Posaconazole Stada

Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla użytkownika
Posaconazole Stada, 40 mg/ml, zawiesina doustna
pozakonazol

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może za- szkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewy- mienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Posaconazole Stada i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Posaconazole Stada

3. Jak stosować lek Posaconazole Stada

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Posaconazole Stada

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Posaconazole Stada i w jakim celu się go stosuje

Posaconazole Stada zawiera lek o nazwie pozakonazol. Należy on do grupy leków przeciwgrzybi- czych. Lek ten stosowany jest w zapobieganiu i leczeniu wielu rodzajów zakażeń wywołanych przez grzyby. Lek ten działa przez zabicie lub zahamowanie wzrostu grzybów, które mogą powodować zakażenia. Posaconazole Stada może być stosowany u dorosłych w leczeniu poniższych zakażeń grzybiczych, jeżeli nie zadziałały inne leki przeciwgrzybicze lub pacjent musiał przerwać ich stosowanie: • zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Aspergillus, które nie reagują na leki przeciwgrzy- bicze – amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku, gdy leczenie tymi lekami musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Fusarium, które nie reagują na amfoterycynę B, lub w przypadku, gdy leczenie amfoterycyną B musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby i zwanych chromoblastomikozą i grzybniakiem, które nie re- agują na leczenie itrakonazolem lub w przypadku, gdy leczenie itrakonazolem musi być prze- rwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby zwane Coccidioides, które nie reagują na jeden lub więcej z następujących leków – amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku, gdy lecze- nie tymi lekami musi być przerwane; • nieleczonych wcześniej zakażeń jamy ustnej i gardła (znanych jako pleśniawki), spowodowa- nych przez grzyby zwane Candida.
Lek ten można także stosować w zapobieganiu zakażeniom grzybiczym u osób dorosłych, u których występuje wysokie ryzyko takich zakażeń, czyli:


• u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z powodu chemioterapii stosowanej w le- czeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołu mielo- dysplastycznego (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) • U pacjentów otrzymujących wysokodawkową terapię immunosupresyjną po przeszczepie krwio- twórczych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cel transplant, HSCT).

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Posaconazole Stada

Kiedy nie stosować leku Posaconazole Stada: • jeśli pacjent ma uczulenie na pozakonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeżeli pacjent przyjmuje: terfenadynę, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantrynę, chinidynę, wszelkie leki zawierające alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina lub lek z grupy statyn, jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna; • jeśli pacjent rozpoczął leczenie wenetoklaksem lub dawkowanie wenetoklaksu jest powoli zwiększane w ramach terapii przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia).
Nie należy przyjmować leku Posaconazole Stada, jeżeli pacjenta dotyczy którakolwiek z powyższych sytuacji. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przy- jęciem leku Posaconazole Stada.
Dodatkowe informacje dotyczące innych leków, mogących wchodzić w interakcje z lekiem Posacona- zole Stada znajdują się w punkcie „Lek Posaconazole Stada a inne leki”.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Posaconazole Stada należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w następujących przypadkach: • kiedykolwiek w przeszłości stwierdzono reakcję uczuleniową na inne leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol lub worykonazol. • w przeszłości lub obecnie występują problemy z wątrobą. W trakcie przyjmowania tego leku ko- nieczne może być wykonanie badań krwi. • u pacjenta występuje ciężka biegunka lub wymioty, ponieważ te dolegliwości mogą ograniczać skuteczność tego leku. • nieprawidłowości w zapisie rytmu serca (EKG), które wskazują na występowanie zespołu wydłu- żonego odstępu QTc • osłabienie mięśnia serca lub niewydolność serca • bardzo wolna czynność serca • zaburzenia rytmu serca • jakiekolwiek zaburzenia związane ze stężeniem potasu, magnezu lub wapnia we krwi. • przyjmowanie winkrystyny, winblastyny i innych alkaloidów barwinka (stosowanych w leczeniu chorób nowotworowych) • jeśli pacjent przyjmuje wenetoklaks (lek stosowany w leczeniu chorób nowotworowych). Jeśli którekolwiek z powyższych stwierdzeń odnosi się do pacjenta (lub istnieje takie podejrzenie), przed rozpoczęciem przyjmowania leku Posaconazole Stada należy powiedzieć o tym lekarzowi, far- maceucie lub pielęgniarce. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki lub wymiotów podczas przyjmowania leku Posaconazole Stada należy to natychmiast zgłosić lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, ponieważ może to spo- wodować, że lek nie będzie działał prawidłowo. Więcej informacji znajduje się w punkcie 4.
Dzieci


