Gefitinib Synthon

Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla pacjenta
Gefitinib Synthon, 250 mg, tabletki powlekane Gefitynib
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Gefitinib Synthon i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Gefitinib Synthon

3. Jak przyjmować lek Gefitinib Synthon

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Gefitinib Synthon

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Gefitinib Synthon i w jakim celu się go stosuje

Lek Gefitinib Synthon zawiera jako substancję czynną gefitynib, który hamuje aktywność białka tzw. receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to wpływa na wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych.
Lek Gefitinib Synthon stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ten rodzaj złośliwego nowotworu wywodzi się z komórek płuc.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Gefitinib Synthon

Kiedy nie przyjmować leku Gefitinib Synthon - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku Gefitinib Synthon (wymienionych w punkcie 6. Co zawiera lek Gefitinib Synthon), - u kobiet w okresie karmienia piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Gefitinib Synthon należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą czy u pacjenta: - kiedykolwiek występowała choroba płuc. Niektóre choroby płuc mogą ulec pogorszeniu podczas leczenia lekiem Gefitinib Synthon. - występują jakiekolwiek choroby wątroby.
Dzieci i młodzież Leku Gefitinib Synthon nie należy stosować u dzieci oraz u młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Inne leki i Gefitinib Synthon Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach oraz o lekach, które pacjent planuje przyjąć.
W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje: • fenytoinę lub karbamazepinę (leki stosowane w padaczce) • ryfampicynę (lek stosowany w gruźlicy) • itrakonazol (lek stosowany w zakażeniach grzybiczych) • barbiturany (leki stosowane w zaburzeniach snu) • lek ziołowy zawierający dziurawiec Hypericum perforatum (stosowany w leczeniu depresji i lęku) • inhibitory pompy protonowej, leki będące antagonistami receptora H (stosowane w leczeniu wrzodów, niestrawności, zgagi i zmniejszające kwaśność soku żołądkowego) i leki zobojętniające Leki te mogą wpływać na działanie leku Gefitinib Synthon. • Leki przeciwzakrzepowe w tym warfarynę (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w zapobieganiu zakrzepom krwi). W tym przypadku lekarz może zalecić częstsze wykonywanie badania krwi.
Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta lub pacjent nie jest pewny czy go dotyczy należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Gefitinib Synthon.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub karmi piersią.
Zaleca się, aby pacjentka leczona lekiem Gefitinib Synthon unikała ciąży w okresie leczenia lekiem Gefitinib Synthon, ponieważ może być on szkodliwy dla dziecka.
Nie należy stosować leku Gefitinib Synthon w okresie karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli podczas stosowania tego leku wystąpi uczucie osłabienia, należy wówczas zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn lub posługiwania się narzędziami.
Lek Gefitinib Synthon zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Gefitinib Synthon zawiera kroskarmelozę sodową i sodu laurylosiarczan Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu".

3. Jak przyjmować lek Gefitinib Synthon

Lek Gefitinib Synthon należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
• Zazwyczaj stosowana dawka leku Gefitinib Synthon, to jedna tabletka (250 mg), każdego dnia. • Lek należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze. • Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. • Nie należy stosować leków zobojętniających (zmniejszających kwaśność soku żołądkowego)
W razie trudności z połykaniem tabletkę można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy rozpuszczać tabletek w innym płynie. Nie należy kruszyć tabletki. Płyn należy mieszać, aż tabletka rozpuści się. Może to trwać do 20 minut. Tak przygotowany płyn należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu. Aby mieć pewność, że przyjęto całą dawkę leku, ponownie napełnić szklankę wodą do połowy, zamieszać i wypić płyn.
Przyję cie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Synthon Jeśli została zażyta dawka większa niż zalecana należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Pominięcie przyjęcia leku Gefitinib Synthon Sposób postępowania zależy od tego ile czasu pozostało do przyjęcia następnej dawki leku. • Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało 12 godzin lub więcej, należy zażyć tabletkę tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. • Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy zażywać pominiętej tabletki, należy przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Gefitinib Synthon może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdyż może być konieczne szybkie podjęcie leczenia:
• Reakcje alergiczne (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudność w oddychaniu. • Ciężka duszność lub gwałtownie pogorszająca się duszność, której może towarzyszyć kaszel lub gorączka. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową chorobą płuc. To działanie niepożądane może wystąpić u około 1 pacjenta na każdych 100 leczonych lekiem Gefitinib Synthon i może zagrażać życiu pacjenta. • Ciężkie reakcje skórne (rzadko), obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawiają się: zaczerwienieniem skóry, bólem, owrzodzeniami, pęcherzami, złuszczaniem skóry. Może być zajęta okolica ust, nosa, oczu i narządów płciowych. • Odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub ciężką biegunką, wymiotami, nudnościami lub utratą apetytu. • Objawy ze strony oka (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs w powiekę. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce)
Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej działań niepożądanych:
Bardzo często: może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób • utrata apetytu • biegunka • wymioty, nudności, zaczerwienienie lub podrażnienie jamy ustnej • reakcje skórne, takie jak: wysypka trądzikopodobna, czasami może być swędząca, może jej towarzyszyć suchość skóry i (lub) pękanie skóry • osłabienie • w badaniach krwi zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego nazywanego aminotransferazą alaninową; jeśli będzie ono zbyt duże lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem Gefitinib Synthon
Często: może wystąpić z częstością do 1 na 10 osób • suchość w ustach • suchość, zaczerwienienie i swędzenie oczu • zaczerwienienie i bolesność powiek • zaburzenia dotyczące paznokci, utrata włosów • gorączka • krwawienia (np. z nosa lub obecność krwi w moczu) • zwiększenie stężenia bilirubiny lub aktywności enzymu wątrobowego - aminotransferazy asparaginowej w badaniach krwi. Jeśli będzie ono zbyt duże lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem Gefitinib Synthon • zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi stwierdzane w badaniach laboratoryjnych (stężenie kreatyniny świadczy o czynności nerek), obecność białka w moczu (stwierdzana w badaniach laboratoryjnych), zapalenie pęcherza moczowego (objawiające się pieczeniem podczas oddawania moczu i częstą, nagłą potrzebą oddawania moczu)
Niezbyt często: może wystąpić z częstością do 1 na 100 osób • zapalenie trzustki. Objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części nadbrzusza oraz ciężkie nudności i wymioty • perforacje przewodu pokarmowego • zapalenie wątroby. Objawy mogą obejmować złe samopoczucie ogólne, z możliwością wystąpienia żółtaczki (zażółcenie skóry i oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane występuje niezbyt często, jednak niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu.
Rzadko: może wystąpić z częstością do 1 na 1000 osób • zapalenie naczyń skórnych. Mogą pojawiać się siniaki lub obszary nieblednącej wysypki na skórze • krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (pieczenie podczas oddawania moczu i częste, nagłe potrzeby oddania moczu podbarwionego krwią)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Gefitinib Synthon

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować leku Gefitinib Synthon po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gefitinib Synthon • Substancją czynną leku jest gefitynib. Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu. • Pozostałe składniki: sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K-29/32, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy, makrogol 4000, talk, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czarny (E172).
Jak wygląda lek Gefitinib Synthon i co zawiera opakowanie Lek Gefitinib Synthon występuje w postaci brązowych, okrągłych i obustronnie wypukłych tabletek (o średnicy około 11 mm) z wytłoczonym napisem G9FB 250 na jednej stronie.
W opakowaniu znajduje się 30 tabletek lub 30 x1 tabletek leku Gefitinib Synthon, w blistrach. Blister może być z perforacją lub bez perforacji.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Synthon BV Microweg 22 Holandia
Wytwórca: Synthon BV Microweg 22 Holandia
Synthon Hispania S.L. C/ Castelló no 1, Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830 Hiszpania
Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gefitinib Synthon, 250 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). jedna tabletka zawiera 1,9 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „Gefitinib Synthon 250” na jednej stronie tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Gefitinib Synthon jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Gefitinib Synthon powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Gefitinib Synthon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child- Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny 20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny 20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6 Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Gefitinib Synthon w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.
Sposób podawania Tabletka może być zażywana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozważając zastosowanie produktu Gefitinib Synthon w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP jest istotnym, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotwrowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).
W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1).
Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8). W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem gefitynib i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu gefitynib i zastosować odpowiednie leczenie.
W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan
ogólny (PS 2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (55 lat) i współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych produktem gefitynib lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (50 %).
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Gefitinib Synthon.
Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).
Interakcje z innymi lekami Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericum perforatum), ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 , mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.
Laktoza Gefitinib Synthon zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu
na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to objawy zapalenia rogówki. W takim przypadku należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.
W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego.
U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450.
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne.
Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80 %. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie.
Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótkodziałających leków
zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty

4.4 i 5.2).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym.
Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Gefitinib Synthon nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3)

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności - Common Toxicity Criteria, CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.
U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC).
Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem).
Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: występujące bardzo często 1/10), występujące często (1/100, 1/10), występujące niezbyt często (1/1000, 1/100), występujące rzadko (1/10 000, 1/1000), występujące bardzo rzadko (1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.
Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia CTC). Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC). Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe Często Krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub

2. stopnia według CTC).

Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub

2. stopnia według CTC).

Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według CTC). Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia według CTC). Często Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia. Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia według CTC). Niezbyt często Zapalenie trzustki. Perforacje przewodu pokarmowego.



Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane. Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego. Niezbyt często Zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia według CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia. Często Zmiany w obrębie paznokci Łysienie Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka Rzadko Zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń skórnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych Białkomocz Zapalenie pęcherza moczowego Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia według CTC). Często Gorączka
Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań. * To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. ** W pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu.
Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu versus 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon.
W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon.
W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem
wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%.
W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną - karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa produktu gefitynib.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01XE02
Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów.
Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla
naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie.
Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji - HR (95% CI) – wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib.
Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się oporność na leczenie produktem gefitynib, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok. W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca była obserwowano w 5-10% przypadków.
Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu - ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym -60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanych badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek. Miara Definicja Odsetek IFUM % (CI) IFUM N Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) 65,7 (55,8; 74,7) 105 Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) 99,8 (99,0; 100,0) 547
Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość
wyniosła 100%.
Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).
1 Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia.
Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniua IPASS Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a
Pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) Czas przeżycia wolny od progresji a,b

Ogólne przeżycie abc
Ogólna 1217 43,0 % vs 32,2 % [5,3 %, 16,1 %] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs 17,4 m p=0,1087 Z mutacją EGFR 261 71,2% vs 47,3 % [12,0 %, 34,9 %] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m Bez mutacji EGFR 176 1,1 % vs 23,5 % [- 32,5 %, -13,3 %] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs 12,7 m Mutacja EFGR nieznana
43,3 % vs 29,2% [7,3 %, 20,6 %] HR 0,68 [0,58 tot 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,82 [0,70 tot 0,96] 18,9 m vs 17,2 m

a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynib vs karboplatyna/paklitaksel. b Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka. N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka 1 oznacza, że produkt gefitynib jest lepszy)
Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych produktem gefitynib, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem (patrz tabela 4).
Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL a

Odsetek popraw objawów w skali LCS a

Ogólna 1151 (48,0% vs 40,8%) p=0,0148 (51,5 % vs 48,5 %) p=0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs 44,5%) p<0,0001 (75,6 % vs 53,9 %) p=0,0003 Bez mutacji EGFR
(14,6% vs 36,3%) p=0,0021 (20,2 % vs 47,5 %) p=0,0002

Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynib vs. karboplatyna/paklitaksel. N - Liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia. QoL – Jakość życia. FACT-L – Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment Cancer Therapy –Lung) LCS – Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)
W badaniu IPASS - u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EFGR – wykazano, że zastosowanie produktu gefitynib przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników takich, jak PFS, ORR, QoL, czy szybkość ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem.
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m 2 ), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5).
Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST Populacja
N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a
Czas przeżycia wolny od progresji ab

Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie ab
Ogólna 1466 9,1 % vs 7,6 % [-1,5 %; 4,5 %] HR 1,04 [0,93; 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 HR 1,020 [0,905; 1,150] c 7,6 m vs 8,0 m p=0,7332 Z mutacją EGFR 44 42,1 % vs 21,1 % [-8,2 %; 46,0 %] HR 0,16 [0,05; 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 HR 0,83 [0,41; 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p=0,6043 Bez mutacji EGFR [-10,5 %; 4,4 %] HR 1,24 [0,94; 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 Azjaci c
[3,1 %; 19,2 %] HR 0,83 [0,64; 1,08] HR 1,04 [0,80; 1,35]
2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 Nie Azjaci 1143 6,2 % vs 7,3 % [-4,3 %; 2,0 %]
HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p=0,1041
HR 1,01 [0,89; 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p=0,9259 a
b Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego przeżycia, HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR c przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154 N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)
Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w badaniu INTEREST (N=liczba pacjentów)

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia. Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji
gefitynib nie wydłużała przeżycia. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6).
Tabela 6 Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL Populacja
N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a
Czas do niepowodzenia leczenia ab
Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie abc
Ogólna 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%; 8,8%] HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 Obecna mutacja EGFR
37,5% vs 0% [-15,1%; 61,4%] HR 0,79 [0,20; 3,12] 10,8 m vs 3,8 m p=0,7382 HR NC NR vs 4,3 m Bez mutacji EGFR 189 2,6% vs 0% [-5,6%; 7,3%] HR 1,10 [0,78; 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 Osoby nigdy nie paląc 375 18,1% vs 0% [12,3%; 24,0 %] HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs 2,8 m p<0,0001 HR 0,67 [0,49; 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 Osoby palące (kiedykolwiek) 5,3 % vs 1,6% [1,4%; 5,7%] HR 0,89 [0,78; 1,01] 2,7 m vs 2,6 m p=0,0707 HR 0,92 [0,79; 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 Azjaci cd
12,4% vs 2,1% [4,0%; 15,8%] HR 0,69 [0,52; 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 HR 0,66 [0,48; 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 Nie-Azjaci 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%; 7,9%] HR 0,86 [0,76; 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197 HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942 a
b Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla HR c dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model proporcjonalnego ryzyka Coxa d
Indii i odnoszonosię do rasy a nie do miejsca urodzenia N - Liczba zrandomizowanych pacjentów NC - współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń NR – nie osiągnięto HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)
Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS.

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)) Palenie tytoniu <0,0001 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących M+
Histologia <0,0001 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+ Płeć 0,0397 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn M+
* badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną 1-glikoproteiną.
Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.

Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450. U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu.
W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.
Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.
Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3- krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.
Specjalne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej
Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1–krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.
Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (C max ss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC 24 ss), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: - zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, - martwica brodawek nerkowych, - martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych. Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem.
U szczurów po dawce 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.
Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów.
Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi.
Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.
W trwającym dwa lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg mc. na dobę). W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane.
Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletka Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-29/32 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian
Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium blister z perforacją lub blister bez perforacji.
Opakowanie zawiera 30 tabletek lub 30 x 1 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY

POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Synthon BV Microweg 22 Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO