Amlosatin
Amlodipinum + Atorvastatinum
Tabletki powlekane 5 mg + 20 mg | Amlodipinum 5 mg + Atorvastatinum 20 mg
Salutas Pharma GmbH, Niemcy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane Amlodipinum + Atorvastatinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Amlosatin jest lekiem złożonym, zawierającym dwie substancje czynne: amlodypinę i atorwastatynę.
Lek jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną przyjmowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w leku złożonym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jednym z niżej wymienionych współistniejących zaburzeń: - zwiększenie stężenia cholesterolu (tzw. pierwotna hipercholesterolemia) lub jednoczesne zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów (tzw. hiperlipidemia złożona lub mieszana) - zwiększenie stężenia cholesterolu o podłożu dziedzicznym (tzw. hipercholesterolemia homozygotyczna).
Lek Amlosatin nie jest przeznaczony do stosowania w leczeniu początkowym. Jeśli pacjent rozpoczyna stosowanie leku Amlosatin, powinien przerwać przyjmowanie osobnych leków zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Podczas leczenia należy kontynuować stosowanie standardowej diety mającej na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Lekarz przepisuje lek Amlosatin jeśli uzna, że stosowanie obu substancji czynnych będzie korzystne dla pacjenta lub jeśli pacjent przyjmuje już leki zawierające te substancje czynne.
Kiedy nie stosować leku Amlosatin jeśli pacjent ma uczulenie na amlodypinę lub inne leki z grupy pochodnych dihydropirydyny (tzw. antagoniści kanałów wapniowych), na atorwastatynę lub inne statyny (leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia lipidów we krwi) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie krwi; jeśli u pacjenta stwierdzono wstrząs, w tym wstrząs sercopochodny (stan, w którym serce nie może dostarczyć odpowiedniej ilości krwi do organizmu); jeśli pacjent ma znaczne zwężenie zastawki aortalnej (stenozę aortalną); jeśli pacjent ma pewnego rodzaju niewydolność serca po przebytym zawale serca; jeśli pacjent ma lub kiedykolwiek miał chorobę wątroby; jeśli u pacjenta stwierdzono w przeszłości niewyjaśnione nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; jeśli pacjentka jest w ciąży, usiłuje zajść w ciążę; jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej antykoncepcji; jeśli pacjentka karmi piersią; jeśli pacjent jednocześnie stosuje glekaprewir z pibrentaswirem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C; jeśli pacjent przyjmuje itrakonazol, ketokonazol i telitromycynę.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Amlosatin należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: • pacjent ma niewydolność serca • pacjent przebył niedawno zawał mięśnia sercowego • pacjent ma znacznie zwiększone ciśnienie krwi (przełom nadciśnieniowy) • pacjent ma zaburzenia czynności wątroby • pacjent ma chorobę nerek • pacjent ma niedoczynność tarczycy • pacjent miał w przeszłości nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, bądź problemy dotyczące mięśni występowały w przeszłości u jego krewnych • u pacjenta występowały problemy dotyczące mięśni podczas wcześniejszego stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów we krwi (np. innych statyn lub fibratów) • pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu • pacjent miał w przeszłości chorobę wątroby • pacjent ma ponad 70 lat • u pacjenta wystąpił w przeszłości udar z krwawieniem do mózgu lub stwierdzono u niego obecność w mózgu niewielkiej ilości płynu z poprzedniego udaru • pacjent ma cukrzycę lub istnieje niego ryzyko rozwoju cukrzycy Podczas stosowania leku Amlosatin pacjent będzie pozostawał pod ścisłą kontrolą lekarza. Ryzyko rozwoju cukrzycy może dotyczyć osób z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. • pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych leków: ketokonazol, itrakonazol (leki stosowane w leczeniu zakażenia grzybiczego), telitromycyna (antybiotyk) • pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek zawierający kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażenia bakteryjnego). Stosowanie kwasu fusydowego z lekiem Amlosatin może spowodować ciężkie zaburzenia dotyczące mięśni (rabdomioliza). • u pacjenta stwierdzono ciężką niewydolność oddechową.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, przed rozpoczęciem stosowania leku Amlosatin (i prawdopodobnie w trakcie leczenia) lekarz zaleci wykonanie badania krwi w celu oceny ryzyka działań niepożądanych dotyczących mięśni. Wiadomo, że ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (rozpadu komórek mięśniowych), zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania niektórych leków (patrz niżej „Amlosatin a inne leki”).
Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stale odczuwa osłabienie mięśni. Do zdiagnozowania tych objawów i ich leczenia może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych badań i przyjmowanie leków.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Amlosatin u dzieci i młodzieży.
Amlosatin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Niektóre leki i Amlosatin mogą wzajemnie wpływać na swoje działanie. Taki rodzaj interakcji może być przyczyną mniejszej skuteczności jednego lub obu leków. Może również zwiększyć się ryzyko wystąpienia lub nasilenia działań niepożądanych, w tym bardzo poważnego uszkodzenia mięśni znanego jako rabdomioliza (opisana w punkcie 4): • niektóre antybiotyki (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych), np. ryfampicyna lub tzw. antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna) lub niektóre inne leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (m.in. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol); • kwas fusydowy: Jeśli w leczeniu zakażenia bakteryjnego pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy, konieczne jest przerwanie przyjmowania leku Amlosatin. Lekarz poinformuje pacjenta, kiedy będzie mógł bezpiecznie wznowić stosowanie leku Amlosatin. Przyjmowanie leku Amlosatin z kwasem fusydowym może rzadko prowadzić do osłabienia mięśni, ich tkliwości lub bólu (rabdomioliza). Więcej informacji na temat rabdomiolizy znajduje się w punkcie 4. • leki regulujące stężenie lipidów: fibraty (np. gemfibrozyl) lub kolestypol; • leki regulujące nieprawidłowy rytm serca (leki przeciwarytmiczne), np. digoksyna, amiodaron, werapamil, diltiazem; • leki zmieniające sposób działania układu odpornościowego, np. cyklosporyna, takrolimus; • leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir, lopinawir, azatanawir, indynawir, sakwinawir, fosamprewir, darunawir, nelfinawir, efawirenz, delawirdyna, połączenie typranawiru z rytonawirem; • leki stosowane w leczeniu depresji, np. imipramina; • leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, np. neuroleptyki; • leki stosowane w niewydolności serca, np. leki beta-adrenolityczne („beta-blokery”); • leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, np. antagoniści receptora angiotensyny II, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i leki moczopędne; • leki alfa-adrenolityczne stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i chorób gruczołu krokowego (np. prozasyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna); • syldenafil (lek stosowany w zaburzeniach wzwodu); • dantrolen i baklofen (leki zwiotczające mięśnie); • streroidy; • ziele dziurawca (Hypericum perforatum); • ezetymib (lek zmniejszający stężenie cholesterolu); • warfaryna (lek zmniejszający krzepliwość krwi); • doustne środki antykoncepcyjne; • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy stosowany w leczeniu padaczki); • cymetydyna (lek stosowany w leczeniu zgagi i wrzodów trawiennych); • fenazon (lek przeciwbólowy); • kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej); • boceprewir, telaprewir oraz lek złożony zawierający elbaswir z grazoprewirem (leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C); • leki zobojętniające sok żołądkowy (zawierające glin lub magnez i stosowane w leczeniu niestrawności); • tetrakozaktyd (środek stosowany w diagnostyce); • amifostin (lek stosowany w leczeniu raka); • syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus.
