Gefitinib Stada
Gefitinibum
Tabletki powlekane 250 mg | Gefitinibum 250 mg
STADA Arzneimittel AG STADAPHARM GmbH Synthon B.V. Synthon Hispania S.L., Niemcy Niemcy Holandia Hiszpania
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla pacjenta
Gefitinib Stada, 250 mg, tabletki powlekane Gefitinibum
ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Gefitinib Stada i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gefitinib Stada
3. Jak przyjmować lek Gefitinib Stada
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Gefitinib Stada
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Lek Gefitinib Stada zawiera jako substancję czynną gefitynib, która hamuje aktywność pewnego białka tzw. receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Białko to wpływa na wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych.
Lek Gefitinib Stada stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ten rodzaj złośliwego nowotworu (raka) wywodzi się z komórek płuc.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gefitinib Stada
Kiedy nie stosować leku Gefitinib Stada jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na gefitynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6 „Co zawiera lek Gefitinib Stada”). jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed przyjęciem leku Gefitinib Stada należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą jeśli u pacjenta: kiedykolwiek występowała choroba płuc. Niektóre choroby płuc mogą ulec pogorszeniu podczas leczenia lekiem Gefitinib Stada. jeśli u pacjenta występowały kiedykolwiek zaburzenia czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Lek Gefitinib Stada nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Lek Gefitinib Stada a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje:
fenytoinę lub karbamazepinę (leki stosowane w padaczce), ryfampicynę (lek stosowany w gruźlicy), itrakonazol (lek stosowany w zakażeniach grzybiczych), barbiturany (leki stosowane w zaburzeniach snu), lek ziołowy zawierający dziurawiec (Hypericum perforatum, stosowany w leczeniu depresji i lęku), inhibitory pompy protonowej, leki będące antagonistami receptora H2i leki zobojętniające(stosowane w leczeniu wrzodów, niestrawności, zgagi i zmniejszające kwaśność soku żołądkowego). Leki te mogą wpływać na działanie leku Gefitinib Stada. warfarynę (tzw. doustny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w zapobieganiu zakrzepom krwi). W tym przypadku lekarz może zalecić częstsze wykonywanie badania krwi. Jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta lub pacjent nie jest pewny czy go dotyczy należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Gefitinib Stada.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub karmi piersią. Zaleca się, aby pacjentka leczona lekiem Gefitinib Stada unikała ciąży w okresie leczenia lekiem Gefitinib Stada, ponieważ może być on szkodliwy dla dziecka. Nie należy przyjmować leku Gefitinib Stada w okresie karmienia piersią ze względu na bezpieczeństwo dziecka.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów podczas stosowania tego leku może wystąpić uczucie osłabienia, należy wówczas zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn lub posługiwania się narzędziami.
Lek Gefitinib Stada zawiera laktozę Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że występuje u niego nietolerancja niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Lek Gefitinib Stada zawiera kroskarmelozę sodową i sodu laurylosiarczan Stężenie sodu w leku wynosi poniżej 1 mmol (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że lek można uznać za „wolny od sodu”.
3. Jak przyjmować lek Gefitinib Stada
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka leku to jedna tabletka (250 mg) na dobę. Lek należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku. Nie należy przyjmować leków zobojętniających (zmniejszających ilość kwasu w żołądku) w ciągu
W razie trudności z połykaniem tabletkę można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy rozpuszczać tabletek w innym płynie. Tabletki nie wolno kruszyć/rozgryzać. Wodę należy mieszać, aż tabletka rozpuści się. Może to trwać do 20 minut. Tak przygotowany płyn należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu. Aby mieć pewność, że przyjęto całą dawkę leku, ponownie napełnić szklankę wodą do połowy, zamieszać i wypić płyn.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Gefitinib Stada Jeśli została zażyta dawka większa niż zalecana należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Pominięcie zastosowania dawki leku Gefitinib Stada Sposób postępowania zależy od tego ile czasu pozostało do przyjęcia następnej dawki leku. Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało 12 godzin lub więcej, należy zażyć tabletkę tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki leku pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy zażywać pominiętej tabletki. Należy przyjąć następną tabletkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch tabletek jednocześnie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie jakichkolwiek dalszych pytań związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej objawów, należy poinformować lekarza prowadzącego tak szybko, jak jest to możliwe, gdyż może być konieczne szybkie podjęcie leczenia:
Reakcje uczuleniowe (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, ust, języka lub gardła, trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudności w oddychaniu. Ciężka duszność lub gwałtowne pogarszająca się duszność, której może towarzyszyć kaszel lub gorączka. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową chorobą płuc. To działanie niepożądane może wystąpić u około 1 pacjenta na każdych 100 leczonych lekiem Gefitinib Stada i może zagrażać życiu pacjenta. Ciężkie reakcje skórne (rzadko), obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawiają się: zaczerwienieniem skóry, bólem, owrzodzeniami, pęcherzami, złuszczaniem skóry. Może być zajęta okolica ust, nosa, oczu i narządów płciowych. Odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub ciężką biegunką, wymiotami, nudnościami lub utratą apetytu. Objawy ze strony oka (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, nadmierne łzawienie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs. Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce).