Leku Posaconazole Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku do 17 lat). Lek Posaconazole Stada a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Nie należy przyjmować leku Posaconazole Stada, jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z nastę- pujących leków: • terfenadynę (stosowaną w leczeniu uczuleń) • astemizol (stosowany w leczeniu uczuleń) • cyzapryd (stosowany w leczeniu dolegliwości żołądkowych) • pimozyd (stosowany w leczeniu objawów zespołu Tourette'a i chorób psychicznych) • halofantrynę (stosowaną w leczeniu malarii) • chinidynę (stosowaną w leczeniu zaburzeń rytmu serca).
Lek Posaconazole Stada może powodować wzrost stężenia tych leków we krwi, co może prowadzić do poważnych zmian rytmu serca: • wszelkich leków zawierających alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina stosowane w leczeniu migreny. Lek Posaconazole Stada może powodować wzrost stężenia tych leków we krwi, co może prowadzić do poważnego obniżenia przepływu krwi w palcach u rąk i u nóg i ich uszkodzenia • leków z grupy statyn, takich jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna, stosowanych w leczeniu wysokiego stężenia cholesterolu • wenetoklaks stosowany na początku leczenia pewnego rodzaju nowotworu zwanego przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia).
Nie należy przyjmować leku Posaconazole Stada, jeżeli pacjenta dotyczy którakolwiek z powyższych sytuacji. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przy- jęciem tego leku.
Inne leki: Powyższy wykaz zawiera leki, których nie wolno przyjmować w okresie przyjmowania leku Posaco- nazole Stada. Oprócz wyżej wymienionych leków również inne leki niosą ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca, które może być większe w przypadku przyjmowania tych leków razem z lekiem Posaco- nazole Stada. Pacjent powinien poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach (zarówno przepisywanych na receptę, jak i dostępnych bez recepty). Niektóre leki mogą zwiększać ryzyko występowania działań niepożądanych leku Posaconazole Stada poprzez zwiększenie stężenia pozakonazolu we krwi.
Następujące leki mogą obniżać skuteczność leku Posaconazole Stada, zmniejszając stężenie pozako- nazolu we krwi: • ryfabutyna i ryfampicyna (stosowane w leczeniu pewnych zakażeń). Pacjent już przyjmujący ry- fabutynę będzie wymagał badania krwi oraz będzie musiał się obserwować pod kątem możli- wych działań niepożądanych ryfabutyny. • fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub prymidon (stosowane w leczeniu lub profilaktyce na- padów drgawkowych). • efawirenz i fosamprenawir stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV. • leki stosowane do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego, takie jak cymetydyna, ranity- dyna lub omeprazol i podobne leki zaliczane do inhibitorów pompy protonowej. Lek Posaconazole Stada może prawdopodobnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niektórych leków poprzez zwiększenie stężenia tych leków we krwi. Należą do nich:


• winkrystyna, winblastyna i inne alkaloidy barwinka (stosowane w leczeniu chorób nowotworo- wych) • wenetoklaks (stosowany w leczeniu chorób nowotworowych) • cyklosporyna (stosowana podczas przeszczepów lub po przeszczepach) • takrolimus i syrolimus (stosowane po przeszczepach) • ryfabutyna (stosowana w leczeniu niektórych zakażeń) • leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV zwane inhibitorami proteazy (w tym lopina- wir i atazanawir, które są stosowane z rytonawirem) • midazolam, triazolam, alprazolam i inne podobne leki, zwane benzodiazepinami (stosowane jako środki uspokajające lub środki zwiotczające mięśnie) • diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina i inne leki z grupy antagonistów kanałów wapnio- wych (stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego) • digoksyna (stosowana w niewydolności serca) • pochodne sulfonylomocznika, takie jak glipizyd (stosowane w leczeniu cukrzycy) • kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid), zwany także tretynoiną (stosowany w leczeniu pewnych nowotworów krwi). Jeśli którekolwiek z powyższych stwierdzeń odnosi się do pacjenta (lub istnieje takie podejrzenie), przed rozpoczęciem przyjmowania leku Posaconazole Stada należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Stosowanie leku Posaconazole Stada z jedzeniem i piciem Jeżeli jest to możliwe, aby poprawić wchłanianie pozakonazolu należy go przyjmować podczas spo- żywania albo zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego (patrz punkt 3 „Jak stosować lek Posaconazole Stada”). Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu alkoholu na pozakonazol. Ciąża i karmienie piersią Kobiety w ciąży oraz kobiety przypuszczające, że mogą być w ciąży, muszą to zgłosić lekarzowi przed zastosowaniem leku Posaconazole Stada. Nie wolno stosować leku Posaconazole Stada podczas ciąży, chyba że lekarz prowadzący zaleci ina- czej.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania leku Posaconazole Stada. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Posaconazole Stada należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Podczas leczenia lekiem Posaconazole Stada nie wolno karmić piersią, ponieważ niewielkie ilości leku mogą przechodzić do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku Posaconazole Stada mogą wystąpić zawroty głowy, senność lub zaburze- nia ostrości wzroku, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów oraz posługiwania się na- rzędziami i zdolność obsługi urządzeń. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsłu- giwać narzędzi lub maszyn, lecz należy skontaktować się z lekarzem.
Posaconazole Stada zawiera glukozę, sód i benzoesan sodu . Glukoza Lek Posaconazole Stada zawiera maksymalnie 2,1 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że występuje u niego nietolerancja niektórych cukrów, przed przyjęciem tego produktu leczniczego należy skontaktować się z lekarzem. Może być szkodliwy dla zębów.
Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny, to znaczy uznaje się go za „wolny


od sodu".
Benzoesan sodu Ten lek zawiera 10 mg benzoesanu sodu (E211) na 5 ml zawiesiny.

