Anagrelide Zentiva
Anagrelidum
Kapsułki twarde 0,5 mg | Anagrelidum 0,5 mg
Synthon B.V. Synthon Hispania S.L., Holandia Hiszpania
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Anagrelide Zentiva, 0,5 mg, kapsułki, twarde Anagrelidum
Należy uważnie zapo znać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Anagrelide Zentiva zawiera substancję czynną anagrelid. Anagrelid hamuje rozwój płytek krwi. Ogranicza on wytwarzanie płytek krwi przez szpik kostny, co prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi we krwi do bardziej prawidłowej wartości. Z tego powodu jest stosowany w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną.
Nadpłytkowość samoistna to choroba, która występuje, gdy szpik kostny wytwarza zbyt wiele krw inek zwanych płytkami krwi. Nadmiar płytek we krwi może prowadzić do ciężkich zaburzeń krążenia i krzepnięcia krwi.
Kiedy nie stosować leku Anagrelide Zentiva: • jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku ( wymienionych w punkcie 6). Reakcja uczuleniowa objawia się w postaci wysypki, świądu, obrzęku twarzy lub warg oraz duszności; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu należy porozmawiać z lekarzem: • w przypadku występowania lub podejrzenia występowania zaburzeń serca; • jeśli u pacjenta występuje od urodzenia lub stwierdzono u jego krewnych zwiększenie odstępu QT (widoczne na EKG, zapisie elektrycznej pracy serca) lub jeżeli pacjent przyjmuje inne leki powodujące zmiany w EKG, albo ma zmniejszone stężenie elektrolitów, np. potasu, magnezu lub wapnia (patrz punkt „Lek Anagrelide Zentiva a inne leki”); • jeśli pacjent ma jakiekolwiek z aburzenia wątroby lub nerek;
W przypadku jednoczesnego podawania z kwasem acetylosalicylowym ( składnikiem wielu lek ów przeciwból owy ch i przeciwgorączkowych, jak też zapobiegających krzepnięciu krwi, z wanym także aspiryną) występuje zwiększone ryzyko poważnego krwotoku (krwawienia) (patrz punkt „Lek Anagrelide Zentiva a inne leki”).
Lek Anagrelide Zentiva należy przyjmować dokładnie w dawce zaleconej przez lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru.
Objawy udaru mogą obejmować nagłe drętwienie lub osłabienie twarzy, ręki lub nogi, zwłaszcza po jednej stronie ciała, nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub trudności w rozumieniu mowy, nagłe problemy z widzeniem w jednym lub obu oczach, nagłe problemy z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub brak koordynacji i nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną
Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania le ku Anagrelide Zentiva u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.
Lek Anagrelide Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowany ch przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Należy poinformować lekarza o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: • leki , które mogą zmieniać rytm pracy serca, np. sotalol, amiodaron; • fluwoksamina, st osowana w leczeniu depresji; • niekt óre rodzaj e antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń, jak enoksacyna; • teofilina, stosowana w leczeniu ciężkich przypadków astmy i trudności z oddychaniem; • leki stosowane w leczeniu chorób serca, na przykład: milrynon, e noksymon, amrynon, olprynon i cylostazol; • kwas acetylosalicylowy (zwany także aspiryną, składnik wielu leków przeciwból owych i przeciwgorączkowych, jak też leków zapobiegających krzepnięciu krwi); • inne lek i stosowane w leczeniu chorób wpływających na liczbę płytek krwi np. klopidogrel; • ome prazol, stosowany w celu zmniejszenia ilości kwasu wytwarzanego w żołądku; • doustne środk i antykoncepcyjne: jeśli w trakcie przyjmowania tego leku wystąpi silna biegunka, może to zmniejszyć skuteczność przyjm owanego doustn ego ś rodka antykoncepcyjnego i w z wiązku z tym zaleca się zastosowanie dodatkowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy). Należy zapoznać się z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta, załączonej do opakowania doustnej pigułki antykoncepcyjnej.
Lek A nagrelide Zentiva lub powyższe lek i mogą nie działać właściwie, jeśli będą przyjmowane jednocześnie.
W przypadku wątpliwości należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę, po winna poinformować o tym lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować anagrelidu. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie przyjmowania anagrelidu. Porady odnośnie metod ant ykoncepcji może udzielić l ekarz.
Pacjentki karmiące piersią lub, które planują karmić piersią dziecko powinny o tym poinformować lekarza. Nie należy stosować anagrelidu w okresie karmienia piersią. Pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią, jeśli stosuje anagrelid.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów stosujących anagrelid występowały zawroty głowy. W razie wystąpienia zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Anagrelide Zentiva zawiera laktozę i sód Ten lek zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
Lek Anagrelide Zentiva należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ilość anagrelidu przyjmowanego przez poszczególnych pacjentów może być różna i zależy od stanu pacjenta. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla każdego pacjenta.
Zwykle dawka początkowa leku Anagrelide Zentiva to 1 mg. Pacjent przyjmuje tę dawkę w postaci kapsu łki 0,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej tydzień. Po upływie tego okresu, lekarz może zwi ększyć lub zmniejszyć liczbę przyjmowanych kapsułek, aby ustalić najwłaściwszą dawkę dla pacjenta, która umożliwi najskuteczniejsze leczenie.
Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno rozgni atać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach. Pacjent może przyjmować kapsułki z posiłkiem, po posiłku lub na pusty żołądek. Najlepiej zażywać kapsułkę (kapsułki) codziennie o tej samej porze.
Nie należy przyjmować więcej ani mniej kapsułek niż zalecił lekar z. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle, samodzielnie przerywać przyjmowania tego leku
Lekarz zleci regularne wykonywanie badań krwi pacjenta, aby ustalić, czy przyjmowany lek jest skuteczny oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Anagrelide Zentiva W razie zażycia większej dawki leku Anagrelide Zentiva niż zalecona lub zażycia leku przez inną osobę należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę. Należy pokazać opakowanie leku Anagrelide Zentiva.
Pominięcie zastosowania leku Anagrelide Zentiva Pac jent powinien zażyć kapsuł ki, jak tylko sobie o tym przypomni. Kolejną dawkę należy zażyć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, choc iaż nie u każdego one wystąpią. W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza.
Ciężkie działania niepożądane: Niezbyt często: niewydolność serca (objawy obejmują duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn dolnych ze względu na gromadzenie się pł ynu) • poważne zaburzenia częstości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków) • zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców • krwawe wymioty lub oddawanie krwistych lub smolistych stolców • znaczne zmniejszenie liczby krwinek, co może powodować osł abienie • siniaczenie • krwawienia lub zakażenia (pancytopenia) • nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszności, obrzęk nóg lub kostek, możliwe sine zabarwienie warg i skóry). Rzadk o: niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu) • zawał serca.
W razie wystąpienia któregokolwiek z powyżej wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): ból głowy.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 10): zawroty głowy • zmęczenie • szybkie uderzenia serca, • nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca) • nudności • biegunka • ból żołądka • wzdę cia • wymioty • niewielkie zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) • zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 100): osłab ienie lub zł e samopoczucie • wysokie ciśnienie krwi • nieregularny rytm serca • omdlenia • dreszcze lub gorączka • niestrawność • utrata apetytu • zaparcie • siniaki • krwawienia • obrzęk • zmniejszenie masy ciała • bóle mięśniowe • bó le stawowe • ból pleców • ograniczone czucie lub utrata czucia albo uczucie drętwienia, szczególnie w skórze, • nieprawidłowe czucie lub wrażenie drę twienia lub mrowienia i pieczenia• bezsenność • depresja • dezorientacja • nerwowość • suchość w jamie ustnej • zaniki pamięci • duszność • krwawienie z nosa • ciężkie zakażenie płuc z gorączką • duszność • kaszel • odkrztuszanie plwociny • wypadanie włosów • swę dzenie i prze barwienie skóry • impotencja • ból w klatce piersiowej • spad ek liczby płytek krwi zwiększający ryzyko wystąpienia krwawień lub siniaczenia (małopłytkowość) • gromadzenie się płynu wokół płuc oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać zwiększenie akt ywn ości enzymów wątrobowych.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 1000): krwawienie z dziąseł • zwiększenie masy ciała • silny ból w klatce piersiowej (dusznica bolesna) • choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca) • powię kszenie serca • nagromadzenie płynu wokół serca • bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie rano) (dławica Prinzmetala) • z aburzenia koordynacji ruchowej • trudności z mówieniem • suchość skóry • m igrena • zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie • szumy uszne • zawroty głowy (zwłaszcza przy wstawaniu z pozycji siedzącej lub leżą cej) • nas ilona potrzeba oddawania moczu w nocy • ból • objawy grypopodobne • senność • rozszerzenie naczyń krwionośnych • zapalenie jelita grubego (objawy obejmują biegunkę, zwykle zawierającą krew i śluz, ból żołądka, gorączkę) • zapalenie żołądka (objawy obejmują ból, nudności , wymioty) • występowanie w płucach regionów o zmienionej gęstości • zwiększone stężenie kreatyniny w badaniach krwi, co może być objawem zaburzenia czynności nerek.
Zgłaszano również następujące objawy niepożądane, jednakże ich częstość występowania jest nieznana: • Potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia pracy serca (torsade de pointes); • Zapalenie wątroby objawiające się nudnościami, wymiotami, świądem, zażółceniem skóry i białek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka); • Zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, trudności z oddychaniem, świs zczący oddech; choroba może prowadzić do zbliznowacenia tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc); • Zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek). • Udar (patrz punkt 2).
Zgłaszanie działań niepożąd anych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informa cji na temat bez pieczeństwa stosowania leku.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu i etykiecie butelki po „EXP”. Dwie pierwsze cyfry oznaczają miesiąc i ostatnie cztery cyfry oznaczają rok. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Jeśli lekarz zaleci pacjentowi przerwanie stosowania leku, nie należy przechowywa ć niewykorzystanych kapsułek, chyba że takie są zalecenia lekarza.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należ y zapytać farmac eutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Anagrelide Zentiva Substancją czynną leku jest anagrelid. Każda kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, powidon (K29/32), laktoza , celu loza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Osłonka kapsułki: żelaty na, tytanu dwutlenek (E 171) .
Jak wygląda lek Anagrelide Zentiva i co zawiera opakowanie
Lek Anagrelide Zentiva jest dostarczany w postaci nieprzezroczystych, białych, kapsułek twardych (rozmiar 4). Kapsułki są dostarczane w butelkach zawierających 42 lu b 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska
Wytwórca: Synthon Hispa nia, S.L. C/ Cas telló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat Hiszpania
Synthon BV Microweg 22 Holandia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irla ndii Północnej) pod następującymi nazwami: Dania : Anagrelid Zentiva Francja, Holandia, Polska, Republika Czeska, Słowac ja, Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna): Anagrelide Zentiva
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku należ y zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce: Zentiva Polska Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17 00-203 Warszawa tel .: + 48 22 375 92 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2022
Anagrelide Zentiva, 0,5 mg, kapsułki, twarde Anagrelidum
Należy uważnie zapo znać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co t o jest lek Anagrelide Zentiva i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelide Zentiva
3. Jak stosować lek Anagrelide Zentiva
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Anagrelide Zentiva
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Anagrelide Zentiva i w jakim celu się go stosuje
Lek Anagrelide Zentiva zawiera substancję czynną anagrelid. Anagrelid hamuje rozwój płytek krwi. Ogranicza on wytwarzanie płytek krwi przez szpik kostny, co prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi we krwi do bardziej prawidłowej wartości. Z tego powodu jest stosowany w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną.
Nadpłytkowość samoistna to choroba, która występuje, gdy szpik kostny wytwarza zbyt wiele krw inek zwanych płytkami krwi. Nadmiar płytek we krwi może prowadzić do ciężkich zaburzeń krążenia i krzepnięcia krwi.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelide Zentiva
Kiedy nie stosować leku Anagrelide Zentiva: • jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku ( wymienionych w punkcie 6). Reakcja uczuleniowa objawia się w postaci wysypki, świądu, obrzęku twarzy lub warg oraz duszności; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu należy porozmawiać z lekarzem: • w przypadku występowania lub podejrzenia występowania zaburzeń serca; • jeśli u pacjenta występuje od urodzenia lub stwierdzono u jego krewnych zwiększenie odstępu QT (widoczne na EKG, zapisie elektrycznej pracy serca) lub jeżeli pacjent przyjmuje inne leki powodujące zmiany w EKG, albo ma zmniejszone stężenie elektrolitów, np. potasu, magnezu lub wapnia (patrz punkt „Lek Anagrelide Zentiva a inne leki”); • jeśli pacjent ma jakiekolwiek z aburzenia wątroby lub nerek;
W przypadku jednoczesnego podawania z kwasem acetylosalicylowym ( składnikiem wielu lek ów przeciwból owy ch i przeciwgorączkowych, jak też zapobiegających krzepnięciu krwi, z wanym także aspiryną) występuje zwiększone ryzyko poważnego krwotoku (krwawienia) (patrz punkt „Lek Anagrelide Zentiva a inne leki”).
Lek Anagrelide Zentiva należy przyjmować dokładnie w dawce zaleconej przez lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru.
Objawy udaru mogą obejmować nagłe drętwienie lub osłabienie twarzy, ręki lub nogi, zwłaszcza po jednej stronie ciała, nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub trudności w rozumieniu mowy, nagłe problemy z widzeniem w jednym lub obu oczach, nagłe problemy z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub brak koordynacji i nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną
Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania le ku Anagrelide Zentiva u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.
Lek Anagrelide Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowany ch przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Należy poinformować lekarza o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: • leki , które mogą zmieniać rytm pracy serca, np. sotalol, amiodaron; • fluwoksamina, st osowana w leczeniu depresji; • niekt óre rodzaj e antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń, jak enoksacyna; • teofilina, stosowana w leczeniu ciężkich przypadków astmy i trudności z oddychaniem; • leki stosowane w leczeniu chorób serca, na przykład: milrynon, e noksymon, amrynon, olprynon i cylostazol; • kwas acetylosalicylowy (zwany także aspiryną, składnik wielu leków przeciwból owych i przeciwgorączkowych, jak też leków zapobiegających krzepnięciu krwi); • inne lek i stosowane w leczeniu chorób wpływających na liczbę płytek krwi np. klopidogrel; • ome prazol, stosowany w celu zmniejszenia ilości kwasu wytwarzanego w żołądku; • doustne środk i antykoncepcyjne: jeśli w trakcie przyjmowania tego leku wystąpi silna biegunka, może to zmniejszyć skuteczność przyjm owanego doustn ego ś rodka antykoncepcyjnego i w z wiązku z tym zaleca się zastosowanie dodatkowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy). Należy zapoznać się z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta, załączonej do opakowania doustnej pigułki antykoncepcyjnej.
Lek A nagrelide Zentiva lub powyższe lek i mogą nie działać właściwie, jeśli będą przyjmowane jednocześnie.
W przypadku wątpliwości należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę, po winna poinformować o tym lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować anagrelidu. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie przyjmowania anagrelidu. Porady odnośnie metod ant ykoncepcji może udzielić l ekarz.
Pacjentki karmiące piersią lub, które planują karmić piersią dziecko powinny o tym poinformować lekarza. Nie należy stosować anagrelidu w okresie karmienia piersią. Pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią, jeśli stosuje anagrelid.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów stosujących anagrelid występowały zawroty głowy. W razie wystąpienia zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Anagrelide Zentiva zawiera laktozę i sód Ten lek zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Anagrelide Zentiva
Lek Anagrelide Zentiva należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ilość anagrelidu przyjmowanego przez poszczególnych pacjentów może być różna i zależy od stanu pacjenta. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla każdego pacjenta.
Zwykle dawka początkowa leku Anagrelide Zentiva to 1 mg. Pacjent przyjmuje tę dawkę w postaci kapsu łki 0,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej tydzień. Po upływie tego okresu, lekarz może zwi ększyć lub zmniejszyć liczbę przyjmowanych kapsułek, aby ustalić najwłaściwszą dawkę dla pacjenta, która umożliwi najskuteczniejsze leczenie.
Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno rozgni atać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach. Pacjent może przyjmować kapsułki z posiłkiem, po posiłku lub na pusty żołądek. Najlepiej zażywać kapsułkę (kapsułki) codziennie o tej samej porze.
Nie należy przyjmować więcej ani mniej kapsułek niż zalecił lekar z. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle, samodzielnie przerywać przyjmowania tego leku
Lekarz zleci regularne wykonywanie badań krwi pacjenta, aby ustalić, czy przyjmowany lek jest skuteczny oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Anagrelide Zentiva W razie zażycia większej dawki leku Anagrelide Zentiva niż zalecona lub zażycia leku przez inną osobę należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę. Należy pokazać opakowanie leku Anagrelide Zentiva.
Pominięcie zastosowania leku Anagrelide Zentiva Pac jent powinien zażyć kapsuł ki, jak tylko sobie o tym przypomni. Kolejną dawkę należy zażyć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, choc iaż nie u każdego one wystąpią. W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza.
Ciężkie działania niepożądane: Niezbyt często: niewydolność serca (objawy obejmują duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn dolnych ze względu na gromadzenie się pł ynu) • poważne zaburzenia częstości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków) • zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców • krwawe wymioty lub oddawanie krwistych lub smolistych stolców • znaczne zmniejszenie liczby krwinek, co może powodować osł abienie • siniaczenie • krwawienia lub zakażenia (pancytopenia) • nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszności, obrzęk nóg lub kostek, możliwe sine zabarwienie warg i skóry). Rzadk o: niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu) • zawał serca.
W razie wystąpienia któregokolwiek z powyżej wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): ból głowy.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 10): zawroty głowy • zmęczenie • szybkie uderzenia serca, • nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca) • nudności • biegunka • ból żołądka • wzdę cia • wymioty • niewielkie zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) • zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 100): osłab ienie lub zł e samopoczucie • wysokie ciśnienie krwi • nieregularny rytm serca • omdlenia • dreszcze lub gorączka • niestrawność • utrata apetytu • zaparcie • siniaki • krwawienia • obrzęk • zmniejszenie masy ciała • bóle mięśniowe • bó le stawowe • ból pleców • ograniczone czucie lub utrata czucia albo uczucie drętwienia, szczególnie w skórze, • nieprawidłowe czucie lub wrażenie drę twienia lub mrowienia i pieczenia• bezsenność • depresja • dezorientacja • nerwowość • suchość w jamie ustnej • zaniki pamięci • duszność • krwawienie z nosa • ciężkie zakażenie płuc z gorączką • duszność • kaszel • odkrztuszanie plwociny • wypadanie włosów • swę dzenie i prze barwienie skóry • impotencja • ból w klatce piersiowej • spad ek liczby płytek krwi zwiększający ryzyko wystąpienia krwawień lub siniaczenia (małopłytkowość) • gromadzenie się płynu wokół płuc oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać zwiększenie akt ywn ości enzymów wątrobowych.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 1000): krwawienie z dziąseł • zwiększenie masy ciała • silny ból w klatce piersiowej (dusznica bolesna) • choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca) • powię kszenie serca • nagromadzenie płynu wokół serca • bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie rano) (dławica Prinzmetala) • z aburzenia koordynacji ruchowej • trudności z mówieniem • suchość skóry • m igrena • zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie • szumy uszne • zawroty głowy (zwłaszcza przy wstawaniu z pozycji siedzącej lub leżą cej) • nas ilona potrzeba oddawania moczu w nocy • ból • objawy grypopodobne • senność • rozszerzenie naczyń krwionośnych • zapalenie jelita grubego (objawy obejmują biegunkę, zwykle zawierającą krew i śluz, ból żołądka, gorączkę) • zapalenie żołądka (objawy obejmują ból, nudności , wymioty) • występowanie w płucach regionów o zmienionej gęstości • zwiększone stężenie kreatyniny w badaniach krwi, co może być objawem zaburzenia czynności nerek.
Zgłaszano również następujące objawy niepożądane, jednakże ich częstość występowania jest nieznana: • Potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia pracy serca (torsade de pointes); • Zapalenie wątroby objawiające się nudnościami, wymiotami, świądem, zażółceniem skóry i białek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka); • Zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, trudności z oddychaniem, świs zczący oddech; choroba może prowadzić do zbliznowacenia tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc); • Zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek). • Udar (patrz punkt 2).
Zgłaszanie działań niepożąd anych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informa cji na temat bez pieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Anagrelide Zentiva
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu i etykiecie butelki po „EXP”. Dwie pierwsze cyfry oznaczają miesiąc i ostatnie cztery cyfry oznaczają rok. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Jeśli lekarz zaleci pacjentowi przerwanie stosowania leku, nie należy przechowywa ć niewykorzystanych kapsułek, chyba że takie są zalecenia lekarza.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należ y zapytać farmac eutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Anagrelide Zentiva Substancją czynną leku jest anagrelid. Każda kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, powidon (K29/32), laktoza , celu loza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Osłonka kapsułki: żelaty na, tytanu dwutlenek (E 171) .
Jak wygląda lek Anagrelide Zentiva i co zawiera opakowanie
Lek Anagrelide Zentiva jest dostarczany w postaci nieprzezroczystych, białych, kapsułek twardych (rozmiar 4). Kapsułki są dostarczane w butelkach zawierających 42 lu b 100 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska
Wytwórca: Synthon Hispa nia, S.L. C/ Cas telló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat Hiszpania
Synthon BV Microweg 22 Holandia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irla ndii Północnej) pod następującymi nazwami: Dania : Anagrelid Zentiva Francja, Holandia, Polska, Republika Czeska, Słowac ja, Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna): Anagrelide Zentiva
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku należ y zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce: Zentiva Polska Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17 00-203 Warszawa tel .: + 48 22 375 92 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2022
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Anagrelide Zentiva, 0,5 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 59,5 mg laktoz y.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka, twarda.
Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym, białym korpusem i wieczkiem.
Anagrelid jest wskazany do stosowania w celu obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub, u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia.
Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: • wiek powyżej 60 lat, • liczba płytek krwi > 1000 x 10 9 /l, lub • przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną.
Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch podzielonych dawkach (0,5 mg/dawkę).
Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l, najlepiej w zakresie od 9 /l do 400 x 10 9 /l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę.
Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści, leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Z tego względu nie zaleca się stosowania leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświ adczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przep rowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka.
Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia.
Docelową liczb ę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący.
Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątro by, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).
Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).
Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia.
Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.
Anergilid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka.
Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego.
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego.
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol.
Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze Anagrelide Zentiva zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, brakiem laktazy lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Anagrelide Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza zasadniczo, że jest „wolny od sodu”.
Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.
Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 • Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecz nicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 • Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie określono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu.
Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne • Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. • Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. • W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. • W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. • Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Interakcje z pokarmem • Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. • Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem.
Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.
Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu i (lub) metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zaleci ć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat.
W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.
Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości.
System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
stość Pancytopenia Małopłytkowość Krwotok Wylewy podskórne
Zaburzenia met abolizmu i odżywiania
płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy
Zawroty głowy Depresja Niepamięć Dezorientacja Bezsenność Parestezje Niedoczulica Ner wowość Suchość błony śluzow ej jamy ustnej Migrena Dyzartria Senność Nieprawidło- wa koordynacja
Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia Zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
Kołatanie serca
Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał serca Kardiomiopa- tia Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń Dławica Prinzmetala Torsade de pointes System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
płucne Zapalenie płuc Wys ięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Śródmiąższo wa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia
Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcia Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych
wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd Przebarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowe Bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek Oddawanie moczu w nocy Kanalikowo- śródmiąższo we zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w mie jscu podania
Ból w klatce piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Objawy grypopodobne Ból Astenia
Badania diagnostyczne
stężenie kreatyniny we krwi
* Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym.
Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy.
Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35.
Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczb ę pł ytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi.
W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700- 014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet.
Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg.
Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym.
W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza C max
również C max aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC.
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny.
Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC (0-∞) , AUC (0-t) oraz C max anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki.
Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu.
Liniowość Stwierdzono, że zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 la t) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max
dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit.
Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS , którym podano lek na czczo (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu do danych pochodzących od dorosłych pacjentów przyjmujących lek na czczo (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że C max
oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast C max oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
Toksyczność po podaniu wielkokrotnym Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio dla anagrelidu 2 mg/dobę oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- krotność oraz 12 i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów.
W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych.
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian
Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)
Nie dotyczy.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawie rające 42 lub 100 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Bez specjalnych wymagań.
Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska
Pozwolenie nr: 24448
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 grudnia 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 czerwca 2022
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Anagrelide Zentiva, 0,5 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 59,5 mg laktoz y.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka, twarda.
Kapsułki twarde (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym, białym korpusem i wieczkiem.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Anagrelid jest wskazany do stosowania w celu obniżania zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub, u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia.
Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: • wiek powyżej 60 lat, • liczba płytek krwi > 1000 x 10 9 /l, lub • przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną.
Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch podzielonych dawkach (0,5 mg/dawkę).
Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l, najlepiej w zakresie od 9 /l do 400 x 10 9 /l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę.
Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu.
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści, leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Z tego względu nie zaleca się stosowania leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświ adczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przep rowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka.
Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia.
Docelową liczb ę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie lekarz prowadzący.
Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątro by, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Zaburzenia czynności nerek U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).
Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).
Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia.
Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.
Anergilid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka.
Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego.
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego.
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol.
Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze Anagrelide Zentiva zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, brakiem laktazy lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Anagrelide Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza zasadniczo, że jest „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.
Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2 • Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecz nicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2 • Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie określono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu.
Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne • Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. • Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. • W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. • W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. • Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Interakcje z pokarmem • Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. • Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem.
Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.
Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu i (lub) metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zaleci ć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat.
W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.
Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie (patrz punkt 4.2).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie częstości zostały wymienione według malejącej ciężkości.
System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
stość Pancytopenia Małopłytkowość Krwotok Wylewy podskórne
Zaburzenia met abolizmu i odżywiania
płynów Obrzęk Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy
Zawroty głowy Depresja Niepamięć Dezorientacja Bezsenność Parestezje Niedoczulica Ner wowość Suchość błony śluzow ej jamy ustnej Migrena Dyzartria Senność Nieprawidło- wa koordynacja
Udar mózgu* Zaburzenia oka Diplopia Zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
Kołatanie serca
Częstoskurcz komorowy Zastoinowa niewydolność serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Arytmia Nadciśnienie tętnicze Omdlenie Zawał serca Kardiomiopa- tia Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Dławica piersiowa Niedociśnienie ortostatyczne Rozszerzenie naczyń Dławica Prinzmetala Torsade de pointes System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
płucne Zapalenie płuc Wys ięk opłucnowy Duszność Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Śródmiąższo wa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty Ból brzucha Nudności Wzdęcia
Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Jadłowstręt Niestrawność Zaparcia Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych
wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd Przebarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowe Bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek Oddawanie moczu w nocy Kanalikowo- śródmiąższo we zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w mie jscu podania
Ból w klatce piersiowej Gorączka Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Objawy grypopodobne Ból Astenia
Badania diagnostyczne
stężenie kreatyniny we krwi
* Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych) Dzieci i młodzież anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
4.9 Przedawkowanie
Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym.
Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy.
Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35.
Mechanizm działania Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczb ę pł ytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi.
W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700- 014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet.
Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg.
Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym.
W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z NS (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.
Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg/dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). W przypadku wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza C max
również C max aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC.
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny.
Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC (0-∞) , AUC (0-t) oraz C max anagrelidu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18-35% podanej dawki.
Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu.
Liniowość Stwierdzono, że zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg.
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 la t) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max
dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit.
Osoby w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS , którym podano lek na czczo (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu do danych pochodzących od dorosłych pacjentów przyjmujących lek na czczo (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują, że C max
oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast C max oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielkokrotnym Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc./dobę) odpowiada 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio dla anagrelidu 2 mg/dobę oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc./dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- krotność oraz 12 i 11-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów.
W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.
Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych.
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nowotworowe i nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, odpowiadającą 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian
Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawie rające 42 lub 100 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaBez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUZentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 24448
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 grudnia 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 czerwca 2022