Anagrelide Sandoz
Anagrelidum
Kapsułki twarde 0,5 mg | Anagrelidum 0,5 mg
Galenicum Health S.L J. Uriach y Compania S.A. Lek Pharmaceuticals d.d. SAG Manufacturing S.L.U. Salutas Pharma GmbH, Hiszpania Hiszpania Słowenia Hiszpania Niemcy
Ulotka
Ulotka doł ączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Anagrelide Sandoz, 0,5 mg, kapsułki, twarde Anagrelidum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Anagrelide Sandoz zawiera substancję czynn ą anagrelid. Anagrelide Sandoz jest lekiem hamującym powstawanie płytek krwi. Zmniejsza liczbę płytek krwi wytwarzanych przez szpik kostny, co prowadzi do zmniejszenia ich liczby we krwi do bardziej prawidłowej wartości. Z tego względu lek jest stosowany w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną.
Nadpłytkowość samoistna jest chorobą, w której szpik kostny wytwarza za duż o komórek krwi znanych jako płytki krwi. Duża liczba płytek krwi może spowodować ciężkie zaburzenia krążenia i krzepnięcia krwi.
Kiedy nie stosować leku Anagrelide Sandoz jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Objawami reakcji alergicznej mogą być: wysypka, świąd, obrzęk twarzy lub warg albo duszność. jeśli pacjent ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby . jeśli pacjent ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Anagrelide Sandoz należy omówić to z lekarzem, jeśli: u pacjenta stwierdzono lub istnieje podejrzenie chor oby serca; u pa cjenta stwierdzono wrodzone wydłużenie odstępu QT (widoczne w badaniu EKG – zapisie elektrycznej czynności serca) lub stan taki występował u jego krewnych, lub pacjent przyjmuje inne leki, które powodują zmiany w zapisie EKG, lub stężenie elektrolitów (np. potasu, magnezu lub wapnia) we krwi pacjenta jest małe (patrz punkt „Anagrelide Sandoz a inne leki”); u pacjenta stwierdzono zaburzenia czynności wątroby lub nerek.
Podczas jednoczesnego stosowania leku Anagrelide Sandoz z kwasem acetylosalicylowym (subs tancja znana również pod nazwą „aspiryna”, obecna w wielu lekach, stosowana w celu złagodzenia bólu i obniżenia gorączki, a także w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi) istnieje zwiększone ryzyko poważnych krwotoków (krwawienia), patrz punkt „Anag relide Sandoz a inne leki”.
Przyjmując Anagrelide Sandoz, należy stosować dawkę leku dokładnie tak jak zalecił to lekarz prowadzący. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszego poinformowania lekarza. Nie należy nagle przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru.
Objawy udaru mogą obejmować nagłe drętwienie lub osłabienie w obrębie twarzy, ręki lub nogi, zwłaszcza po jednej stronie ciała, nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub trudności w rozumieniu mowy, nagłe problemy z widzeniem w jednym lub obu oczach, nagłe problemy z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub brak koordynacji i nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. Należy w takiej sytuacji natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną.
Dzieci i młodzież Ze względu na ograniczoną informację na temat stosowania leku Anagrelide Sandoz u dzieci i młodzieży, zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie pacjentów.
Anagrelide Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych u pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o stosowaniu któregokolwiek z wymienionych leków: leki , które mogą zmieniać rytm serca, np. sotalol, amiodaron; fluwoksamina (lek stosowany w leczeniu depresji); niektóre rodzaje antybiotyków, takie jak enoksacyna, stosowana w leczeniu zakażeń; teofillina (lek stosowany w leczeniu ciężkiej astmy i zaburzeń oddychania); leki stosowane w leczeniu chorób serca, np. milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol; kwas a cetyl osalicylowy (substancja obecna w wielu lekach, stosowana w celu złagodzenia bólu i zmniejszenia gorączki, a także zapobiegania krzepnięciu krwi, znan a również jako „ aspir yna” ); inne leki stosowane w stanach, które wpływają na czynność płytek krwi, np . klopidogrel; omeprazol (lek stosowany w celu zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żołądku); doustne środki antykoncepcyjne: jeśli podczas stosowania leku Anagrelide Sandoz u pacjentki wystąpi ciężka biegunka, może to być przyczyną zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych. Zaleca się stosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży (tj. prezerwatywa). Pacjentki stosujące tabletki antykoncepcyjne powinny przeczytać ulotkę dołączoną do ich opakowania.
Jeśli l ek Anagrelide Sandoz lub wymienione leki są przyjmowane jednocześnie, mogą działać nieprawidłowo.
W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli kobiet a jest w ciąży lub planuje ciążę, powinna powiedzieć o tym lekarzowi. Leku Anagrelide Sandoz nie należy stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie stosowania leku Anagrelide Sandoz. Jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat zapobiegania ciąży, powinna zwrócić się do lekarza.
Jeśli kobieta karmi lub planuje karmienie piersią, powinna powiedzieć o tym lekarzowi. Leku Anagrelide Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Pacjentki przyjmujące lek Anagrelide Sandoz muszą przerwać karmienie piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Niektóre osoby przyjmujące lek Anagrelide Sandoz zgłaszały zawroty głowy. Jeśli u pacjenta wystąpią zawrot y głowy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Anagrelide Sandoz zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Dawka leku Anagrelide Sandoz stosowana u pacjentów może być zróżnicowana, zależnie od stanu choroby. Lekarz przepisze dawkę leku dostosowaną do potrzeb pacjenta.
Zwykle stosowaną dawką początkową jest 1 mg na dobę. Można przyjmować jedną kapsułkę 0,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej tydzień. Po tym czasie lekarz może zwiększyć albo zmniejszyć liczbę kapsułek w celu ustalenia najlepszej, najbardziej skutecznej dawki dla danego pacjenta.
Kapsułki należy przyjmować doustnie, połykać w całości, popijając szklanką wody. Kapsułek nie wolno rozgniatać ani rozpuszczać ich zawartości w płynach. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków, najlepiej o tej samej porze każdego dnia.
Nie należy przyjmować większej ani mniejszej liczby kapsułek niż zalecił to lekarz. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem prowadzącym. Nie należy nagle przerywać samodzielnie przyjmowania tego leku.
Lekarz zleci regularne badania krwi w celu skontrolowania, czy lek działa skutecznie i czy prawidłowa jest czynność wątroby i nerek pacjenta.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Anagrelide Sandoz Jeśli pacjent przyjął za dużą dawkę leku Anagrelide Sandoz lub inna osoba przyjęła ten lek , należy zwrócić się niezwłocznie do lekarza lub farmaceuty. Należy pokazać opakowanie tego leku.
