Gefitinib Glenmark

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Gefitinib Glenmark, 250 mg, tabletki powlekane
Gefitinibum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Gefitinib Glenmark i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gefitinib Glenmark

3. Jak stosować lek Gefitinib Glenmark

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Gefitinib Glenmark

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Gefitinib Glenmark i w jakim celu się go stosuje

Lek Gefitinib Glenmark zawiera jako substancję czynną gefitynib, który hamuje aktywność białka określanego jako receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to wpływa na wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych.
Lek Gefitinib Glenmark stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ten rodzaj złośliwego nowotworu wywodzi się z komórek płuc.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gefitinib Glenmark

Kiedy nie stosować leku Gefitinib Glenmark: - jeśli pacjent ma uczulenie na gefitynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6. Co zawiera lek Gefitinib Glenmark). - u kobiet w okresie karmienia piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Gefitinib Glenmark należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła jakakolwiek choroba płuc. Niektóre choroby płuc mogą ulec nasileniu podczas leczenia lekiem Gefitinib Glenmark. - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła jakakolwiek choroba wątroby.

Dzieci i młodzież Leku Gefitinib Glenmark nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Lek Gefitinib Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje jakikolwiek z następujących leków:  fenytoinę lub karbamazepinę (leki stosowane w padaczce)  ryfampicynę (lek stosowany w gruźlicy)  itrakonazol (lek stosowany w zakażeniach grzybiczych)  barbiturany (leki stosowane w zaburzeniach snu)  lek ziołowy zawierający ziele dziurawca (Hypericum perforatum, stosowany w leczeniu depresji i lęku)  inhibitory pompy protonowej, leki, które są antagonistami receptora H 2
zobojętniające (stosowane w leczeniu wrzodów, niestrawności, zgagi i zmniejszające kwaśność soku żołądkowego) Leki te mogą wpływać na działanie leku Gefitinib Glenmark.  warfarynę (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w zapobieganiu zakrzepom krwi). Jeśli pacjent stosuje lek zawierający tę substancję czynną, lekarz może zalecić częstsze wykonywanie badania krwi. Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta lub jeśli pacjent ma wątpliwości czy go dotyczą, należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Gefitinib Glenmark.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, planuje ciążę lub karmi piersią, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Zaleca się, aby pacjentka nie zachodziła w ciążę w okresie leczenia lekiem Gefitinib Glenmark, ponieważ lek Gefitinib Glenmark może być szkodliwy dla dziecka. Nie należy stosować leku Gefitinib Glenmark w okresie karmienia piersią. Ma to na celu zapewnienie bezpieczeństwa dziecku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas leczenia lekiem Gefitinib Glenmark pacjent może czuć się osłabiony. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów lub posługiwać się narzędziami, lub obsługiwać maszyn.
Lek Gefitinib Glenmark zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Gefitinib Glenmark zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Gefitinib Glenmark

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
 Zalecana dawka to jedna tabletka 250 mg każdego dnia.  Tabletkę należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze.  Tabletkę można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.  Nie należy stosować leków zobojętniających (zmniejszających kwaśność soku żołądkowego)