3. Jak stosować lek Posaconazole Stada

Pozakonazol jest dostępny w innych postaciach i mocach, ale nie pod tą nazwą handlową. Nie należy stosować zamiennie pozakonazolu w post aci zawiesiny doustnej z pozakonazolem w tabletkach lub pozakonazolem w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doust- nej bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą, ponieważ może to być przyczyną nieskuteczności le- czenia lub podwyższonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz prowadzący będzie kontrolował reakcję i stan pacjenta, aby ocenić, jak długo należy podawać lek Posaconazole Stada i czy nie należy zmienić dawki dobowej. Tabela poniżej pokazuje zalecane dawki i czas trwania leczenia, które zależą od rodzaju zakażenia występującego u pacjenta i mogą być indywidualnie dostosowywane przez lekarza. Nie należy samo- dzielnie dostosowywać dawki ani zmieniać zleconego schematu leczenia bez konsultacji z lekarzem. Jeżeli jest to możliwe, pozakonazol należy przyjmować podczas spożywania albo zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać, wstrząsając ją przez 5 – 10 sekund.
Wskazanie Zalecana dawka i czas trwania leczenia Leczenie opornych zakażeń grzybiczych (inwazyjnej aspergilozy, fuzariozy, chromoblastomikozy/grzyb- niaka, kokcydioidomikozy) Zalecana dawka wynosi 200 mg (jedna miarka 5 ml) cztery razy na dobę. Jeśli lekarz tak zaleci, można stosować alternatywnie 400 mg (dwie miarki po 5 ml) dwa razy na dobę, pod warunkiem, że obie dawki mogą być przyjęte podczas spożywania lub zaraz po spożyciu po- siłku lub preparatu odżywczego. Pierwsze leczenie pleśniawek Pierwszego dnia leczenia 200 mg (1 miarka 5 ml) raz na dobę. W kolejne dni 100 mg (2,5 ml) raz na dobę. Zapobieganie poważnym zakażeniom grzybiczym Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Posaconazole Stada W przypadku zażycia zbyt dużej dawki leku należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub innym pracownikiem służby zdrowia. Pominięcie zastosowania dawki leku Posaconazole Stada W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie konty- nuować stosowanie leku jak zwykle. Jednak jeśli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało niewiele czasu, należy przyjąć dawkę leku zgodnie z ustaleniami. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poważne działania niepożądane W przypadku zauważenia któregokolwiek z wymienionych niżej poważnych działań niepożąda- nych należy natychmiast powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, gdyż może być ko- nieczne natychmiastowe udzielenie pomocy medycznej: • nudności lub wymioty (uczucie mdłości lub zwracanie treści żołądka), biegunka • objawy problemów z wątrobą – należą do nich: zażółcenie skóry lub białek oczu, nietypowo ciemny mocz lub blade stolce, nudności bez przyczyny, dolegliwości żołądkowe, utrata apetytu lub nietypowe uczucie zmęczenia lub osłabienia, wzrost aktywności enzymów wątrobowych wy- kazany w badaniach krwi • reakcja alergiczna
Inne działania niepożądane W przypadku zauważenia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych należy powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.
Częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10) • zmiany stężeń elektrolitów we krwi wykazane badaniami krwi (objawiające się między innymi uczuciem splątania lub osłabienia) • nieprawidłowe odczucia skórne, takie jak drętwienie, mrowienie, swędzenie, cierpnięcie, kłucie lub pieczenie • ból głowy • małe stężenia potasu – wykazane badaniami krwi • małe stężenia magnezu – wykazane badaniami krwi • wysokie ciśnienie tętnicze • utrata apetytu, ból żołądka lub rozstrój żołądka, wiatry, suchość w jamie ustnej, zmiany smaku • zgaga (pieczenie w klatce piersiowej podchodzące do gardła) • mała liczba neutrofilów – pewnego typu krwinek białych (neutropenia), widoczna w badaniach krwi, co może podwyższać ryzyko występowania zakażeń • gorączka • uczucie osłabienia, zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub senność • wysypka • świąd • zaparcia; • uczucie dyskomfortu w odbytnicy
Niezbyt częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100) • niedokrwistość – objawy obejmują bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy, duszność lub bladość i małe stężenie hemoglobiny widoczne w badaniach krwi • mała liczba płytek krwi (trombocytopenia), widoczna w badaniach krwi, co może prowadzić do krwawień • mała liczba leukocytów, rodzaju krwinek białych (leukopenia) widoczna w badaniach krwi – może to podwyższać ryzyko wystąpienia zakażeń • zwiększenie liczby eozynofilów, rodzaju krwinek białych (eozynofilia) – może się to zdarzyć w stanach zapalnych • zapalenie naczyń krwionośnych • zaburzenia rytmu serca • napady drgawkowe (padaczkowe) • uszkodzenie nerwów (neuropatia) • zaburzenia rytmu serca – widoczne w zapisie pracy serca (EKG), kołatania serca, wolne lub szybkie bicie serca, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze • niskie ciśnienie tętnicze


• zapalenie trzustki – może to powodować silny ból w górnej części jamy brzusznej (ból żołądka) • przerwanie dopływu tlenu do śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból w gór- nej części jamy brzusznej (ból żołądka) • poważne problemy z nerkami – objawy obejmują oddawanie zwiększonej lub zmniejszonej ilości moczu, o innym kolorze niż zwykle • wysokie stężenie kreatyniny we krwi – widoczne w badaniach krwi • kaszel, czkawka • krwawienie z nosa • silny ostry ból w klatce piersiowej podczas wdechów (ból opłucnowy) • obrzęk węzłów chłonnych (limfadenopatia) • osłabienie czucia, dotyczące zwłaszcza skóry • drżenie • podwyższone lub obniżone stężenie cukru we krwi • nieostre widzenie, nadwrażliwość na światło • wypadanie włosów (łysienie) • owrzodzenia w jamie ustnej • dreszcze, ogólne złe samopoczucie • bóle, bóle grzbietu lub szyi, bóle ramion lub nóg • zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki) • zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych) • bezsenność • całkowita lub częściowa utrata zdolności mówienia • obrzęk ust • nietypowe sny lub problemy ze snem • problemy z koordynacją lub równowagą • zapalenie błon śluzowych • zatkany nos • trudności w oddychaniu • dyskomfort w klatce piersiowej • uczucie wzdęcia • nudności o nasileniu łagodnym do ciężkiego, wymioty, kurcze mięśni, biegunka, zwykle pocho- dzenia wirusowego, ból żołądka • odbijanie • uczucie roztrzęsienia
Rzadkie: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 1 000) • zapalenie płuc – objawy obejmują duszność i odkrztuszanie odbarwionej plwociny • wysokie ciśnienie krwi w naczyniach płucnych (nadciśnienie płucne), które może prowadzić do poważnych uszkodzeń płuc i serca • problemy dotyczące krwi, takie jak nieprawidłowe wartości parametrów krzepnięcia krwi, prze- dłużone krwawienia • ciężkie reakcje alergiczne, w tym uogólniona wysypka pęcherzykowa i złuszczenie skóry • problemy psychiczne, takie jak słyszenie głosów lub widzenie nieistniejących rzeczy, • omdlenie • zaburzenia myślenia lub mowy, nieprawidłowe drżenie, polegające na niekontrolowanych ru- chach przede wszystkim rąk, których nie można opanować • udar – objawy obejmują ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie w kończynach • ubytki lub mroczki w polu widzenia • niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego, który może prowadzić do zatrzymania pracy serca i zgonu, oraz zaburzeń rytmu z nagłym zgonem • zakrzepy krwi w nogach (zakrzepica żył głębokich) – objawy obejmują silny ból lub obrzęk nóg


• zakrzepy krwi w płucach (zatorowość płucna) – objawy obejmują duszność lub ból podczas od- dychania • krwawienie do żołądka lub jelit – objawy obejmują wymioty krwią lub wydalanie krwi ze stol- cem • blokada jelit (niedrożność jelit); dotyczy to zwłaszcza jelita krętego. Blokada uniemożliwia przejście treści jelitowej do niższych odcinków przewodu pokarmowego; objawy obejmują uczu- cie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcie, utratę apetytu i skurcze. • zespół hemolityczno-mocznicowy – stan charakteryzujący się rozpadem czerwonych krwinek (hemoliza), który może przebiegać z niewydolnością lub bez niewydolności nerek • pancytopenia – mała liczba wszystkich rodzajów krwinek (krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi) widoczna w wynikach badań krwi • duże fioletowe przebarwienia na skórze (zakrzepowa plamica małopłytkowa) • obrzęk twarzy i języka • depresja • podwójne widzenie • ból piersi • nieprawidłowa czynność nadnerczy – może to powodować osłabienie, męczenie, utratę apetytu, przebarwienie skóry • nieprawidłowa czynność przysadki mózgowej – może to powodować niskie stężenia we krwi niektórych hormonów wpływających na działanie męskich i żeńskich narządów płciowych • problemy ze słuchem • pseudoaldosteronizm, który może przyczynić się do wysokiego ciśnienia tętniczego krwi z ni- skim stężeniem potasu (widocznym w badaniu krwi)
Częstoś ć nieznana: (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • niektórzy pacjenci zgłaszali także uczucie splątania po przyjęciu pozakonazolu
W przypadku zauważenia któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych należy po- wiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymie- nione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczni- czych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bez- pieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Posaconazole Stada

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie po słowach Ter- min ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.


Jeśli po 30 dniach po pierwszym otwarciu butelki pozostanie pewna ilość zawiesiny, nie należy jej stosować. Butelkę zawierającą niezużytą zawiesinę należy zwrócić do apteki przyjmującej takie resztki. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowi- sko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Posaconazole Stada - Substancją czynną leku Posaconazole Stada jest pozakonazol. Każdy mililitr zawiesiny doustnej zawiera 40 miligramów pozakonazolu. - Pozostałe składniki zawiesiny to: kwas cytrynowy jednowodny, monosodu cytrynian bezwodny, sodu benzoesan (E 211), sodu laurylosiarczan, symetykon emulsja 30% (zawierająca symetykon, metylocelulozę, kwas sorbinowy i wodę oczyszczoną), guma ksantan, glicerol, glukoza ciekła, tytanu dwutlenek (E 171), aromat wiśniowy (PHL-142355) i woda oczyszczona.
Jak wygląda lek Posaconazole Stada i co zawiera opakowanie Posaconazole Stada to biała do żółtawej zawiesina doustna o aromacie wiśniowym, pakowana w bu- telki z oranżowego szkła typu III, zamknięte plastikową zakrętką (wewnętrzna część z LDPE) z za- bezpieczeniem przed dostępem dziećmi, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest łyżka mia- rowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml.
Podmiot odpowiedzialny:
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca/Importer:
Genepharm S.A. 18th km Marathonos Avenue Grecja
JSC "Grindeks" Łotwa
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 - 18 Niemcy STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 Austria



Rafarm S.A Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka Grecja

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Ob- szaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria: Posaconazol STADA 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen Dania: Posaconazole Stada Niemcy: Posaconazol AL 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen Finlandia: Posaconazole STADA 40 mg/ml oraalisuspensio Polska: Posaconazole Stada Szwecja: Posaconazole STADA, 40 mg/ml oral suspension Słowacja: Posakonazol STADA Wielka Brytania: Posaconazole Thornton & Ross 40mg/ml oral suspension Włochy: Posaconazolo EG
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05/2023

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Posaconazole Stada, 40 mg/ml, zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 2,11 g glukozy ciekłej i 10 mg sodu benzoesanu (E211) w 5 ml zawiesiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna Biała do żółtawej zawiesina doustna o aromacie wiśniowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Posaconazole Stada w zawiesinie doustnej jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): - Inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol lub w przypadku nieto- lerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta; - fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; - chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; - kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przy- padku nietolerancji tych leków przez pacjenta; - kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką po- stacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność jest definiowana jako progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co naj- mniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej jest również wskazany w zapobieganiu in- wazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: - Pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię indukującą remisję mogącą powodować długotrwałą neutropenię i u któ- rych istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

- Pacjenci po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. hemato- poietic stem cell transplant – HSCT) otrzymujący duże dawki leków immunosupresyj- nych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których istnieje duże ry- zyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci tabletek dojelitowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzyb- czych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakona- zol stosowany jest zapobiegawczo.
Produkt leczniczy Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej i pozakonazol w po- staci tabletek lub pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do spo- rządzania zawiesiny doustnej nie są wzajemnie zamienne Produkt leczniczy Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stoso- wania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Dostępna jest inna postać (dojelitowy pro- szek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej) dla dzieci i młodzieży w wieku od Zawiesiny doustnej nie można stosować zamiennie z tabletkami ani dojelitowym proszkiem i rozpuszczalnikiem do sporządzania zawiesiny doustnej ze względu na różnice między tymi dwiema postaciami farmaceutycznymi dotyczące częstości dawkowania, podawania z posił- kami i osiąganych stężeń leku w osoczu. Dlatego należy przestrzegać zaleceń dawkowania swoistych dla każdej postaci farmaceutycznej.
Dawkowanie Pozakonazol jest także dostępny w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, w postaci koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji o mocy 300 mg i dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 300mg. Pozakonazol w tablet- kach na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzy- skania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki niż zawiesinę do- ustną. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1. Zalecane dawkowanie u dorosłych w zależności od wskazania Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu
rować posiłki lub preparaty odżywcze, można alternatywnie po- dawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spoży- wania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego.
Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.

Kandydoza jamy ustnej i gar- dła Dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu 1. doby, następnie należy podawać po 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.
W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapew- nienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy każdą dawkę produktu Posaconazole Stada należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu prepa- ratu odżywczego. Zapobieganie inwazyjnym za- każeniom grzybiczym nia po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy, każdą dawkę produktu Posaconazole Stada należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu po- siłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokar- mów – po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosu- presji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanie produktu Posa- conazole Stada należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywa- nym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm 3 .
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym z grupy C wg kla- syfikacji Child-Pugh dla przewlekłych chorób wątroby) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu w postaci zawie- siny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Dla dzieci i młodzieży do- stępne są dwie inne doustne postacie, pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpusz- czalnika do sporządzania zawiesiny doustnej i pozakonazol w postaci tabletek.
Sposób podawania Do stosowania doustnego Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać wstrząsając ją przez 5 – 10 sekund.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymie- nioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków zaburzeń rytmu typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki weneto- klaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leu- kaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związ- kami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Posaconazole Stada osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli.
Hepatotoksyczność Donoszono o reakcjach ze strony wątroby w czasie leczenia pozakonazolem (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bili- rubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby z objawami klinicznymi ). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przy- padkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z niewydolno- ścią wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowa- nia wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Monitorowanie czynności wątroby Należy oceniać wyniki oznaczeń parametrów czynności wątroby na początku i w trakcie tera- pii pozakonazolem. Pacjentów, u których stwierdzone zostaną nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas terapii produktem Posaconazole Stada należy rutynowo kontrolo- wać pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczanie parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bi- lirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Stada w przypadku, gdy kli- niczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.
Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu Posaconazole Stada nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będą- cymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty

4.3 i 4.5). Produkt Posaconazole Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów ze sta-

nami/schorzeniami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: • Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc • Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego • Bradykardia zatokowa • Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca • Jednoczesne przyjmowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymie- nione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zabu- rzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie ko- nieczności, należy je wyrównywać.
Interakcje z innymi lekami Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu należy go stosować tylko w szczegól- nych przypadkach w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne po- dawanie pozakonazolu z jakimikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważać tylko w przypad- kach, gdy jest to wyraźnie konieczne. Należy rozważyć modyfikację dawek benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Działanie toksyczne winkrystyny Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z neurotoksycznością i innymi poważnymi reakcjami niepożąda- nymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażenną niedrożnością przewodu pokarmo- wego. U pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciw- grzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy zarezerwować dla przypadków, w któ- rych nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego (patrz punkt 4.5).
Działanie toksyczne wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu.
Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki prze- ciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna.

Stosowane jednocześnie z pozakonazolem mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania tych leków z produktem Posaconazole Stada, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami na- leży bardzo dokładnie kontrolować w celu wykrycia przełomu zakażeń grzybiczych.
Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera glukozę Ten produkt leczniczy zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z rzadkim zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Może być szkodliwy dla zębów.
Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".
Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera benzoesan sodu Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg benzoesanu sodu (E211) w 5 ml zawiesiny.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany w mechanizmie glukuronidacji kwasem UDP- glukuronowym (reakcja enzymatyczna II fazy), a w warunkach in vitro jest usuwany przez p- glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklospo- ryna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfam- picyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.
Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C max (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się od- powiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i innych induktorów (np. ryfampi- cyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poni- żej odnośnie do wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.
Efawirenz

Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) wartości C max
się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efa- wirenzu, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejsze- nia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzy- biczych. Podawanie wielokrotnych dawek fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodowało obniżenie wartości C max
(200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem nie jest znany.
Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) wartości C max
odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenyto- iny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Antagoniści receptora H 2
Stężenie pozakonazolu w osoczu (C max
snego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku obniżonego wchłania- nia leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żo- łądku. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami recep- tora H 2 . Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do obniżenia wartości C max
określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy proto- nowej.
Pokarm Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z posiłkami (patrz punkty

4.2 i 5.2).

Wpływ pozakonazolu na inne leki Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykła- dem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poni- żej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne obniżenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami

CYP3A4, których wzrost stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, należy dokładnie kontrolować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy zmodyfiko- wać dawkę. Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymu- jących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco słabszy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z powodu zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego poda- wania pozakonazolu na stężenia substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormali- zowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).
Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halo- fantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie tych leków może po- wodować zwiększenie ich stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzad- kich przypadków zaburzeń rytmu „torsade des pointes” (patrz punkt 4.3).
Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydro- ergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów spory- szu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowasta- tyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG- CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest kojarzone z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Alkaloidy barwinka Więk szość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jed- noczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z win- krystyną wiązało się z cięzkimi reakcjami niepożądanymi na lek (patrz punkt 4.4). Pozakona- zol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może prowadzić do neuro- toksyczności i inne ciężkie reakcje niepożądane. Dlatego u pacjentów przyjmujących alkalo- idy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy ograniczyć do przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego.
Ryfabutyna Pozakonazol podwyższa wartości C max
unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego

potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie do wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzo- nego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze wzrostem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).
Syrolimus U zdrowych osób dawki wielokrotne pozakonazolu podawanego w postaci zawiesiny doust- nej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) powodowało wzrost wartości C max
musu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Wpływ pozakonazolu na działanie syrolimusu u pacjentów nie jest znane, jednakże przewiduje się, że będzie ono zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na pozakonazol. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zale- cane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest nieuniknione, zaleca się znaczne obniżenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczyna- nia terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często kontrolować minimalne stężenia syrolimusu w krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowied- nio zmodyfikować dawkę syrolimusu. Należy zwrócić uwagę, że podczas jednoczesnego sto- sowania pozakonazolu i syrolimusu zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i wartością AUC tego leku ulega zmianie. W rezultacie minimalne stężenie syrolimusu miesz- czące się w typowym zakresie terapeutycznym może wówczas być w rzeczywistości stęże- niem subterapeutycznym. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stęże- nia minimalne leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laborato- ryjne i wyniki biopsji tkanek.
Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, po- dawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność obniżenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań nie- pożądanych, związanych ze wzrostem stężenia cyklosporyny, w tym o działaniu nefrotok- sycznym i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie po- zakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy obniżyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych dotychczasowej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, należy bardzo dokładnie kontrolować stężenia cyklosporyny i, jeśli jest to konieczne, należy modyfikować dawkę cyklosporyny.
Takrolimus Pozakonazol podwyższa wartości C max
dynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospi- talizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. Rozpoczynając stosowanie pozakona- zolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy obniżyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie kontrolować stężenie

takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to ko- nieczne, należy odpowiednio modyfikować dawkę takrolimusu.
Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jedno- czesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u osób zdrowych powodowało wzrost wartości C max
(w zakresie od 1,2- do 26-krotności). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u osób zdrowych wartości C max
odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakona- zolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszył wzrost stężeń bili- rubiny w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecana jest częsta kontrola działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.
Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) powodowało wzrost wartości AUC midazolamu po- dawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach wielo- krotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) podwyższały wartości C max
dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni powodował wzrost wartości C max
powiednio 1,6- i 6,2-krotny (zakres od 1,6- do 7,6-krotności). Obie dawki pozakonazolu pod- wyższały wartości C max
ustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, podawany jednocześnie pozakona- zol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania mi- dazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem), należy rozważyć modyfika- cję dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).
Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częstą kontrolę działań nie- pożądanych i toksycznych, związanych z tymi lekami. Może być konieczna modyfikacja dawki leku z grupy antagonistów kanału wapniowego.
Digoksyna

Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze wzrostem stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego pozakonazol może podwyższać stężenie digoksyny w osoczu, zatem na- leży kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.
Pochodne sulfonylomocznika U niektórych zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd ob- serwowano obniżenie stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stę- żenia glukozy.
Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wap- nia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.
Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia C max
klaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty

4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano przenikania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność samców szczurów w dawce do 180 mg/kg (co odpo- wiada 1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub samic szczurów w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone pod- czas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy zachować ostrożność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 pacjen- tów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożąda- nych związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stę- żenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podsta- wie dostępnych danych).
Tabela 2 Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawione według klasyfikacji ukła- dów i częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częste: neutropenia Niezbyt częste: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadkie: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt częste: reakcja alergiczna Rzadkie: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadkie:
niedoczynność nadnerczy, obniżenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częste:
zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt częste: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt częste: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadkie: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Częste: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt częste: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność Rzadkie: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwo- dowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt częste:
niewyraźne widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadkie: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadkie: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt częste:
zespół wydłużonego odstępu QT § , nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym § , kołatanie serca, bra- dykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia Rzadkie: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, za- trzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Częste: nadciśnienie tętnicze Niezbyt częste: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadkie: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt częste: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadkie: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo częste: nudności Częste: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w ja- mie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt częste: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskom- fort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadkie: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częste: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności

wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktyw- ność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona ak- tywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt częste: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, po- większenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadkie: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, po- większenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częste: wysypka, świąd Niezbyt częste: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadkie: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt częste: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częste: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadkie: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt częste: zaburzenia miesiączki Rzadkie: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częste: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt częste: obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadkie: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt częste: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosfora- nów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelito- wych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporzą- dzania zawiesiny doustnej. §

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ry- zyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departa- mentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W czasie badań klinicznych u pacjentów stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doust- nej w dawce do 1600 mg/dobę nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg poza- konazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie odnotowano żad- nych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przy- padku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne tria- zolowe, kod ATC: J02AC04.
Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.
Mikrobiologia Wykazano aktywność pozakonazolu in vitro przeciwko następującym drobnoustrojom: ga- tunkom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunkom z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazuja, że pozakonazol jest aktywny wobec rodzajów Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym patogenom.

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Sce- dosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l.
Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o obniżonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelo- wego – CYP51.
Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla rodzaju Aspergillus. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, które odróżniają populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością ustalono wykorzystując metodykę EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Ozna- czania Lekowrażliwości). Wart ości ECOFF EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l • Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l • Aspergillus niger: 0,5 mg/l • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych do ustalenia klinicznych wartości granicznych dla rodzaju Aspergillus. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicz- nymi.
Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakona- zol [wrażliwy (S), oporny (R)]: • Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l • Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l • Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l , R >0,06 mg/l • Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.
Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skutecz- ności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że le- czenie skojarzone zwiększa skuteczność.


Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem klinicznym leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów za- każonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergil- lus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku).
Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badań dotyczących pozakonazolu w zawiesinie doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) oceniano stosowany pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce podzielonej wynoszącej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków (badanie 0041). Wyniki kliniczne porównywano z wynikami ze- wnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu doku- mentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów leczonych do- stępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych ośrodkach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za po- stać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod ko- niec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należy oce- niać ostrożnie.
Tabela 3 Całkowita skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej pod koniec le- czenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną
Pozakonazol w zawiesinie doustnej Zewnętrzna grupa kontrolna Odpowiedź całkowita 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Skuteczność w stosunku do po- szczególnych gatunków Wszystkie gatunki rodzaju Aspergillus potwierdzone my- kologicznie. 1

34/76 (45 %)

19/74 (26 %)

1


Fusarium spp. nazolem w zawiesinie doustnej w dawkach podzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjen- tów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.
Chromoblastomikoza/grzybniak dzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowa- nego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.
Kokcydioidomikoza przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w zawiesinie doust- nej w dawkach podzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.
Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła (ang. oropharyngeal candidiasis – OPC) Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych wirusem HIV, z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła (przed rozpoczęciem leczenia od większości badanych pacjentów izolowano C. albicans). Główną zmienną oceny skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez
Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Wykazano, że współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu.
Tabela 4 Współczynniki satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy Pozakonazol Flukonazol Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicz- nej w dniu 14. 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicz- nej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136)

Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osią- gnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów kwalifikujących się do analizy.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections – IFI) (badania 316 i 1899) Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania leku u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po przeszczepie allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GVHD). Głównym punktem końcowym określającym skuteczność była częstość występo- wania udowodnionych lub prawdopodobnych przypadków IFI w 16 tygodniu po randomiza- cji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, zaślepiony względem lecze- nia stosowanego u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końco- wym była częstość występowania udowodnionych lub prawdopodobnych przypadków IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą postać GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakona- zol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci za- wiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących chemioterapię z powodu ostrej bia- łaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym określa- jącym skuteczność była częstość występowania udowodnionych lub prawdopodobnych przy- padków IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, zaślepiony względem leczenia stosowanego u poszczególnych pacjentów. Głównym drugo- rzędowym punktem końcowym była częstość występowania udowodnionych lub prawdopo- dobnych przypadków IFI 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem przełomowym była aspergiloza. Wyniki obu badań zebrano w tabelach 5 i 6. U pacjentów otrzymujących profi- laktycznie pozakonazol występowało mniej przełomowych zakażeń grzybami z rodzaju Aspergillus w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych.
Tabela 5 Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zaka- żeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w za- wiesinie doustnej Grupa kontrolna a
Odsetek (%) pacjentów z udowodnionym lub podejrzewanym IFI W okresie leczenia b
1899 d
316 e
W zdefiniowanym okresie c