Pominięcie zastosowania leku Anagrelide Sandoz W razie pominięcia dawki leku należy przyjąć kapsułkę możliwie szybko po przypomnieniu sobie o tym, a następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki leku w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ciężkie działania niepożądane Niezbyt często: niewydolność serca (z takimi objawami, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk nóg na skutek zastoju płynu), ciężkie zaburzenia szybkości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków), zapalenie trzustki (które powoduje silny ból brzucha i pleców), wymioty z domieszką krwi, obecność krwi w kale lub smoliste stolce, znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi (które może spowodować osłabienie, powstawanie siniaków, krwawienie lub zakażenia [pancytopenia]), nadciśnienie płucne (z takimi objawami, jak duszność, obrzęk nóg lub okolic kostek, zasinienie warg i skóry).
Rza dko: niewydolność nerek (pacjent nie wydala moczu lub wydala małą jego ilość), zawał serca.
W razie wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy natychmiast zwrócić się do lekarza.
Bardzo częste działania niepożądane: mogą występować u więcej niż u 1 na 10 osób Ból głowy.
Częste działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób Zawroty głowy, zmęczenie, szybkie bicie serca, nieregularne lub silne bicie serca (kołatanie serca), nudności, biegunka, ból żołądka, gazy, wymioty, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość), zatrzymanie płynów lub wysypka.
Niezbyt częste działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób Odczucie osłabienia lub złe samopoczucie, wysokie ciśnienie krwi, nieregularna czynność serca, omdlenie, dreszcze lub gorączka, niestrawność, utrata apetytu, zaparcie, powstawanie siniaków, krwawienie, obrzęk, zmniejszenie masy ciała, bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, osłabienie lub brak czucia albo takie wrażenia, jak drętwienie (zwłaszcza skóry), nieprawidłowe wrażenia, takie jak mrowienie, bezsenność, depresja, splątanie, ner wowość , suchość w jamie ustnej, utrata pamięci, duszność, krwawienie z nosa, ciężkie zakażenie płuc z gorączką, skróceniem oddechu, kaszlem, zaleganie wydzieliny w gardle; wypadanie włosów, świąd lub przebarwienie skóry, impotencja, ból w klatce piersiowej, zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia lub powstawania siniaków (małopłytkowość), gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół płuc lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w celu skontrolowania ich aktywności lekarz może zalecić wykonanie badań krwi).
Rzadkie działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób Krwawienie z dziąseł, zwiększenie masy ciała, silny ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), choroba mięśnia sercowego (z takimi objawami, jak zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca), powiększenie serca, gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół serca, bolesny skurcz naczyń krwionośnych w se rcu (podczas odpoczynku, zwykle w nocy lub wcześnie rano [dławica piersiowa Prin zmetala]), brak koordynacji, zaburzenia mowy, suchość skóry, migrena, zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy podczas wstawania (z pozycji siedzącej lub leżącej), zwiększona potrzeba oddawania moczu w nocy, ból, objawy przypominające grypę, senność, rozs zerzenie naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego (z takimi objawami, jak biegunka, zwykle z zawartością krwi i śluzu, ból żołądka, gorączka ), zapalenie błony śluzowej żołądka (z takimi objawami, jak ból, nudności, wymioty), pojawienie się obszarów w płucach o zmniejszonej gęstości, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, co może wskazywać na zaburzenia czynności nerek.
Działania niepożądane, które występują z nieznaną częstością Potencjalnie zagrażające życiu, nieregularne bicie serca (zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes); Zapalenie wątroby (objawy obejmują nudności , wy mioty, świąd, zażółcenie skóry i oczu, odbarwienie stolca i moczu); Zapalenie płuc (objawami mogą być gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech); które może spowodować bliznowacenie płuc (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc); Zapalenie nerek (śródmiąższowe zapalenie nerek). Udar (patrz punkt 2)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i butelce po „EXP ”. Te rmin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Po pierwszym otwarciu butelki zużyć lek w ciągu 100 dni. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą, w suchym miejscu w celu ochrony przed wilgocią.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Anagrelide Sandoz Substancją czynną jest anagrelid. Jedna kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Pozostałe składniki to: powidon (K30 ); lakto za bezwodna; lakto za jednowodna; celuloza mik rokrystaliczna; krospowidon (typ A) i magne zu stear ynian. Otoczka: żelatyna i tytanu dwutlenek (E 171).
Jak wygląda lek Anagrelide Sandoz i co zawiera opakowanie Lek Anagrelide Sandoz to białe żelatynowe kapsułki twarde (rozmiar nr 4; 14,4 mm), zawierające biały lub prawie biały miałki proszek. Butelka ze środkiem pochłaniającym wilgoć zawiera 100 kapsułek twardych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Wytwórca Noucor Health, S.A.Avda. Camí Reial, 51-57, Palau-Solità i Plegamans,
Galenicum Health S.L.U. Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat
SAG Manufacturing, S.L.U. Carretera A-1, Km 36 San Agustín del Guadalix
Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego oraz w Wielkiej Brytanii (Irlandii Północnej) należy zwrócić się do: Sandoz Pol ska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Logo Sandoz
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10/2023
Lek referencyjny zawierający anagrelid został dopuszczony do obrotu według procedury dopuszczenia „w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego leku.
Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, niniejsza ulotka dla pacjenta zostanie zaktualizowana.
Anagrelide Sandoz, 0,5 mg, kapsułki, twarde Anagrelidum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Anagrelide Sandoz i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelide Sandoz
3. Jak stosować lek Anagrelide Sandoz
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak p rzechowywać lek Anagrelide Sandoz
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Anagrelide Sandoz i w jakim celu się go stosuje
Lek Anagrelide Sandoz zawiera substancję czynn ą anagrelid. Anagrelide Sandoz jest lekiem hamującym powstawanie płytek krwi. Zmniejsza liczbę płytek krwi wytwarzanych przez szpik kostny, co prowadzi do zmniejszenia ich liczby we krwi do bardziej prawidłowej wartości. Z tego względu lek jest stosowany w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną.
Nadpłytkowość samoistna jest chorobą, w której szpik kostny wytwarza za duż o komórek krwi znanych jako płytki krwi. Duża liczba płytek krwi może spowodować ciężkie zaburzenia krążenia i krzepnięcia krwi.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelide Sandoz
Kiedy nie stosować leku Anagrelide Sandoz jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Objawami reakcji alergicznej mogą być: wysypka, świąd, obrzęk twarzy lub warg albo duszność. jeśli pacjent ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby . jeśli pacjent ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Anagrelide Sandoz należy omówić to z lekarzem, jeśli: u pacjenta stwierdzono lub istnieje podejrzenie chor oby serca; u pa cjenta stwierdzono wrodzone wydłużenie odstępu QT (widoczne w badaniu EKG – zapisie elektrycznej czynności serca) lub stan taki występował u jego krewnych, lub pacjent przyjmuje inne leki, które powodują zmiany w zapisie EKG, lub stężenie elektrolitów (np. potasu, magnezu lub wapnia) we krwi pacjenta jest małe (patrz punkt „Anagrelide Sandoz a inne leki”); u pacjenta stwierdzono zaburzenia czynności wątroby lub nerek.
Podczas jednoczesnego stosowania leku Anagrelide Sandoz z kwasem acetylosalicylowym (subs tancja znana również pod nazwą „aspiryna”, obecna w wielu lekach, stosowana w celu złagodzenia bólu i obniżenia gorączki, a także w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi) istnieje zwiększone ryzyko poważnych krwotoków (krwawienia), patrz punkt „Anag relide Sandoz a inne leki”.
Przyjmując Anagrelide Sandoz, należy stosować dawkę leku dokładnie tak jak zalecił to lekarz prowadzący. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszego poinformowania lekarza. Nie należy nagle przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru.
Objawy udaru mogą obejmować nagłe drętwienie lub osłabienie w obrębie twarzy, ręki lub nogi, zwłaszcza po jednej stronie ciała, nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub trudności w rozumieniu mowy, nagłe problemy z widzeniem w jednym lub obu oczach, nagłe problemy z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub brak koordynacji i nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. Należy w takiej sytuacji natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną.
Dzieci i młodzież Ze względu na ograniczoną informację na temat stosowania leku Anagrelide Sandoz u dzieci i młodzieży, zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie pacjentów.
Anagrelide Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych u pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o stosowaniu któregokolwiek z wymienionych leków: leki , które mogą zmieniać rytm serca, np. sotalol, amiodaron; fluwoksamina (lek stosowany w leczeniu depresji); niektóre rodzaje antybiotyków, takie jak enoksacyna, stosowana w leczeniu zakażeń; teofillina (lek stosowany w leczeniu ciężkiej astmy i zaburzeń oddychania); leki stosowane w leczeniu chorób serca, np. milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol; kwas a cetyl osalicylowy (substancja obecna w wielu lekach, stosowana w celu złagodzenia bólu i zmniejszenia gorączki, a także zapobiegania krzepnięciu krwi, znan a również jako „ aspir yna” ); inne leki stosowane w stanach, które wpływają na czynność płytek krwi, np . klopidogrel; omeprazol (lek stosowany w celu zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żołądku); doustne środki antykoncepcyjne: jeśli podczas stosowania leku Anagrelide Sandoz u pacjentki wystąpi ciężka biegunka, może to być przyczyną zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych. Zaleca się stosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży (tj. prezerwatywa). Pacjentki stosujące tabletki antykoncepcyjne powinny przeczytać ulotkę dołączoną do ich opakowania.
Jeśli l ek Anagrelide Sandoz lub wymienione leki są przyjmowane jednocześnie, mogą działać nieprawidłowo.
W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli kobiet a jest w ciąży lub planuje ciążę, powinna powiedzieć o tym lekarzowi. Leku Anagrelide Sandoz nie należy stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie stosowania leku Anagrelide Sandoz. Jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat zapobiegania ciąży, powinna zwrócić się do lekarza.
Jeśli kobieta karmi lub planuje karmienie piersią, powinna powiedzieć o tym lekarzowi. Leku Anagrelide Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Pacjentki przyjmujące lek Anagrelide Sandoz muszą przerwać karmienie piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Niektóre osoby przyjmujące lek Anagrelide Sandoz zgłaszały zawroty głowy. Jeśli u pacjenta wystąpią zawrot y głowy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Anagrelide Sandoz zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
3. Jak stosować lek Anagrelide Sandoz
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Dawka leku Anagrelide Sandoz stosowana u pacjentów może być zróżnicowana, zależnie od stanu choroby. Lekarz przepisze dawkę leku dostosowaną do potrzeb pacjenta.
Zwykle stosowaną dawką początkową jest 1 mg na dobę. Można przyjmować jedną kapsułkę 0,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej tydzień. Po tym czasie lekarz może zwiększyć albo zmniejszyć liczbę kapsułek w celu ustalenia najlepszej, najbardziej skutecznej dawki dla danego pacjenta.
Kapsułki należy przyjmować doustnie, połykać w całości, popijając szklanką wody. Kapsułek nie wolno rozgniatać ani rozpuszczać ich zawartości w płynach. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków, najlepiej o tej samej porze każdego dnia.
Nie należy przyjmować większej ani mniejszej liczby kapsułek niż zalecił to lekarz. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem prowadzącym. Nie należy nagle przerywać samodzielnie przyjmowania tego leku.
Lekarz zleci regularne badania krwi w celu skontrolowania, czy lek działa skutecznie i czy prawidłowa jest czynność wątroby i nerek pacjenta.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Anagrelide Sandoz Jeśli pacjent przyjął za dużą dawkę leku Anagrelide Sandoz lub inna osoba przyjęła ten lek , należy zwrócić się niezwłocznie do lekarza lub farmaceuty. Należy pokazać opakowanie tego leku.
Pominięcie zastosowania leku Anagrelide Sandoz W razie pominięcia dawki leku należy przyjąć kapsułkę możliwie szybko po przypomnieniu sobie o tym, a następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki leku w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ciężkie działania niepożądane Niezbyt często: niewydolność serca (z takimi objawami, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk nóg na skutek zastoju płynu), ciężkie zaburzenia szybkości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków), zapalenie trzustki (które powoduje silny ból brzucha i pleców), wymioty z domieszką krwi, obecność krwi w kale lub smoliste stolce, znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi (które może spowodować osłabienie, powstawanie siniaków, krwawienie lub zakażenia [pancytopenia]), nadciśnienie płucne (z takimi objawami, jak duszność, obrzęk nóg lub okolic kostek, zasinienie warg i skóry).
Rza dko: niewydolność nerek (pacjent nie wydala moczu lub wydala małą jego ilość), zawał serca.
W razie wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy natychmiast zwrócić się do lekarza.
Bardzo częste działania niepożądane: mogą występować u więcej niż u 1 na 10 osób Ból głowy.
Częste działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób Zawroty głowy, zmęczenie, szybkie bicie serca, nieregularne lub silne bicie serca (kołatanie serca), nudności, biegunka, ból żołądka, gazy, wymioty, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość), zatrzymanie płynów lub wysypka.
Niezbyt częste działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób Odczucie osłabienia lub złe samopoczucie, wysokie ciśnienie krwi, nieregularna czynność serca, omdlenie, dreszcze lub gorączka, niestrawność, utrata apetytu, zaparcie, powstawanie siniaków, krwawienie, obrzęk, zmniejszenie masy ciała, bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, osłabienie lub brak czucia albo takie wrażenia, jak drętwienie (zwłaszcza skóry), nieprawidłowe wrażenia, takie jak mrowienie, bezsenność, depresja, splątanie, ner wowość , suchość w jamie ustnej, utrata pamięci, duszność, krwawienie z nosa, ciężkie zakażenie płuc z gorączką, skróceniem oddechu, kaszlem, zaleganie wydzieliny w gardle; wypadanie włosów, świąd lub przebarwienie skóry, impotencja, ból w klatce piersiowej, zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia lub powstawania siniaków (małopłytkowość), gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół płuc lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w celu skontrolowania ich aktywności lekarz może zalecić wykonanie badań krwi).
Rzadkie działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób Krwawienie z dziąseł, zwiększenie masy ciała, silny ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), choroba mięśnia sercowego (z takimi objawami, jak zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca), powiększenie serca, gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół serca, bolesny skurcz naczyń krwionośnych w se rcu (podczas odpoczynku, zwykle w nocy lub wcześnie rano [dławica piersiowa Prin zmetala]), brak koordynacji, zaburzenia mowy, suchość skóry, migrena, zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy podczas wstawania (z pozycji siedzącej lub leżącej), zwiększona potrzeba oddawania moczu w nocy, ból, objawy przypominające grypę, senność, rozs zerzenie naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego (z takimi objawami, jak biegunka, zwykle z zawartością krwi i śluzu, ból żołądka, gorączka ), zapalenie błony śluzowej żołądka (z takimi objawami, jak ból, nudności, wymioty), pojawienie się obszarów w płucach o zmniejszonej gęstości, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, co może wskazywać na zaburzenia czynności nerek.
Działania niepożądane, które występują z nieznaną częstością Potencjalnie zagrażające życiu, nieregularne bicie serca (zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes); Zapalenie wątroby (objawy obejmują nudności , wy mioty, świąd, zażółcenie skóry i oczu, odbarwienie stolca i moczu); Zapalenie płuc (objawami mogą być gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech); które może spowodować bliznowacenie płuc (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc); Zapalenie nerek (śródmiąższowe zapalenie nerek). Udar (patrz punkt 2)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Anagrelide Sandoz
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i butelce po „EXP ”. Te rmin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Po pierwszym otwarciu butelki zużyć lek w ciągu 100 dni. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą, w suchym miejscu w celu ochrony przed wilgocią.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Anagrelide Sandoz Substancją czynną jest anagrelid. Jedna kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Pozostałe składniki to: powidon (K30 ); lakto za bezwodna; lakto za jednowodna; celuloza mik rokrystaliczna; krospowidon (typ A) i magne zu stear ynian. Otoczka: żelatyna i tytanu dwutlenek (E 171).
Jak wygląda lek Anagrelide Sandoz i co zawiera opakowanie Lek Anagrelide Sandoz to białe żelatynowe kapsułki twarde (rozmiar nr 4; 14,4 mm), zawierające biały lub prawie biały miałki proszek. Butelka ze środkiem pochłaniającym wilgoć zawiera 100 kapsułek twardych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Wytwórca Noucor Health, S.A.Avda. Camí Reial, 51-57, Palau-Solità i Plegamans,
Galenicum Health S.L.U. Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat
SAG Manufacturing, S.L.U. Carretera A-1, Km 36 San Agustín del Guadalix
Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego oraz w Wielkiej Brytanii (Irlandii Północnej) należy zwrócić się do: Sandoz Pol ska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Logo Sandoz
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10/2023
Lek referencyjny zawierający anagrelid został dopuszczony do obrotu według procedury dopuszczenia „w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego leku.
Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, niniejsza ulotka dla pacjenta zostanie zaktualizowana.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Anagrelide Sandoz, 0,5 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 84,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej i bezwodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka twarda
Białe żelatynowe kapsułki twarde, rozmiar nr 4 (14,4 mm), zawierające biały lub prawie biały miałki proszek.
Stosowanie produktu leczniczego Anagrelide Sandoz jest wskazane w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują aktualnego leczenia lub u których aktualne leczenie nie spowodowało zredukowania zwiększonej liczby płytek krwi do zadawalających wartości.
Pacjent zagrożony Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat lub liczba płytek krwi >1000 x 10 9 /l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
Terapię produktem leczniczym Anagrelide Sandoz powinien rozpoczynać lekarz klinicysta z doświadczeniem w leczeniu nadpłytkowości samoistnej.
Dawkowanie Zalecana początkowa dawka anagrelidu wynosi 1 mg/dobę; należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę).
Dawkę początkową należy podawać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można indywidualnie dostosować w celu uzyskania najmniejszej skutecznej dawki koniecznej do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l (a najlepiej od 150 x 10 9 /l do 9 /l). Zwiększenie dawki nie może przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego stosowano dawki 10 mg/dobę.
Należy regularnie kontrolować skuteczność leczenia anagrelidem (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, liczbę płytek krwi należy oznaczać co dwa dni w pierwszym tygodniu leczenia i następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle obserwuje się zmniejszenie liczby płytek krwi w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów dawki od 1 do 3 mg na dobę zapewniają uzyskanie i utrzymanie właściwej odpowiedzi na leczenie (więcej informacji na temat działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowane różnice w farmakokinetyce między osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z nadpłytkowością samoistną (patrz punkt 5.2) nie wymagają stosowania innego dawkowania początkowego ani odmiennego dostosowania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego wiek około 50% pacjentów leczonych anagrelidem wynosił powyżej 60 lat, ale żadne zmiany dawki związane z wiekiem nie były u tych pacjentów konieczne. Jednak zgodnie z przewidywaniami, częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) w tej grupie wiekowej była dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Ponieważ jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Dlatego nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie. Ze względu na brak szczególnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, kryteria diagnostyczne WHO do rozpoznania nadpłytkowości samoistnej u dorosłych uznaje się za odpowiednie dla populacji pediatrycznej. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w razie wątpliwości okresowo weryfikować prawidłowość rozpoznania ze zwróceniem szczególnej uwagi na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej, co może wymagać analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka stosuje się zazwyczaj leczenie cytoredukujące.
