Anagrelide Stada
Anagrelidum
Kapsułki twarde 0,5 mg | Anagrelidum 0,5 mg
Centrafarm Services B.V. STADA Arzneimittel AG Synthon B.V. Synthon Hispania S.L., Holandia Niemcy Holandia Hiszpania
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Anagrelide Stada, 0,5 mg, kapsułki, twarde
Anagrelidum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Anagrelide Stada zawiera substancję czynną anagrelid. Anagrelid jest lekiem, który ham uje rozwój płytek krwi. Ogranicza on wytwarzanie płytek krwi przez szpik kostny, co prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi do bardziej prawidłowej wartości. Z tego powodu jest stosowany w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną.
Nadpłytkowość samoistna to choroba, która występuje, gdy szpik kostny wytwarza zbyt wiele krwi nek zwanych płytkami krwi. Duża liczba płytek krwi we krwi może prowadzić do ciężkich zaburzeń krążenia i krzepnięcia krwi.
Kiedy nie przyjmować leku Anagrelide Stada: • jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Reakcja alergiczna objawia się w postaci wysypki, świądu, obrzęku twarzy lub warg bądź duszności; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu należy porozmawiać z l ekarzem: • w przypadku występowania lub podejrzenia występowania zaburzeń serca; • jeśli u pacjenta występuje od urodzenia lub stwierdzano u jego krewnych wydłużenie odstępu QT (widoczne na EKG, zapisie elektrycznej czynności serca) lub jeżeli pacjent przyjmuje inne leki powodujące nieprawidłowe zmiany w EKG, albo ma zmniejszone stężenie elektrolitów, np. potasu, magnezu lub wapnia (patrz punkt „Lek Anagrelide Stada a inne leki”); • jeśli pacjent ma jakiekolwiek zaburzenia wątroby lub nerek.
W przypadku jednoczesnego podawania z kwasem acetylosalicylowym (składnikiem wielu leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, jak też zapobiegających krzepnięciu) występuje zwiększone ryzyko poważnych krwotoków (krwawienia) (patrz punkt „Lek Anagrelide Stada a inne leki ”).
Lek Anagrelide Stada należy przyjmować dokładnie w dawce zaleconej przez lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru.
Objawy udaru mogą obejmować nagłe drętwienie lub osłabienie twarzy, ręki lub nogi, zwłaszcza po jednej stronie ciała, nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub trudności w rozumieniu mowy, nagłe problemy z widzeniem w jednym lub obu oczach, nagłe problemy z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub brak koordynacji i nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną.
Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania leku Anagrelide Stada u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u tej grupy pacjentów.
Lek Anagrelide Stada a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Należy poinformować lekarza o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: • leki, które mogą zmieniać rytm pracy serca np. sotalol, amiodaron; • fluwoksamina, stosowana w leczeniu depresji; • niektóre rodzaj e antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń, jak enoksacyna; • teofilina, stosowana w leczeniu ciężkich przypadków astmy i trudności z oddychaniem; • leki stosowane w leczeniu chorób serca, na przykład milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol; • kwas acetylosalicylowy (składnik wielu leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, jak też lek ów zapobiegających krzepnięciu krwi); • inne lek i stosowanew leczeniu chorób wpływających na liczbę płytek krwi, np. klopidogrel; • omeprazol, stosowany w celu zmniejszenia ilości kwasu wytwarzanego w żołądku; • doustne środk i antykoncepcyjne: jeśli w trakcie przyjmowania tego leku wystąpi silna biegunka, może to zmniejszyć skuteczność stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego i w związku z tym zaleca się zastosowanie dodatkowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy). Należy zapoznać się z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta, załączonej do opakowania doustnej pigułki antykoncepcyjnej.
Lek Anagrelide Stada lub powyższe lek i mogą nie działać właściwie, jeśli będą przyjmowane jednocześnie.
W przypadku wątpliwości należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Ciąża i karmienie piersią Pacjentki w ciąży lub, które planują ciążę, powinny o tym poinformować lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować anagrelidu. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie przyjmowania anagrelidu. W przypadku wątpliwości dotyczących środków antykoncepcyjnych należy poradzić się lekarza.
Pacjentki karmiące piersią lub, które planują karmić piersią dziecko powinny o tym poinformować lekarza. Nie należy stosować anagrelidu w okresie karmienia piersią. Pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią, jeśli stosuje anagrelid.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów stosujących anagrelid występowały zawroty głowy. W razie wystąpienia zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Anagrelide Stada zawiera laktozę i sód Ten lek zawiera laktoz ę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Lek Anagrelide Stada należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ilość anagrelidu przyjmowana przez poszczególnych pacjentów może być różna i zależy od stanu pacjenta. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla pacjenta.
Zwykle dawka początkowa anagrelidu to 1 mg. Pacjent przyjmuje tę dawkę w postaci kapsułki 0,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej tydzień. Po upływie tego okresu lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć liczbę przyjmowanych kapsułek, aby ustalić najwłaściwszą dawkę dla pacjenta, która umożliwi najskuteczniejsze leczenie.
Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno rozgniatać kapsułek ani nie rozcieńczać ich zawartości w płynach. Pacjent może przyjmować kapsułki z posiłkiem, po posiłku lub na pusty żołądek. Najlepiej zażywać kapsułkę (kapsułki) codziennie o tej samej porze.
Nie należy przyjmować więcej ani mniej kapsułek niż zalecił lekarz. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle, samodzielnie przerywać przyjmowania tego leku.
Lekarz zleci regularne wykonywanie badań krwi pacjenta, aby ustalić, czy przyjmowany lek jest skuteczny oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Anagrelide Stada W razie zażycia większej dawki anagrelidu niż zalecona lub zażycia leku przez inną osobę należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę. Należy pokazać opakowanie z anagrelidem.
Pominięcie przyjęcia leku Anagrelide Stada Pacjent powinien zażyć kapsułki, jak tylko sobie o tym przypomni. Kolejną dawkę należy zażyć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza.
Ciężkie działania niepożądane
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • niewydolność serca (objawy obejmują duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn dolnych ze względu na gromadzenie się płynu), • poważne zaburzenia częstości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków), • zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców, • krwawe wymioty lub oddawanie krwistych lub smolistych stolców, • znaczne zmniejszenie liczby krwinek, co może powodować osłabienie, • siniaczenie, • krwawienia lub zakażenia (pancytopenia), • nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszności, obrzęk nóg lub kostek, możliwe sine zabarwienie warg i skóry).
Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): • niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu), • zawał serca.
W razie wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): • ból głowy.
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10): • zawroty głowy, • zmęczenie, • szybkie uderzenia serca, • nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca), • nudności, • biegunka, • ból żołądka, • wzdęcia, • wymioty, • zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość), • zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100): • osłabienie lub złe samopoczucie, • wysokie ciśnienie krwi, • nieregularny rytm serca, • omdlenia, • dreszcze lub gorączka, • niestrawność, • utrata apetytu, • zaparcie, • siniaki, • krwawienia, • obrzęk, • zmniejszenie masy ciała, • bóle mięśniowe, • bóle stawowe, • ból pleców, • ograniczone czucie lub utrata czucia albo uczucie drętwienia, szczególnie w skórze, • nieprawidłowe czucie lub wrażenie drętwienia lub mrowienia, • bezsenność, • depresja, • dezorientacja, • nerwowość, • suchość w jamie ustnej, • zaniki pamięci, • duszność, • krwawienie z nosa, • ciężkie zakażenie płuc z gorączką, • duszności, • kaszel, • odkrztuszanie plwociny, • wypadanie włosów, • swędzenie i prze barwienie skóry, • impotencja, • ból w klatce piersiowej, • spadek liczby płytek krwi zwiększający ryzyko wystąpienia krwawień lub siniaczenia (małopłytkowość), • gromadzenie się płynu wokół płuc oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1000): • krwawienie z dziąseł, • zwiększenie masy ciała, • silny ból w klatce piersiowej (dusznica bolesna), • choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca), • powiększenie serca, • nagromadzenie płynu wokół serca, • bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie rano) (dławica Prinzmetala) • zaburzenia koordynacji ruchowej, • trudności z mówieniem, • suchość skóry, • migrena, • zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie, • szumy uszne, • zawroty głowy (zwłaszcza przy wstawaniu z pozycji siedzącej lub leżącej), • nasilona potrzeba oddawania moczu w nocy, • ból, • objawy grypopodobne, • senność, • rozszerzenie naczyń krwionośnych, • zapalenie jelita grubego (objawy obejmują biegunkę, zwykle zawierającą krew i śluz, ból żołądka, gorączkę), • zapalenie żołądka (objawy obejmują ból, nudności, wymioty), występowanie w płucach regionów o nieprawidłowej gęstości, • zwiększone stężenie kreatyniny w badaniach krwi, co może być objawem zaburzenia czynności nerek.
Zgłaszano następujące działania niepożądane, jednakże ich częstość występowania jest nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • potencjalnie zagrażający życiu nieregularny rytm serca (torsade de pointes); • zapalenie wątroby objawiające się nudnościami, wymiotami, świądem, zażółceniem skóry i białek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka); • zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech; choroba może prowadzić do zbliznowacenia tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc); • zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek); • udar (patrz punkt 2).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie butelki i pudełku tektur owym po: EXP. Pierwsze dwie cyfry oznaczają miesiąc, a ostatnie cztery cyfry oznaczają rok. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Jeśli lekarz zaleci pacjentowi przerwanie stosowania leku, nie należy przechowywać niewykorzystanych kapsułek, chyba że takie są zalecenia lekarza.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Anagrelide Stada - Substancją czynną leku jest anagrelid. Każda kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
- Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, powidon (K29/32), laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Osłonka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171).
Jak wygląda lek Anagrelide Stada i co zawiera opakowanie Lek Anagrelide Stada, 0,5 mg ma posta ć kapsułek twardych (rozmiar 4) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka jest wypełniona proszkiem o barwie białej do białawej.
Kapsułki są dostarczane w butelkach z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierających po 42 lub 100 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer Podmiot odpowiedzialny: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca/ importer: Synthon Hispania, S.L. C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat Hiszpania Synthon BV Microweg 22 Holandia
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Centrafarm Services B.V. Van de Reijtstraat 31-E Holandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Czechy Anagrelid STADA Dania Anagrelide Stada Hiszpania Anagrelida STADA 0,5 mg cápsulas duras EFG
Finlandia Anagrelide Stada 0,5 mg kapseli, kova Francja Anagrelide EG 0,5 mg / 1 mg, gélule Chorwacja Anagrelid STADA 0,5 mg tvrde kapsule Węgry Anagrelide STADA Holandia Anagrelide CF 0,5 mg / 1 mg, harde capsules Polska Anagrelide Stada Szwecja Anagrelide Stada 0,5 mg kapsel, hard Słowenia Anagrelid STADA 0,5 mg trde kapsule Słowacja Anagrelid STADA
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09/2022
Anagrelide Stada, 0,5 mg, kapsułki, twarde
Anagrelidum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Anagrelide Stada i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelide Stada
3. Jak przyjmować lek Anagrelide Stada
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Anagrelide Stada
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Anagrelide Stada i w jakim celu się go stosuje
Lek Anagrelide Stada zawiera substancję czynną anagrelid. Anagrelid jest lekiem, który ham uje rozwój płytek krwi. Ogranicza on wytwarzanie płytek krwi przez szpik kostny, co prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi do bardziej prawidłowej wartości. Z tego powodu jest stosowany w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną.
Nadpłytkowość samoistna to choroba, która występuje, gdy szpik kostny wytwarza zbyt wiele krwi nek zwanych płytkami krwi. Duża liczba płytek krwi we krwi może prowadzić do ciężkich zaburzeń krążenia i krzepnięcia krwi.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelide Stada
Kiedy nie przyjmować leku Anagrelide Stada: • jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Reakcja alergiczna objawia się w postaci wysypki, świądu, obrzęku twarzy lub warg bądź duszności; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby; • jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu należy porozmawiać z l ekarzem: • w przypadku występowania lub podejrzenia występowania zaburzeń serca; • jeśli u pacjenta występuje od urodzenia lub stwierdzano u jego krewnych wydłużenie odstępu QT (widoczne na EKG, zapisie elektrycznej czynności serca) lub jeżeli pacjent przyjmuje inne leki powodujące nieprawidłowe zmiany w EKG, albo ma zmniejszone stężenie elektrolitów, np. potasu, magnezu lub wapnia (patrz punkt „Lek Anagrelide Stada a inne leki”); • jeśli pacjent ma jakiekolwiek zaburzenia wątroby lub nerek.