Amlosatin z jedzeniem, piciem i alkoholem Amlosatin można przyjmować o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
Sok grejpfrutowy Podczas przyjmowania leku Amlosatin nie należy pić soku grejpfrutowego ani jeść grejpfrutów, gdyż mogą one zmieniać działanie leku.
Alkohol Podczas przyjmowania tego leku należy unikać picia nadmiernej ilości alkoholu (patrz ”Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Kobiety w ciąży lub usiłujące zajść w ciążę nie mogą stosować leku Amlosatin.
Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek Amlosatin muszą stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.
Nie wolno stosować leku Amlosatin podczas karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Amlosatin może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa nudności, zawroty głowy, zmęczenie lub ból głowy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi.
Lek Amlosatin zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Dorośli Dawkę leku ustala lekarz. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki.
Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Lek można przyjmować o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub bez. Należy jednak starać się przyjmować tabletkę o tej samej porze każdego dnia.
Należy przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących diety, zwłaszcza w przypadku diety z ograniczeniem tłuszczów. Należy unikać palenia tytoniu i regularnie wykonywać ćwiczenia fizyczne.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Amlosatin Przyjęcie zbyt dużej ilości tabletek może spowodować znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, nawet do niebezpiecznie niskich wartości. Mogą wystąpić zawroty głowy, oszołomienie, omdlenie lub osłabienie. Znaczne obniżenie ciśnienia krwi może wywołać wstrząs. Skóra pacjenta może być chłodna i wilgotna, możliwa jest utrata przytomności. Należy skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. Należy zabrać ze sobą pozostałe tabletki, ich opakowanie lub pełne pudełko, aby personel szpitala mógł łatwo rozpoznać, jaki lek został przedawkowany.
Pominięcie przyjęcia dawki leku Amlosatin Jeśli pacjent zapomni przyjąć tabletkę, powinien następną dawkę przyjąć o właściwej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Amlosatin Nie wolno przerywać przyjmowania leku Amlosatin bez zalecenia lekarza.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych ciężkich działań niepożądanych lub objawów, należy przerwać przyjmowanie tabletek i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala.
Niezbyt często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób • nieprawidłowa czynność serca • zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców z bardzo złym samopoczuciem • zapalenie wątroby, które może spowodować zażółcenie skóry i oczu, nudności, utratę apetytu i ciemne zabarwienie moczu.
Rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, warg, języka i gardła (który może być przyczyną dużych trudności w oddychaniu i połykaniu) i pokrzywka (obrzęk naczynioruchowy, obrzęk Quinkego). • Ciężka choroba przebiegająca ze znacznym łuszczeniem się i obrzękiem skóry, silnym świądem, powstawaniem pęcherzy na skórze, wargach, w jamie ustnej, w obrębie oczu, narządów płciowych i z gorączką. Wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, zwłaszcza na dłoniach lub podeszwach stóp z możliwością powstania pęcherzy (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy). • Osłabienie, tkliwość, ból lub zerwanie mięśni lub czerwonobrunatne zabarwienie moczu. Jeśli występują jednocześnie ze złym samopoczuciem lub wysoką gorączką, mogą być spowodowane nieprawidłowym rozpadem mięśni (rabdomioliza). Taki rozpad mięśni nie zawsze ustępuje nawet po odstawieniu atorwastatyny i może zagrażać życiu oraz prowadzić do problemów z nerkami.
Bardzo rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób • Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności w oddychaniu lub zawroty głowy (anafilaksja). • Zawał serca. • Objawy, które mogą wskazywać na ciężkie zaburzenia czynności wątroby, takie jak zażółcenie skóry lub oczu, uczucie zmęczenia lub osłabienia, ciemne zabarwienie moczu lub odbarwione stolce, utrata apetytu i niespodziewane lub nietypowe krwawienie albo powstawanie siniaków. • Zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia dotyczące stawów i działanie na komórki krwi).
Inne możliwe działania niepożądane leku Amlosatin
Bardzo często: mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób • obrzęk (zatrzymanie płynów)
Często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób • reakcje alergiczne • bóle głowy, zawroty głowy, senność (zwłaszcza na początku leczenia), zmęczenie • osłabienie • zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy) • zapalenie błony śluzowej nosa, ból gardła, krwawienie z nosa • nudności, ból żołądka, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka, zaparcie, gazy) • ból mięśni i stawów, kurcze mięśni, ból pleców, obrzęk kostek lub innych stawów, ból nóg i rąk • zwiększenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni w dalszym ciągu uważnie kontrolować stężenie cukru we krwi), zwiększenie aktywności kinazy keratynowej we krwi, wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby • kołatanie serca • duszność • zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)
Niezbyt często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób • utrata apetytu • zmniejszenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni w dalszym ciągu uważnie kontrolować stężenie cukru we krwi) • zaburzenia snu, koszmary senne, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja, drżenie, uszkodzenie nerwów czuciowych (osłabione czucie, drętwienie lub mrowienie) w kończynach, utrata pamięci • niewyraźnie widzenie, brzęczenie lub szmer w uszach • omdlenie, niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie tętnicze) • kichanie i (lub) katar w wyniku zapalenia błony śluzowej nosa (nieżyt nosa), kaszel • suchość w jamie ustnej, zaburzenia smaku, odbijanie się, wymioty • wypadanie włosów, powstawanie siniaków lub małych wybroczyn pod skórą (plamica), odbarwienie skóry, wysypka skórna lub świąd, pokrzywka, nadmierne pocenie się • ból szyi, osłabienie mięśni • zaburzenia dróg moczowych (w tym wydalanie dużych ilości moczu w nocy i częstsze oddawanie moczu), impotencja, powiększenie piersi u mężczyzn • złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból • obrzęk rąk lub stóp • obecność białych krwinek w moczu • ból w górnej i dolnej części brzucha
Rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób • zmniejszenie liczby płytek krwi • splątanie • neuropatia obwodowa (choroba układu nerwowego, która może spowodować osłabienie mięśni, mrowienie lub drętwienie) • zażółcenie skóry i białkówek oczu (zastój żółci) • ciężkie zapalenie mięśni, silny ból lub kurcze mięśni, które bardzo rzadko mogą prowadzić do rabdomiolizy (rozpad komórek mięśniowych) • zapalenie ścięgien, uszkodzenie ścięgien • ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa)
Bardzo rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób • zmniejszenie liczby krwinek białych • sztywność lub nadmierne napięcie mięśni • zapalenie małych naczyń krwionośnych • utrata słuchu • ból żołądka (zapalenie błony śluzowej żołądka), obrzęk dziąseł (przerost dziąseł) • zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych • bardzo silne zaczerwienienie i złuszczanie się skóry (złuszczające zapalenie skóry) • zwiększona wrażliwość na światło (fotowrażliwość) • zwiększone stężenie cukru we krwi
Częstość nieznana: częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych • utrzymujące się osłabienie mięśni • drżenie, usztywniona postawa, maskowata twarz, spowolnione ruchy i szurający chód, niestabilny chód
Działania niepożądane, które notowano po zastosowaniu niektórych statyn (leków tego samego rodzaju, co atorwastatyna): • zaburzenia seksualne • problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) skrócenie oddechu lub gorączka • cukrzyca: jej rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem tętniczym. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie kontrolował stan pacjenta.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym pudełku po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Amlosatin • Substancjami czynnymi leku są amlodypina i atorwastatyna Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.
• Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna (typ 1), celuloza mikrokrystaliczna (typ 2), magnezu węglan, ciężki, sodu laurylosiarczan, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa, mannitol, magnezu tlenek, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Otoczka biała - alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000, talk.
Jak wygląda lek Amlosatin i co zawiera opakowanie Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 16 mm.
Tabletki powlekane pakowane tsą w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 28, 30, 50, 90 lub 100 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Wytwórca Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179, Barleben, Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. +48 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 06/2020
Logo Sandoz
Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane Amlodipinum + Atorvastatinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Amlosatin i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Amlosatin
3. Jak stosować lek Amlosatin
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Amlosatin
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Amlosatin i w jakim celu się go stosuje
Amlosatin jest lekiem złożonym, zawierającym dwie substancje czynne: amlodypinę i atorwastatynę.
Lek jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną przyjmowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w leku złożonym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jednym z niżej wymienionych współistniejących zaburzeń: - zwiększenie stężenia cholesterolu (tzw. pierwotna hipercholesterolemia) lub jednoczesne zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów (tzw. hiperlipidemia złożona lub mieszana) - zwiększenie stężenia cholesterolu o podłożu dziedzicznym (tzw. hipercholesterolemia homozygotyczna).
Lek Amlosatin nie jest przeznaczony do stosowania w leczeniu początkowym. Jeśli pacjent rozpoczyna stosowanie leku Amlosatin, powinien przerwać przyjmowanie osobnych leków zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Podczas leczenia należy kontynuować stosowanie standardowej diety mającej na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Lekarz przepisuje lek Amlosatin jeśli uzna, że stosowanie obu substancji czynnych będzie korzystne dla pacjenta lub jeśli pacjent przyjmuje już leki zawierające te substancje czynne.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Amlosatin
Kiedy nie stosować leku Amlosatin jeśli pacjent ma uczulenie na amlodypinę lub inne leki z grupy pochodnych dihydropirydyny (tzw. antagoniści kanałów wapniowych), na atorwastatynę lub inne statyny (leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia lipidów we krwi) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie krwi; jeśli u pacjenta stwierdzono wstrząs, w tym wstrząs sercopochodny (stan, w którym serce nie może dostarczyć odpowiedniej ilości krwi do organizmu); jeśli pacjent ma znaczne zwężenie zastawki aortalnej (stenozę aortalną); jeśli pacjent ma pewnego rodzaju niewydolność serca po przebytym zawale serca; jeśli pacjent ma lub kiedykolwiek miał chorobę wątroby; jeśli u pacjenta stwierdzono w przeszłości niewyjaśnione nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; jeśli pacjentka jest w ciąży, usiłuje zajść w ciążę; jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej antykoncepcji; jeśli pacjentka karmi piersią; jeśli pacjent jednocześnie stosuje glekaprewir z pibrentaswirem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C; jeśli pacjent przyjmuje itrakonazol, ketokonazol i telitromycynę.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Amlosatin należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: • pacjent ma niewydolność serca • pacjent przebył niedawno zawał mięśnia sercowego • pacjent ma znacznie zwiększone ciśnienie krwi (przełom nadciśnieniowy) • pacjent ma zaburzenia czynności wątroby • pacjent ma chorobę nerek • pacjent ma niedoczynność tarczycy • pacjent miał w przeszłości nawracające lub niewyjaśnione bóle mięśniowe, bądź problemy dotyczące mięśni występowały w przeszłości u jego krewnych • u pacjenta występowały problemy dotyczące mięśni podczas wcześniejszego stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów we krwi (np. innych statyn lub fibratów) • pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu • pacjent miał w przeszłości chorobę wątroby • pacjent ma ponad 70 lat • u pacjenta wystąpił w przeszłości udar z krwawieniem do mózgu lub stwierdzono u niego obecność w mózgu niewielkiej ilości płynu z poprzedniego udaru • pacjent ma cukrzycę lub istnieje niego ryzyko rozwoju cukrzycy Podczas stosowania leku Amlosatin pacjent będzie pozostawał pod ścisłą kontrolą lekarza. Ryzyko rozwoju cukrzycy może dotyczyć osób z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. • pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych leków: ketokonazol, itrakonazol (leki stosowane w leczeniu zakażenia grzybiczego), telitromycyna (antybiotyk) • pacjent otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatnich 7 dni doustnie lub we wstrzyknięciu lek zawierający kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażenia bakteryjnego). Stosowanie kwasu fusydowego z lekiem Amlosatin może spowodować ciężkie zaburzenia dotyczące mięśni (rabdomioliza). • u pacjenta stwierdzono ciężką niewydolność oddechową.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, przed rozpoczęciem stosowania leku Amlosatin (i prawdopodobnie w trakcie leczenia) lekarz zaleci wykonanie badania krwi w celu oceny ryzyka działań niepożądanych dotyczących mięśni. Wiadomo, że ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni, np. rabdomiolizy (rozpadu komórek mięśniowych), zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania niektórych leków (patrz niżej „Amlosatin a inne leki”).
Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stale odczuwa osłabienie mięśni. Do zdiagnozowania tych objawów i ich leczenia może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych badań i przyjmowanie leków.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Amlosatin u dzieci i młodzieży.
Amlosatin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Niektóre leki i Amlosatin mogą wzajemnie wpływać na swoje działanie. Taki rodzaj interakcji może być przyczyną mniejszej skuteczności jednego lub obu leków. Może również zwiększyć się ryzyko wystąpienia lub nasilenia działań niepożądanych, w tym bardzo poważnego uszkodzenia mięśni znanego jako rabdomioliza (opisana w punkcie 4): • niektóre antybiotyki (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych), np. ryfampicyna lub tzw. antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna) lub niektóre inne leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (m.in. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol); • kwas fusydowy: Jeśli w leczeniu zakażenia bakteryjnego pacjent musi przyjmować doustnie kwas fusydowy, konieczne jest przerwanie przyjmowania leku Amlosatin. Lekarz poinformuje pacjenta, kiedy będzie mógł bezpiecznie wznowić stosowanie leku Amlosatin. Przyjmowanie leku Amlosatin z kwasem fusydowym może rzadko prowadzić do osłabienia mięśni, ich tkliwości lub bólu (rabdomioliza). Więcej informacji na temat rabdomiolizy znajduje się w punkcie 4. • leki regulujące stężenie lipidów: fibraty (np. gemfibrozyl) lub kolestypol; • leki regulujące nieprawidłowy rytm serca (leki przeciwarytmiczne), np. digoksyna, amiodaron, werapamil, diltiazem; • leki zmieniające sposób działania układu odpornościowego, np. cyklosporyna, takrolimus; • leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir, lopinawir, azatanawir, indynawir, sakwinawir, fosamprewir, darunawir, nelfinawir, efawirenz, delawirdyna, połączenie typranawiru z rytonawirem; • leki stosowane w leczeniu depresji, np. imipramina; • leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, np. neuroleptyki; • leki stosowane w niewydolności serca, np. leki beta-adrenolityczne („beta-blokery”); • leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, np. antagoniści receptora angiotensyny II, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i leki moczopędne; • leki alfa-adrenolityczne stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i chorób gruczołu krokowego (np. prozasyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna); • syldenafil (lek stosowany w zaburzeniach wzwodu); • dantrolen i baklofen (leki zwiotczające mięśnie); • streroidy; • ziele dziurawca (Hypericum perforatum); • ezetymib (lek zmniejszający stężenie cholesterolu); • warfaryna (lek zmniejszający krzepliwość krwi); • doustne środki antykoncepcyjne; • styrypentol (lek przeciwdrgawkowy stosowany w leczeniu padaczki); • cymetydyna (lek stosowany w leczeniu zgagi i wrzodów trawiennych); • fenazon (lek przeciwbólowy); • kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej); • boceprewir, telaprewir oraz lek złożony zawierający elbaswir z grazoprewirem (leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C); • leki zobojętniające sok żołądkowy (zawierające glin lub magnez i stosowane w leczeniu niestrawności); • tetrakozaktyd (środek stosowany w diagnostyce); • amifostin (lek stosowany w leczeniu raka); • syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus.
