkę można podać po wymieszaniu z niegazowaną wodą. Nie należy stosować innych płynów. Tabletkę (bez rozkruszania) należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, od czasu do czasu wymieszać zawartość aż do uzyskania zawiesiny (może to trwać do 20 minut), a następnie wypić całość niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Zawiesinę można także podawać przez sondę nosowo- żołądkową lub gastrostomię.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Jeśli rozważane jest zastosowanie gefitynibu w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, istotne jest, aby u wszystkich pacjentów podjąć próbę wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeśli materiał z guza jest niezdatny do oceny, można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).
W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub ctDNA (patrz punkt 5.1).
Choroba śródmiąższowa płuc U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib obserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, której początek może być nagły i która w niektórych przypadkach zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta nastąpi zaostrzenie takich objawów, jak duszność, kaszel i gorączka, stosowanie gefitynibu należy przerwać i natychmiast rozpocząć badania pacjenta. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać stosowanie gefitynibu i zastosować odpowiednie leczenie.
W japońskim badaniu farmakoepidemiologicznym, w którym 3159 pacjentów z NDRP otrzymywało gefitynib lub chemioterapię i poddawanych było obserwacji przez 12 tygodni, zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc (niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib, czy chemioterapię): palenie tytoniu, zły stan ogólny pacjenta (PS ≥2), zmniejszona ilość prawidłowej tkanki płucnej (≤50%) potwierdzona metodą tomografii komputerowej (CT), niedawne (<6 miesięcy) rozpoznanie NDRP, wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat) oraz współistniejąca choroba serca. Zwiększone w porównaniu z chemioterapią ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu gefitynibu obserwowano głównie w pierwszych 4 tygodniach leczenia (skorygowany iloraz szans (OR) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), po tym czasie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, u których wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc podczas stosowania gefitynibu lub chemioterapii było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w badaniu CT zmniejszenie ilości prawidłowej tkanki płucnej (≤50%), wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥65 lat) i znaczne obszary (≥50%) przyrośnięte do opłucnej.
Działanie toksyczne na wątrobę i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny), niezbyt często jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli zaburzenia te są ciężkie, należy rozważyć przerwanie stosowania gefitynibu.
Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby w wyniku marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 (takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca, Hypericum perforatum) ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności leczenia (patrz punkt 4.5).
U poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6U leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4 należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę razem z gefitynibem stwierdzano zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i (lub) krwawienie (patrz punkt 4.5). Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta przyjmującego jednocześnie warfarynę i gefitynib nie zmienia się czas protrombinowy (PT) lub wartość INR.
Produkty lecznicze powodujące znaczne i utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 , mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Leki zobojętniające przyjmowane regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Wyniki badania klinicznego II fazy z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię wywołaną przez winorelbinę.
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, gdyż mogą one prowadzić pośrednio do odwodnienia. Objawy te należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.8).
Jeś li u pacjenta występują przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na zapalenie rogówki, takie jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie zwrócić się do okulisty.
W razie potwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie gefitynibem należy przerwać, a jeśli objawy nie ustąpią lub występują ponownie po wznowieniu stosowania gefitynibu, należy rozważyć jego definitywne odstawienie.
W badaniu I/II fazy oceniającym stosowanie gefitynibu i radiopterapii u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kolejny przypadek krwawienia do OUN odnotowano u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie ustalono zwiększonego ryzyka krwawienia do OUN u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib.
U pacjentów przyjmujących gefitynib zgłaszano perforację przewodu pokarmowego. W większości przypadków wiązała się ona z innymi znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednoczesnym stosowaniem steroidów lub NLPZ, owrzodzeniem przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiekiem pacjenta, paleniem tytoniu lub obecnością przerzutów do jelita w miejscach perforacji.
Produkt Gefitinib Sandoz zawiera sód i laktozę Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
W metabolizmie gefitynibu uczestniczą izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4 (głównie) oraz CYP2D6.
Substancje czynne, które mogą zwiększyć stężenie gefitynibu w osoczu W badaniach in vitro wykazano, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Dostępne dane nie wskazują, aby miało to jakiekolwiek skutki kliniczne.
Substancje, które hamują aktywność CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory protezy, klarytromycyna, telitromycyna) może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Zwiększone stężenie gefitynibu może mieć znaczenie kliniczne, gdyż jego działania niepożądane związane są z dawką i ekspozycją. Zwiększenie to może być znaczniejsze u poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie o 80% średniej wartości AUC gefitynibu. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu.
Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, ale silne inhibitory tego izoenzymu mogą spowodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu pacjentów szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Podczas rozpoczynania jednoczesnego stosowania gefitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane.
Substancje czynne, które mogą zmniejszyć stężenie gefitynibu w osoczu Substancje pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4, takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie o 83% średniej wartości AUC gefitynibu (patrz punkt 4.4).
Substancje, które powodują znaczące, utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, mogą zmniejszyć stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli przyjmowane są regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu. W wyniku jednoczesnego przyjmowania gefitynibu i ranitydyny w dawce powodującej utrzymujące się zwiększenie żołądkowego pH ≥5 średnia wartość AUC gefitynibu u zdrowych ochotników zmniejszała się o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Badania in vitro wykazały, że gefitynib w ograniczonym stopniu hamuje aktywność CYP2D6. W ramach badania klinicznego gefitynib podawano jednocześnie z metoprololem (substrat CYP2D6), co spowodowało zwiększenie o 35% ekspozycji na metoprolol. Takie działanie mogłoby mieć znaczenie dla substancji z wąskim indeksem terapeutycznym, które są substratami dla CYP2D6. Jeśli planowane jest stosowanie substratów dla CYP2D6 z gefitynibem, należy rozważyć modyfikację dawki substratów CYP2D6, zwłaszcza tych z wąskim indeksem terapeutycznym. W warunkach in vitro gefitynib hamuje białko transportowe BCRP, ale kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane.