W przypadku jednoczesnego podawania z kwasem acetylosalicylowym (składnikiem wielu leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, jak też zapobiegających krzepnięciu) występuje zwiększone ryzyko poważnych krwotoków (krwawienia) (patrz punkt „Lek Anagrelide Stada a inne leki ”).
Lek Anagrelide Stada należy przyjmować dokładnie w dawce zaleconej przez lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do zwiększonego ryzyka udaru.
Objawy udaru mogą obejmować nagłe drętwienie lub osłabienie twarzy, ręki lub nogi, zwłaszcza po jednej stronie ciała, nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub trudności w rozumieniu mowy, nagłe problemy z widzeniem w jednym lub obu oczach, nagłe problemy z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub brak koordynacji i nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną.
Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania leku Anagrelide Stada u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u tej grupy pacjentów.
Lek Anagrelide Stada a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Należy poinformować lekarza o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: • leki, które mogą zmieniać rytm pracy serca np. sotalol, amiodaron; • fluwoksamina, stosowana w leczeniu depresji; • niektóre rodzaj e antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń, jak enoksacyna; • teofilina, stosowana w leczeniu ciężkich przypadków astmy i trudności z oddychaniem; • leki stosowane w leczeniu chorób serca, na przykład milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol; • kwas acetylosalicylowy (składnik wielu leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, jak też lek ów zapobiegających krzepnięciu krwi); • inne lek i stosowanew leczeniu chorób wpływających na liczbę płytek krwi, np. klopidogrel; • omeprazol, stosowany w celu zmniejszenia ilości kwasu wytwarzanego w żołądku; • doustne środk i antykoncepcyjne: jeśli w trakcie przyjmowania tego leku wystąpi silna biegunka, może to zmniejszyć skuteczność stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego i w związku z tym zaleca się zastosowanie dodatkowej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy). Należy zapoznać się z zaleceniami zawartymi w ulotce dla pacjenta, załączonej do opakowania doustnej pigułki antykoncepcyjnej.
Lek Anagrelide Stada lub powyższe lek i mogą nie działać właściwie, jeśli będą przyjmowane jednocześnie.
W przypadku wątpliwości należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Ciąża i karmienie piersią Pacjentki w ciąży lub, które planują ciążę, powinny o tym poinformować lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować anagrelidu. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie przyjmowania anagrelidu. W przypadku wątpliwości dotyczących środków antykoncepcyjnych należy poradzić się lekarza.
Pacjentki karmiące piersią lub, które planują karmić piersią dziecko powinny o tym poinformować lekarza. Nie należy stosować anagrelidu w okresie karmienia piersią. Pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią, jeśli stosuje anagrelid.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów stosujących anagrelid występowały zawroty głowy. W razie wystąpienia zawrotów głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Anagrelide Stada zawiera laktozę i sód Ten lek zawiera laktoz ę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak przyjmować lek Anagrelide Stada
Lek Anagrelide Stada należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ilość anagrelidu przyjmowana przez poszczególnych pacjentów może być różna i zależy od stanu pacjenta. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla pacjenta.
Zwykle dawka początkowa anagrelidu to 1 mg. Pacjent przyjmuje tę dawkę w postaci kapsułki 0,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej tydzień. Po upływie tego okresu lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć liczbę przyjmowanych kapsułek, aby ustalić najwłaściwszą dawkę dla pacjenta, która umożliwi najskuteczniejsze leczenie.
Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno rozgniatać kapsułek ani nie rozcieńczać ich zawartości w płynach. Pacjent może przyjmować kapsułki z posiłkiem, po posiłku lub na pusty żołądek. Najlepiej zażywać kapsułkę (kapsułki) codziennie o tej samej porze.
Nie należy przyjmować więcej ani mniej kapsułek niż zalecił lekarz. Nie należy przerywać przyjmowania leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Nie należy nagle, samodzielnie przerywać przyjmowania tego leku.
Lekarz zleci regularne wykonywanie badań krwi pacjenta, aby ustalić, czy przyjmowany lek jest skuteczny oraz czy wątroba i nerki pracują prawidłowo.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Anagrelide Stada W razie zażycia większej dawki anagrelidu niż zalecona lub zażycia leku przez inną osobę należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza lub farmaceutę. Należy pokazać opakowanie z anagrelidem.
Pominięcie przyjęcia leku Anagrelide Stada Pacjent powinien zażyć kapsułki, jak tylko sobie o tym przypomni. Kolejną dawkę należy zażyć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza.
Ciężkie działania niepożądane
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • niewydolność serca (objawy obejmują duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn dolnych ze względu na gromadzenie się płynu), • poważne zaburzenia częstości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków), • zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców, • krwawe wymioty lub oddawanie krwistych lub smolistych stolców, • znaczne zmniejszenie liczby krwinek, co może powodować osłabienie, • siniaczenie, • krwawienia lub zakażenia (pancytopenia), • nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszności, obrzęk nóg lub kostek, możliwe sine zabarwienie warg i skóry).
Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): • niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu), • zawał serca.
W razie wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10): • ból głowy.
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10): • zawroty głowy, • zmęczenie, • szybkie uderzenia serca, • nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca), • nudności, • biegunka, • ból żołądka, • wzdęcia, • wymioty, • zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość), • zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100): • osłabienie lub złe samopoczucie, • wysokie ciśnienie krwi, • nieregularny rytm serca, • omdlenia, • dreszcze lub gorączka, • niestrawność, • utrata apetytu, • zaparcie, • siniaki, • krwawienia, • obrzęk, • zmniejszenie masy ciała, • bóle mięśniowe, • bóle stawowe, • ból pleców, • ograniczone czucie lub utrata czucia albo uczucie drętwienia, szczególnie w skórze, • nieprawidłowe czucie lub wrażenie drętwienia lub mrowienia, • bezsenność, • depresja, • dezorientacja, • nerwowość, • suchość w jamie ustnej, • zaniki pamięci, • duszność, • krwawienie z nosa, • ciężkie zakażenie płuc z gorączką, • duszności, • kaszel, • odkrztuszanie plwociny, • wypadanie włosów, • swędzenie i prze barwienie skóry, • impotencja, • ból w klatce piersiowej, • spadek liczby płytek krwi zwiększający ryzyko wystąpienia krwawień lub siniaczenia (małopłytkowość), • gromadzenie się płynu wokół płuc oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1000): • krwawienie z dziąseł, • zwiększenie masy ciała, • silny ból w klatce piersiowej (dusznica bolesna), • choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca), • powiększenie serca, • nagromadzenie płynu wokół serca, • bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie rano) (dławica Prinzmetala) • zaburzenia koordynacji ruchowej, • trudności z mówieniem, • suchość skóry, • migrena, • zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie, • szumy uszne, • zawroty głowy (zwłaszcza przy wstawaniu z pozycji siedzącej lub leżącej), • nasilona potrzeba oddawania moczu w nocy, • ból, • objawy grypopodobne, • senność, • rozszerzenie naczyń krwionośnych, • zapalenie jelita grubego (objawy obejmują biegunkę, zwykle zawierającą krew i śluz, ból żołądka, gorączkę), • zapalenie żołądka (objawy obejmują ból, nudności, wymioty), występowanie w płucach regionów o nieprawidłowej gęstości, • zwiększone stężenie kreatyniny w badaniach krwi, co może być objawem zaburzenia czynności nerek.
Zgłaszano następujące działania niepożądane, jednakże ich częstość występowania jest nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • potencjalnie zagrażający życiu nieregularny rytm serca (torsade de pointes); • zapalenie wątroby objawiające się nudnościami, wymiotami, świądem, zażółceniem skóry i białek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka); • zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech; choroba może prowadzić do zbliznowacenia tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc); • zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek); • udar (patrz punkt 2).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Anagrelide Stada
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie butelki i pudełku tektur owym po: EXP. Pierwsze dwie cyfry oznaczają miesiąc, a ostatnie cztery cyfry oznaczają rok. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Jeśli lekarz zaleci pacjentowi przerwanie stosowania leku, nie należy przechowywać niewykorzystanych kapsułek, chyba że takie są zalecenia lekarza.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Anagrelide Stada - Substancją czynną leku jest anagrelid. Każda kapsułka zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
- Pozostałe składniki to: Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, powidon (K29/32), laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Osłonka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171).
Jak wygląda lek Anagrelide Stada i co zawiera opakowanie Lek Anagrelide Stada, 0,5 mg ma posta ć kapsułek twardych (rozmiar 4) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka jest wypełniona proszkiem o barwie białej do białawej.
Kapsułki są dostarczane w butelkach z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierających po 42 lub 100 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer Podmiot odpowiedzialny: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca/ importer: Synthon Hispania, S.L. C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat Hiszpania Synthon BV Microweg 22 Holandia
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Centrafarm Services B.V. Van de Reijtstraat 31-E Holandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Czechy Anagrelid STADA Dania Anagrelide Stada Hiszpania Anagrelida STADA 0,5 mg cápsulas duras EFG
Finlandia Anagrelide Stada 0,5 mg kapseli, kova Francja Anagrelide EG 0,5 mg / 1 mg, gélule Chorwacja Anagrelid STADA 0,5 mg tvrde kapsule Węgry Anagrelide STADA Holandia Anagrelide CF 0,5 mg / 1 mg, harde capsules Polska Anagrelide Stada Szwecja Anagrelide Stada 0,5 mg kapsel, hard Słowenia Anagrelid STADA 0,5 mg trde kapsule Słowacja Anagrelid STADA
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09/2022
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Anagrelide Stada, 0,5 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28 mg) oraz laktozę (32,9 mg).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułki twarde
Kapsułka twarda (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
Anagrelid jest wskazany do obniżania z większonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego
zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia.
Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: • wiek > 60 lat lub • liczba płytek krwi > 1000 x 10 9 /l lub • przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną.
Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg na dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę).
Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l, najlepiej w zakresie od 9 /l do 400 x 10 9 /l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg na dobę.
Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest > 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego początkowego schematu dawkowania lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowili pacjenci w wieku powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Wobec braku wytycznych dla dzieci i młodzieży uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka.
Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia.
Docelową liczb ę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie
Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Zaburzenia czynności nerek Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).
Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia.
Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3‑ hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. poprzez wykonanie badania elektrokardiograficznego lub echokardiograficznego) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały również u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową oceną czynności układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.
Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka.
Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego.
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej może być większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować dzieci w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego.
Jakiekolwiek nieprawidłowości należy poddać natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, które mogą również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Anagrelide Stada zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy Anagrelide Stada zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.
Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2
• Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu. Induktory CYP1A2
• Induktory CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczności anagrelidu. Dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne i biologiczne u pacjentów przyjmujących jednocześnie induktory CYP1A2. Jeśli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu.
Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne • Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać możliwość interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. • Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. • W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. • W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. • Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Interakcje z pokarmem • Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. • Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem.
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.
Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres terapeutyczny prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zaleci ć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat.
W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc ograniczyć te działania (patrz punkt 4.2).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości.
System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
stość Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wylewy podskórne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
płynów Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy
Zawroty głowy Depresja, Niepamięć, Dezorientacja, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja
Zaburzenia oka Diplopia, Zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca Często- skurcz, Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie naczyń, Dławica Prinzmetala
Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty, Ból brzucha, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka,
Nudności, Wzdęcia
Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych
wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd, Przebarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowe, Bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek, Oddawanie moczu w nocy Kanalikowo- śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie Objawy grypopodobne, Ból, Astenia
Badania diagnostyczne
stężenie kreatyniny we krwi
* Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych)
Dzieci i młodzież otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość spośród obserwowanych działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące przypadków celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy.
Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35
Mechanizm działania Dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi, nie jest znany. W badaniach na hodowlach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1 wymaganych w przebiegu megakariocytopoezy, co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia wytwarzania płytek krwi.
W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawki pojedyncze 0,5 mg oraz 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet.
Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg.
Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek zmniejszyła się od momentu rozpoznania i utrz ymała się przez okres do 18 miesięcy u leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat. Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza C max
również C max
AUC.
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3‑hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2‑amino‑5,6‑dichloro ‑3,4‑dihydrochinazoliny.
Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC (0-∞) , AUC (0-t)
max
odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się było spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak jest dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2‑amino‑5,6‑ dichloro‑3,4‑dihydrochinazoliny z moczu wynosi około 18-35% podanej dawki.
Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu.
Liniowość Stwierdzono, że zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat włącznie) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max
u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit.
Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS (przedział wieku od 65 do 75 lat włącznie) w porównaniu do danych pochodzących od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat włącznie) wskazują, że C max
anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast C max
oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u pacjentów w podeszłym wieku.
Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc. na dobę lub większych u samców i samic wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi odpowiednio dla anagrelidu 2 mg na dobę oraz metabolitów BCH24426 i RL603.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc. na dobę (dawka > 1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu w dawce 30 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- krotność oraz 12- i 11- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów.
W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥ 10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥ 60 mg/kg mc. przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono działań mutagennych ani klastogennych.
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nienowotworowe i nowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg mc. na dobę), oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg mc./dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę dwa razy na dobę.
Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian
Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)
Nie dotyczy.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Bez specjalnych wymagań.
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Pozwolenie nr 24400
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.11.2017
09/2022
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Anagrelide Stada, 0,5 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera laktozę jednowodną (28 mg) oraz laktozę (32,9 mg).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułki twarde
Kapsułka twarda (rozmiar 4, 14,3 x 5,3 mm) z nieprzezroczystym białym korpusem i wieczkiem. Kapsułka jest wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Anagrelid jest wskazany do obniżania z większonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego
zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia.
Pacjent zagrożony z nadpłytkowością samoistną Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: • wiek > 60 lat lub • liczba płytek krwi > 1000 x 10 9 /l lub • przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną.
Dawkowanie Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg na dobę i należy ją podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę).
Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10 9 /l, najlepiej w zakresie od 9 /l do 400 x 10 9 /l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg (patrz punkt 4.9). W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg na dobę.
Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana (patrz punkt 4.4). Jeśli dawka początkowa jest > 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę (więcej informacji dotyczących działania klinicznego przedstawiono w punkcie 5.1).
Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS (patrz punkt 5.2) nie daje podstaw do stosowania innego początkowego schematu dawkowania lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu.
Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowili pacjenci w wieku powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne u tych pacjentów żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Wobec braku wytycznych dla dzieci i młodzieży uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego.
Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka.
Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli u pacjenta wystąpią zakrzepy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia.
Docelową liczb ę płytek krwi dla danego pacjenta ustala indywidualnie
Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 miesiącach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaburzenia czynności wątroby U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Zaburzenia czynności nerek Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Ryzyko powikłań zakrzepowych Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską.
Przerwanie leczenia W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).
Monitoring Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
Czynniki sercowo-naczyniowe Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia.
Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3‑ hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. poprzez wykonanie badania elektrokardiograficznego lub echokardiograficznego) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały również u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową oceną czynności układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.
Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka.
Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego.
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej może być większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować dzieci w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego.
Jakiekolwiek nieprawidłowości należy poddać natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, które mogą również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia.
Klinicznie istotne interakcje Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Anagrelide Stada zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy Anagrelide Stada zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi.
Wpływ innych substancji czynnych na anagrelid • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Inhibitory CYP1A2
• Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu. Induktory CYP1A2
• Induktory CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid (patrz punkt 5.2). Nie ustalono wpływu na profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczności anagrelidu. Dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne i biologiczne u pacjentów przyjmujących jednocześnie induktory CYP1A2. Jeśli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu.
Wpływ anagrelidu na inne substancje czynne • Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać możliwość interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. • Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. • W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. • W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. • Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Interakcje z pokarmem • Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. • Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem.
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.
Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres terapeutyczny prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zaleci ć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w czterech otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa stosowania u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat.
W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg na dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat.
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich działań niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może pomóc ograniczyć te działania (patrz punkt 4.2).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczenie do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania zostały wymienione według malejącej ciężkości.
System klasyfikacji układów i narządów MedDRA Częstość działań niepożądanych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
stość Pancytopenia, Małopłytkowość, Krwotok, Wylewy podskórne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
płynów Obrzęk, Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy
Zawroty głowy Depresja, Niepamięć, Dezorientacja, Bezsenność, Parestezje, Niedoczulica, Nerwowość, Suchość błony śluzowej jamy ustnej Migrena, Dyzartria, Senność, Nieprawidłowa koordynacja
Zaburzenia oka Diplopia, Zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca Często- skurcz, Kołatanie serca Częstoskurcz komorowy, Zastoinowa niewydolność serca, Migotanie przedsionków, Częstoskurcz nadkomorowy, Arytmia, Nadciśnienie tętnicze, Omdlenie Zawał serca, Kardiomiopatia, Kardiomegalia, Wysięk osierdziowy, Dławica piersiowa, Niedociśnienie ortostatyczne, Rozszerzenie naczyń, Dławica Prinzmetala
Torsade de pointes Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
płucne, Zapalenie płuc, Wysięk opłucnowy, Duszność, Krwawienie z nosa Nacieki w płucach Śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty, Ból brzucha, Krwotok z przewodu pokarmowego, Zapalenie trzustki, Zapalenie okrężnicy, Zapalenie żołądka,
Nudności, Wzdęcia
Jadłowstręt, Niestrawność, Zaparcie, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych
wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd, Przebarwienie skóry Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowe, Bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek, Oddawanie moczu w nocy Kanalikowo- śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Ból w klatce piersiowej, Gorączka, Dreszcze, Złe samopoczucie, Osłabienie Objawy grypopodobne, Ból, Astenia
Badania diagnostyczne
stężenie kreatyniny we krwi
* Udar mózgu (patrz punkt 4.4 Ryzyko powikłań zakrzepowych)
Dzieci i młodzież otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby (patrz punkt 5.1). Większość spośród obserwowanych działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące przypadków celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy.
Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości (patrz punkt 4.4).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35
Mechanizm działania Dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi, nie jest znany. W badaniach na hodowlach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1 wymaganych w przebiegu megakariocytopoezy, co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia wytwarzania płytek krwi.
W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10 9 /l lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301 czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.
Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawki pojedyncze 0,5 mg oraz 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet.
Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie, kiedy występowały najwyższe stężenia. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg.
Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym. W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek zmniejszyła się od momentu rozpoznania i utrz ymała się przez okres do 18 miesięcy u leczonych anagrelidem. We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat. Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z NS była wysoce zmienna, ale z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do pacjenta.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu anagrelidu drogą doustną u ludzi co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. U pacjentów na czczo, maksymalne stężenia w osoczu występują w około 1 godziny od podania. Dane farmakokinetyczne pochodzące od zdrowych ochotników wskazały, że przyjęcie pokarmu zmniejsza C max
również C max
AUC.
Metabolizm Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3‑hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2‑amino‑5,6‑dichloro ‑3,4‑dihydrochinazoliny.
Wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu po podaniu wielokrotnym dawki 40 mg raz na dobę zbadano u 20 zdrowych, dorosłych ochotników. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu wartości AUC (0-∞) , AUC (0-t)
max
odpowiednio o 27%, 26% i 36%; a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu, który jest metabolitem anagrelidu, uległy zmniejszeniu odpowiednio o 13%, 14% i 18%.
Eliminacja Okres półtrwania anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Jak można się było spodziewać w oparciu o okres półtrwania, brak jest dowodów na kumulację anagrelidu w osoczu krwi. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2‑amino‑5,6‑ dichloro‑3,4‑dihydrochinazoliny z moczu wynosi około 18-35% podanej dawki.
Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu.
Liniowość Stwierdzono, że zwiększenie stężenia jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat włącznie) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano lek na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max
u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku wyższej ekspozycji znormalizowanej względem dawki, na czynny metabolit.
Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne pochodzące od poszczących pacjentów w podeszłym wieku, chorych na NS (przedział wieku od 65 do 75 lat włącznie) w porównaniu do danych pochodzących od poszczących dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat włącznie) wskazują, że C max
anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe u pacjentów w podeszłym wieku, natomiast C max
oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku. Różnice te prawdopodobnie wynikają z obniżonego poziomu metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u pacjentów w podeszłym wieku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność wielokrotnych dawek Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc. na dobę lub większych u samców i samic wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 0,1, 0,1 oraz 1,6 krotności wartości AUC u ludzi odpowiednio dla anagrelidu 2 mg na dobę oraz metabolitów BCH24426 i RL603.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc. na dobę (dawka > 1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu w dawce 30 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tego objawu (10 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- krotność oraz 12- i 11- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów.
W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥ 10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Podawanie anagrelidu w dawkach ≥ 60 mg/kg mc. przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 425-, 31- oraz 13- krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono działań mutagennych ani klastogennych.
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nienowotworowe i nowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej, u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg mc. na dobę), oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg mc./dobę i większe. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę dwa razy na dobę.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K29/32) Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian
Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 42 lub 100 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaBez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUSTADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 24400
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.11.2017
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO09/2022