W przypadku zauważenia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych należy jak najszybciej powiadomić lekarza:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 osoby na 10) Utrata apetytu • Biegunka, wymioty, nudności, zaczerwienienie lub ból jamy ustnej • Reakcje skórne, takie jak wysypka trądzikopodobna, czasem swędząca, z suchością i (lub) pęknięciami skóry • Osłabienie • Zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego, tak zwanej aminotransferazy alaninowej w badaniach krwi; w przypadku zbyt dużej aktywności tego enzymu lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Gefitinib Stada.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10) Suchość w jamie ustnej • Suchość, zaczerwienienie lub swędzenie oczu, zaczerwienienie i bolesność powiek • Problemy z paznokciami, wypadanie włosów • Gorączka • Krwawienia (takie jak krwawienia z nosa czy krew w moczu) • Zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności enzymu wątrobowego, noszącego nazwę aminotransferazy asparaginianowej w badaniach krwi; w przypadku zbyt dużej aktywności tego enzymu lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Gefitinib Stada• Zwiększenie stężeń kreatyniny w badaniach krwi (związany z czynnością nerek), obecność białka w moczu (wykazana w badaniu moczu),
zapalenie pęcherza moczowego (uczucie pieczenia podczas oddawania moczu oraz częsta pilna potrzeba oddania moczu).
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100) Zapalenie trzustki. Objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części nadbrzusza oraz ciężkie nudności i wymioty, Perforacja przewodu pokarmowego • Zapalenie wątroby. Objawy mogą obejmować ogólne złe samopoczucie, z żółtaczką (zżółknięcie skóry i oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane występuje niezbyt często; niemniej niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 1000) Zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Może ono wyglądać jak siniec lub plamki nieblednącej pod naciskiem wysypki skórnej • Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (uczucie pieczenia podczas oddawania moczu oraz częsta nagląca potrzeba oddania moczu, z obecnością krwi w moczu).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Dotyczy to wszelkich możliwych działań niepożądanych niewymienionych w ulotce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Gefitinib Stada
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po słowach Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Gefitinib Stada Substancją czynną jest gefitynib. Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu. Inne składniki (substancje pomocnicze) to sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K-29/32, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy, makrogol 4000, talk, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172) i żelaza tlenek czarny (E172).
Jak wygląda lek Gefitinib Stada i co zawiera opakowanie Lek Gefitinib Stada dostępny jest w postaci brązowych, okrągłych, dwuwypukłych tabletek powlekanych (średnicy około 11 mm), z wybitym na jednej stronie napisem G9FB 250.
Lek Gefitinib Stada pakowany jest w blistry po 30 tabletek lub 30 x 1 tabletka. Folia blistra może być perforowana lub nieperforowana.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca Synthon Hispania, S.L. C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat Hiszpania
Synthon BV Microweg 22 Holandia
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
STADAPHARM GmbH Feodor-Lynen-Straße 35 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Holandia Gefitinib Stada 250 mg, filmomhulde tabletten Niemcy Gefitinib STADA 250 mg Filmtabletten Dania Gefitinib Stada Francja GEFITINIB EG 250 mg, comprimé pelliculé Finlandia Gefitinib STADA 250 mg kalvopäällysteiset tabletit Islandia Gefitinib STADA 250 mg Filmuhúðuð tafla Włochy GEFITINIB EG Polska Gefitinib Stada Portugalia Gefitinib Stada Szwecja Gefitinib STADA 250 mg filmdragerade tabletter Wielka Brytania Gefitinib 250 mg, film-coated tablets
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Gefitinib Stada, 250 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka zawiera 250 mg gefitynibu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 163,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka zawiera 1,9 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane (średnicy około 11 mm), z wytłoczonym na jednej stronie napisem G9FB 250.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt Gefitinib Stada jest wskazany w monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z uaktywnioną mutacją EGFR-TK (patrz punkt 4.4).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem leczniczym Gefitinib Stada powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczegoGefitinib Stada to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki leku, powinna ona zostać zażyta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczegoGefitinib Stada u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu do leczenia NDRP.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie w osoczu
nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość klirensu kreatyniny wynosi >20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny 20 ml/min są ograniczone, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2).