Leczenie anagrelidem można rozpocząć tylko wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub tworzą się zakrzepy. Jeśli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie oceniać korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem anagrelidu oraz okresowo weryfikować konieczność dalszego leczenia.
Docelową liczbę płytek krwi określa indywidualnie u każdego pacjenta lekarz prowadzący.
Jeśli po upływie około 3 miesięcy nie wystąpi u pacjenta z grupy dzieci lub młodzieży zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć przerwanie terapii.
Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale na ich podstawie nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie wolno ich rozgniatać ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.
Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN [górna granica normy]), patrz punkty 4.2 i 4.3.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).
Kontrolowanie przebiegu leczenia Podczas leczenia konieczny jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (stężenie hemoglobiny, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz badanie elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).
Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia.
Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2), patrz punkt 4.5.
Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.
Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.
Nadciśnienie płucne U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić , czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby sercowo-płucnej.
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować u nich ostrożnie (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Tak jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie leczenia należy zbadać pełną morfologię krwi oraz czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może postępować do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej (AML). Chociaż nie wiadomo, jak szybko następuje progresja choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i, w porównaniu z dorosłymi, może wiązać się z większym ryzykiem przemiany złośliwej. Należy regularnie kontrolować, czy u dziecka nie występuje progresja choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby i biopsja szpiku kostnego.
Każdą nieprawidłowość należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol.
Jednoczesne stosowanie anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym wiązało się z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi (patrz punkt 4.5).
Produkt Anagrelide Sandoz zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych, określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.
Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu.
Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksaminę i enoksacynę. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na klirens anagrelidu.
Induktory CYP1A2 Produkty lecznicze indukujące enzym CYP1A2 (tj. omeprazol) mogą zmniejszyć ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu takiego działania na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczność anagrelidu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które pobudzają aktywność CYP1A2, zaleca się kontrolowanie parametrów klinicznych i biologicznych. W razie konieczności można dostosować dawkę anagrelidu.
Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewne ograniczone działanie hamujące aktywność enzymu CYP1A2, co może teoretycznie stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu (tj. teofilina). Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny lub warfaryny. Anagrelid podawany w dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Wyniki klinicznego badania interakcji u zdrowych osób wykazały, że w porównaniu z samym kwasem acetylosalicylowym, jednoczesne podawanie wielokrotnej dawki 1 mg anagrelidu raz na dobę i 75 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę może zwiększać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną otrzymujących kwas acetylosalicylowy z anagrelidem wystąpiły poważne krwotoki. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z dużym ryzykiem krwotoków. Anagrelid może u niektórych pacjentów wywoływać zaburzenia jelitowe i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia znacząco ekspozycji ogólnoustrojowej. Uważa się, że wpływ pokarmu na biodostępność nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania anagrelidu.
Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem.
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Możliwe ryzyko dla człowieka nie jest znane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Anagrelide Sandoz w okresie ciąży.
Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące zwierząt wskazują, że anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na zdolności reprodukcyjne, zaś u samic podawany w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny zaburzał zagnieżdżanie się zarodków (patrz punkt 5.3).
Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w razie wystąpienia zawrotów głowy podczas stosowania anagrelidu nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu oceniano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 z nich oceniano bezpieczeństwo stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat.
W późniejszym badaniu bezpieczeństwo stosowania oceniano u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tym badaniu 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z e stosowaniem anagrelidu były: ból głowy (około 14% pacjentów), kołatanie serca (około 9% pacjentów), zatrzymanie płynów i nudności (około 6% pacjentów) oraz biegunka (5% pacjentów). Takie działania niepożądane można przewidywać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w zmniejszeniu wymienionych działań (patrz punkt 4.2).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, które występowały w trakcie badan klinicznych, w okresie po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu i które pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń. Wymieniono je zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i następującymi kategoriami częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu
Małopłytkowość
chłonnego Wybroczyny Krwotok Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
(retencja) płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Depresja Niepamięć Splątanie Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość w jamie ustnej Migrena Dyzartria Senność Zaburzenia koordynacji Udar mózgu* Zaburzenia oka Podwójne widzenie Nieprawidłowe widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Zaburzenia rytmu serca Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał mięśnia sercowego Kardiomiopatia Powiększenie serca Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń krwionośnych Dławica piersiowa Prinzmetala Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Choroba śródmiąższowa płuc, w tym zapalenie płuc i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcie Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie błony śluzowej żołądka Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia Zwiększenie Zapalenie wątroby i dróg żółciowych aktywności enzymów wątrobowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd Odbarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni Ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek Nokturia Kanalikowo- śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Zespół grypopodobny Ból Astenia
Badania diagnostyczne
stężenie kreatyniny we krwi
* Udar mózgu (patrz w punkcie 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych)
Dzieci i młodzież Anagrelid stosowano przez okres do 6,5 roku u 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów z grupy młodzieży) w ramach badań klinicznych lub zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość obserwowanych działań niepożądanych odpowiadała działaniom wymienionym w ChPL. Jednak ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie pozwala na znaczące porównanie między populacją dorosłych a populacją dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu zgłaszano przypadki celowego jego przedawkowania. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym.
Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi przypadkami niedociśnienia tętniczego. Anagrelid w pojedynczej dawce 5 mg może spowodować obniżenia ciśnienia tętniczego, zwykle z zawrotami głowy.
Nie zidentyfikowano swoistej odtrutki n a anagrelid. W razie przedawkowania konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, obejmująca kontrolowanie liczby płytek krwi w celu wykrycia małopłytkowości. Jeśli to wskazane, dawkę anagrelidu należy zmniejszyć lub przerwać jego stosowanie do czasu powrotu liczby płytek krwi do normy (patrz punkt 4.4.).
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe Kod ATC: L01XX35
Mechanizm działania Nieznany jest dokładny mechanizm działania anagrelidu, polegający na zmniejszeniu liczby płytek krwi. W badaniach na kulturach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, koniecznych do megakariocytopoezy, powodując ostatecznie zmniejszone wytwarzanie płytek krwi.
W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na wytwarzanie płytek krwi u ludzi odbywa się poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo obserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu, jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi, oceniano w czterech otwartych, niekontrolowanych badaniach klinicznych (nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź definiowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301 czas do uzyskania całkowitej odpowiedzi wynosił od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w odniesieniu do incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u zdrowych dorosłych kobiet i mężczyzn.
Podczas pierwszych 12 godzin obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca, a największą częstość odnotowano, gdy anagrelid osiągał maksymalne stężenie we krwi. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzenia na minutę po podaniu dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzenia na minutę po podaniu dawki 2,5 mg.
Po podaniu obu dawek obserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc w okresie zwiększonej częstości akcji serca, a maksymalna zmiana średniej wartości QTcF (z korektą wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach po podaniu dawki 0,5 mg i +10,0 ms po 1 godzinie po podaniu dawki 2,5 mg.
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów z grupy młodzieży (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania) mediana liczby płytek u pacjentów zmniejszyła się do kontrolowanej wartości po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była większa u młodzieży. W badaniu rejestracyjnym u dzieci i młodzieży mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania, a u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną (4 dzieci, 10 pacjentów z grupy młodzieży) leczonych anagrelidem zmniejszenie to utrzymało się przez okres do 18 miesięcy. We wcześniejszych otwartych badaniach zmniejszenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów z grupy młodzieży leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 roku.
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną była bardzo zmienna, ale zasadniczo z uzyskanych danych wynika, że u młodzieży można stosować podobne dawki początkowe i podtrzymujące, jak u dorosłych, zaś u dzieci w wieku powyżej 6 lat bardziej właściwe może być zastosowanie mniejszej dawki początkowej (0,5 mg/dobę), patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2. U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dostosowywanie dawki dobowej do potrzeb pacjenta.
Referencyjny produkt leczniczy zawierający anagrelid został dopuszczony do obrotu według procedury dopuszczenia „w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.
Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, niniejsza ChPL zostanie zaktualizowana.
Wchłanianie Po doustnym podaniu anagrelidu u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. Po podaniu na czczo anagrelid osiąga maksymalne stężenia w osoczu po upływie około 1 godziny. Dane farmakokinetyczne uzyskane u zdrowych ochotników wskazały, że pokarm zmniejsza wartość C max
max
(3-hydroksyanagrelid) o 29%, bez wpływu na wartość AUC.
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie przekształcany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro- 3,4-dihydrochinazoliny.
Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
Wydalanie Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny, co zgodnie z oczekiwaniami, nie wskazuje na kumulację w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu, a 18-35% podanej dawki odpowiada średniemu odzyskowi 2-amino- 5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny.
Uzyskane wyniki nie wskazują dodatkowo na autoindukcję klirensu anagrelidu.
Liniowość Stwierdzono liniową zależność stężenia od dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne z badań u dzieci i młodzieży (w wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano anagrelid na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, wartości C max
u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku większej (po uwzględnieniu dawki) ekspozycji na czynny metabolit.
Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne z badań, w których anagrelid podawano na czczo pacjentom w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat) z nadpłytkowością samoistną i dorosłym pacjentom (w wieku od 22 do 50 lat), wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku wartości C max
odpowiednio o 36% i 61%, a C max
mniejsze odpowiednio o 42% i 37%. Różnice te są prawdopodobnie spowodowane mniejszym metabolizmem przedukładowym anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu u osób w podeszłym wieku.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie anagrelidu w dawkach co najmniej 1 mg/kg mc./dobę powodowało u psów obu płci krwotoki podwsierdziowe i ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka, dla której nie obserwowano żadnego działania niepożądanego (ang. no observed effect level, NOEL) u samców (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada, w kolejności, 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotnej wartości AUC u ludzi anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Płodność Wykazano, że u samców szczura anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (>1000 razy większych od dawki 2 mg/dobę na podstawie powierzchni ciała) nie wpływał na płodność i zdolności reprodukcyj ne. U samic szczura dawki 30 mg/kg mc./dobę powodowały zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Dawka NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę) była 143, 12 i 11-razy większa od AUC anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) i jego metabolitów BCH24426 i RL603.
Badania rozwoju zarodka i płodu U szczurów i królików anagrelid w dawkach toksycznych dla matek powodował zwiększoną częstość resorpcji zarodków i obumarcie płodów.
W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na samicach szczura anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, ale nie stanowiło to działania niepożądanego. Po podaniu dawki NOEL (3 mg/kg mc./dobę) wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były, odpowiednio 14, 2 i 2 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę.
Anagrelid w dawkach ≥60 mg/kg mc. wydłużał poród u samic i zwiększał śmiertelność płodów. Po podaniu dawki NOEL (30 mg/kg mc./dobę) wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były, odpowiednio 425, 31 i 13 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę.
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Badania genotoksyczności nie wykazały żadnego działania mutagennego ani klastogennego anagrelidu.
W trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego na szczurach obserwowano zmiany nienowotworowe oraz nowotworowe, związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym lub mu przypisywane. Wśród nich obserwowano większą niż w grupie kontrolnej częstość guzów chromochłonnych nadnerczy u samców otrzymujących wszystkie dawki (≥3 mg/kg mc./dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę oraz większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 37-krotnej wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce
Powidon (K30) Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian
Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)
Nie dotyczy.
Po pierwszym otwarciu lek zużyć w ciągu 100 dni. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w suchym miejscu w celu ochrony przed wilgocią.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.
Butelka z HDPE zawierająca środek pochłaniający wilgoć, z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 100 kapsułek.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Pozwolenie nr: 24525
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.01.2018 r.
28.09.2022 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Anagrelide Sandoz, 0,5 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (Anagrelidum) w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 84,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej i bezwodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda
Białe żelatynowe kapsułki twarde, rozmiar nr 4 (14,4 mm), zawierające biały lub prawie biały miałki proszek.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Stosowanie produktu leczniczego Anagrelide Sandoz jest wskazane w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują aktualnego leczenia lub u których aktualne leczenie nie spowodowało zredukowania zwiększonej liczby płytek krwi do zadawalających wartości.
Pacjent zagrożony Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat lub liczba płytek krwi >1000 x 10 9 /l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Terapię produktem leczniczym Anagrelide Sandoz powinien rozpoczynać lekarz klinicysta z doświadczeniem w leczeniu nadpłytkowości samoistnej.
Dawkowanie Zalecana początkowa dawka anagrelidu wynosi 1 mg/dobę; należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę).
Dawkę początkową należy podawać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można indywidualnie dostosować w celu uzyskania najmniejszej skutecznej dawki koniecznej do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l (a najlepiej od 150 x 10 9 /l do 9 /l). Zwiększenie dawki nie może przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego stosowano dawki 10 mg/dobę.
Należy regularnie kontrolować skuteczność leczenia anagrelidem (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, liczbę płytek krwi należy oznaczać co dwa dni w pierwszym tygodniu leczenia i następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle obserwuje się zmniejszenie liczby płytek krwi w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów dawki od 1 do 3 mg na dobę zapewniają uzyskanie i utrzymanie właściwej odpowiedzi na leczenie (więcej informacji na temat działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowane różnice w farmakokinetyce między osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z nadpłytkowością samoistną (patrz punkt 5.2) nie wymagają stosowania innego dawkowania początkowego ani odmiennego dostosowania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
W trakcie klinicznej fazy opracowywania produktu leczniczego wiek około 50% pacjentów leczonych anagrelidem wynosił powyżej 60 lat, ale żadne zmiany dawki związane z wiekiem nie były u tych pacjentów konieczne. Jednak zgodnie z przewidywaniami, częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) w tej grupie wiekowej była dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Ponieważ jednak metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można spodziewać się, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Dlatego nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie. Ze względu na brak szczególnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, kryteria diagnostyczne WHO do rozpoznania nadpłytkowości samoistnej u dorosłych uznaje się za odpowiednie dla populacji pediatrycznej. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w razie wątpliwości okresowo weryfikować prawidłowość rozpoznania ze zwróceniem szczególnej uwagi na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej, co może wymagać analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka stosuje się zazwyczaj leczenie cytoredukujące.
Leczenie anagrelidem można rozpocząć tylko wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub tworzą się zakrzepy. Jeśli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie oceniać korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem anagrelidu oraz okresowo weryfikować konieczność dalszego leczenia.
Docelową liczbę płytek krwi określa indywidualnie u każdego pacjenta lekarz prowadzący.
Jeśli po upływie około 3 miesięcy nie wystąpi u pacjenta z grupy dzieci lub młodzieży zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć przerwanie terapii.
Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale na ich podstawie nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie wolno ich rozgniatać ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN [górna granica normy]), patrz punkty 4.2 i 4.3.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).
Kontrolowanie przebiegu leczenia Podczas leczenia konieczny jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (stężenie hemoglobiny, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz badanie elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).
Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia.
Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego czynnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu (np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2), patrz punkt 4.5.
Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.
Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.
Nadciśnienie płucne U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić , czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby sercowo-płucnej.
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować u nich ostrożnie (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Tak jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie leczenia należy zbadać pełną morfologię krwi oraz czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może postępować do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej (AML). Chociaż nie wiadomo, jak szybko następuje progresja choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i, w porównaniu z dorosłymi, może wiązać się z większym ryzykiem przemiany złośliwej. Należy regularnie kontrolować, czy u dziecka nie występuje progresja choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby i biopsja szpiku kostnego.
Każdą nieprawidłowość należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol.
Jednoczesne stosowanie anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym wiązało się z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi (patrz punkt 4.5).
Produkt Anagrelide Sandoz zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych, określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.
Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu.
Inhibitory CYP1A2 Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksaminę i enoksacynę. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na klirens anagrelidu.
Induktory CYP1A2 Produkty lecznicze indukujące enzym CYP1A2 (tj. omeprazol) mogą zmniejszyć ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu takiego działania na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczność anagrelidu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które pobudzają aktywność CYP1A2, zaleca się kontrolowanie parametrów klinicznych i biologicznych. W razie konieczności można dostosować dawkę anagrelidu.
Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne Anagrelid wykazuje pewne ograniczone działanie hamujące aktywność enzymu CYP1A2, co może teoretycznie stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu (tj. teofilina). Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny lub warfaryny. Anagrelid podawany w dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Wyniki klinicznego badania interakcji u zdrowych osób wykazały, że w porównaniu z samym kwasem acetylosalicylowym, jednoczesne podawanie wielokrotnej dawki 1 mg anagrelidu raz na dobę i 75 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę może zwiększać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną otrzymujących kwas acetylosalicylowy z anagrelidem wystąpiły poważne krwotoki. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z dużym ryzykiem krwotoków. Anagrelid może u niektórych pacjentów wywoływać zaburzenia jelitowe i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia znacząco ekspozycji ogólnoustrojowej. Uważa się, że wpływ pokarmu na biodostępność nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla stosowania anagrelidu.
Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem.
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Możliwe ryzyko dla człowieka nie jest znane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Anagrelide Sandoz w okresie ciąży.
Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące zwierząt wskazują, że anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na zdolności reprodukcyjne, zaś u samic podawany w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny zaburzał zagnieżdżanie się zarodków (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas prac badawczo-rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w razie wystąpienia zawrotów głowy podczas stosowania anagrelidu nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu oceniano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W 3 z nich oceniano bezpieczeństwo stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat.
W późniejszym badaniu bezpieczeństwo stosowania oceniano u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tym badaniu 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z e stosowaniem anagrelidu były: ból głowy (około 14% pacjentów), kołatanie serca (około 9% pacjentów), zatrzymanie płynów i nudności (około 6% pacjentów) oraz biegunka (5% pacjentów). Takie działania niepożądane można przewidywać na podstawie właściwości farmakologicznych anagrelidu (hamowanie PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc w zmniejszeniu wymienionych działań (patrz punkt 4.2).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, które występowały w trakcie badan klinicznych, w okresie po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu i które pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń. Wymieniono je zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i następującymi kategoriami częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu
Małopłytkowość
chłonnego Wybroczyny Krwotok Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
(retencja) płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Depresja Niepamięć Splątanie Bezsenność Parestezje Niedoczulica Nerwowość Suchość w jamie ustnej Migrena Dyzartria Senność Zaburzenia koordynacji Udar mózgu* Zaburzenia oka Podwójne widzenie Nieprawidłowe widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Zaburzenia rytmu serca Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał mięśnia sercowego Kardiomiopatia Powiększenie serca Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń krwionośnych Dławica piersiowa Prinzmetala Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
płucne Zapalenie płuc Wysięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Choroba śródmiąższowa płuc, w tym zapalenie płuc i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcie Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie błony śluzowej żołądka Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia Zwiększenie Zapalenie wątroby i dróg żółciowych aktywności enzymów wątrobowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd Odbarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni Ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek Nokturia Kanalikowo- śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Zespół grypopodobny Ból Astenia
Badania diagnostyczne
stężenie kreatyniny we krwi
* Udar mózgu (patrz w punkcie 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych)
Dzieci i młodzież Anagrelid stosowano przez okres do 6,5 roku u 48 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów z grupy młodzieży) w ramach badań klinicznych lub zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość obserwowanych działań niepożądanych odpowiadała działaniom wymienionym w ChPL. Jednak ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie pozwala na znaczące porównanie między populacją dorosłych a populacją dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Po wprowadzeniu anagrelidu do obrotu zgłaszano przypadki celowego jego przedawkowania. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym.
Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi przypadkami niedociśnienia tętniczego. Anagrelid w pojedynczej dawce 5 mg może spowodować obniżenia ciśnienia tętniczego, zwykle z zawrotami głowy.
Nie zidentyfikowano swoistej odtrutki n a anagrelid. W razie przedawkowania konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, obejmująca kontrolowanie liczby płytek krwi w celu wykrycia małopłytkowości. Jeśli to wskazane, dawkę anagrelidu należy zmniejszyć lub przerwać jego stosowanie do czasu powrotu liczby płytek krwi do normy (patrz punkt 4.4.).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe Kod ATC: L01XX35
Mechanizm działania Nieznany jest dokładny mechanizm działania anagrelidu, polegający na zmniejszeniu liczby płytek krwi. W badaniach na kulturach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, koniecznych do megakariocytopoezy, powodując ostatecznie zmniejszone wytwarzanie płytek krwi.
W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na wytwarzanie płytek krwi u ludzi odbywa się poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo obserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu, jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi, oceniano w czterech otwartych, niekontrolowanych badaniach klinicznych (nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź definiowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301 czas do uzyskania całkowitej odpowiedzi wynosił od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w odniesieniu do incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u zdrowych dorosłych kobiet i mężczyzn.
Podczas pierwszych 12 godzin obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca, a największą częstość odnotowano, gdy anagrelid osiągał maksymalne stężenie we krwi. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzenia na minutę po podaniu dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzenia na minutę po podaniu dawki 2,5 mg.
Po podaniu obu dawek obserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc w okresie zwiększonej częstości akcji serca, a maksymalna zmiana średniej wartości QTcF (z korektą wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach po podaniu dawki 0,5 mg i +10,0 ms po 1 godzinie po podaniu dawki 2,5 mg.
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów z grupy młodzieży (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania) mediana liczby płytek u pacjentów zmniejszyła się do kontrolowanej wartości po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była większa u młodzieży. W badaniu rejestracyjnym u dzieci i młodzieży mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania, a u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną (4 dzieci, 10 pacjentów z grupy młodzieży) leczonych anagrelidem zmniejszenie to utrzymało się przez okres do 18 miesięcy. We wcześniejszych otwartych badaniach zmniejszenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów z grupy młodzieży leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 roku.
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną była bardzo zmienna, ale zasadniczo z uzyskanych danych wynika, że u młodzieży można stosować podobne dawki początkowe i podtrzymujące, jak u dorosłych, zaś u dzieci w wieku powyżej 6 lat bardziej właściwe może być zastosowanie mniejszej dawki początkowej (0,5 mg/dobę), patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2. U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dostosowywanie dawki dobowej do potrzeb pacjenta.
Referencyjny produkt leczniczy zawierający anagrelid został dopuszczony do obrotu według procedury dopuszczenia „w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.
Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, niniejsza ChPL zostanie zaktualizowana.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po doustnym podaniu anagrelidu u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. Po podaniu na czczo anagrelid osiąga maksymalne stężenia w osoczu po upływie około 1 godziny. Dane farmakokinetyczne uzyskane u zdrowych ochotników wskazały, że pokarm zmniejsza wartość C max
max
(3-hydroksyanagrelid) o 29%, bez wpływu na wartość AUC.
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie przekształcany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro- 3,4-dihydrochinazoliny.
Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
Wydalanie Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny, co zgodnie z oczekiwaniami, nie wskazuje na kumulację w osoczu. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu, a 18-35% podanej dawki odpowiada średniemu odzyskowi 2-amino- 5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny.
Uzyskane wyniki nie wskazują dodatkowo na autoindukcję klirensu anagrelidu.
Liniowość Stwierdzono liniową zależność stężenia od dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne z badań u dzieci i młodzieży (w wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano anagrelid na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, wartości C max
u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku większej (po uwzględnieniu dawki) ekspozycji na czynny metabolit.
Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne z badań, w których anagrelid podawano na czczo pacjentom w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat) z nadpłytkowością samoistną i dorosłym pacjentom (w wieku od 22 do 50 lat), wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku wartości C max
odpowiednio o 36% i 61%, a C max
mniejsze odpowiednio o 42% i 37%. Różnice te są prawdopodobnie spowodowane mniejszym metabolizmem przedukładowym anagrelidu do 3-hydroksy anagrelidu u osób w podeszłym wieku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne doustne podawanie anagrelidu w dawkach co najmniej 1 mg/kg mc./dobę powodowało u psów obu płci krwotoki podwsierdziowe i ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka, dla której nie obserwowano żadnego działania niepożądanego (ang. no observed effect level, NOEL) u samców (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada, w kolejności, 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotnej wartości AUC u ludzi anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Płodność Wykazano, że u samców szczura anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (>1000 razy większych od dawki 2 mg/dobę na podstawie powierzchni ciała) nie wpływał na płodność i zdolności reprodukcyj ne. U samic szczura dawki 30 mg/kg mc./dobę powodowały zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Dawka NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę) była 143, 12 i 11-razy większa od AUC anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) i jego metabolitów BCH24426 i RL603.
Badania rozwoju zarodka i płodu U szczurów i królików anagrelid w dawkach toksycznych dla matek powodował zwiększoną częstość resorpcji zarodków i obumarcie płodów.
W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na samicach szczura anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, ale nie stanowiło to działania niepożądanego. Po podaniu dawki NOEL (3 mg/kg mc./dobę) wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były, odpowiednio 14, 2 i 2 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę.
Anagrelid w dawkach ≥60 mg/kg mc. wydłużał poród u samic i zwiększał śmiertelność płodów. Po podaniu dawki NOEL (30 mg/kg mc./dobę) wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były, odpowiednio 425, 31 i 13 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę.
Działanie genotoksyczne i rakotwórcze Badania genotoksyczności nie wykazały żadnego działania mutagennego ani klastogennego anagrelidu.
W trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego na szczurach obserwowano zmiany nienowotworowe oraz nowotworowe, związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym lub mu przypisywane. Wśród nich obserwowano większą niż w grupie kontrolnej częstość guzów chromochłonnych nadnerczy u samców otrzymujących wszystkie dawki (≥3 mg/kg mc./dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę oraz większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 37-krotnej wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Powidon (K30) Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian
Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
Po pierwszym otwarciu lek zużyć w ciągu 100 dni. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w suchym miejscu w celu ochrony przed wilgocią.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z HDPE zawierająca środek pochłaniający wilgoć, z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 100 kapsułek.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUSandoz GmbH Biochemiestrasse 10
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 24525
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.01.2018 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO28.09.2022 r.