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę zgłaszano zwiększenie wartości INR i (lub) epizody krwawienia (patrz punkt 4.4).
Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia nie zachodziły w ciążę.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3), ale potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Gefitinib Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka kobiecego. Wykazano kumulację gefitynibu i jego metabolitów w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Stosowanie gefitynibu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia (patrz punkt 4.3).
Podczas leczenia gefitynibem zgłaszano występowanie astenii. Pacjenci, u których ona wystąpi powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łączne dane z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST oraz IPASS (2462 pacjentów otrzymujących gefitynib) wskazują, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które występowały u ponad 20% pacjentów, są biegunka i reakcje skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia i są najczęściej przemijające. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. lub 4. stopnia wg skali CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.
U 1,3% pacjentów wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), często ciężka (3. do 4. stopnia wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z badań klinicznych z zastosowaniem gefitynibu i danych uzyskanych po wprowadzeniu go do obrotu. Przedstawione w tabeli 1 działania niepożądane przypisano, gdy było to możliwe, do poszczególnych kategorii częstości na podstawie porównywalnych zgłoszeń działań niepożądanych w łącznej bazie z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów otrzymujących gefitynib).
Częstości działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Jadłowstręt lekki lub umiarkowany (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, suchość oka*, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami związana z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%) Zaburzenia naczyniowe Często Krwotok, np. krwawienie z nosa i hematuria Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (stopnia 3.-4. wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, zwykle lekka lub umiarkowana (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Wymioty, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Nudności, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Często Odwodnienie na skutek biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu Suchość w jamie ustnej*, zwykle lekka (stopnia 1. wg CTC) Niezbyt często Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwykle lekkie do umiarkowanego Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwykle lekkie do umiarkowanego Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwykle lekkie do umiarkowanego Niezbyt często Zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Reakcje skórne, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Często Zaburzenia dotyczące paznokci Łysienie Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka Niezbyt często Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Rzadko Reakcje pęcherzowe, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń skórnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bezobjawowe, widoczne w badaniu laboratoryjnym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Białkomocz Zapalenie pęcherza moczowego Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia, głównie lekka (stopnia 1. wg CTC) Często Gorączka
Częstość działań niepożądanych w postaci nieprawidłowych wyników badań diagnostycznych dotyczy pacjentów, u których nastąpiła zmiana wobec wartości początkowych odpowiednich wskaźników laboratoryjnych o co najmniej 2 stopnie wg CTC. * To działanie niepożądane może wystąpić podczas stosowania gefitynibu razem z innymi zaburzeniami przebiegającymi z suchością (głównie reakcje skórne). ** W tym pojedyncze przypadki niewydolności wątroby, czasami prowadzące do zgonu.
Choroba śródmiąższowa płuc W badaniu INTEREST zdarzenia typu choroby śródmiąższowej płuc wystąp iły u 1,4% (n=10) pacjentów otrzymujących gefitynib i u 1,1% (n=8) pacjentów otrzymujących docetaksel. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego gefitynib.
W badaniu ISEL częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc w ogólnej populacji uczestników badania wynosiła około 1% w obu ramionach terapeutycznych. Większość zgłaszanych zdarzeń wystąpiła u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Częstość choroby śródmiąższowej płuc u Azjatów otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego placebo.
W badaniu z zakresu nadzoru po wprowadzeniu gefitynibu do obrotu w Japonii (3350 pacjentów) częstość zgłaszanych zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc u pacjentów otrzymujących gefitynib wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków tych zdarzeń, w których wystąpił zgon, wynosił 38,6%.
W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów z Azji, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną obejmującą karboplatynę z paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym raku niedrobnokomórkowym, częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc wynosiła 2,6% w grupie gefitynibu i 1,4% w grupie karboplatyny z paklitakselem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. W badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała dawki dobowe do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórnej. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo; zwłaszcza w przypadku ciężkiej biegunki należy wdrożyć postępowanie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. W jednym badaniu, w którym ograniczona liczba pacjentów otrzymywała co tydzień dawki od 1500 mg do 3500 mg, ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększeniem dawki, działania niepożądane były najczęściej lekkie lub umiarkowane i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej Kod ATC: L01EB01
Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. epidermal growth factor, EGF) oraz jego receptor (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki przyspieszające proces wzrostu i podziału komórek prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest istotnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym wytwarzanie czynników angiogenezy i ułatwiającym procesy metastazy.
Gefitynib jest wybiórczym, mał ocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla czynnika wzrostu naskórka, skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Nie wykazano znaczącego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie.
Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19.; mutacja L858R); na przykład hazard względny dla czasu do progresji choroby [HR (95% CI)] wyniósł: 0,489 (0,336; 0,710) przy porównaniu gefitynibu ze schematem chemioterapii dwulekowej [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na gefitynib są rzadsze u pacjentów, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje. Dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q i S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem, natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib.
Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się w końcu oporność na leczenie gefitynibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok. W około 60% przypadków oporność wiąże się z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Innymi możliwymi mechanizmami oporności, które zgłaszano po leczeniu produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, mogą być : przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 i MET oraz mutacje genu PIK3CA. W 5-10% przypadków obserwowano również zmianę fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca.
Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM (Iressa Follow-Up Measure) oceniano status mutacji w materiale z guza nowotworowego i w próbkach ctDNA z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Ocena zarówno ctDNA, jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 z 1060 badanych pacjentów. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym 60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w próbkach z guza nowotworowego i ctDNA u wszystkich badanych pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek (badanie IFUM).