Pacjenci o wolnym metabolizmie leku w mechanizmie angażującym cytochrom CYP2D6 Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego u osób z genotypem CYP2D6 odpowiedzialnym za wolny metabolizm, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Modyfikacja dawki w zależności od toksyczności U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane produktu leczniczego, takie jak biegunka lub reakcje skórne, zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Gefitinib Stada w dawce 250 mg (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania produktu i rozważyć inny sposób leczenia.
Sposób podawania
Tabletka może być zażywana niezależnie od posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, przy czym nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Rozważając zastosowanie produktu leczniczego Gefitinib Stada w leczeniu NDRP zaawansowanego miejscowo lub z przerzutami, należy podjąć próbę oceny mutacji EGFR w tkance nowotworowej u wszystkich pacjentów. Jeżeli próbka guza nie nadaje się do oceny, wówczas można wykorzystać krążący DNA guza (ctDNA) uzyskany z próbki krwi (osocza).
W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń, należy korzystać tylko z pewnych, wiarygodnych i czułych testów o udowodnionej przydatności do ustalenia statusu mutacji EGFR w tkance guza lub ctDNA (patrz punkt 5.1).
Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc (ChŚP). Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach wystąpił zgon pacjenta (patrz punkt 4.8). W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów, jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem Gefitinib Stada i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc należy przerwać stosowanie produktu Gefitinib Stada i zastosować odpowiednie leczenie.
W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS>2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowana wartość OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowana wartość OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych gefitynibem lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary w przyleganiu do opłucnej (≥ 50%).
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Często obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), rzadko obserwowaną patologią było zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Istnieją pojedyncze doniesienia o niewydolności wątroby, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku poważnych zmian należy rozważyć przerwanie leczenia.
Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje, które działają pobudzająco na aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego, jednoczesne stosowanie substancji pobudzających CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericumperforatum) może zmniejszać skuteczność leczenia i należy go unikać (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów o genotypie CYP2D6 powodującym wolny metabolizm, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5).
U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5). U pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).
Produkty lecznicze, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2 mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.
Laktoza Produkt leczniczyGefitinib Stada zawiera laktozę. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Dalsze środki ostrożności Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub anoreksji, ponieważ mogą one pośrednio prowadzić do odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8).
Pacjentów zgłaszających objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące zapalenie rogówki, takie jak ostry epizod lub nasilenie: zmian zapalnych w obrębie oka, łzawienia, nadwrażliwości na światło, nieostrego widzenia, bólu i (lub) zaczerwienienia oka należy niezwłocznie kierować do okulisty.
W przypadku potwierdzenia wrzodziejącego zapalenia rogówki leczenie gefitynibem należy przerwać, a jeżeli objawy nie ustąpią lub powrócą po ponownym rozpoczęciu leczenia gefitynibem, należy rozważyć trwałe odstawienie gefitynibu.
W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z noworozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku wystąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego.
U pacjentów przyjmujących gefitynib zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to skojarzone z innymi znanymi czynnikami ryzyka, w tym produktami towarzyszącymi, takimi jak steroidy lub produkty z grupy NLPZ, owrzodzeniem przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiekiem, paleniem tytoniu lub przerzutami do jelita w miejscu perforacji.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Gefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (głównie) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450.
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu Wyniki badań in vitro wykazują, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne.
Substancje, które hamują cytochrom CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Wzrost ten może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Wzrost ten może być jeszcze większy u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie.
Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem przez cytochrom CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym
inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność gefitynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum)). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) o 83% (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność gefitynibu. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ≥ 5, u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) dla gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksem terapeutycznym.
Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane.
Inne potencjalne interakcje U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczegoGefitinib Stada nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia gefitynibem (patrz punkt 4.3)
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według Wspólnej Skali Toksyczności - Common Toxicity Criteria, CTC). U około 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.
U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzano przypadki zgonów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 zostały podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożądanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów leczonych gefitynibem).
Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.
Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane podzielone według układów narządów oraz częstości występowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo częste Anoreksja, łagodna do umiarkowanej (1. lub 2. stopnia CTC). Zaburzenia oka Częste Zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodna (1. stopnia CTC). Niezbyt częste Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe Częste Krwawienia, takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częste Śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia według CTC). Stwierdzano przypadki zgonów. Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo częste Biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub
2. stopnia według CTC).
Wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub2. stopnia według CTC).
Nudności, głównie łagodne (1. stopnia według CTC). Zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia według CTC). Częste Odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia. Suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia według CTC). Niezbyt częste Zapalenie trzustki; Perforacja przewodupokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo częste Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane. Częste Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego. Niezbyt częste Zapalenie wątroby**. Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej Bardzo częste Reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia), wysypka krostkowa, czasami swędząca, z suchością skóry, w tym pęknięcia skóry, na podłożu rumienia. Częste Zaburzenia płytki paznokciowej. Łysienie. Reakcje uczuleniowe (1,1%), w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka. Rzadkie Zaburzenia pęcherzowe skóry, w tym martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumień wielopostaciowy. Zapalenie naczyń skóry. Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego
Częste Bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych. Białkomocz. Zapalenie pęcherza moczowego. Rzadkie Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólnoustrojowe i zaburzenia w miejscu podania leku Bardzo częste Osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia według CTC). Częste Gorączka. Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnosi się do pacjentów ze zmianą o 2 lub więcej stopni w skali CTC dla poszczególnych badań. * To działanie niepożądane może występować łącznie z suchością w innych lokalizacjach (głównie skóry) po zastosowaniu gefitynibu. **W tym pojedyncze doniesienia o niewydolności wątroby, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.
Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu; w grupie docetakselu 8 pacjentów [1,1%]. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon.
W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon.
W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%.
W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną karboplatyna z paklitaksel w leczeniu pierwszego
rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną z paklitakselem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. W jednym z badań ograniczona liczba pacjentów co tydzień otrzymywała lek w dawkach od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na gefitynib nie rosła wraz ze wzrostem dawki, zdarzenia niepożądane w większości przypadków miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i mieściły się w znanym profilu bezpieczeństwa gefitynibu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory kinazy proteinowej; kod ATC: L01XE02
Mechanizm działania i wynik działania farmakodynamicznego Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor EGF) i jego receptor (ang. Epidermał Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Mutacja aktywująca EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów.
Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR niezależnie od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie.
Dla częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje egzonu 19; L858R) istnieją mocne dane dotyczące odpowiedzi na leczenie, potwierdzające wrażliwość na gefitynib; na przykład wartość wskaźnika HR dla przeżycia wolnego od progresji choroby, dla porównania gefitynibu z dwuskładnikowym schematem chemioterapii, wyniosła 0,489 (95% CI: 0,336, 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na gefitynib są bardziej skąpe w przypadku pacjentów, których nowotwory zawierają rzadsze mutacje; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q i S7681 są mutacjami uwrażliwiającymi natomiast samodzielna mutacja T790M lub samodzielne insercje w egzonie 20 leżą u podłoża mechanizmów oporności guza.
Oporność W przypadku większości guzów NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR ostatecznie rozwija się oporność na leczenie gefitynibem, przy czym mediana czasu do progresji choroby wynosi 1 rok. W około 60% przypadków oporność wiąże się z wtórną mutacją T790M i wówczas jako opcję terapeutyczną kolejnego rzutu można brać pod uwagę leki z grupy TKI ukierunkowane na mutację T790M EGFR. Inne potencjalne mechanizmy powstawania oporności opisywane po leczeniu lekami blokującymi sygnalizację EGFR obejmują sygnalizację oboczną, np. amplifikację genów HER2 i MET oraz mutacje genu PIK3CA. W 5-10% przypadków opisywano także zmianę fenotypu nowotworu na drobnokomórkowego raka płuca.
Krążący DNA nowotworu (circulating tumour DNA; ctDNA) W badaniu IFUM status mutacji oceniano w próbkach guza i w próbkach ctDNA uzyskanych z osocza za pomocą zestawu Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). U 652 pacjentów spośród 1060 poddanych ocenie przesiewowej zarówno próbki ctDNA, jak i próbki guza kwalifikowały się do oceny. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia mutacji w próbkach guza i ctDNA wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%) a u pacjentów, u których dodatni wynik uzyskano tylko w próbkach guza - 60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Podsumowanie wyjściowego statusu mutacji w próbkach guza i ctDNA u wszystkich pacjentów poddanych ocenie przesiewowej, u których obie próbki kwalifikowały się do oceny. Miara Definicja Badanie IFUM; odsetek % (CI) Bada nie IFU M; N Czułość Odsetek guzów M+ z jednoczesnym wynikiem M+ dla ctDNA 65,7 (55,8, 74,7) 105 Swoistość Odsetek guzów M- z jednoczesnym wynikiem M- dla ctDNA 99,8 (99,0, 100,0) 547
Te dane są zgodne z zaplanowaną z góry analizą eksploracyjną podgrupy japońskiej w badaniu IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizymutacji EGFR z użyciem zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA uzyskany z surowicy, a nie z osocza (N= 86). W tym badaniu czułość wyniosła 43,1%, swoistość - 100%.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie pierwszego rzutu Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji 1
którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili ≤ 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).