Jeśli pacjent ma trudności z połknięciem tabletki, można ją rozpuścić w szklance do połowy wypełnionej wodą niegazowaną. Nie należy stosować innych płynów. Nie należy kruszyć tabletki. Płyn należy mieszać, aż tabletka rozpuści się. Może to trwać do 20 minut. Płyn należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu. Aby mieć pewność, że pacjent przyjął całą dawkę leku, należy ponownie napełnić szklankę do połowy wodą, zamieszać i wypić płyn.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Glenmark Jeśli pacjent zastosował dawkę większą niż zalecana należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Pominięcie zastosowania leku Gefitinib Glenmark Jeśli pacjent zapomniał przyjąć tabletkę, to sposób postępowania zależy od tego ile czasu pozostało do przyjęcia następnej dawki leku.  Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało 12 godzin lub więcej, należy przyjąć tabletkę tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy zastosować o zwykłej porze.  Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej tabletki, należy przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast poinformować lekarza jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek z następujących działań niepożądanych - może być konieczne szybkie podjęcie leczenia:
 Reakcje alergiczne (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudność w oddychaniu.  Ciężka duszność lub gwałtownie postępująca duszność, której może towarzyszyć kaszel lub gorączka. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową chorobą płuc. To działanie niepożądane może wystąpić u około 1 na 100 pacjentów stosujących lek Gefitinib Glenmark i może zagrażać życiu pacjenta.  Ciężkie reakcje skórne (rzadko), obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawami mogą być zaczerwienienie, ból, owrzodzenia, pęcherze i złuszczanie się skóry. Objawy mogą również obejmować okolicę ust, nosa, oczu i narządów płciowych.  Odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub nasiloną biegunką, wymiotami, nudnościami lub utratą apetytu.  Objawy ze strony oka (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs w powiekę. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce).
Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek z następujących działań niepożądanych:
Bardzo często: może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób  biegunka  wymioty  nudności  reakcje skórne, takie jak wysypka podobna do trądziku, która czasami może być swędząca z suchością skóry i (lub) pękaniem skóry
 utrata apetytu  osłabienie  zaczerwienienie lub podrażnienie jamy ustnej  zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego określanego jako aminotransferaza alaninowa w badaniach krwi; jeśli aktywność będzie zbyt wysoka lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem Gefitinib Glenmark.
Często: może wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób  suchość w jamie ustnej  suchość, zaczerwienienie i swędzenie oczu  zaczerwienienie i bolesność powiek  zaburzenia dotyczące paznokci  utrata włosów  gorączka  krwawienia (np. z nosa lub obecność krwi w moczu)  obecność białka w moczu (stwierdzana w badaniach laboratoryjnych)  zwiększenie w badaniach krwi stężenia bilirubiny lub aktywności enzymu wątrobowego określanego jako aminotransferaza asparaginowa; jeśli parametry będą za wysokie lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia lekiem Gefitinib Glenmark.  zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi stwierdzane w badaniach laboratoryjnych (stężenie kreatyniny świadczy o czynności nerek)  zapalenie pęcherza moczowego (uczucie pieczenia podczas oddawania moczu i częsta, nagła potrzeba oddawania moczu).
Niezbyt często: może wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób  zapalenie trzustki. Objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części nadbrzusza oraz nasilone nudności i wymioty.  zapalenie wątroby. Objawy to złe ogólne samopoczucie z żółtaczką (zażółcenie skóry i białkówek oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane występuje niezbyt często; jednak u niektórych pacjentów nastąpił zgon z tego powodu.  perforacja przewodu pokarmowego.  reakcja skórna na dłoniach i podeszwach stóp, w tym mrowienie, drętwienie, ból, obrzęk lub zaczerwienienie (znana jako zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej lub zespół ręka- stopa).
Rzadko: może wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób  zapalenie naczyń krwionośnych w skórze. Mogą pojawiać się siniaki lub obszary nieblednącej pod naciskiem wysypki na skórze.  krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (pieczenie podczas oddawania moczu i częsta, nagła potrzeba oddawania moczu podbarwionego krwią).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

5. Jak przechowywać lek Gefitinib Glenmark

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po określeniu: „Termin ważności (EXP)” lub na blistrze po skrócie: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gefitinib Glenmark  Substancją czynną jest gefitynib. Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitynibu.  Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon (typ A), powidon (K30), sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy, makrogol, talk, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172) i żelaza tlenek czerwony (E172).
Jak wygląda lek Gefitinib Glenmark i co zawiera opakowanie Lek Gefitynib Glenmark to okrągłe, brązowe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z liczbą „250” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletki powlekane mają średnicę około 11,1 mm, a grubość około 5,6 mm.
Lek Gefitynib Glenmark dostępny jest w blistrach pakowanych w pudełka tekturowe zawierające po

Podmiot odpowiedzialny Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska
Wytwórca Idifarma Desarrollo Farmacéutico, S.L. Poligono Mocholi, C/Noáin, n o Hiszpania
Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited Building 2, Croxley Green Business Park Marlins Meadow Watford WD18 8YA Wielka Brytania
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Fibichova 143 Republika Czeska

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o. ul. Osmańska 14 02-823 Warszawa