Parametr Definicja Odsetek pacjentów % N (CI) Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) 65,7 (55,8, 74,7) 105 Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) 99,8 (99,0, 100,0) 547
Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej wcześniej eksploracyjnej analizy obejmującej podgrupę pacjentów z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość 100%.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS (Iressa Pan Asian Study ) dotyczące leczenia pierwszego rzutu przeprowadzono u pacjentów pochodzących z Azji 1
IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (zaprzestali palenia ≥15 lat temu i palili <10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).
1 Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia.
Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia a
Pierwszorzędowy punkt końcowy Czas do progresji choroby (PFS) a,b
Przeżycie ogólne ab
Ogólna 1217 43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs 17,4 m p=0,1087 Z mutacją EGFR 261 71,2% vs 47,3% [12,0%, 34,9%] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs 23,5% [-32,5%, -13,3%] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs 12,7 m Mutacja EGFR nieznana 780 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%] HR 0,68 [0,58 do 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,82 [0,70 do 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m a
b
wartości HR N - Liczba pacjentów poddanych randomizacji. HR - Hazard względny (wartości <1 wskazują na przewagę gefitynibu)
Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. Spośród pacjentów z mutacją EGFR, u znacząco większej liczby osób leczonych gefitynibem niż pacjentów otrzymujących karboplatynę z paklitakselem nastąpiła poprawa jakości życia i objawów raka płuca (patrz tabela 4).
Tabela 4 Wyniki oceny jakości życia po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Współczynnik poprawy jakości życia w skali FACT-L a
% Odsetek popraw objawów w skali LCS a
% Ogólna 1151 (48,0% vs. 40,8%) p=0,0148 (51,5% vs. 48,5%) p=0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs. 44,5%) p <0,0001 (75,6% vs. 53,9%) p=0,0003 Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs. 36,3%) p=0,0021 (20,2% vs. 47,5%) p=0,0002 Wyniki TOI (indeks wyników badania – ang. Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS a
N - Liczba pacjentów, u których możliwa była analiza jakości życia. QoL - jakoś ć życia FACT-L - Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy - Lung) LCS - Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)
W badaniu IPASS wykazano przewagę gefitynibu nad karboplatyną z paklitakselem w odniesieniu do takich wskaźników, jak PFS, ORR, QoL i szybkość ustępowania objawów u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR. Różnica w zakresie przeżycia całkowitego między obiema terapiami była nieistotna.
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię obejmującą związki platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m 2 ) w odniesieniu do przeżycia całkowitego, czasu do progresji choroby i odsetka odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5).
Tabela 5 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z docetakselem w badaniu INTEREST
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia a
Czas do progresji choroby a,b
Pierwszorzędowy punkt badania - przeżycie ogólne ab
Ogólna 1466 9,1% vs 7,6% [-1,5%, 4,5%] HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 HR 1,020 [0,905, 1,150] c
7,6 m vs 8,0 m p=0,7332 Z mutacją EGFR 44 42,1% vs 21,1% [-8,2%, 46,0%] HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p=0,6043 Bez mutacji EGFR 253 6,6% vs 9,8% [-10,5%, 4,4%] HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 Azjaci c
[3,1 %, 19,2 %] HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 Nie-Azjaci 1143 6,2% vs 7,3% HR 1,12 HR 1,01 [-4,3%, 2,0%] [0,98, 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p=0,1041 [0,89, 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p=0,9259 a
b
HR w odniesieniu do ogólnego przeżycia w ogólnej populacji lub w przeciwnym wypadku przedział ufności 95% dla HR. c
N - Liczba pacjentów poddanych randomizacji HR - hazard względny (wartość <1 wskazuje na przewagę gefitynibu)
Rysunek 1 i 2 Ocena skuteczności w podgrupach pacjentów ras innych niż azjatycka w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów poddanych randomizacji)
Ogólne przeżycie N
0,5 1,0 1,5 2,0
Hazard względny (gefitynib versus docetaksel) i 95% CI
Analiza wyników nieskorygowanych Populacja PP (Per protocol) dla czynników klinicznych Populacja ITT (Intention to treat) dla biomarkerów
Czas do progresji choroby
N Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)
20,0 Mutacja EGFR +
13,3 Nigdy niepalący
Hazard względny (gefitynib versus docetaksel) i 95% CI
Analiza wyników nieskorygowanych Populacja EFR (Evaluable For Response)
Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL przeprowadzono u pacjentów z zaawansowanym NDRP otrzymującym wcześniej 1 lub 2 cykle chemioterapii i którzy nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni cykl leczenia. Porównywano działanie gefitynibu plus najlepsze leczenie objawowe z działaniem placebo plus najlepsze leczenie objawowe. Gefitynib nie wydłużał przeżycia w populacji ogólnej. Stwierdzono różne wyniki dotyczące przeżycia w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6).
Tabela 6 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z placebo w badaniu ISEL
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia a
Czas do niepowodzenia leczenia a,b
Pierwszorzędowy punkt badania - przeżycie ogólne abc
Ogólna 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%, 8,8%] HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 HR 0,89 [0,77, 1, 2] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 Z mutacją EGFR 26 37,5% vs 0% [-15,1%, 61,4 %] HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs 3,8 m p=0,7382 HR NO
NU vs 4,3 m
Bez mutacji EGFR 189 2,6% vs 0% [-5,6%, 7,3%] HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 Nigdy niepalący 375 18,1% vs 0% [12,3%, 14,0%] HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs 2,8 m P<0,0001 HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 Palący kiedykolwiek 1317 5,3% vs 1,6% [1,4%, 5,7%] HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 Azjaci d
[4,0 %, 15,8 %] HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 Nie-Azjaci 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%, 7,9%] HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197 HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942 a
b
wartości HR c
d
rasy, a niekoniecznie do miejsca urodzenia N Liczba pacjentów poddanych randomizacji NO Nie obliczono HR dla ogólnego przeżycia ze względu na zbyt małą liczbę zdarzeń NU Nie uzyskano HR - hazard względny (wartość <1 wskazuje na przewagę gefitynibu)
IFUM było jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR, które miało na celu potwierdzenie, że działanie gefitynibu jest takie samo u osób rasy kaukaskiej i u osób pochodzenia azjatyckiego. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS.
Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna Na podstawie wieloczynnikowej analizy danych od 786 pacjentów rasy białej, uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących gefitynibu* (patrz tabela 7) wykazano, że niepalenie tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy oraz płeć żeńska są niezależnymi czynnikami klinicznymi wskazującymi na obecność mutacji EGFR. Guzy z mutacją EGFR występują częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej*
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca [u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)] Palenie tytoniu <0,0001 6,5-krotnie większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły M+ u 28/70 (40%) osób, które nigdy nie paliły M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących Histologia <0,0001 4,4-krotnie większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym M+ u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym Płeć 0,0397 1,7-krotnie większa u kobiet niż u mężczyzn M+ u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn * Dane z badań: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
Wchłanianie Gefitynib podany doustnie jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga zazwyczaj po 3 do 7 godzin od podania. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, gdzie utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie w wyniku zmniejszonej rozpuszczalności gefitynibu w żołądku (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną.
Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), białka odpowiedzialnego za transport przez błony.
Metabolizm Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 uczestniczącymi w metabolizmie tlenowym gefitynibu.
Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczone działanie hamujące aktywność CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.
U ludzi gefitynib podlega rozległemu metabolizmowi. W pełni określono 5 metabolitów obecnych w wydzielinach i 8 w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-demetylogefitynib, wykazujący 14-krotnie słabsze niż gefitynib działanie hamujące wzrost komórki stymulowany przez pobudzenie EGFR i nie hamujący wzrostu komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się mało prawdopodobne, aby przyczyniał się do klinicznego działania gefitynibu.
W warunkach in vitro wykazano, że w tworzeniu O-demetylogefitynibu bierze udział CYP2D6. Rolę tego izoenzymu w metabolizmie gefitynibu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-demetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji na gefitynib u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, ale średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym izoenzymem CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.
Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem, a mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.
Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni końcowy okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powoduje 2- do 8-krotnej kumulację z ekspozycją w stanie stacjonarnym uzyskiwaną po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenia w osoczu są zazwyczaj utrzymywane w ramach 2- do 3-krotnego zakresu przez cały 24-godzinny okres między kolejnymi dawkami.
Szczególne grupy pacjentów W analizach populacyjnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem gefitynibu w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą pacjenta lub klirensem kreatyniny (powyżej 20 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w wyniku marskości (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha), podanie pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg spowodowało zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. Żaden z pacjentów nie miał nowotwor u, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.
Gefitynib oceniano w badaniu klinicznym u 41 pacjentów z guzami litymi i prawidłową czynnością wątroby albo umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi na podstawie wyjściowej aktywności AspAT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny wg Common Toxicity Criteria) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że po podawaniu gefitynibu w dawce maxss ) oraz ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC 24ss ) były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby na skutek przerzutów wskazują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest również zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale odnotowano u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do ekspozycji w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie dla zastosowania klinicznego, to: - zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, - martwica brodawek nerkowych, - martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych.
Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib może hamować proces repolaryzacji potencjału czynnościowego (np. odstęp QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazało związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a działaniem gefitynibu.
U szczurów obserwowano zmniejszenie płodności samic po zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę.
Wyniki opublikowanych badań wskazują, że u genetycznie modyfikowanych myszy pozbawionych ekspresji EGFR występują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) podawany szczurom w okresie organogenezy nie wpływał na rozwój zarodków i płodów, jednak u królików stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów po podaniu dawki co wynoszącej najmniej 20 mg/kg mc. na dobę. U żadnego z gatunków nie odnotowano wad rozwojowych wywołanych przez gefitynib. Gefitynib w dawce 20 mg/kg mc. na dobę podawany samicom szczura w okresie ciąży i podczas porodu powodował zmniejszenie przeżycia noworodków.
U karmiących samic szczura, którym 14 dni po porodzie podano gefitynib znakowany 14 C, radioaktywność w mleku była 11-19-krotnie większa niż we krwi.
Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.
Wyniki trwającego 2 lata badania działania rakotwórczego u szczurów wykazały, że gefitynib tylko w największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc. na dobę) wywoływał małe, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości gruczolaka wątroby u samców i samic oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic. Gruczolaki wątroby obserwowano także w 2-letnim badaniu działania rakotwórczego u myszy, w którym niewielkie zwiększenie częstości tych zmian występowało u samców po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to było istotne statystycznie u samic myszy, ale nie u samców. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy (NOEL) były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
Wyniki badania in vitro wykazały , że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Woda oczyszczona Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)
Nie dotyczy.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Perforowane jednodawkowe blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC lub nieperforowane blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30 i 30x1, 60x1, 90x1, 100x1, 120x1 tabletek powlekanych.
Opakowanie zbiorcze zawierające 60x1 (2 opakowania po 30x1) tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 90x1 (3 opakowania po 30x1) tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze są owinięte folią i oznakowane.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Pozwolenie nr 24926
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.09.2018 r.
18.05.2023 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Gefitinib Sandoz, 250 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitynibu (Gefitinibum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 155,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 11,1 mm, z wytłoczonym napisem „250” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt Gefitinib Sandoz jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem Gefitinib Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Gefitinib Sandoz jest 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W razie pominięcia dawki produktu, należy przyjąć ją niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Jeśli do czasu przyjęcia następnej dawki jest mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności gefitynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C w skali Childa-Pugha) w wyniku marskości wątroby stwierdza się zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane. Nie stwierdzono zwiększonego stężenia gefitynibu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), fosfatazy zasadowej lub zwiększonym stężeniem bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny >20 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny ≤20 ml/min, zaleca się u nich zachowanie ostrożności (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).
Osoby wolno metabolizujące z udziałem CYP2D6 Szczególna modyfikacja dawki u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 nie jest konieczna, ale należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane (patrz punkt 5.2).
Modyfikacja dawki na skutek działania toksycznego U pacjentów źle tolerujących biegunkę lub skórne reakcje niepożądane korzystne może być krótkotrwałe (do 14 dni) przerwanie leczenia i ponowne zastosowanie dawki 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.
Sposób podawania Tabletkę można przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub, jeśli przyjęcie całej tabletki nie jest możliwe, tabletkę można podać po wymieszaniu z niegazowaną wodą. Nie należy stosować innych płynów. Tabletkę (bez rozkruszania) należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, od czasu do czasu wymieszać zawartość aż do uzyskania zawiesiny (może to trwać do 20 minut), a następnie wypić całość niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Zawiesinę można także podawać przez sondę nosowo- żołądkową lub gastrostomię.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Jeśli rozważane jest zastosowanie gefitynibu w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, istotne jest, aby u wszystkich pacjentów podjąć próbę wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeśli materiał z guza jest niezdatny do oceny, można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).
W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub ctDNA (patrz punkt 5.1).
Choroba śródmiąższowa płuc U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib obserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, której początek może być nagły i która w niektórych przypadkach zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta nastąpi zaostrzenie takich objawów, jak duszność, kaszel i gorączka, stosowanie gefitynibu należy przerwać i natychmiast rozpocząć badania pacjenta. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać stosowanie gefitynibu i zastosować odpowiednie leczenie.
W japońskim badaniu farmakoepidemiologicznym, w którym 3159 pacjentów z NDRP otrzymywało gefitynib lub chemioterapię i poddawanych było obserwacji przez 12 tygodni, zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc (niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib, czy chemioterapię): palenie tytoniu, zły stan ogólny pacjenta (PS ≥2), zmniejszona ilość prawidłowej tkanki płucnej (≤50%) potwierdzona metodą tomografii komputerowej (CT), niedawne (<6 miesięcy) rozpoznanie NDRP, wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat) oraz współistniejąca choroba serca. Zwiększone w porównaniu z chemioterapią ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu gefitynibu obserwowano głównie w pierwszych 4 tygodniach leczenia (skorygowany iloraz szans (OR) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), po tym czasie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, u których wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc podczas stosowania gefitynibu lub chemioterapii było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w badaniu CT zmniejszenie ilości prawidłowej tkanki płucnej (≤50%), wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥65 lat) i znaczne obszary (≥50%) przyrośnięte do opłucnej.
Działanie toksyczne na wątrobę i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny), niezbyt często jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli zaburzenia te są ciężkie, należy rozważyć przerwanie stosowania gefitynibu.
Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby w wyniku marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 (takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca, Hypericum perforatum) ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności leczenia (patrz punkt 4.5).
U poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6U leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4 należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę razem z gefitynibem stwierdzano zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i (lub) krwawienie (patrz punkt 4.5). Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta przyjmującego jednocześnie warfarynę i gefitynib nie zmienia się czas protrombinowy (PT) lub wartość INR.
Produkty lecznicze powodujące znaczne i utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 , mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Leki zobojętniające przyjmowane regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Wyniki badania klinicznego II fazy z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię wywołaną przez winorelbinę.
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, gdyż mogą one prowadzić pośrednio do odwodnienia. Objawy te należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.8).
Jeś li u pacjenta występują przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na zapalenie rogówki, takie jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie zwrócić się do okulisty.
W razie potwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie gefitynibem należy przerwać, a jeśli objawy nie ustąpią lub występują ponownie po wznowieniu stosowania gefitynibu, należy rozważyć jego definitywne odstawienie.
W badaniu I/II fazy oceniającym stosowanie gefitynibu i radiopterapii u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kolejny przypadek krwawienia do OUN odnotowano u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie ustalono zwiększonego ryzyka krwawienia do OUN u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib.
U pacjentów przyjmujących gefitynib zgłaszano perforację przewodu pokarmowego. W większości przypadków wiązała się ona z innymi znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednoczesnym stosowaniem steroidów lub NLPZ, owrzodzeniem przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiekiem pacjenta, paleniem tytoniu lub obecnością przerzutów do jelita w miejscach perforacji.
Produkt Gefitinib Sandoz zawiera sód i laktozę Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
W metabolizmie gefitynibu uczestniczą izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4 (głównie) oraz CYP2D6.
Substancje czynne, które mogą zwiększyć stężenie gefitynibu w osoczu W badaniach in vitro wykazano, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Dostępne dane nie wskazują, aby miało to jakiekolwiek skutki kliniczne.
Substancje, które hamują aktywność CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory protezy, klarytromycyna, telitromycyna) może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Zwiększone stężenie gefitynibu może mieć znaczenie kliniczne, gdyż jego działania niepożądane związane są z dawką i ekspozycją. Zwiększenie to może być znaczniejsze u poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie o 80% średniej wartości AUC gefitynibu. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu.
Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, ale silne inhibitory tego izoenzymu mogą spowodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu pacjentów szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Podczas rozpoczynania jednoczesnego stosowania gefitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane.
Substancje czynne, które mogą zmniejszyć stężenie gefitynibu w osoczu Substancje pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4, takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie o 83% średniej wartości AUC gefitynibu (patrz punkt 4.4).
Substancje, które powodują znaczące, utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, mogą zmniejszyć stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli przyjmowane są regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu. W wyniku jednoczesnego przyjmowania gefitynibu i ranitydyny w dawce powodującej utrzymujące się zwiększenie żołądkowego pH ≥5 średnia wartość AUC gefitynibu u zdrowych ochotników zmniejszała się o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Badania in vitro wykazały, że gefitynib w ograniczonym stopniu hamuje aktywność CYP2D6. W ramach badania klinicznego gefitynib podawano jednocześnie z metoprololem (substrat CYP2D6), co spowodowało zwiększenie o 35% ekspozycji na metoprolol. Takie działanie mogłoby mieć znaczenie dla substancji z wąskim indeksem terapeutycznym, które są substratami dla CYP2D6. Jeśli planowane jest stosowanie substratów dla CYP2D6 z gefitynibem, należy rozważyć modyfikację dawki substratów CYP2D6, zwłaszcza tych z wąskim indeksem terapeutycznym. W warunkach in vitro gefitynib hamuje białko transportowe BCRP, ale kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane.
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę zgłaszano zwiększenie wartości INR i (lub) epizody krwawienia (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia nie zachodziły w ciążę.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3), ale potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Gefitinib Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka kobiecego. Wykazano kumulację gefitynibu i jego metabolitów w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Stosowanie gefitynibu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia (patrz punkt 4.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas leczenia gefitynibem zgłaszano występowanie astenii. Pacjenci, u których ona wystąpi powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łączne dane z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST oraz IPASS (2462 pacjentów otrzymujących gefitynib) wskazują, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które występowały u ponad 20% pacjentów, są biegunka i reakcje skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia i są najczęściej przemijające. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. lub 4. stopnia wg skali CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.
U 1,3% pacjentów wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), często ciężka (3. do 4. stopnia wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z badań klinicznych z zastosowaniem gefitynibu i danych uzyskanych po wprowadzeniu go do obrotu. Przedstawione w tabeli 1 działania niepożądane przypisano, gdy było to możliwe, do poszczególnych kategorii częstości na podstawie porównywalnych zgłoszeń działań niepożądanych w łącznej bazie z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów otrzymujących gefitynib).
Częstości działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Jadłowstręt lekki lub umiarkowany (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, suchość oka*, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami związana z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%) Zaburzenia naczyniowe Często Krwotok, np. krwawienie z nosa i hematuria Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (stopnia 3.-4. wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, zwykle lekka lub umiarkowana (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Wymioty, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Nudności, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC) Często Odwodnienie na skutek biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu Suchość w jamie ustnej*, zwykle lekka (stopnia 1. wg CTC) Niezbyt często Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwykle lekkie do umiarkowanego Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwykle lekkie do umiarkowanego Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwykle lekkie do umiarkowanego Niezbyt często Zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Reakcje skórne, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC) Często Zaburzenia dotyczące paznokci Łysienie Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka Niezbyt często Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Rzadko Reakcje pęcherzowe, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń skórnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bezobjawowe, widoczne w badaniu laboratoryjnym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Białkomocz Zapalenie pęcherza moczowego Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia, głównie lekka (stopnia 1. wg CTC) Często Gorączka
Częstość działań niepożądanych w postaci nieprawidłowych wyników badań diagnostycznych dotyczy pacjentów, u których nastąpiła zmiana wobec wartości początkowych odpowiednich wskaźników laboratoryjnych o co najmniej 2 stopnie wg CTC. * To działanie niepożądane może wystąpić podczas stosowania gefitynibu razem z innymi zaburzeniami przebiegającymi z suchością (głównie reakcje skórne). ** W tym pojedyncze przypadki niewydolności wątroby, czasami prowadzące do zgonu.
Choroba śródmiąższowa płuc W badaniu INTEREST zdarzenia typu choroby śródmiąższowej płuc wystąp iły u 1,4% (n=10) pacjentów otrzymujących gefitynib i u 1,1% (n=8) pacjentów otrzymujących docetaksel. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego gefitynib.
W badaniu ISEL częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc w ogólnej populacji uczestników badania wynosiła około 1% w obu ramionach terapeutycznych. Większość zgłaszanych zdarzeń wystąpiła u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Częstość choroby śródmiąższowej płuc u Azjatów otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego placebo.
W badaniu z zakresu nadzoru po wprowadzeniu gefitynibu do obrotu w Japonii (3350 pacjentów) częstość zgłaszanych zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc u pacjentów otrzymujących gefitynib wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków tych zdarzeń, w których wystąpił zgon, wynosił 38,6%.
W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów z Azji, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną obejmującą karboplatynę z paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym raku niedrobnokomórkowym, częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc wynosiła 2,6% w grupie gefitynibu i 1,4% w grupie karboplatyny z paklitakselem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. W badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała dawki dobowe do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórnej. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo; zwłaszcza w przypadku ciężkiej biegunki należy wdrożyć postępowanie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. W jednym badaniu, w którym ograniczona liczba pacjentów otrzymywała co tydzień dawki od 1500 mg do 3500 mg, ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększeniem dawki, działania niepożądane były najczęściej lekkie lub umiarkowane i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej Kod ATC: L01EB01
Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. epidermal growth factor, EGF) oraz jego receptor (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki przyspieszające proces wzrostu i podziału komórek prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest istotnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym wytwarzanie czynników angiogenezy i ułatwiającym procesy metastazy.
Gefitynib jest wybiórczym, mał ocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla czynnika wzrostu naskórka, skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Nie wykazano znaczącego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie.
Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19.; mutacja L858R); na przykład hazard względny dla czasu do progresji choroby [HR (95% CI)] wyniósł: 0,489 (0,336; 0,710) przy porównaniu gefitynibu ze schematem chemioterapii dwulekowej [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na gefitynib są rzadsze u pacjentów, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje. Dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q i S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem, natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib.
Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się w końcu oporność na leczenie gefitynibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok. W około 60% przypadków oporność wiąże się z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Innymi możliwymi mechanizmami oporności, które zgłaszano po leczeniu produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, mogą być : przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 i MET oraz mutacje genu PIK3CA. W 5-10% przypadków obserwowano również zmianę fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca.
Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM (Iressa Follow-Up Measure) oceniano status mutacji w materiale z guza nowotworowego i w próbkach ctDNA z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Ocena zarówno ctDNA, jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 z 1060 badanych pacjentów. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym 60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w próbkach z guza nowotworowego i ctDNA u wszystkich badanych pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek (badanie IFUM).
Parametr Definicja Odsetek pacjentów % N (CI) Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) 65,7 (55,8, 74,7) 105 Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) 99,8 (99,0, 100,0) 547
Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej wcześniej eksploracyjnej analizy obejmującej podgrupę pacjentów z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość 100%.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS (Iressa Pan Asian Study ) dotyczące leczenia pierwszego rzutu przeprowadzono u pacjentów pochodzących z Azji 1
IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (zaprzestali palenia ≥15 lat temu i palili <10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).
1 Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia.
Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia a
Pierwszorzędowy punkt końcowy Czas do progresji choroby (PFS) a,b
Przeżycie ogólne ab
Ogólna 1217 43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs 17,4 m p=0,1087 Z mutacją EGFR 261 71,2% vs 47,3% [12,0%, 34,9%] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs 23,5% [-32,5%, -13,3%] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs 12,7 m Mutacja EGFR nieznana 780 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%] HR 0,68 [0,58 do 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,82 [0,70 do 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m a
b
wartości HR N - Liczba pacjentów poddanych randomizacji. HR - Hazard względny (wartości <1 wskazują na przewagę gefitynibu)
Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. Spośród pacjentów z mutacją EGFR, u znacząco większej liczby osób leczonych gefitynibem niż pacjentów otrzymujących karboplatynę z paklitakselem nastąpiła poprawa jakości życia i objawów raka płuca (patrz tabela 4).
Tabela 4 Wyniki oceny jakości życia po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Współczynnik poprawy jakości życia w skali FACT-L a
% Odsetek popraw objawów w skali LCS a
% Ogólna 1151 (48,0% vs. 40,8%) p=0,0148 (51,5% vs. 48,5%) p=0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs. 44,5%) p <0,0001 (75,6% vs. 53,9%) p=0,0003 Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs. 36,3%) p=0,0021 (20,2% vs. 47,5%) p=0,0002 Wyniki TOI (indeks wyników badania – ang. Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS a
N - Liczba pacjentów, u których możliwa była analiza jakości życia. QoL - jakoś ć życia FACT-L - Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy - Lung) LCS - Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)
W badaniu IPASS wykazano przewagę gefitynibu nad karboplatyną z paklitakselem w odniesieniu do takich wskaźników, jak PFS, ORR, QoL i szybkość ustępowania objawów u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR. Różnica w zakresie przeżycia całkowitego między obiema terapiami była nieistotna.
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię obejmującą związki platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m 2 ) w odniesieniu do przeżycia całkowitego, czasu do progresji choroby i odsetka odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5).
Tabela 5 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z docetakselem w badaniu INTEREST
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia a
Czas do progresji choroby a,b
Pierwszorzędowy punkt badania - przeżycie ogólne ab
Ogólna 1466 9,1% vs 7,6% [-1,5%, 4,5%] HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 HR 1,020 [0,905, 1,150] c
7,6 m vs 8,0 m p=0,7332 Z mutacją EGFR 44 42,1% vs 21,1% [-8,2%, 46,0%] HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p=0,6043 Bez mutacji EGFR 253 6,6% vs 9,8% [-10,5%, 4,4%] HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 Azjaci c
[3,1 %, 19,2 %] HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 Nie-Azjaci 1143 6,2% vs 7,3% HR 1,12 HR 1,01 [-4,3%, 2,0%] [0,98, 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p=0,1041 [0,89, 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p=0,9259 a
b
HR w odniesieniu do ogólnego przeżycia w ogólnej populacji lub w przeciwnym wypadku przedział ufności 95% dla HR. c
N - Liczba pacjentów poddanych randomizacji HR - hazard względny (wartość <1 wskazuje na przewagę gefitynibu)
Rysunek 1 i 2 Ocena skuteczności w podgrupach pacjentów ras innych niż azjatycka w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów poddanych randomizacji)
Ogólne przeżycie N
0,5 1,0 1,5 2,0
Hazard względny (gefitynib versus docetaksel) i 95% CI
Analiza wyników nieskorygowanych Populacja PP (Per protocol) dla czynników klinicznych Populacja ITT (Intention to treat) dla biomarkerów
Czas do progresji choroby
N Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)
20,0 Mutacja EGFR +
13,3 Nigdy niepalący
Hazard względny (gefitynib versus docetaksel) i 95% CI
Analiza wyników nieskorygowanych Populacja EFR (Evaluable For Response)
Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL przeprowadzono u pacjentów z zaawansowanym NDRP otrzymującym wcześniej 1 lub 2 cykle chemioterapii i którzy nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni cykl leczenia. Porównywano działanie gefitynibu plus najlepsze leczenie objawowe z działaniem placebo plus najlepsze leczenie objawowe. Gefitynib nie wydłużał przeżycia w populacji ogólnej. Stwierdzono różne wyniki dotyczące przeżycia w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6).
Tabela 6 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z placebo w badaniu ISEL
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% CI dla różnicy między sposobami leczenia a
Czas do niepowodzenia leczenia a,b
Pierwszorzędowy punkt badania - przeżycie ogólne abc
Ogólna 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%, 8,8%] HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 HR 0,89 [0,77, 1, 2] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 Z mutacją EGFR 26 37,5% vs 0% [-15,1%, 61,4 %] HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs 3,8 m p=0,7382 HR NO
NU vs 4,3 m
Bez mutacji EGFR 189 2,6% vs 0% [-5,6%, 7,3%] HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 Nigdy niepalący 375 18,1% vs 0% [12,3%, 14,0%] HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs 2,8 m P<0,0001 HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 Palący kiedykolwiek 1317 5,3% vs 1,6% [1,4%, 5,7%] HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 Azjaci d
[4,0 %, 15,8 %] HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 Nie-Azjaci 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%, 7,9%] HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197 HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942 a
b
wartości HR c
d
rasy, a niekoniecznie do miejsca urodzenia N Liczba pacjentów poddanych randomizacji NO Nie obliczono HR dla ogólnego przeżycia ze względu na zbyt małą liczbę zdarzeń NU Nie uzyskano HR - hazard względny (wartość <1 wskazuje na przewagę gefitynibu)
IFUM było jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR, które miało na celu potwierdzenie, że działanie gefitynibu jest takie samo u osób rasy kaukaskiej i u osób pochodzenia azjatyckiego. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS.
Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna Na podstawie wieloczynnikowej analizy danych od 786 pacjentów rasy białej, uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących gefitynibu* (patrz tabela 7) wykazano, że niepalenie tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy oraz płeć żeńska są niezależnymi czynnikami klinicznymi wskazującymi na obecność mutacji EGFR. Guzy z mutacją EGFR występują częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej*
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca [u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)] Palenie tytoniu <0,0001 6,5-krotnie większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły M+ u 28/70 (40%) osób, które nigdy nie paliły M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących Histologia <0,0001 4,4-krotnie większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym M+ u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym Płeć 0,0397 1,7-krotnie większa u kobiet niż u mężczyzn M+ u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn * Dane z badań: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Gefitynib podany doustnie jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga zazwyczaj po 3 do 7 godzin od podania. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, gdzie utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie w wyniku zmniejszonej rozpuszczalności gefitynibu w żołądku (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną.
Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), białka odpowiedzialnego za transport przez błony.
Metabolizm Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 uczestniczącymi w metabolizmie tlenowym gefitynibu.
Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczone działanie hamujące aktywność CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.
U ludzi gefitynib podlega rozległemu metabolizmowi. W pełni określono 5 metabolitów obecnych w wydzielinach i 8 w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-demetylogefitynib, wykazujący 14-krotnie słabsze niż gefitynib działanie hamujące wzrost komórki stymulowany przez pobudzenie EGFR i nie hamujący wzrostu komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się mało prawdopodobne, aby przyczyniał się do klinicznego działania gefitynibu.
W warunkach in vitro wykazano, że w tworzeniu O-demetylogefitynibu bierze udział CYP2D6. Rolę tego izoenzymu w metabolizmie gefitynibu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-demetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji na gefitynib u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, ale średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym izoenzymem CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.
Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem, a mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.
Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni końcowy okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powoduje 2- do 8-krotnej kumulację z ekspozycją w stanie stacjonarnym uzyskiwaną po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenia w osoczu są zazwyczaj utrzymywane w ramach 2- do 3-krotnego zakresu przez cały 24-godzinny okres między kolejnymi dawkami.
Szczególne grupy pacjentów W analizach populacyjnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem gefitynibu w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą pacjenta lub klirensem kreatyniny (powyżej 20 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w wyniku marskości (zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha), podanie pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg spowodowało zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. Żaden z pacjentów nie miał nowotwor u, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.
Gefitynib oceniano w badaniu klinicznym u 41 pacjentów z guzami litymi i prawidłową czynnością wątroby albo umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi na podstawie wyjściowej aktywności AspAT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny wg Common Toxicity Criteria) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że po podawaniu gefitynibu w dawce maxss ) oraz ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC 24ss ) były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby na skutek przerzutów wskazują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest również zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale odnotowano u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do ekspozycji w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie dla zastosowania klinicznego, to: - zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, - martwica brodawek nerkowych, - martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych.
Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib może hamować proces repolaryzacji potencjału czynnościowego (np. odstęp QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazało związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a działaniem gefitynibu.
U szczurów obserwowano zmniejszenie płodności samic po zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę.
Wyniki opublikowanych badań wskazują, że u genetycznie modyfikowanych myszy pozbawionych ekspresji EGFR występują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) podawany szczurom w okresie organogenezy nie wpływał na rozwój zarodków i płodów, jednak u królików stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów po podaniu dawki co wynoszącej najmniej 20 mg/kg mc. na dobę. U żadnego z gatunków nie odnotowano wad rozwojowych wywołanych przez gefitynib. Gefitynib w dawce 20 mg/kg mc. na dobę podawany samicom szczura w okresie ciąży i podczas porodu powodował zmniejszenie przeżycia noworodków.
U karmiących samic szczura, którym 14 dni po porodzie podano gefitynib znakowany 14 C, radioaktywność w mleku była 11-19-krotnie większa niż we krwi.
Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.
Wyniki trwającego 2 lata badania działania rakotwórczego u szczurów wykazały, że gefitynib tylko w największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc. na dobę) wywoływał małe, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości gruczolaka wątroby u samców i samic oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic. Gruczolaki wątroby obserwowano także w 2-letnim badaniu działania rakotwórczego u myszy, w którym niewielkie zwiększenie częstości tych zmian występowało u samców po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to było istotne statystycznie u samic myszy, ale nie u samców. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy (NOEL) były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
Wyniki badania in vitro wykazały , że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Woda oczyszczona Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważn ości
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Perforowane jednodawkowe blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC lub nieperforowane blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30 i 30x1, 60x1, 90x1, 100x1, 120x1 tabletek powlekanych.
Opakowanie zbiorcze zawierające 60x1 (2 opakowania po 30x1) tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawierające 90x1 (3 opakowania po 30x1) tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze są owinięte folią i oznakowane.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUSandoz GmbH Biochemiestrasse 10
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 24926
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.09.2018 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO18.05.2023 r.