1
Tabela 3 Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną z paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% przedział ufności dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie wolne od progresji (PFS), a,b
Przeżycie całkowite ab
Wszyscy pacjenci 1217 43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p< 0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs 17,4m p = 0,1087
Z mutacją EGFR 261 71,2 % vs 47,3% [12,0%; 34,9%] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p< 0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs 23,5% [-32,5%; -13,3%] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p< 0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs 12,7 m Nieznany status mutacji EGFR [7,3%; 20,6%] HR 0,68 [0,58 do 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p< 0,0001 HR 0,82 [0,70 do 0,96] 18,9 m vs 17,2 m a Przedstawiono wartości dla produktu gefitynib vs karboplatyna z paklitaksel. b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka. N - liczba pacjentów zrandomizowanych. HR - współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu)
Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną z paklitakselem (patrz tabela 4).
Tabela 4 Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną z paklitakselem w badaniu IPASS Populacja N Odsetek przypadków poprawy w skali FACT-L QoL a
% Odsetek przypadków poprawy objawów w skali LCS a
Wszyscy pacjenci 1151 (48,0% vs 40,8%) p = 0,0148 (51,5% vs 48,5%) p = 0,3037 Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs 44,5%) p< 0,0001 (75,6% vs 53,9%) p = 0,0003 Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs 36,3%) p = 0,0021 (20,2% vs 47,5%) p = 0,0002 Indeks wyników badania (Trial Outcome Index; TOI) potwierdzał wyniki FACT-L i LCS a Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna z paklitaksel. N liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia. QoL jakość życia. FACT-L czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego - płuca (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy - Lung) LCS podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)
W badaniu IPASS wykazano przewagę gefitynibu w odniesieniu do PFS, ORR, QoL i złagodzenia objawów przy braku istotnej różnicy przeżycia całkowitego w porównaniu do schematu karboplatyna z paklitakselem u nieleczonych uprzednio pacjentów z NDRP zaawansowanym miejscowo lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami kinazy tyrozynowej EGFR w komórkach guza.
Pacjenci uprzednio leczeni Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m 2 )w odniesieniu do przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych (patrz Tabela 5).
Tabela 5 Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a
Czas przeżycia wolny od progresji a,b
Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie całkowite a,b
Wszyscy pacjenci [-1,5%; 4,5%] HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p = 0,4658 HR 1,020 [0,905, 1,150] c
7,6 m vs 8,0 m p = 0,7332 mutacja EGFR - wynik dodatni [-8,2%; 46,0%] HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p = 0,0012 HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p = 0,6043 mutacja EGFR - wynik ujemny [-10,5%; 4,4%] HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p = 0,1353 HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p = 0,9131 Populacja azjatycka c
[3,1%; 19,2%] HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p = 0,1746 HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p = 0,7711 Populacja nieazjatycka [-4,3%; 2,0%] HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p = 0,1041 HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p = 0,9259 a Przedstawiono wartości dla porównania gefitynib vs docetaksel b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to 96% przedział ufności dla przeżycia całkowitego HR w całej populacji, w pozostałych przypadkach 95% przedziały ufności dla HR c przedział ufności w całości poniżej marginesu co najmniej równoważności (non-inferiority) wynoszącego 1,154 N liczba pacjentów zrandomizowanych HR współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu)
Ryciny 1 i 2 Wyniki w zakresie skuteczności leczenia w podgrupach populacji pacjentów nieazjatyckich badania INTEREST (N pacjentów = liczba pacjentów zrandomizowanych)
Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 cykle chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni cykl leczenia. Schemat „gefitynib + najlepsza opieka podtrzymująca” porównano ze schematem „placebo + najlepsza opieka podtrzymująca”. Gefitynib nie przedłużał przeżycia w całej populacji. Wyniki przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz tabela 6).