Data ostatniej aktualizacji ulotki: listopad 2021 r.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gefitinib Glenmark, 250 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg gefitynibu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 161 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka zawiera 0,1 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).
Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z liczbą „250” na jednej stronie, a druga strona gładka. Tabletki powlekane mają średnicę około 11,1 mm, a grubość około 5,6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Gefitinib Glenmark jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Gefitinib Glenmark powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Gefitinib Glenmark to jedna tabletka po 250 mg raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki, należy ją przyjąć tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien stosować pominiętej dawki. Pacjent nie powinien stosować podwójnej dawki (dwie dawki w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Gefitinib Glenmark u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child- Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu.
Należy dokładnie monitorować działania niepożądane u tych pacjentów. Stężenie w osoczu nie było zwiększone u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy zasadowej lub ze zwiększonym stężeniem bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny wynosi  20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
Osoby z genotypem wolnego metabolizmu przy udziale enzymu CYP2D6 Nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przy udziale enzymu CYP2D6, jednak należy bardzo dokładnie monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących biegunkę lub reakcje skórne, można te działania niepożądane opanować poprzez zastosowanie krótkiej przerwy w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.
Sposób podawania Tabletkę można stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą, lub jeśli połknięcie tabletki w całości nie jest możliwe, można ją przyjąć po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę, bez kruszenia, należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą. Co jakiś czas należy zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rozważając zastosowanie produktu leczniczego Gefitinib w leczeniu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami, istotne jest, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby oznaczenia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeśli nie jest możliwa ocena materiału z guza nowotworowego, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).
W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń, do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA, należy stosować tylko solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1).
Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, a w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjentów (patrz punkt 4.8). W razie nasilenia się u pacjentów objawów ze strony układu oddechowego, takich jak
duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem Gefitinib Glenmark i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Gefitinib Glenmark i zastosować odpowiednie leczenie.
W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię): palenie tytoniu, zły stan ogólny (ang. performance status, PS ≥ 2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego ( 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy), istniejąca wcześniej ChŚP, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów leczonych gefitynibem lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego ( 50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, podeszły wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50 %).
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako objaw zapalenia wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.
Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje zwiększające aktywność enzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność enzymu CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum)), ponieważ mogą zmniejszać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przy udziale enzymu CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować wzrost stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy bardzo dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i (lub) krwawienia (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy regularnie kontrolować wartości czasu protrombinowego (PT) lub INR.
Produkty lecznicze powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 , mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie w porze zbliżonej do podawania gefitynibu mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Wyniki badania klinicznego fazy II dotyczące jednoczesnego zastosowania gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.
Laktoza Produkt leczniczy Gefitinib Glenmark zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód Produkt leczniczy Gefitinib Glenmark zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Inne środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka lub utrzymująca się biegunka, nudności, wymioty lub brak łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8).
Jeśli u pacjenta wystąpią nagle lub nasilą się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na zapalenie rogówki, takie jak zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.
Jeśli u pacjenta zostanie zdiagnozowane wrzodziejące zapalenie rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia gefitynibem, należy rozważyć całkowite zaprzestanie leczenia gefitynibem.
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku nastąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib.
U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Gefitynib jest metabolizowany przy udziale enzymu CYP3A4 (przede wszystkim) i enzymu CYP2D6 układu cytochromu P450.
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne.
Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu. Wzrost stężenia może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Wzrost stężenia może być większy u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przy udziale enzymu CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą
AUC o 80%. Podczas jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie.
Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego enzymu mogą powodować około 2 razy większe stężenie gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem przy udziale CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy bardzo dokładnie monitorować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum)). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83% (patrz punkt 4.4).
Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać jego skuteczność. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu stosowania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ≥ 5 u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje enzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez enzym CYP2D6). Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na metoprolol o 35%. Wzrost stężenia może mieć znaczenie w przypadku substratów enzymu CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów enzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu enzym CYP2D6, szczególnie produktów o wąskim indeksie terapeutycznym.
W badaniach in vitro gefitynib hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
Inne możliwe interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano zwiększone wartości współczynnika INR i (lub) krwawienia (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Gefitinib Glenmark nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka kobiecego. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania gefitynibu obserwowano osłabienie. Pacjenci, u których wystąpi ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności – ang. Common Toxicity Criteria, CTC). U około 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.
U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często o ciężkim przebiegu (3. do 4. stopnia w skali CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 został opracowany na podstawie danych stosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitinibem).
Częstości występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często ≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.
Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane podzielone według układów i narządów oraz częstości występowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Brak łaknienia łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia toksyczności w skali CTC). Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia toksyczności w skali CTC). Niezbyt często Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe Często Krwawienia, takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często o ciężkim przebiegu (3.-4. stopnia toksyczności w skali CTC). Zgłaszano przypadki zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, głównie łagodna lub umiarkowana (1. lub 2. stopnia toksyczności w skali CTC). Wymioty, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia toksyczności w skali CTC).
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia toksyczności w skali CTC). Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia toksyczności w skali CTC). Często Odwodnienie, wtórne związane z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia. Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia toksyczności w skali CTC). Niezbyt często Zapalenie trzustki. Perforacje przewodu pokarmowego.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne do umiarkowanego. Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego. Niezbyt często Zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia toksyczności w skali CTC), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym pęknięcia skórne, o podłożu rumieniowym. Często Zmiany w obrębie paznokci Łysienie Reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchowy i pokrzywka. Niezbyt często Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Rzadko Zmiany pęcherzowe, w tym martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy. Zapalenie naczyń krwionośnych skórnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych Białkomocz Zapalenie pęcherza moczowego Rzadko Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Osłabienie, przeważnie łagodne (1. Stopnia toksyczności w skali CTC). Często Gorączka
Częstość działań niepożądanych związanych z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych dotyczy pacjentów, u których nastąpiła zmiana o 2 lub więcej stopni toksyczności w skali CTC dla poszczególnych badań. *To działanie niepożądane może występować jednocześnie z suchością w innych miejscach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. **Dotyczy pojedynczych zgłoszeń niewydolności wątroby, prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu.
Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP ang. Interstitial Lung Disease, ILD) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu w porównaniu do 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym przypadku zdarzenia zaliczanego do ChŚP wystąpił zgon u pacjenta otrzymującego gefitynib.

W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1% w obu grupach. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku zdarzenia zaliczanego do ChŚP nastąpił zgon u pacjenta otrzymującego placebo.
W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii (3350 pacjentów), częstość występowania ChŚP w grupie pacjentów otrzymujących gefitynib wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków zdarzeń zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%.
W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i dwulekowej chemioterapii karboplatyną/paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej produktem gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała gefitynib w dawce dobowej do niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu należy leczyć objawowo; szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie. W jednym badaniu określona liczba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa gefitynibu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01XE02
Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor, EGF) i jego receptor (ang. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Mutacja aktywująca EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów.

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie.
Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu do schematu chemioterapii dwulekowej [WJTOG3405] iloraz ryzyk dla czasu wolnego od progresji - HR (95% CI) wyniósł 0,489 (0,336, 0,710). Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem; natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib.
Oporność W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR ostatecznie pojawia się oporność na leczenie gefitynibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok. W około 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. Inne, potencjalne mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczymi blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym szlakiem, takim jak poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmianę fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca również zgłaszano w 5-10% przypadków.
Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu ocena zarówno ctDNA jak i próbek z guza nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u tych pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%), a u tych, u których stwierdzono tylko dodatni wynik na obecność mutacji w guzie nowotworowym wyniósł 60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w próbkach z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich badanych pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek
Miara Definicja Odsetek IFUM % (CI) IFUM N Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+) 65,7 (55,8, 74,7) 105 Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-) 99,8 (99,0, 100,0) 547
Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori, analizy rozpoznawczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany z surowicy, a nie z osocza (N=86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła 100%.
Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu
Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS, w leczeniu pierwszego rzutu, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji 1
gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie  15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).
1 Chiny, Hong Kong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Taiwan i Tajlandia.
Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a Pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) Czas przeżycia wolny od progresji a, b Ogólne przeżycie a, b, c
Ogólna 1217 43,0% vs. 32,2% HR 0,74 HR 0,90
[5,3%, 16,1%] [0,65, 0,85] [0,79, 1,02]
5,7 m vs. 5,8 m 18,8 m vs. 17,4 m m
p < 0,0001 p = 0,1087 Z mutacją EGFR 261 71,2% vs. 47,3% HR 0,48 HR 1,00
[12,0%, 34,9%] [0,36, 0,64] [0,76, 1,33]
9,5 m vs. 6,3 m 21,6 m vs 21,9
p < 0,0001
Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs. 23,5% HR 2,85 HR 1,18
[-32,5%, -13,3%] [2,05, 3,98] [0,86, 1,63]
1,5 m vs. 5,5 m 11,2 m vs. 12,7 m
p < 0,0001
Mutacja EGFR nieznana HR 0,68 HR 0,82
[0,58 do 0,81] [0,70 do 0,96]
6,6 m vs. 5,8 m 18,9 m vs. 17,2 m
p < 0,0001
a Przedstawiono wartości dla gefitynibu versus karboplatyna/paklitaksel. b „m” oznacz medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka. N Liczba zrandomizowanych pacjentów. HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka  1 oznacza, że gefitynib jest lepszy).
Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem (patrz Tabela 4).
Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS

Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL a % Odsetek popraw objawów w skali LCS a Ogólna 1151 (48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148 (51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001 (75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003 Bez mutacji EGFR p = 0,0021 (20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002 Wyniki mierzone w skali TOI (ang. Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS a Przedstawiono wartości dla gefitynibu versus karboplatyna/paklitaksel. N Liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia. QoL Jakość życia. FACT-L Czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego – płuca (ang. Functional Assessment Cancer Therapy – Lung) LCS Podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)
W badaniu IPASS przeprowadzonym u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością mutacji aktywującej kinazę tyrozynową EFGR, wykazano, że zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie parametrów, takich jak czas przeżycia bez progresji, odsetek odpowiedzi obiektywnych, jakość życia, czy szybkości ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie całkowitego przeżycia w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem.
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m 2 ), w zakresie parametrów takich jak całkowite przeżycie, czas przeżycia wolny od progresji i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz Tabela 5).
Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas przeżycia wolny od progresji a,b Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie Ogólna 1466 9,1% vs. 7,6% HR 1,04 HR 1,020
[-1,5%, 4,5%] [0,93, 1,18] [0,905, 1,150] c

2,2 m vs. 2,7 m 7,6 m vs. 8,0 m
p = 0,4658 p = 0,7332 Z mutacją EGFR 44 42,1% vs. 21,1% HR 0,16 HR 0,83
[-8,2%, 46,0%] [0,05, 0,49] [0,41, 1,67]
7,0 m vs. 4,1 m 14,2 m vs. 16,6 m
p = 0,0012 p = 0,6043 Bez mutacji EGFR 253 6,6% vs. 9,8% HR 1,24 HR 1,02
[-10,5%, 4,4%] [0,94, 1,64] [0,78, 1,33]
1,7 m vs. 2,6 m 6,4 m vs. 6,0 m
p = 0,1353 p = 0,9131 Azjaci c


[3,1%, 19,2%] [0,64, 1,08] [0,80, 1,35]
2,9 m vs. 2,8 m 10,4 m vs. 12,2 m
p = 0,1746 p = 0,7711 Nie Azjaci 1143 6,2% vs. 7,3% HR 1,12 HR 1,01
[-4,3%, 2,0%] [0,98, 1,28] [0,89, 1,14]
2,0 m vs. 2,7 m 6,9 m vs. 6,9 m
p = 0,1041 p = 0,9259 a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs. docetaksel b Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego przeżycia, HR w ogólnej populacji lub, jeśli nie, to przedział ufności 95% dla HR c przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154 N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefirynib jest lepszy)

Rysunek 1 i 2 Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w badaniu INTEREST (N=liczba randomizowanych pacjentów)

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL, było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie zareagowali lub nie tolerowali ostatniego kursu leczenia. Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe było porównywane z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie
wydłużał czasu przeżycia. Wyniki czasu przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz Tabela 6).
Tabela 6 Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a Czas do niepowodzenia leczenia a,b Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie a,b,c Ogólna 1692 8,0% vs. 1,3% HR 0,82 HR 0,89
[4,7%, 8,8%] [0,73, 0,92] [0,77, 1,02]
3,0 m vs. 2,6 m 5,6 m vs. 5,1 m
p = 0,0006 p = 0,0871 Obecna mutacja 26 37,5% vs. 0% HR 0,79 HR NC EGFR
[-15,1%, 61,4%] [0,20, 3,12]

10,8 m vs. 3,8 m NR vs. 4,3 m
p = 0,7382
Bez mutacji EGFR EGFR
[-5,6%, 7,3%] [0,78, 1,56] [0,79, 1,72]
2,0 m vs. 2,6 m 3,7 m vs. 5,9 m
p = 0,5771 p = 0,4449 Osoby nigdy nie 375 18,1% vs. 0% HR 0,55 HR 0,67 palące
[12,3%, 24,0%] [0,42, 0,72] [0,49, 0,92]
5,6 m vs. 2,8 m 8,9 m vs. 6,1 m
p < 0,0001 p = 0,0124 Osoby palące 1317 5,3% vs. 1,6% HR 0,89 HR 0,92 (kiedykolwiek)
[1,4%, 5,7%] [0,78, 1,01] [0,79; 1,06]
2,7 m vs. 2,6 m 5,0 m vs. 4,9 m
p = 0,0707 p = 0,2420 Azjaci c,d
[4,0%, 15,8%] [0,52, 0,91] [0,48, 0,91]
4,4 m vs. 2,2 m 9,5 m vs. 5,5 m
p = 0,0084 p = 0,0100 Nie-Azjaci 1350 6,8% vs. 1,0% HR 0,86 HR 0,92
[3,5%, 7,9%] [0,76, 0,98] [0,80, 1,07]
2,9 m vs. 2,7 m 5,2 m vs. 5,1 m
p = 0,0197 p = 0,2942 a Przedstawiono wartości dla gefitynibu versus placebo b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla HR c Stratyfikowany test logarytmiczny rang dla populacji ogólnej, w innym wypadku model proporcjonalnego ryzyka Coxa d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszono się do rasy a nie do miejsca urodzenia N Liczba zrandomizowanych pacjentów NC Współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń NR Nie osiągnięto HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)
Badanie IFUM, wieloośrodkowe, z jedną grupą badawczą, przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją aktywującą gen EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek
odpowiedzi obiektywnych w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana czasu przeżycia bez progresji 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS.
Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych z zastosowaniem gefitynibu*, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej.
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)) Palenie tytoniu <0,0001 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących M+ Histologia <0,0001 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+ Płeć 0,0397 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn M+ * badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1 i 2, IDEAL 1 i 2, INVITE

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib wchłania się umiarkowanie wolno, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zastosowania. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pg-p odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że enzym CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi enzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.
Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na enzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.
U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest
O-demetylogefitynib. Ma on 14 razy słabsze działanie hamujące wzrost komórki wywołany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie przyczynia się istotnie klinicznie do działania gefitynibu.
W badaniach in vitro wykazano, że O-demetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Rolę CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-demetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2 razy większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.
Wydalanie Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.
Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2 do 8 razy większą kumulację, a ekspozycje w stanie stacjonarnym wystąpiły po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2 do 3 razy większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.
Szczególne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu gefitynibu w pojedynczej dawce 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1 razy większą ekspozycję na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.
Gefitynib oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane według Wspólnej Skali Toksyczności – ang. Common Toxicity Criteria, CTC, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (C max ss), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC 24 ss), były porównywalne w obu grupach pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów wskazują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, ale były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej to: - zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, - martwica brodawek nerkowych,
- martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych.
Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem.
U szczurów po dawce 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.
Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg mc. na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg mc. na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejszał przeżycie nowo narodzonych szczurów.
Po doustnym podaniu znakowanego C-14 gefitynibu, karmiącym samicom szczura14 dni po porodzie, stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi.
Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.
W trwającym dwa lata badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg na dobę). W trwającym dwa lata badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na myszach również obserwowano występowanie gruczolaka wątroby, stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane.
Wyniki badania fototoksyczności in vitro wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Powidon (K30) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian
Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium z perforacją lub bez perforacji zawierający 10 tabletek.
Dodatkowo, blistry mogą znajdować się w folii aluminiowej laminowanej.
Dostępne wielkości opakowań
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 24927

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.09.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
05.11.2021