1899 d
316 d
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od dnia wizyty wyjściowej do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani e: Wszyscy leczeni
Tabela 6 Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zaka- żeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w zawiesinie do- ustnej Grupa kontrolna a
Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą W okresie leczenia b
1899 d
316 e
W zdefiniowanym okresie c
1899 d
316 d
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od dnia wizyty wyjściowej do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia, d: Wszyscy randomizowani e: Wszyscy leczeni
W badaniu 1899 stwierdzono znamienne obniżenie umieralności niezależnie od przyczyny na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Prawdopo- dobieństwo przeżycia do 100. dnia po randomizacji oszacowane metodą Kaplana-Meiera było znamiennie wyższe u pacjentów przyjmujących pozakonazol; ten korzystny wpływ na przeżycie wykazano zarówno w analizie wszystkich przyczyn zgonu (p = 0,0354), jak i w analizie zgonów związanych z IFI (p = 0,0209). W badaniu 316 umieralność całkowita była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odse- tek zgonów związanych z IFI był istotnie niższy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; p = 0,0413).
Dzieci i młodzież Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu do stosowania u dzieci i młodzieży. Okre- ślono jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych po- zakonazolu (pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej; pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji)

u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Dodatkowe informacje, patrz Charak- terystyka Produktu Leczniczego (ChPL) tych postaci. Ocena elektrokardiogramu Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę z wysokotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18. do 85. roku życia wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z warto- ściami sprzed podania leku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Mediana wartości T max
Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z wysokotłusz- czowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego wzrostu ekspozycji na lek. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyjmo- wania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa ekspozycję na pozakonazol 2,6-krotnie.
Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku wysokotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie zwięk- szone w porównaniu do podania przed posiłkiem, ze wzrostem wartości C max
powiednio o około 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem wysokotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem od- żywczym (14 gramów tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).
Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną ob- jętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami.
Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących me- tabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko niewielką ilość. Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

Eliminacja Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 go- dzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu ( 14 C-pozakonazolu), ak- tywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił macierzysty związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Dzieci (< 18 lat) Po podaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku od w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniu profilaktyki u 10 nastolatków (od 13 do 17 lat) średnia średniego stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym (C av ) była podobna do wartości C av
zakonazolem w zawiesinie doustnej w trzech dawkach podzielonych, w sumie do av
od 500 ng/ml do 2500 ng/ml). Na ogół stwierdzano tendencję do wyższej ekspozycji u pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) w porównaniu z grupą pacjentów młod- szych (od 2 do < 7 lat).
Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu u mężczyzn i kobiet jest podobna.
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano wzrost wartości C max
(26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych w wieku od 18 do 45 lat). Natomiast w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeń- stwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów.
Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne obniżenie wartości AUC i C max
pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeń- stwa był jednak zbliżony u obu badanych grup.
Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała.

U pacjentów o masie ciała > 120 kg C av ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg C av
powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych za- każeń grzybiczych.
Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano wpływu łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Cl cr
2 ) na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym poda- niu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Cl cr
2 ), wartość AUC dla pozakonazolu wykazy- wała znaczną zmienność [CV (współczynnik wariancji) > 96%], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [CV < 40%]. Jednak ze względu na fakt, że pozakona- zol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności ne- rek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę leku, dlatego nie zaleca się modyfi- kacji dawki. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy.
Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z lekkimi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w kla- syfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czyn- ności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6- krotnie wyższa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiadającej grupy kontrolnej z pra- widłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wyklu- czyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol niż stwier- dzony 60% wzrost wartości całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t 1/2 ) był wydłużony z około 27 godzin do ~43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami wątroby, aczkolwiek należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku in- nych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hor- monów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toks yczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez okres ≥ 3 miesięcy u psów, przy stężeniach leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przy- padki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwier- dzono wpływu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego dla ekspozy- cji ogólnoustrojowej wyższej od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku mał- pom nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczą- cym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom nie wykazano cech dekompen- sacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąga- nych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano wzrost wartości skurczowej ci- śnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowied- nio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycz- nych u ludzi. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję i rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kost- nego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania ciąży, zmniejszenia średniej li- czebności miotu i obniżenia żywotności dla stężeń niższych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek tera- peutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Ba- dania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E 211) Sodu laurylosiarczan Symetykon emulsja 30%, o składzie:

Guma ksantan Glicerol Glukoza ciekła Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (PHL-142355) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie p rzechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła typu III, zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięta pla- stikową zakrętką (wewnętrzna część z LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest łyż ka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgod- nie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 - 18 Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 30.03.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 05/2023