Amlosatin z jedzeniem, piciem i alkoholem Amlosatin można przyjmować o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
Sok grejpfrutowy Podczas przyjmowania leku Amlosatin nie należy pić soku grejpfrutowego ani jeść grejpfrutów, gdyż mogą one zmieniać działanie leku.
Alkohol Podczas przyjmowania tego leku należy unikać picia nadmiernej ilości alkoholu (patrz ”Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Kobiety w ciąży lub usiłujące zajść w ciążę nie mogą stosować leku Amlosatin.
Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek Amlosatin muszą stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.
Nie wolno stosować leku Amlosatin podczas karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Amlosatin może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa nudności, zawroty głowy, zmęczenie lub ból głowy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi.
Lek Amlosatin zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Amlosatin
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Dorośli Dawkę leku ustala lekarz. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki.
Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Lek można przyjmować o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub bez. Należy jednak starać się przyjmować tabletkę o tej samej porze każdego dnia.
Należy przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących diety, zwłaszcza w przypadku diety z ograniczeniem tłuszczów. Należy unikać palenia tytoniu i regularnie wykonywać ćwiczenia fizyczne.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Amlosatin Przyjęcie zbyt dużej ilości tabletek może spowodować znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, nawet do niebezpiecznie niskich wartości. Mogą wystąpić zawroty głowy, oszołomienie, omdlenie lub osłabienie. Znaczne obniżenie ciśnienia krwi może wywołać wstrząs. Skóra pacjenta może być chłodna i wilgotna, możliwa jest utrata przytomności. Należy skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. Należy zabrać ze sobą pozostałe tabletki, ich opakowanie lub pełne pudełko, aby personel szpitala mógł łatwo rozpoznać, jaki lek został przedawkowany.
Pominięcie przyjęcia dawki leku Amlosatin Jeśli pacjent zapomni przyjąć tabletkę, powinien następną dawkę przyjąć o właściwej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Amlosatin Nie wolno przerywać przyjmowania leku Amlosatin bez zalecenia lekarza.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych ciężkich działań niepożądanych lub objawów, należy przerwać przyjmowanie tabletek i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala.
Niezbyt często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób • nieprawidłowa czynność serca • zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców z bardzo złym samopoczuciem • zapalenie wątroby, które może spowodować zażółcenie skóry i oczu, nudności, utratę apetytu i ciemne zabarwienie moczu.
Rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób • Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, warg, języka i gardła (który może być przyczyną dużych trudności w oddychaniu i połykaniu) i pokrzywka (obrzęk naczynioruchowy, obrzęk Quinkego). • Ciężka choroba przebiegająca ze znacznym łuszczeniem się i obrzękiem skóry, silnym świądem, powstawaniem pęcherzy na skórze, wargach, w jamie ustnej, w obrębie oczu, narządów płciowych i z gorączką. Wysypka skórna z różowo-czerwonymi plamami, zwłaszcza na dłoniach lub podeszwach stóp z możliwością powstania pęcherzy (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy). • Osłabienie, tkliwość, ból lub zerwanie mięśni lub czerwonobrunatne zabarwienie moczu. Jeśli występują jednocześnie ze złym samopoczuciem lub wysoką gorączką, mogą być spowodowane nieprawidłowym rozpadem mięśni (rabdomioliza). Taki rozpad mięśni nie zawsze ustępuje nawet po odstawieniu atorwastatyny i może zagrażać życiu oraz prowadzić do problemów z nerkami.
Bardzo rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób • Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności w oddychaniu lub zawroty głowy (anafilaksja). • Zawał serca. • Objawy, które mogą wskazywać na ciężkie zaburzenia czynności wątroby, takie jak zażółcenie skóry lub oczu, uczucie zmęczenia lub osłabienia, ciemne zabarwienie moczu lub odbarwione stolce, utrata apetytu i niespodziewane lub nietypowe krwawienie albo powstawanie siniaków. • Zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia dotyczące stawów i działanie na komórki krwi).
Inne możliwe działania niepożądane leku Amlosatin
Bardzo często: mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób • obrzęk (zatrzymanie płynów)
Często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób • reakcje alergiczne • bóle głowy, zawroty głowy, senność (zwłaszcza na początku leczenia), zmęczenie • osłabienie • zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy) • zapalenie błony śluzowej nosa, ból gardła, krwawienie z nosa • nudności, ból żołądka, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka, zaparcie, gazy) • ból mięśni i stawów, kurcze mięśni, ból pleców, obrzęk kostek lub innych stawów, ból nóg i rąk • zwiększenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni w dalszym ciągu uważnie kontrolować stężenie cukru we krwi), zwiększenie aktywności kinazy keratynowej we krwi, wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby • kołatanie serca • duszność • zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)
Niezbyt często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób • utrata apetytu • zmniejszenie stężenia cukru we krwi (pacjenci z cukrzycą powinni w dalszym ciągu uważnie kontrolować stężenie cukru we krwi) • zaburzenia snu, koszmary senne, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja, drżenie, uszkodzenie nerwów czuciowych (osłabione czucie, drętwienie lub mrowienie) w kończynach, utrata pamięci • niewyraźnie widzenie, brzęczenie lub szmer w uszach • omdlenie, niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie tętnicze) • kichanie i (lub) katar w wyniku zapalenia błony śluzowej nosa (nieżyt nosa), kaszel • suchość w jamie ustnej, zaburzenia smaku, odbijanie się, wymioty • wypadanie włosów, powstawanie siniaków lub małych wybroczyn pod skórą (plamica), odbarwienie skóry, wysypka skórna lub świąd, pokrzywka, nadmierne pocenie się • ból szyi, osłabienie mięśni • zaburzenia dróg moczowych (w tym wydalanie dużych ilości moczu w nocy i częstsze oddawanie moczu), impotencja, powiększenie piersi u mężczyzn • złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból • obrzęk rąk lub stóp • obecność białych krwinek w moczu • ból w górnej i dolnej części brzucha
Rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób • zmniejszenie liczby płytek krwi • splątanie • neuropatia obwodowa (choroba układu nerwowego, która może spowodować osłabienie mięśni, mrowienie lub drętwienie) • zażółcenie skóry i białkówek oczu (zastój żółci) • ciężkie zapalenie mięśni, silny ból lub kurcze mięśni, które bardzo rzadko mogą prowadzić do rabdomiolizy (rozpad komórek mięśniowych) • zapalenie ścięgien, uszkodzenie ścięgien • ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa)
Bardzo rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób • zmniejszenie liczby krwinek białych • sztywność lub nadmierne napięcie mięśni • zapalenie małych naczyń krwionośnych • utrata słuchu • ból żołądka (zapalenie błony śluzowej żołądka), obrzęk dziąseł (przerost dziąseł) • zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych • bardzo silne zaczerwienienie i złuszczanie się skóry (złuszczające zapalenie skóry) • zwiększona wrażliwość na światło (fotowrażliwość) • zwiększone stężenie cukru we krwi
Częstość nieznana: częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych • utrzymujące się osłabienie mięśni • drżenie, usztywniona postawa, maskowata twarz, spowolnione ruchy i szurający chód, niestabilny chód
Działania niepożądane, które notowano po zastosowaniu niektórych statyn (leków tego samego rodzaju, co atorwastatyna): • zaburzenia seksualne • problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) skrócenie oddechu lub gorączka • cukrzyca: jej rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem tętniczym. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie kontrolował stan pacjenta.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Amlosatin
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym pudełku po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Amlosatin • Substancjami czynnymi leku są amlodypina i atorwastatyna Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.
• Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna (typ 1), celuloza mikrokrystaliczna (typ 2), magnezu węglan, ciężki, sodu laurylosiarczan, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa, mannitol, magnezu tlenek, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka: Otoczka biała - alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000, talk.
Jak wygląda lek Amlosatin i co zawiera opakowanie Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 16 mm.
Tabletki powlekane pakowane tsą w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 28, 30, 50, 90 lub 100 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Wytwórca Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179, Barleben, Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. +48 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 06/2020
Logo Sandoz
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 16 mm.
Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: - pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) - homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny.
Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki.
Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną.
Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Zaburzenia czynności wątroby Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać.
W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę.
Zaburzenia czynności nerek Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
Sposób podawania Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
- Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężkie niedociśnienie tętnicze. - Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). - Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. - Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). - Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). - Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. - Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.
Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.
Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia. Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.
Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels) Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem.
Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny.
Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: - zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy - dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym - działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie - choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu - podeszły wiek (>70 lat). Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. - możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2).
W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
W trakcie leczenia - Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. - Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. - Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. - Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. - Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.
Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5).
Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym.
Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m 2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego
Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na C max
atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC 90%
Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej):
Interakcje związane z amlodypiną
Połączenie niezalecane
Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4).
Połączenia wymagające ostrożności
Baklofen Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego.
Inhibitory CYP3A4 Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [ takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki.
Leki indukujące CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu.
Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności i nasilenia u niektórych pacjentów działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze.
Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze
Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się.
Takrolimus Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane.
Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR.
W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.
Połączenia, które należy wziąć pod uwagę
Leki alfa-1- adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego.
Amifostyna Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych.
Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne).
Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca (w warunkach in vitro ujemne działanie inotropowe dihydropirydyn [zmienne w zależności od produktu], które może sumować się z ujemnym inotropowym działaniem beta- adrenolityków). Leczenie beta-adrenolitykiem może zmniejszyć odruchową reakcję układu współczulnego będącą odpowiedzią na zaburzenia hemodynamiczne.
Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów).
Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego (beta- adrenolityk, antagonista receptora angiotensyny II, lek moczopędny, inhibitor ACE) może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny. Leczenie triazotanami, azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia wymaga szczególnej ostrożności.
Syldenafil Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i syldenafilu każda z tych substancji czynnych wykazywała właściwe sobie działanie zmniejszające ciśnienie krwi.
Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki.
W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora.
Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia.
Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).
Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.
Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno.
Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.
Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną.
Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze
Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.
Warfaryna W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego.
Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Współczynnik AUC &
#
Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest Telaprewir 750 mg co przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stabilna dawka 8,7 Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 8,3 Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni dni 5,9 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni dni 4,5 Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od
& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna wobec samej atorwastatyny). # Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny oraz AUC dla czynnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna i metabolity). ** Współczynnik na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godzinach od podania dawki. OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę
Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych
Atorwastatyna i schemat dawkowania Jednocześnie stosowany produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Współcz ynnik AUC &
Zalecenia kliniczne Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg - etynyloestradiol 35 μg
1,28 1,19 Bez specjalnych zaleceń. * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Bez specjalnych zaleceń. Rytonawir 200 mg BID, 7 dni
1,08 Bez specjalnych zaleceń.
0,73 Bez specjalnych zaleceń. Rytonawir 100 mg BID, 14 dni
0,99 Bez specjalnych zaleceń.
& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna wobec samej atorwastatyny). * Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub wpływało nieznacznie na klirens fenazonu. OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa
Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3).
Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży.
W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać.
Karmienie piersią Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% - 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin.
Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia.
W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo.
Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); r zadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Atorwastatyna Amlodypina Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Małopłytkowość Bardzo rzadko Małopłytkowość, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje alergiczne Bardzo rzadko Anafilaksja Reakcje alergiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hiperglikemia Niezbyt często Hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt
Bardzo rzadko Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Bezsenność, koszmary senne Bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja Rzadko Splątanie Częstość nieznana Depresja Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Niezbyt często Zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć Omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje Rzadko Neuropatia obwodowa Bardzo rzadko Wzmożone napięcie mięśni, neuropatia obwodowa Częstość nieznana Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) Niezbyt często Niewyraźne widzenie Rzadko Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne Szumy uszne Rzadko Utrata słuchu Zaburzenia serca Często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) Rzadko Dławica piersiowa Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często Zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy) Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Bardzo rzadko Zapalenie naczyń Zaburzenia układu Często Ból gardła i krtani, Duszność oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia krwawienie z nosa Niezbyt często Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa Częstość nieznana Choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, zaparcie, wzdęcia, nudności, niestrawność Ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie) Niezbyt często Wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się, zapalenie trzustki Wymioty, suchość w jamie ustnej Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, przerost dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zapalenie wątroby Rzadko Zastój żółci Bardzo rzadko Niewydolność wątroby Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (najczęściej z zastojem żółci) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Pokrzywka, łysienie, wysypka skórna, świąd Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka Rzadko Obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Obrzęk kostek, kurcze mięśni Niezbyt często Ból szyi, zmęczenie mięśni Ból stawów, ból mięśni, ból pleców Rzadko Miopatia, zapalenie mięśni (patrz punkt 4.4),
rabdomioliza (patrz punkt 4.4), zerwanie mięśnia, zaburzenia ścięgna, czasami powikłane zerwaniem Bardzo rzadko Zespół toczniopodobny Częstość nieznana Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zaburzenia oddawania moczu, nokturia, zwiększona częstość oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Impotencja Impotencja, ginekomastia Bardzo rzadko Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk Często Zmęczenie, osłabienie Niezbyt często Złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka, obrzęk Ból w klatce piersiowej, bóle, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej), najczęściej z zastojem żółci)*, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy**
Niezbyt często Obecność krwinek białych w moczu
Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej), najczęściej z zastojem żółci)* * Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących atorwastatynę notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne
otrzymujących atorwastatynę. Zwiększenie aktywności było zależne od dawki i przemijało u wszystkich pacjentów. ** Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy > 3 razy GGN występowało u 2,5% pacjentów otrzymujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK >10 razy GGN wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).
Podczas stosowania niektórych statyn notowano następujące działania niepożądane: zaburzenia funkcji seksualnych depresja cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m 2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi.
Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone.
Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego.
Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna.
Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypiną Kod ATC: C10BX03
Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3- hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL).
Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL.
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące.
W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1. Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną).
Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono podawano w dawkach do 80 mg/dobę.
Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.
Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Jeśli skuteczność atorwastatyny porównano ze skutecznością prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszało się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±28 mg/dl) do średnio 2,04±0,8 mmol/1 (78,9±30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±26 mg/dl) do średnio 2,85±0,7 mmol/1 (110±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny zwiększało średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001).
Opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.
Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.
W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.
Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%).
Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą - ASCOTT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu wzięli udział pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 40 do 79 lat, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów występowały co najmniej 3 z ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia w wywiadzie, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniono jako wysokie.
Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).
Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego:
Zdarzenie Zmniejszenie względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo) Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka 1
Wartość p Choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zdarzenia wieńcowe ogółem 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1
obserwacji, którego mediana wynosiła 3,3 roku.
Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zmniejszyły się w sposób istotny (liczba zdarzeń odpowiednio: 185 vs. 212, p=0,17 oraz 74 vs. 82, p=0,51). W analizach podgrup wyodrębnionych w zależności od płci (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie na skutek małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Wprawdzie śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale różnica nie była statystycznie znamienna. Stwierdzono znaczącą leczniczą interakcję między zastosowanym leczeniem atorwastatyną a początkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (choroba wieńcowa zakończona zgonem plus zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszało się istotnie pod wpływem atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę układu krążenia oceniano również w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4 ,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów występował co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.
Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku.
Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego:
Zdarzenie Zmniejszenie względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo) Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka 1
Wartość p Poważne zdarzenia sercowo- naczyniowe (ostry zawał mięśnia sercowego zakończony i niezakończony zgonem, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 Zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony zgonem ostry zawał serca, niemy zawał serca) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 Udar mózgu (zakończony i niezakończony zgonem) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa
Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku lub początkowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję w odniesieniu do współczynnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo i 61 zgonów w grupie otrzymującej atorwastatynę, p=0,0592).
Nawrót udaru mózgu W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) z udziałem 4731 pacjentów po przebytym w ciągu poprzednich 6 miesięcy udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwienia (ang. TIA) i bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu. Spośród pacjentów 60% stanowili mężczyźni. Badani (60% mężczyzn) byli w wieku od 21 do 92 lat (średnia wieku 63 lata), a średnie początkowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) wynosiło u nich atorwastatyną oraz 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas podawania placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku.
Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem udar mózgu) w porównaniu do placebo o 15% (HR 0,85; CI 95%, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; CI 95%, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu do czynników wyjściowych). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie atorwastatyny vs. 8,9% (211/2366) w grupie placebo.
W analizie post-hoc atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała w porównaniu z placebo częstość udaru niedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02). Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze krwotocznym (7/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; CI 95%, 0,84-19,57), zaś ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; CI 95%, 0,27-9,82). Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze lakunarnym (20/708 w grupie atorwastatyny vs. 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; CI 95%, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone (79/708 w grupie atorwastatyny vs. 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; CI 95%, 0,57-1,02). Możliwe, że netto ryzyko udaru jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.
Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny vs. 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym udarze krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów po przebytym zawale lakunarnym.
Dzieci i młodzież
Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat Trwające 8 tygodni otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę oraz bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Do grupy A należało Grupa A otrzymywała atorwastatynę w postaci tabletek do żucia w początkowej dawce dobowej podwoić, jeśli w ciągu 4 tygodni badania u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana. U wszystkich pacjentów średnie wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego, VLDL-C oraz apolipoproteiny B zmniejszyły się przed upływem 2. tygodnia. U pacjentów, u których podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie oznaczanych wartości już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie stężeń wskaźników lipidowych było podobne w obu grupach, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali początkową dawkę, czy początkowa dawka została podwojona. Średnio po 8 tygodniach procentowe odchylenie LDL-C i cholesterolu całkowitego od wartości wyjściowych wynosiło, odpowiednio, około 40% i 30%, w całym zakresie ekspozycji.
Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próba, po którym następowała otwarta faza badania, 187 chłopców i dziewcząt po okresie pokwitania (w wieku od 10 do 17 lat, średnio 14,1 roku) z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47). Po tym czasie przez kolejnych 26 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę. Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie była zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło ≥3,36 mmol/l. Atorwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B podczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą. W grupie otrzymującej atorwastatynę średnie stężenie LDL-C wyniosło w tym czasie 3,38 mmol/l (zakres od 1,81 do 6,26 mmol/l) w porównaniu z 5,91 mmol/l (zakres od 3,93 do 9,96 mmol/l) w grupie placebo.
Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę i kolestypol u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do LDL-C po 26 tygodniach (p<0,05) w porównaniu z kolestypolem (n=31).
Badania prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use” u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym z hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 pacjentów pediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano w zależności od uzyskanej odpowiedzi (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg na dobę). Badanie trwało 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.
Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.
Europejska Agencja Leków (EMA) odstąpiła od wymogu składania wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii i w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).
Amlodypina Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego rolę odgrywają dwa typy działań: - Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen. - Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez niedociśnienia tętniczego.
U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek trójazotanu glicerolu (nitrogliceryny). Nie stwierdzono, aby podawanie amlodypiny wiązało się z jakimkolwiek niekorzystnym działaniem metabolicznym lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.
Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym w chorobie niedokrwiennej serca oceniano u 1997 pacjentów w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu tym przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, poza standardowym leczeniem statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, lekami moczopędnymi i kwasem acetylosalicylowym. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną związane było z rzadszą hospitalizacją z powodu dławicy piersiowej i rzadszymi zabiegami rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.
Tabela 3 Częstość istotnych skutków klinicznych w badaniu CAMELOT
ilość (%) Amlodypina vs. placebo Skutki Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Pierwszorzędowy punkt końcowy
Niepożądane działania sercowo-naczyniowe (0,54-0,88) 0,003 Poszczególne składowe Rewaskularyzacja wieńcowa (0,54-0,98) 0,03 Hospitalizacja z powodu dławicy 0,41-0,82) 0,002 Zawał serca niezakończony zgonem (0,37-1,46) 0,37 Udar lub TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca (0,14-2,47) 0,46 Zatrzymanie krążenia ze skuteczną resuscytacją Świeżo rozpoznana 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 0,24 choroba naczyń obwodowych (0,50-13,4)
Skróty: CI – przedział ufności; TIA – przemijający napad niedokrwienny
Pacjenci z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych. Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.
Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowszych metod leczenia lekkiego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo- naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.
Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano długotrwałego wpływu amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.
Atorwastatyna
Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (C max ) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%.
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom.
Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku.
Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego.
Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości C max
Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet.
Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku C max
poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha).
Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
Amlodypina
Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na
Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%.
Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i je st to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej.
Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
Atorwastatyna
Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC 0- 24h
przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
Amlodypina
Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa.
Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m 2
wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary. W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, genotoksyczność U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m 2
zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.
Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów.
* w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka: Otoczka biała:
Nie dotyczy.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Pozwolenie nr 24898
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4.09.2018 r.
04.06.2020 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 16 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: - pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) - homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny.
Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki.
Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.
Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną.
Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Zaburzenia czynności wątroby Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać.
W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę.
Zaburzenia czynności nerek Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.
Sposób podawania Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężkie niedociśnienie tętnicze. - Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). - Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. - Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). - Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). - Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. - Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.
Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.
Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia. Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.
Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.
Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels) Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem.
Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).
Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny.
Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: - zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy - dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym - działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie - choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu - podeszły wiek (>70 lat). Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. - możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2).
W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.
W trakcie leczenia - Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. - Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. - Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. - Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. - Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.
Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.
W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5).
Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym.
Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.
Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m 2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego
Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na C max
atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC 90%
Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej):
Interakcje związane z amlodypiną
Połączenie niezalecane
Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4).
Połączenia wymagające ostrożności
Baklofen Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego.
Inhibitory CYP3A4 Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [ takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki.
Leki indukujące CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu.
Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności i nasilenia u niektórych pacjentów działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze.
Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze
Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się.
Takrolimus Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane.
Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR.
W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.
Połączenia, które należy wziąć pod uwagę
Leki alfa-1- adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego.
Amifostyna Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych.
Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne).
Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca (w warunkach in vitro ujemne działanie inotropowe dihydropirydyn [zmienne w zależności od produktu], które może sumować się z ujemnym inotropowym działaniem beta- adrenolityków). Leczenie beta-adrenolitykiem może zmniejszyć odruchową reakcję układu współczulnego będącą odpowiedzią na zaburzenia hemodynamiczne.
Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów).
Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego (beta- adrenolityk, antagonista receptora angiotensyny II, lek moczopędny, inhibitor ACE) może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny. Leczenie triazotanami, azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia wymaga szczególnej ostrożności.
Syldenafil Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i syldenafilu każda z tych substancji czynnych wykazywała właściwe sobie działanie zmniejszające ciśnienie krwi.
Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki.
W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora.
Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia.
Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).
Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.
Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno.
Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.
Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną.
Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze
Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.
Warfaryna W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego.
Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Współczynnik AUC &
#
Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest Telaprewir 750 mg co przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stabilna dawka 8,7 Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni 8,3 Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni dni 5,9 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni dni 4,5 Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od
5. do 7. dnia, zwiększona
do 400 mg BID w dniu 8.), w dniach 4-18 podane 30 min po podaniu atorwastatyny dni 3,9 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 3,4 Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 2,5 Fosamprenawir 1400 mg BID, 2,3 Nelfinawir 1250 mg BID, 1,7 Bez specjalnych zaleceń. Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu. Erytromycyna 500 mg QID, dawkę maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Cymetydyna 300 mg QID, 1,0 Bez specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g BID, 0,74** Bez specjalnych zaleceń. Lek zobojętniający w zawiesinie, zawierający wodorotlenki magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie tygodnie 0,66 Bez specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg OD, 14 dni Ryfampicyna 600 mg OD, stosowanie) jest konieczne, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Ryfampicyna 600 mg OD, Gemfibrozyl 600 mg BID, dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. W tr akcie jednoczesnego stosowania z boceprewirem dawka dobowa atorwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg. Elbaswir 50 mg OD + grazoprewir 200 mg OD, jednorazowej 1,95 Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna wobec samej atorwastatyny). # Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny oraz AUC dla czynnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna i metabolity). ** Współczynnik na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godzinach od podania dawki. OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę
Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych
Atorwastatyna i schemat dawkowania Jednocześnie stosowany produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Współcz ynnik AUC &
Zalecenia kliniczne Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg - etynyloestradiol 35 μg
1,28 1,19 Bez specjalnych zaleceń. * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Bez specjalnych zaleceń. Rytonawir 200 mg BID, 7 dni
1,08 Bez specjalnych zaleceń.
0,73 Bez specjalnych zaleceń. Rytonawir 100 mg BID, 14 dni
0,99 Bez specjalnych zaleceń.
& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna wobec samej atorwastatyny). * Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub wpływało nieznacznie na klirens fenazonu. OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa
4.6 Wpływ na płodność, ciąż ę i laktację
Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3).
Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży.
W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać.
Karmienie piersią Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% - 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin.
Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia.
W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo.
Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.
Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); r zadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Atorwastatyna Amlodypina Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Małopłytkowość Bardzo rzadko Małopłytkowość, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje alergiczne Bardzo rzadko Anafilaksja Reakcje alergiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hiperglikemia Niezbyt często Hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt
Bardzo rzadko Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Bezsenność, koszmary senne Bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja Rzadko Splątanie Częstość nieznana Depresja Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Niezbyt często Zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć Omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje Rzadko Neuropatia obwodowa Bardzo rzadko Wzmożone napięcie mięśni, neuropatia obwodowa Częstość nieznana Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) Niezbyt często Niewyraźne widzenie Rzadko Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne Szumy uszne Rzadko Utrata słuchu Zaburzenia serca Często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) Rzadko Dławica piersiowa Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często Zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy) Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Bardzo rzadko Zapalenie naczyń Zaburzenia układu Często Ból gardła i krtani, Duszność oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia krwawienie z nosa Niezbyt często Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa Częstość nieznana Choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, zaparcie, wzdęcia, nudności, niestrawność Ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie) Niezbyt często Wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się, zapalenie trzustki Wymioty, suchość w jamie ustnej Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, przerost dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zapalenie wątroby Rzadko Zastój żółci Bardzo rzadko Niewydolność wątroby Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (najczęściej z zastojem żółci) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Pokrzywka, łysienie, wysypka skórna, świąd Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka Rzadko Obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Obrzęk kostek, kurcze mięśni Niezbyt często Ból szyi, zmęczenie mięśni Ból stawów, ból mięśni, ból pleców Rzadko Miopatia, zapalenie mięśni (patrz punkt 4.4),
rabdomioliza (patrz punkt 4.4), zerwanie mięśnia, zaburzenia ścięgna, czasami powikłane zerwaniem Bardzo rzadko Zespół toczniopodobny Częstość nieznana Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zaburzenia oddawania moczu, nokturia, zwiększona częstość oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Impotencja Impotencja, ginekomastia Bardzo rzadko Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Obrzęk Często Zmęczenie, osłabienie Niezbyt często Złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka, obrzęk Ból w klatce piersiowej, bóle, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej), najczęściej z zastojem żółci)*, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy**
Niezbyt często Obecność krwinek białych w moczu
Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej), najczęściej z zastojem żółci)* * Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących atorwastatynę notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne
otrzymujących atorwastatynę. Zwiększenie aktywności było zależne od dawki i przemijało u wszystkich pacjentów. ** Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy > 3 razy GGN występowało u 2,5% pacjentów otrzymujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK >10 razy GGN wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).
Podczas stosowania niektórych statyn notowano następujące działania niepożądane: zaburzenia funkcji seksualnych depresja cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m 2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi.
Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone.
Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego.
Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna.
Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypiną Kod ATC: C10BX03
Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3- hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL).
Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL.
Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące.
W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1. Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną).
Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono podawano w dawkach do 80 mg/dobę.
Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.
Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Jeśli skuteczność atorwastatyny porównano ze skutecznością prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).
W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszało się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±28 mg/dl) do średnio 2,04±0,8 mmol/1 (78,9±30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±26 mg/dl) do średnio 2,85±0,7 mmol/1 (110±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny zwiększało średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001).
Opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.
Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.
W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.
Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%).
Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą - ASCOTT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu wzięli udział pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 40 do 79 lat, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów występowały co najmniej 3 z ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia w wywiadzie, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniono jako wysokie.
Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).
Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego:
Zdarzenie Zmniejszenie względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo) Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka 1
Wartość p Choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Zdarzenia sercowo-naczyniowe i 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zdarzenia wieńcowe ogółem 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1
obserwacji, którego mediana wynosiła 3,3 roku.
Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zmniejszyły się w sposób istotny (liczba zdarzeń odpowiednio: 185 vs. 212, p=0,17 oraz 74 vs. 82, p=0,51). W analizach podgrup wyodrębnionych w zależności od płci (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie na skutek małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Wprawdzie śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale różnica nie była statystycznie znamienna. Stwierdzono znaczącą leczniczą interakcję między zastosowanym leczeniem atorwastatyną a początkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (choroba wieńcowa zakończona zgonem plus zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszało się istotnie pod wpływem atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę układu krążenia oceniano również w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4 ,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów występował co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.
Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku.
Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego:
Zdarzenie Zmniejszenie względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo) Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka 1
Wartość p Poważne zdarzenia sercowo- naczyniowe (ostry zawał mięśnia sercowego zakończony i niezakończony zgonem, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 Zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony zgonem ostry zawał serca, niemy zawał serca) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 Udar mózgu (zakończony i niezakończony zgonem) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa
Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku lub początkowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję w odniesieniu do współczynnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo i 61 zgonów w grupie otrzymującej atorwastatynę, p=0,0592).
Nawrót udaru mózgu W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) z udziałem 4731 pacjentów po przebytym w ciągu poprzednich 6 miesięcy udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwienia (ang. TIA) i bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu. Spośród pacjentów 60% stanowili mężczyźni. Badani (60% mężczyzn) byli w wieku od 21 do 92 lat (średnia wieku 63 lata), a średnie początkowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) wynosiło u nich atorwastatyną oraz 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas podawania placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku.
Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem udar mózgu) w porównaniu do placebo o 15% (HR 0,85; CI 95%, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; CI 95%, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu do czynników wyjściowych). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie atorwastatyny vs. 8,9% (211/2366) w grupie placebo.
W analizie post-hoc atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała w porównaniu z placebo częstość udaru niedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02). Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze krwotocznym (7/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; CI 95%, 0,84-19,57), zaś ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; CI 95%, 0,27-9,82). Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze lakunarnym (20/708 w grupie atorwastatyny vs. 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; CI 95%, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone (79/708 w grupie atorwastatyny vs. 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; CI 95%, 0,57-1,02). Możliwe, że netto ryzyko udaru jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.
Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny vs. 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym udarze krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów po przebytym zawale lakunarnym.
Dzieci i młodzież
Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat Trwające 8 tygodni otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę oraz bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Do grupy A należało Grupa A otrzymywała atorwastatynę w postaci tabletek do żucia w początkowej dawce dobowej podwoić, jeśli w ciągu 4 tygodni badania u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana. U wszystkich pacjentów średnie wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego, VLDL-C oraz apolipoproteiny B zmniejszyły się przed upływem 2. tygodnia. U pacjentów, u których podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie oznaczanych wartości już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie stężeń wskaźników lipidowych było podobne w obu grupach, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali początkową dawkę, czy początkowa dawka została podwojona. Średnio po 8 tygodniach procentowe odchylenie LDL-C i cholesterolu całkowitego od wartości wyjściowych wynosiło, odpowiednio, około 40% i 30%, w całym zakresie ekspozycji.
Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próba, po którym następowała otwarta faza badania, 187 chłopców i dziewcząt po okresie pokwitania (w wieku od 10 do 17 lat, średnio 14,1 roku) z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47). Po tym czasie przez kolejnych 26 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę. Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie była zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło ≥3,36 mmol/l. Atorwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B podczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą. W grupie otrzymującej atorwastatynę średnie stężenie LDL-C wyniosło w tym czasie 3,38 mmol/l (zakres od 1,81 do 6,26 mmol/l) w porównaniu z 5,91 mmol/l (zakres od 3,93 do 9,96 mmol/l) w grupie placebo.
Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę i kolestypol u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do LDL-C po 26 tygodniach (p<0,05) w porównaniu z kolestypolem (n=31).
Badania prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use” u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym z hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 pacjentów pediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano w zależności od uzyskanej odpowiedzi (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg na dobę). Badanie trwało 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.
Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.
Europejska Agencja Leków (EMA) odstąpiła od wymogu składania wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii i w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).
Amlodypina Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego rolę odgrywają dwa typy działań: - Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen. - Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez niedociśnienia tętniczego.
U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek trójazotanu glicerolu (nitrogliceryny). Nie stwierdzono, aby podawanie amlodypiny wiązało się z jakimkolwiek niekorzystnym działaniem metabolicznym lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.
Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym w chorobie niedokrwiennej serca oceniano u 1997 pacjentów w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu tym przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, poza standardowym leczeniem statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, lekami moczopędnymi i kwasem acetylosalicylowym. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną związane było z rzadszą hospitalizacją z powodu dławicy piersiowej i rzadszymi zabiegami rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.
Tabela 3 Częstość istotnych skutków klinicznych w badaniu CAMELOT
ilość (%) Amlodypina vs. placebo Skutki Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Pierwszorzędowy punkt końcowy
Niepożądane działania sercowo-naczyniowe (0,54-0,88) 0,003 Poszczególne składowe Rewaskularyzacja wieńcowa (0,54-0,98) 0,03 Hospitalizacja z powodu dławicy 0,41-0,82) 0,002 Zawał serca niezakończony zgonem (0,37-1,46) 0,37 Udar lub TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca (0,14-2,47) 0,46 Zatrzymanie krążenia ze skuteczną resuscytacją Świeżo rozpoznana 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 0,24 choroba naczyń obwodowych (0,50-13,4)
Skróty: CI – przedział ufności; TIA – przemijający napad niedokrwienny
Pacjenci z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych. Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.
Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowszych metod leczenia lekkiego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo- naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.
Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano długotrwałego wpływu amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Atorwastatyna
Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (C max ) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%.
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom.
Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku.
Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego.
Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości C max
Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet.
Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.
Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku C max
poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha).
Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.
Amlodypina
Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na
Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%.
Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i je st to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej.
Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atorwastatyna
Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC 0- 24h
przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
Amlodypina
Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa.
Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m 2
wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary. W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, genotoksyczność U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m 2
zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.
Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów.
* w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka: Otoczka biała:
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUSandoz GmbH Biochemiestrasse 10
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 24898
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4.09.2018 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO04.06.2020 r.