Tabela 6 Wyniki skuteczności leczenia gefitynibem w porównaniu z placebo w badaniu ISEL Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i 95% przedział ufności dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia a
Czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia a,b
Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie całkowite a,b,c
Wszyscy pacjenci 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%; 8,8%] HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p = 0,0006 HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs 5,1 m p = 0,0871 Mutacja EGFR wynik dodatni [-15,1%; 61,4%] HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs 3,8m p = 0,7382 HR NC
NR vs 4,3 m Mutacja EGFR wynik ujemny [-5,6%; 7,3%] HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 Osoby nigdy nie palące [12,3 %; 24,0 %] HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs 2,8 m p< 0,0001 HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 Osoby palące (kiedykolwiek) [1,4%; 5,7%] HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 m vs 2,6 m p=0,0707 HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p = 0,2420 Populacja azjatycka d
[4,0 %; 15,8 %] HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p = 0,0084 HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p = 0,0100 Populacja nieazjatycka [3,5%; 7,9%] HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p = 0,0197 HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p = 0,2942 a Przedstawiono wartości dla gefitynibu w porównaniu z placebo. b „m” oznacza medianę w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95 %dla współczynnika ryzyka. c Stratyfikowany test log-rank dla całej populacji; w pozostałych przypadkach model proporcjonalnego ryzyka Coxa. d W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszono się do rasy a nie do miejsca urodzenia. N Liczba pacjentów zrandomizowanych NC Współczynnik ryzyka dla przeżycia całkowitego nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń. NR Nie osiągnięto. HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza przewagę gefitynibu). Badanie IFUM to jednoramienne, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w grupie pacjentów rasy kaukaskiej (n=106) chorujących na NDRP z dodatnim wynikiem oznaczenia aktywującej, uwrażliwiającej mutacji EGFR mające na celu potwierdzenie, że aktywność gefitynibu jest podobna w populacjach kaukaskiej i azjatyckiej. Według oceny badacza wartość ORR wyniosła 70%, a mediana PFS - 9,7 miesiąca. Te dane są podobne do danych podanych w badaniu IPASS.
Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna W analizie badań klinicznych nad gefitynibem*, obejmującej 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność mutacji EGFR okazał się być
brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
Tabela 7 Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy kaukaskiej*. Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Prawdopodobieństwo występowania mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5 % ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)) Osoby palące tytoń < 0,0001 6,5 raza większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły mutacja (M+) występuje u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących i u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących Histologia < 0,0001 prawdopodobieństwo 4,4 raza większe u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym mutacja (M+) występuje u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym i u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym Płeć 0,0397 prawdopodobieństwo 1,7 raza większe u kobiet niż u mężczyzn mutacja (M+) występuje u 40/235 (17%) kobiet i u 35/551 (6%) mężczyzn *na podstawie następujących badań klinicznych: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów chorujących na nowotwór wynosi 59%. Posiłki nie wpływają istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47%, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkt 4.4 i 4.5).
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się z albuminami osocza i kwaśną alfa 1-glikoproteiną.
Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pgp odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.
Metabolizm Dane z badań in vitro wskazują, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biorącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.
Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.
U ludzi gefitynib jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono pięć metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-demetylowany gefitynib, który ma 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w działaniu klinicznym gefitynibu.
W badaniach in vitro wykazano, że O-demetylowany gefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Rola CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem enzymu CYP2D6. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych
stężeń O-demetylowanego gefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.
Eliminacja Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.
Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2- do 8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2- do 3-krotnie większe, przez cały okres 24 godzin między kolejnymi dawkami.
Szczególne grupy pacjentów W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby W otwartym badaniu I fazy przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją u osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib. U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.
Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (sklasyfikowane zgodnie z Common Toxicity Criteria, w oparciu o stwierdzone na początku badania wartości AST, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (CmaxSS), ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24SS), były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane u zwierząt po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej: zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, martwica brodawek nerkowych, martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych.
Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące repolaryzację mięśnia serca (np. odcinek QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem.
U szczurów po dawce 20 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.
Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg/dobę) nie wpływał na rozwój płodów, jednak u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek. Stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów.
Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego C-14 gefitynibu stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż krwi.
Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego.
W trwającym 2-lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg/dobę). Występowanie gruczolaka wątroby obserwowano także u myszy w trwającym 2 lata badaniu, gdzie stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki, u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej. Dawki nie wywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników.
Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-29/32 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian
Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister OPA/Aluminium/PVC-Aluminium, perforowany lub nieperforowany.
Opakowania zawierające 30 lub 30 x 1 tabletka. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: