Dilorym

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Dilorym, 6,25 mg + 5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 6,25 mg + 7,5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 12,5 mg + 5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 12,5 mg + 7,5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 25 mg + 5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 25 mg + 7,5 mg, tabletki powlekane
Carvedilolum + Ivabradinum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Dilorym i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dilorym

3. Jak stosować lek Dilorym

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Dilorym

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Dilorym i w jakim celu się go stosuje

Dilorym jest stosowany u dorosłych pacjentów w leczeniu: • objawowej stabilnej dławicy piersiowej (która powoduje ból w klatce piersiowej); • przewlekłej niewydolności serca.
Zamiast przyjmować karwedylol i iwabradynę w oddzielnych tabletkach, pacjent otrzyma jedną tabletkę leku Dilorym, która zawiera obie substancje czynne w tych samych dawkach.
Dilorym jest lekiem złożonym, zawierającym dwie substancje czynne, karwedylol i iwabradynę. Karwedylol jest beta-adrenolitykiem. Beta-adrenolityki zwalniają czynność serca, zmniejszają siłę, z jaką kurczy się mięsień sercowy i zmniejszają skurcz naczyń krwionośnych w sercu, mózgu i całym organizmie. Iwabradyna działa głównie przez zmniejszenie częstości akcji serca, o kilka skurczów na minutę. Powoduje to zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen, zwłaszcza w sytuacjach, kiedy jest bardziej prawdopodobne wystąpienie napadu dławicy piersiowej. W ten sposób karwedylol i iwabradyna pomagają kontrolować i zmniejszać liczbę napadów dławicy piersiowej.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dilorym

Kiedy nie stosować leku Dilorym: – jeśli pacjent ma uczulenie na karwedylol, iwabradynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), lub na inne beta-adrenolityki; – jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby;
– jeśli u pacjenta rozwija się niewydolność serca, niewydolność serca nie jest odpowiednio kontrolowana lub ostatnio się nasiliła; – jeśli pacjent ma niestabilną dławicę piersiową (ciężka postać dławicy, w której bardzo często występuje ból w klatce piersiowej, związany lub niezwiązany z wysiłkiem); – jeśli u pacjenta występuje dławica Prinzmetala (ból w klatce piersiowej występujący w spoczynku lub okresowo); – jeśli pacjent ma zaburzenia rytmu serca; – jeśli pacjent ma za wolną czynność serca (poniżej 50 skurczów na minutę) lub jeśli czuje się słabo , ma zmniejszoną świadomość, występuje u niego duszność, niedociśnienie tętnicze lub ból w klatce piersiowej, z powodu objawowej lub ciężkiej bradykardii (zwolnienie czynności serca); – jeśli pacjent ma zawał serca; – jeśli pacjent jest we wstrząsie kardiogennym (ciężki stan serca powodujący bardzo niskie ciśnienie tętnicze, leczony w szpitalu); – jeśli czynność serca pacjenta jest kontrolowana wyłącznie przez stymulator serca; – jeśli pacjent ma ciężką chorobę naczyń krwionośnych (np. objaw Raynauda); – jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie tętnicze; – jeśli u pacjenta występuje przewlekła obturacyjna choroba płuc (choroba płuc z takimi objawami, jak świszczący oddech, trudności w oddychaniu i przewlekły kaszel); – jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiły zaburzenia oddychania, takie jak astma lub skurcz oskrzeli (trudności w oddychaniu z powodu zwężenia dróg oddechowych); – jeśli pacjent ma za duże stężenie kwasu we krwi (kwasica metaboliczna); – jeśli pacjent ma wysokie ciśnienie tętnicze spowodowane przez guz zlokalizowany przy nerce (nieleczony guz chromochłonny); – jeśli pacjent przyjmuje: - leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol, itrakonazol); - antybiotyki stosowane w zakażeniach bakteryjnych (takie jak klarytromycyna, erytromycyna
- leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, nazywane inhibitorami proteazy (takie jak
- nefazodon (lek stosowany w leczeniu depresji); - diltiazem lub werapamil: leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub dławicy
– jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznych metod zapobiegania ciąży; – u kobiet w ciąży lub próbujących zajść w ciążę; – u kobiet karmiących piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Dilorym należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje lub występował którykolwiek z następujących stanów: – jeśli pacjent ma zaburzenia rytmu serca (takie jak nieregularna czynność serca, kołatanie serca, nasilenie bólu w klatce piersiowej), utrwalone migotanie przedsionków (rodzaj nieregularnej czynności serca) lub zaburzenie stwierdzane w elektrokardiogramie (EKG), nazywane zespołem długiego odstępu QT; – jeśli pacjent ma ciężką niewydolność serca lub niewydolność serca z zaburzeniem stwierdzanym w EKG, nazywanym blokiem odnogi pęczka Hisa; – jeśli pacjent ma niewydolność serca powodującą niezdolność wykonania jakiegokolwiek wysiłku bez uczucia dyskomfortu (objawy mogą występować nawet w spoczynku, a aktywność fizyczna zwiększa dyskomfort); – jeśli u pacjenta występują objawy migotania przedsionków (bardzo szybkie tętno w spoczynku - powyżej 110 skurczów na minutę lub tętno nieregularne, bez widocznej przyczyny, trudne do zmierzenia); – jeśli pacjent ma niekontrowane nadciśnienie tętnicze, zwłaszcza po zmianie leczenia przeciwnadciśnieniowego;
– jeśli pacjent ma długotrwałą niewydolność serca, występującą z: niskim ciśnieniem tętniczym (<100 mmHg) lub chorobą serca spowodowaną przez zmniejszony przepływ krwi w naczyniach krwionośnych serca, lub uszkodzeniem dużych i (lub) małych naczyń krwionośnych, lub chorobami nerek; – jeśli pacjent ma takie objawy jak: uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub duszność (co może oznaczać za wolną czynność serca, np. poniżej 50 skurczów na minutę); – jeśli pacjent ma być poddany kardiowersji (zabiegowi medycznemu, który powoduje, że szybka lub nieregularna czynność serca jest przywracana do prawidłowego rytmu); – jeśli pacjent niedawno przebył udar mózgu; – jeśli pacjent ma niskie ciśnienie tętnicze; – jeśli ciśnienie tętnicze pacjenta zmienia się nagle i wielokrotnie; – jeśli pacjent ma wysokie ciśnienie tętnicze, spowodowane przez inną chorobę; – jeśli podczas wstawania u pacjenta występuje obniżenie ciśnienia tętniczego; – jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego, zwężenie zastawek serca, które wpływa na przepływ krwi, końcow e stadium zaburzeń krążenia, w którym dopływ krwi do kończyn jest zmniejszony z powodu zwężenia tętnic; – jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora alfa 1 -adrenergicznego lub agonistę receptora alfa 2 -adrenergicznego; – jeśli u pacjenta występuje przewlekła choroba siatkówki oka lub jeżeli pogarsza się wzrok; – jeśli pacjent ma cukrzycę; – jeśli pacjent ma zaburzenia krążenia, takie jak zespół Raynauda (zwykle dotyczący palców) lub chorobę naczyń obwodowych, powodującą uczucie zimna w rękach i stopach lub wrażenie mrowienia; – jeśli pacjent ma być poddany zabiegowi chirurgicznemu, który wymaga znieczulenia ogólnego; – jeśli pacjent ma nadczynność tarczycy (objawy to: drżenie, szybka czynność serca, nasilone pocenie lub zmniejszenie masy ciała); – jeśli pacjent nosi soczewki kontaktowe; – jeśli u pacjenta występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości lub pacjent jest poddawany leczeniu odczulającemu; – jeśli pacjent ma łuszczycę (ciężką wysypkę skórną); – jeśli u pacjenta występuje lub podejrzewa się występowanie guza nadnerczy (guz chromochłonny).
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta, przed przyjęciem lub podczas stosowania leku Dilorym należy skontaktować się z lekarzem.
Nie należy nagle przerywać przyjmowania leku Dilorym, ponieważ może to spowodować znaczne zmiany rytmu lub częstości akcji serca i zwiększyć ryzyko zawału serca.
Dzieci i młodzież Dilorym nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Dilorym a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Stosowanie innych leków może mieć wpływ na leczenie lekiem Dilorym. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ponieważ może to wymagać zastosowania szczególnej ostrożności: – flukonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych); – ryfampicyna (stosowana w leczeniu zakażeń); – leki wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca lub innych stanów: – chinidyna, dyzopiramid, sotalol, ibutylid, amiodaron (leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca); – beprydyl (stosowany w leczeniu bólu w klatce piersiowej, spowodowanego dławicą piersiową);
– pimozyd, zyprazydon, sertyndol (leki stosowane w leczeniu lęku, schizofrenii lub innych psychoz); – meflochina i halofantryna (stosowane w leczeniu malarii); – erytromycyna podawana dożylnie (antybiotyk); – pentamidyna (lek przeciw pasożytom); – cyzapryd (stosowany w leczeniu zaburzeń trawienia); – klonidyna (stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego); – pochodne dihydropirydyny (stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, bólu w klatce piersiowej spowodowanego dławicą piersiową lub objawu Raynauda); – niektóre leki moczopędne, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi, takie jak furosemid, hydrochlorotiazyd, indapamid (często stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, obrzęku i niewydolności serca); – inne leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego; – azotany (stosowane w leczeniu bólu w klatce piersiowej spowodowanego dławicą piersiową); – leki sympatykomimetyczne (np. leki zwiększające ciśnienie tętnicze lub częstość akcji serca albo rozszerzające drogi oddechowe, takie jak epinefryna stosowana w leczeniu ciężkich reakcji alergicznych i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych, stosowani w leczeniu astmy); – leki przeciwarytmiczne klasy Ia i Ic podawane dożylnie (stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca); – barbiturany (stosowane w leczeniu padaczki lub w przypadku trudności z zasypianiem); – fenytoina (stosowana w padaczce); – cymetydyna (stosowana w leczeniu zgagi lub choroby wrzodowej); – fluoksetyna (stosowana w leczeniu depresji); – preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (leki ziołowe stosowane w leczeniu depresji); - rezerpina, guanetydyna, metylodopa, guanfacyna i inhibitory monoaminooksydazy (stosowane w leczeniu takich chorób, jak depresja i choroba Parkinsona); - digoksyna i digitoksyna (stosowane w leczeniu chorób serca); - cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu); - insulina i leki przeciwcukrzycowe (stosowane w leczeniu cukrzycy); - leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, stosowane podczas znieczulenia lub leki znieczulające (przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować lekarza o stosowaniu leku Dilorym); - leki rozszerzające oskrzela, będące agonistami receptorów beta-adrenergicznych (stosowane w leczeniu astmy); - niesteroidowe leki przeciwzapalne/ leki przeciwreumatyczne (NLPZ), stosowane w celu zmniejszenia stanu zapalnego, gorączki i bólu; - estrogeny (żeńskie hormony stosowane w antykoncepcji lub podczas hormonalnej terapii zastępczej); - kortykosteroidy (stosowane w leczeniu różnych chorób, takich jak astma, zapalenie skóry, itd.); - ergotamina (lek stosowany w leczeniu migreny); - inne beta-adrenolityki (w postaci kropli do oczu).
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Dilorym, jeśli u pacjenta ma być przeprowadzona operacja z użyciem leku znieczulającego.
Lek Dilorym z jedzeniem i piciem Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia lekiem Dilorym.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli pacjentka jest w ciąży i przyjmuje lub przyjmowała lek Dilorym. Nie należy przyjmować leku Dilorym, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, chyba że stosuje skuteczną antykoncepcję (patrz punkt „Kiedy nie stosować leku Dilorym”).
Nie należy przyjmować leku Dilorym, jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt „Kiedy nie stosować leku Dilorym”). Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi lub zamierza karmić piersią, ponieważ karmienie piersią należy przerwać, jeśli pacjentka przyjmuje Dilorym.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Dilorym może powodować przemijające zaburzenia widzenia (chwilowe wrażenie widzenia silnego światła w polu widzenia, patrz „Możliwe działania niepożądane”). W razie ich wystąpienia, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia oświetlenia, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów nocą. Należy także zachować ostrożność podczas przyjmowania leku Dilorym z alkoholem lub podczas zmiany leku, ponieważ może to wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli tabletki powodują, że pacjent ma zawroty głowy, jest zmęczony albo ma bóle głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Dilorym zawiera laktozę Jeśli stwierdzono u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Jeśli pacjent ma dziedziczną nietolerancję galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie powinien przyjmować tego leku.

3. Jak stosować lek Dilorym

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Tabletki należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną tabletkę rano i jedną tabletkę wieczorem podczas posiłków.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dilorym W razie zażycia większej liczby tabletek niż zalecana, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala. Najbardziej prawdopodobne objawy to: zawroty głowy, uczucie omdlewania, zmęczenie i trudności w oddychaniu z powodu zwolnienia rytmu serca.
Pominięcie przyjęcia leku Dilorym W razie pominięcia dawki leku Dilorym, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Dilorym Ponieważ leczenie dławicy piersiowej lub przewlekłej niewydolności serca jest zwykle długotrwałe, przed przerwaniem terapii tym lekiem należy skonsultować się z lekarzem.
Nie należy nagle przerywać przyjmowania tabletek leku Dilorym, ponieważ może to spowodować znaczne zmiany rytmu lub częstości akcji serca oraz zwiększyć ryzyko zawału serca. Zmiany dawki lub przerwania leczenia można dokonać tylko po konsultacji z lekarzem.
Jeśli pacjent uważa, że działanie leku Dilorym jest zbyt silne lub za słabe, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów): • zaburzenia widzenia (chwilowe wrażenie widzenia silnego światła, najczęściej spowodowane przez nagłe zmiany natężenia światła). Zaburzenia te są także opisywane jako aureola, kolorowe błyski, rozdzielony obraz lub zwielokrotnione obrazy. Zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia, po których mogą wystąpić wielokrotnie i ustąpić podczas lub po leczeniu. • ból głowy; • zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; • zaburzenia serca, które mogą powodować duszność lub obrzęk stóp lub nóg ze względu na nagromadzenie się płynów (niewydolność serca); • niskie ciśnienie tętnicze (objawy to: uczucie zawrotów głowy lub „pustki” w głowie), ogólne osłabienie, uczucie zmęczenia.
Częst e działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): • zakażenia płuc lub dróg oddechowych, takie jak zapalenie oskrzeli lub zapalenie płuc oraz zakażenie górnych dróg oddechowych; • zakażenia dróg moczowych; • zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (objawy to: uczucie zmęczenia, blada skóra, uczucie mocnej czynności serca (kołatanie serca) i duszność podczas wysiłku); • zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi; • zwiększenie stężenia cukru we krwi (cukrzyca), brak kontroli stężenia cukru we krwi u pacjentów z cukrzycą; • zwiększenie masy ciała; • przygnębienie lub obniżenie nastroju; • zmniejszone łzawienie (suchość oczu), zaburzenia widzenia, podrażnienie oczu, zamazane widzenie (zamglone widzenie); • zatrzymanie płynów (objawy to: uogólniony obrzęk ciała, obrzęk części ciała, np. rąk, stóp, okolicy kostek, nóg, zwiększenie objętości krwi w organizmie); • nagromadzenie się płynu w płucach; • zmiana czynności serca (objawem jest zwolnienie czynności serca); • blok serca (nieregularna czynność serca); • nieregularne, szybkie skurcze serca; • uczucie zawrotów głowy, „pustki” w głowie lub omdlenia w czasie szybkiego wstawania lub siadania; • zaburzenia krążenia krwi, takie jak zimne ręce i stopy, zwężenie dużych tętnic ramion lub nóg, nasilenie objawów u pacjentów z chorobą Raynauda (mrowienie i zmiana koloru - biała, sina, następnie zaczerwieniona skóra palców rąk i stóp w razie narażenia na zimno) lub chromanie przestankowe (ból nogi, który nasila się podczas chodzenia); • niekontrolowane ciśnienie tętnicze; • duszność, astma; • nudności, ból żołądka, niestrawność, biegunka wymioty; • ból kończyn; • choroba, w której kryształy kwasu moczowego powodują bolesność i obrzęk stawów (dna moczanowa); • zaburzenia nerek, w tym trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, oddawaniem moczu lub zatrzymaniem oddawania moczu, lub zmieniona częstość oddawania moczu; • ból.
Niezbyt częst e działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): • zwiększenie liczby krwinek białych pewnego rodzaju; • zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; • zaburzenia snu, w tym koszmary senne, dezorientacja;
• omdlenie, uczucie „pustki” w głowie, osłabienie mięśni, zamazane widzenie i uczucie omdlewania, uczucie mrowienia lub drętwienia rąk lub stóp; • podwójne widzenie, uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego); • ból lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, kołatanie serca, zmiana częstości akcji serca (szybka, wolna lub nieregularna czynność serca); • niskie ciśnienie tętnicze (prawdopodobnie z powodu wolnej czynności serca); • zaparcie; • pewne reakcje skórne (takie jak wysypka skórna, pokrzywka, swędzenie, nasilone pocenie, zmiany skórne o typie łuszczycy lub liszaja płaskiego); • utrata włosów; • obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (obrzęk naczynioruchowy), wysypka; • kurcze mięśni; • zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (substancja powstająca na skutek rozpadu mięśni), nieprawidłowy zapis czynności serca w badaniu EKG; • zaburzenia czynności seksualnych, impotencja (niezdolność osiągnięcia lub utrzymania wzwodu).
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1 000 pacjentów): • krwawienie lub częstsze niż zwykle powstawanie siniaków (mała liczba płytek krwi); • niedrożność nosa, świszczący oddech; • suchość błony śluzowej jamy ustnej; • zaczerwienienie skóry; • złe samopoczucie.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): • mała liczba krwinek białych; • nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; • reakcja alergiczna (obrzęk warg, twarzy lub szyi, prowadzący do ciężkich zaburzeń oddychania, wysypka skórna lub pokrzywka); • zaburzenia rytmu serca (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, zespół chorego węzła zatokowego); • ciężkie reakcje skórne:
ciężka postać wysypki skórnej, z zaczerwienieniem skóry, gorączką, pęcherzami lub owrzodzeniem (zespół Stevensa-Johnsona), nasilona wysypka z zaczerwienieniem, łuszczeniem i obrzękiem skóry, przypominająca ciężkie oparzenia (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka); • niezdolność kontrolowania oddawania moczu u kobiet.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Dilorym

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Dilorym - Substancjami czynnymi leku są karwedylol i iwabradyna (w postaci chlorowodorku). - Dilorym, 6,25 mg + 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). - Dilorym, 6,25 mg + 7,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). - Dilorym, 12,5 mg + 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). - Dilorym, 12,5 mg + 7,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). - Dilorym, 25 mg + 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). - Dilorym, 25 mg + 7,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).
Pozostałe składniki to: - rdzeń tabletki: skrobia żelowana (kukurydziana), laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna , kroskarmeloza sodowa, maltodekstryna, krzemionka koloidalna bezwodna ,magnezu stearynian; - otoczka: glicerol, hypromeloza, magnezu stearynian, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172) (dla mocy 6,25 mg + 7,5 mg; 12,5 mg + 7,5 mg i 25 mg + 7,5 mg), makrogol 6000.

Jak wygląda lek Dilorym i co zawiera opakowanie
Białe, sześciokątne, tabletki powlekane 6,25 mg + 5 mg (dłuższa przekątna 7,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C12 po jednej stronie i po drugiej stronie. Żółte, sześciokątne, tabletki powlekane 6,25 mg + 7,5 mg (dłuższa przekątna 7,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C13 po jednej stronie i po drugiej stronie. Białe, w kształcie elipsy, tabletki powlekane 12,5 mg + 5 mg (10,6 mm x 5,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C14 po jednej stronie i po drugiej st ronie. Żółte, w kształcie elipsy, tabletki powlekane 12,5 mg + 7,5 mg (10,6 mm x 5,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C15 po jednej stronie i po drugiej stronie. Białe, ośmiokątne, tabletki powlekane 25 mg + 5 mg (średnica 7,8 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C16 po jednej stronie i po drugiej stronie. Żółte, ośmiokątne, tabletki powlekane 25 mg + 7,5 mg (średnica 7,8 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C17 po jednej stronie i po drugiej stronie.
Tabletki są dostępne w opakowaniach kalendarzowych (blistry z PVC/Aluminium) po 14, 28, 56, 98 i 112 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapeszt Węgry
Wytwórca Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran Francja
Servier (Ireland) Industries Ltd Moneylands - Gorey Road Arklow – Co. Wicklow Irlandia
Anpharm Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Bułgaria Dilorym, филмирани таблетки Czechy Stovadis, potahované tablety Węgry Dilorym, Filmtabletta Łotwa Dilorym, apvalkotās tabletes Litwa Dilorym, plėvele dengtos tabletės Holandia Stovadis, filmomhulde tabletten Polska Dilorym Portugalia Stovadis Rumunia Dilorym, comprimate filmate Słowacja Dilorym, filmom obalené tablety Hiszpania Stovadis, comprimidos recubiertos con película
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01/2018

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dilorym, 6,25 mg + 5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 6,25 mg + 7,5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 12,5 mg + 5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 12,5 mg + 7,5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 25 mg + 5 mg, tabletki powlekane Dilorym, 25 mg + 7,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 12,5 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg karwedylolu i 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (68,055 mg dla produktu Dilorym, 6,25 mg + 5 mg; 65,360 mg dla produktu Dilorym, 6,25 mg + 7,5 mg; 78,710 mg dla produktu Dilorym, 12,5 mg + 5 mg; 76,015 mg dla produktu Dilorym, 12,5 mg + 7,5 mg; 85,530 mg dla produktu Dilorym, 25 mg + 5 mg i 82,835 mg dla produktu Dilorym, 25 mg + 7,5 mg).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Białe, sześciokątne, tabletki powlekane 6,25 mg + 5 mg (dłuższa przekątna 7,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C12 po jednej stronie i po drugiej stronie. Żółte, sześciokątne, tabletki powlekane 6,25 mg + 7,5 mg (dłuższa przekątna 7,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C13 po jednej stronie i po drugiej stronie. Białe, w kształcie elipsy, tabletki powlekane 12,5 mg + 5 mg (10,6 mm x 5,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C14 po jednej stronie i po drugiej stronie. Żółte, w kształcie elipsy, tabletki powlekane 12,5 mg + 7,5 mg (10,6 mm x 5,3 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C15 po jednej stronie i po drugiej stronie. Białe, ośmiokątne, tabletki powlekane 25 mg + 5 mg (średnica 7,8 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C16 po jednej stronie i po drugiej stronie. Żółte, ośmiokątne, tabletki powlekane 25 mg + 7,5 mg (średnica 7,8 mm), z wytłoczonym oznakowaniem C17 po jednej stronie i po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Stosowanie produktu Dilorym jest wskazane, jako leczenie zastępcze, u dorosłych pacjentów z prawidłowym rytmem zatokowym, u których uzyskano kontrolę podczas jednoczesnego stosowania iwabradyny i karwedylolu w takich samych dawkach: - w objawowym leczeniu przewlekłej, stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów z c horobą wieńcową; - w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (klasy II-IV wg NYHA) z zaburzeniem czynności skurczowej serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Dilorym to jedna tabletka dwa razy na dobę, przyjmowana rano i wieczorem.
Dilorym należy stosować wyłącznie u pacjentów, u których uzyskano kontrolę podczas jednoczesnego stosowania optymalnych dawek karwedylolu i iwabradyny w oddzielnych preparatach.
Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.
Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, należy oddzielnie dostosować dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny. Zaleca się, aby decyzję o dostosowaniu dawkowania podjąć po dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych.
Jeżeli w czasie leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny. Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 skurczów na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.
Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2) oraz skurczowym ciśnieniem tętniczym >100 mmHg.
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Dilorym należy ostrożnie stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min.
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, ze skurczowym ciśnieniem tętniczym <100 mmHg, zaleca się monitorowanie czynności nerek.
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty

4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku produkt Dilorym należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dilorym u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych dotyczących produktu Dilorym. Dane dotyczące iwabradyny przedstawiono w punkcie 5.1.
Sposób podawania
Podanie doustne. Tabletkę produktu Dilorym należy przyjmować dwa razy na dobę, podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancje czynne, na inne beta-adrenolityki lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężkie zaburzenie czynności wątroby. – Ostra lub niestabilna/niewyrównana niewydolność serca. – Niestabilna dławica piersiowa. – Dławica Prinzmetala. – Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia. – Zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok węzłowo-przedsionkowy). – Objawowa lub ciężka bradykardia (poniżej 50 skurczów na minutę). – Ostry zawał mięśnia sercowego. – Wstrząs kardiogenny. – Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca). – Ciężka choroba naczyń obwodowych (np. objaw Raynauda). – Ciężkie niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie tętnicze <90 mmHg, rozkurczowe ciśnienie tętnicze <50 mmHg). – Przewlekła obturacyjna choroba płuc związana ze zwężeniem oskrzeli. – Skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie. – Kwasica metaboliczna. – Nieleczony guz chromochłonny. – Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5). – Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami izoenzymów 3A4 cytochromu P450, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2). – Ciąża, karmienie piersią oraz stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne
Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową Produkt Dilorym jest wskazany tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ iwabradyna nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), patrz punkt 5.1.
Mierzenie częstości akcji serca Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie, jeśli częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 skurczów na minutę lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu ani zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca, zakłócającymi czynność węzła zatokowego.
U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji, czy nie wystąpiło migotanie przedsionków (przetrwałe lub napadowe), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Dilorym.
Należy dokładnie kontrolować pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.
Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z częstością akcji serca wynoszącą przed leczeniem poniżej 50 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3). Jeżeli w czasie leczenia produktem Dilorym długotrwale zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 skurczów na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, należy zmniejszyć dawkę poszczególnych substancji czynnych, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej karwedylolu i iwabradyny, lub przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).
Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia Jednoczesne stosowanie produktu Dilorym w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami lub antagonistami wapnia, pochodnymi dihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).
Przewlekła niewydolność serca Przed rozważeniem leczenia produktem Dilorym należy ustabilizować niewydolność serca. Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA z powodu ograniczonej ilości danych dotyczących stosowania iwabradyny w tej populacji. Dilorym należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy, ponieważ te produkty, tak jak karwedylol, mogą zwalniać przewodzenie przedsionkowo-komorowe (patrz punkt 4.5).
Udar mózgu Nie zaleca się stosowania produktu Dilorym bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania iwabradyny w takich przypadkach.
Widzenie Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu iwabradyny na siatkówkę podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania
Przerwanie leczenia Podawanie iwabradyny można przerwać w razie potrzeby, jednak należy unikać nagłego przerwania leczenia beta-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Po zaprzestaniu leczenia produktem Dilorym należy niezwłocznie rozpocząć podawanie preparatu jednoskładnikowego zawierającego karwedylol, aby zapewnić pacjentowi optymalną dawkę podtrzymującą karwedylolu. Dawkowanie karwedylolu w preparacie jednoskładnikowym należy zmniejszać stopniowo; na przykład przez zmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy doby. W razie potrzeby, w tym samym czasie należy rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy, należy wolniej zmniejszać dawkę.
Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca W czasie leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze <100 mmHg), z niedokrwienną chorobą serca i uogólnioną chorobą naczyń krwionośnych, i (lub) z niewydolnością nerek, obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek.
Pacjenci z niedociśnieniem tętniczym Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z niedociśnieniem łagodnym do umiarkowanego, dlatego u tych pacjentów iwabradynę należy stosować z ostrożnością. Dilorym jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze <90 mmHg, rozkurczowe ciśnienie tętnicze <50 mmHg), patrz punkt 4.3.
Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca Nie ma dowodów na to, że u pacjentów leczonych iwabradyną, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki produktu Dilorym.
Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT Należy unikać stosowania produktu Dilorym u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza torsades de pointes.
Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na skutek leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje leczenia, należy monitorować ciśnienie tętnicze.
Pacjenci z cukrzycą Karwedylol może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe ostrej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca w związku ze stosowaniem karwedylolu może sporadycznie wystąpić zaburzenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego u pacjentów z cukrzycą otrzymujących Dilorym należy regularnie oznaczać stężenie glukozy we krwi oraz dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w razie potrzeby (patrz punkt 4.5).
Choroba naczyń obwodowych
U pacjentów z chorobami naczyń obwodowych należy stosować Dilorym z ostrożnością, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać objawy choroby. To samo dotyczy pacjentów z zespołem Raynauda, ponieważ może wystąpić zaostrzenie objawów. Dilorym jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiej choroby naczyń obwodowych (patrz punkt 4.3).
Znieczulenie ogólne i duże zabiegi chirurgiczne Beta-adrenolityki zmniejszają ryzyko zaburzeń rytmu podczas znieczulenia ogólnego, ale zwiększa się ryzyko niedociśnienia tętniczego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania pewnych leków znieczulających ze względu na ujemne, synergiczne działania inotropowe karwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.5).
Tyreotoksykoza/ nadczynność tarczycy Beta-adrenolityki, takie jak karwedylol, mogą maskować objawy nadczynności tarczycy i objawy tyreotoksykozy.
Soczewki kontaktowe Pacjentów noszących soczewki kontaktowe i leczonych produktem Dilorym należy uprzedzić o możliwym zmniejszeniu wydzielania łez ze względu zawarty w produkcie karwedylol.
Nadwrażliwość Dilorym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych leczeniu odczulającemu, ponieważ beta-adrenolityki, takie jak karwedylol, mogą zwiększyć zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych.
Łuszczyca U pacjentów z łuszczycą lub u pacjentów z łuszczycą w wywiadzie rodzinnym, związaną z leczeniem beta-adrenolitykami, Dilorym należy stosować tylko po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ beta-adrenolityki mogą nasilać reakcje skórne.
Guz chromochłonny U pacjentów z guzem chromochłonnym leczenie alfa-adrenolitykiem należy rozpocząć przed zastosowaniem jakiegokolwiek beta-adrenolityku. Chociaż karwedylol ma farmakologiczne działanie blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, nie ma danych dotyczących stosowania karwedylolu w tym przypadku. Dlatego u pacjentów z podejrzewanym guzem chromochłonnym podczas stosowania produktu Dilorym należy zachować ostrożność.
Inne środki ostrożności Ze względu na niewystarczające dane kliniczne, karwedylolu nie należy podawać pacjentom z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, niedociśnieniem ortostatycznym, ostrym zapaleniem mięśnia sercowego, hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawek serca lub drogi odpływu z komory, w końcowym stadium choroby tętnic obwodowych oraz pacjentom otrzymującym jednocześnie antagonistę receptora alfa 1 -adrenergicznego lub agonistę receptora alfa 2 -adrenergicznego.
Substancje pomocnicze Ponieważ tabletki zawierają laktozę, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniu dotyczącym interakcji, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, nie obserwowano interakcji między karwedylolem i iwabradyną. Informacje dotyczące interakcji z innymi produktami, które są znane dla poszczególnych substancji czynnych, przedstawiono poniżej.
Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenie w osoczu (w tym substancji o słabym, umiarkowanym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). Inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. Badania interakcji między poszczególnymi lekami wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, natomiast induktory zmniejszają stężenie. Zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).
Karwedylol jest substratem oraz inhibitorem glikoproteiny P . Z tego względu biodostępność leków transportowanych przez glikoproteinę P może być zwiększona podczas jednoczesnego podawania karwedylolu. Ponadto, biodostępność karwedylolu może być modyfikowana przez induktory lub inhibitory glikoproteiny P.
Inhibitory oraz induktory izoenzymów CYP2D6 i CYP2C9 mogą wpływać w sposób stereoselektywny na układowy i (lub) przedukładowy metabolizm karwedylolu, co prowadzi do zmniejszenia lub zwiększenia stężenia R- i S -karwedylolu w osoczu (patrz punkt 5.2).
Niektóre rodzaje interakcji obserwowanych u pacjentów lub u osób zdrowych wymieniono poniżej, lecz lista ta nie jest wyczerpująca.
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3):
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym Silne inhibitory CYP3A4 (azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon) Iwabradyna Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie Interakcje farmakokinetyczne: jednoczesne stosowanie i wabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol (200 mg raz na dobę) i jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększyły 7 do 8 razy średnie stężenie iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.3). Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Należy dokładnie monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie karwedylol i leki hamujące enzymy cytochromu P450 (np. cymetydyna, fluoksetyna, werapamil, ketokonazol, haloperydol, erytromycyna). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (diltiazem, werapamil) Iwabradyna Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie Interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne: s pecyficzne badania interakcji u zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że skojarzenie iwabradyny z lekami zmniejszającymi częstość akcji serca - diltiazemem lub werapamilem, powodowało zwiększenie narazenia na iwabradynę (2- do 3-krotne zwiększenie wartości AUC) i dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 5 skurczów na minutę (patrz punkt 4.3). Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko ze skutkami hemodynamicznymi), jeśli karwedylol podawano z diltiazemem lub werapamilem. Podobnie jak w
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym przypadku innych beta-adrenolityków, podczas jednoczesnego, doustnego stosowania karwedylolu i antagonistów wapnia typu werapamilu lub diltiazemu, zaleca się monitorowanie EKG i ciśnienia tętniczego, ponieważ jednoczesne podanie karwedylolu z tymi substancjami może zwiększyć ryzyko przedsionkowo-komorowych zaburzeń przewodzenia.
Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4):
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób sercowo- naczyniowych (np. chinidyna, dy zopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT niestosowane w leczeniu chorób sercowo- naczyniowych (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podawana dożylnie). Iwabradyna Jednoczesne stosowanie niezalecane Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, stosowanych i niestosowanych w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych z iwabradyną, ponieważ wydłużenie odstępu QT może być nasilone przez zmniejszenie częstości akcji serca. Jeśli takie skojarzenie leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4). Karwedylol Jednoczesne stosowanie z amiodaronem wymagające zachowania ostrożności U pacjentów z niewydolnością serca, amiodaron zmniejsza klirens S- karwedylolu, najprawdopodobniej przez hamowanie CYP2C9. Średnie stężenie R- karwedylolu w osoczu pozostaje niezmienione. W rezultacie, istnieje ryzyko zwiększenia blokady receptorów beta-adrenergicznych, spowodowane przez zwiększone stężenie S-karwedylolu w osoczu. Obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko ze skutkiem hemodynamicznym), gdy karwedylol podawano z amiodaronem. Należy uważnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego podawania karwedylolu i amiodaronu (doustnie), ponieważ zgłaszano wystąpienie bradykardii, zatrzymania czynności serca i migotania komór, wkrótce po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania beta-adrenolityków (takich jak karwedylol) i amiodaronu. Lek przeciwarytmiczny podawany dożylnie ( inny niż werapamil lub diltiazem) Karwedylol Jednoczesne stosowanie niezalecane W przypadku jednoczesnego dożylnego podania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub Ic z karwedylolem istnieje ryzyko niewydolności serca. Należy uważnie monitorować jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków z lekami
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym z tych grup. Sok grejpfrutowy Iwabradyna Jednoczesne stosowanie niezalecane Po jednoczesnym spożyciu soku grejpfrutowego narażenie na iwabradynę zwiększyło się 2-krotnie. Dlatego należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas stosowania iwabradyny.
Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności:
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (inne niż diltiazem lub werapamil), np. flukonazol Iwabradyna Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) można rozważyć podając dawkę początkową 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częs tość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 skurczów na minutę oraz należy monitorować częstość akcji serca. Induktory enzymów cytochromu P450 Iwabradyna Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Induktory CYP3A4: induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) mogą zmniejszyć narażenie na iwabradynę i jej działanie. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A4 może wymagać dostosowania dawki iwabradyny. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w dawce 10 mg dwa razy na dobę z zielem dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie wartości AUC dla iwabradyny o połowę. Należy ograniczyć podawanie ziela dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną. Karwedylol Jednoczesne stosowanie z r yfampicyną wymagające zachowania ostrożności W badaniu, w którym uczestniczyło 12 zdrowych osób, podawanie ryfampicyny z karwedylolem powodowało zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 70%, najprawdopodobniej przez indukowanie glikoproteiny P. Powodowało to zmniejszenie wchłaniania jelitowego karwedylolu i osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Cymetydyna Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Cymetydyna zwiększa wartość AUC dla karwedylolu o około 30%, ale nie powoduje zmiany wartości C max . Może być konieczne zachowanie ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących inhibitory oksydazy o mieszanej funkcji, np. cymetydynę, ponieważ stężenie karwedylolu w surowicy może się zwiększyć. Jednakże, na podstawie
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym stosunkowo małego wpływu cymetydyny na stężenie karwedylolu, prawdopodobieństwo wystąpienia jakiejkolwiek klinicznie istotnej interakcji jest minimalne. Fluoksetyna Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności W randomizowanym badaniu skrzyżowanym, w którym uczestniczyło jednoczesne podanie karwedylolu z fluoksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, powodowało stereoselektywne zahamowanie metabolizmu karwedylolu i zwiększenie średniej wartości AUC dla enancjomeru R(+) o 77%. Jednakże, nie odnotowano różnicy odnośnie występowania działań niepożądanych, wartości ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca między leczonymi grupami. Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna) Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Jeśli digoksyna i karwedylol są jednocześnie podawane, zwiększają się stężenia digoksyny i digitoksyny. Digoksyna, digitoksyna i karwedylol wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i dlatego zaleca się częste oznaczanie stężenia digoksyny podczas rozpoczynania leczenia, dostosowywania dawki lub odstawiania produktu Dilorym. Cyklosporyna Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Dwa badania, w których uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu nerki lub serca, otrzymujący doustnie cyklosporynę, wykazały zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu podawania karwedylolu. Wydaje się, że karwedylol zwiększa wchłanianie doustnie podanej cyklosporyny przez hamowanie aktywności glikoproteiny P w jelicie. W celu utrzymania stężeń terapeutycznych, u około 30% pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki cyklosporyny, podczas gdy pozostali pacjenci nie wymagali dostosowania dawki. Średnio, dawkę u tych pacjentów zmniejszono o około 20%. Ze względu na znaczną indywidualną zmienność dawki między pacjentami, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu podawania produktu Dilorym oraz odpowiednie dostosowanie dawki cyklosporyny. Nie należy spodziewać się interakcji z karwedylolem po dożylnym podaniu
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym cyklosporyny. Insulina lub doustne leki hipoglikemizujące Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Leki o działaniu blokującym receptory beta- adrenergiczne mogą nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą być maskowane lub osłabione objawy hipoglikemii (zwłaszcza tachykardia i kołatanie serca). Dlatego należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Leki zmniejszające stężenie katecholamin Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących beta-adrenolityk (taki jak karwedylol) i lek zmniejszający stężenie katecholamin (np. rezerpina, guanetydyna, metylodopa, guanfacyna i inhibitory monoaminooksydazy (oprócz inhibitorów MAO-B)), ze względu na możliwość wystąpienia objawów niedociśnienia i (lub) ciężkiej bradykardii. Klonidyna Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Jednoczesne podawanie klonidyny z beta-adrenolitykami (takimi jak karwedylol) może nasilać działanie obniżające ciśnienie i zmniejszające częstość akcji serca. Jeśli planuje się zakończenie jednoczesnego leczenia beta-adrenolitykiem i klonidyną, jako pierwszy lek należy odstawić beta- adrenolityk. Klonidynę można odstawić kilka dni później, stopniowo zmniejszając dawkę. Dihydropirydyna Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Należy dokładnie monitorować jednoczesne podawanie pochodnych dihydropirydyny i karwedylolu, ponieważ zgłaszano niewydolność serca i ciężkie niedociśnienie tętnicze w takim przypadku. Leki znieczulające Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Podczas znieczulenia ogólnego należy uważnie monitorować parametry życiowe z powodu synergicznego, ujemnego działania inotropowego i hipotensyjnego karwedylolu i leków znieczulających. Leki beta- adrenomimetyczne rozszerzające oskrzela Karwedylol Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Niekardioselektywne beta-adrenolityki osłabiają działanie rozszerzające oskrzela beta-adrenomimetyków. Należy dokładnie monitorować takich pacjentów. Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe i pętlowe leki Iwabradyna Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności Hipokaliemia może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne
Znana interakcja z produktem Składnik Interakcja z innym produktem leczniczym moczopędne)
wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza u pacjentów z zespołem wydłużonego odstępu QT, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym leczeniem.
Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć (ze względu na karwedylol):
Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Leki przeciwnadciśnieniowe Tak jak w przypadku innych leków o działaniu blokującym receptory beta-adrenergiczne, karwedylol może nasilać działanie innych jednocześnie stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych (np. antagoniści receptorów alfa 1 -adrenergicznych) lub leków powodujcych niedociśnienie tętnicze, jako część ich profilu działań niepożądanych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Jednoczesne stosowanie NLPZ i beta- adrenolityków może prowadzić do zwiększenia ciśnienia tętniczego i zmniejszenia zdolności kontrolowania ciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu jest osłabione z powodu zatrzymania wody i sodu. Estrogeny i kortykosteroidy Przeciwnadciśnieniowe działanie karwedylolu może być osłabione z powodu zatrzymania wody i sodu u pacjentów z ustabilizowanym ciśnieniem tętniczym, którzy stosują dodatkowe leki, takie jak estrogeny lub kortykosteroidy. Azotany Azotany nasilają działanie hipotensyjne. Sympatykomimetyki o działaniu alfa- mimetycznym i beta-mimetycznym Sympatykomimetyki o działaniu alfa- mimetycznym i beta-mimetycznym zwiększają ryzyko niedociśnienia i nasilonej bradykardii. Ergotamina Nasilenie skurczu naczyń krwionośnych. Leki blokujące przewodzenie nerwowo- mięśniowe Nasilenie blokady przewodzenia nerwowo- mięśniowego. Beta-adrenolityki w postaci kropli do oczu Jednoczesne stosowanie karwedylolu z innymi beta-adrenolitykami w postaci kropli do oczu może powodować zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych, z beta- adrenolitykami wykazującymi szczególne ryzyko nasilonej bradykardii. Barbiturany Jednoczesne stosowanie karwedylolu i barbituranów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności karwedylolu z powodu indukcji enzymów.
Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnego wpływu następujących produktów leczniczych na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwabradyny: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, ani na właściwości farmakokinetyczne
oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, ani na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.
W kluczowych badaniach klinicznych III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną, bez dowodów wpływu na bezpieczeństwo: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści receptora angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG- CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).
Ciąża Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników produktu złożonego, Dilorym jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania karwedylolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Beta-adrenolityki zmniejszają perfuzję łożyska i mogą być przyczyną obumarcia płodu, niewczesnego lub przedwczesnego porodu. Ponadto, u płodów i noworodków mogą wystąpić działania niepożądane (zwłaszcza hipoglikemia i bradykardia, niedociśnienie tętnicze, depresja oddechowa i hipotermia). U noworodków w okresie pourodzeniowym może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań sercowych i płucnych. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w okresie ciąży.
Badania iwabradyny na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a także działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane.
Karmienie piersią Dilorym jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały , że karwedylol lub jego metabolity przenikają do mleka. Nie wiadomo, czy karwedylol przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposób karmienia dziecka.
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Dilorym. Badania karwedylolu wykazały zaburzenie płodności u dorosłych samic szczurów. Badania iwabradyny na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników, Dilorym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ze względu na różnorodność indywidualnych reakcji na karwedylol (takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub zmniejszona czujność), zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn może być zaburzona. Jest to szczególnie prawdopodobne na początku leczenia, podczas zwiększania dawki, podczas zmiany leku na inny produkt leczniczy lub w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu.

Iwabradyna może zaburzać u pacjentów zdolność prowadzenia pojazdów. Pacjentów należy ostrzec, że iwabradyna może powodować przemijające wrażenia wzrokowe o typie błysków ( głównie fosfeny). Wrażenia wzrokowe mogą wystąpić w przypadku nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów w nocy. Iwabradyna nie ma wpływu na zdolność obsługiwania maszyn. Jednakże, na podstawie doświadczeń po wprowadzenia produktu do obrotu, zgłaszano przypadki zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów z powodu zaburzeń widzenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Odnośnie karwedylolu, częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii.
Odnośnie iwabradyny, najczęstsze działania niepożądane, wrażenia wzrokowe o typie błysków (fosfeny) i bradykardia, zależą od dawki i są związane z działaniem farmakologicznym produktu leczniczego.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane, obserwowane podczas leczenia karwedylolem i iwabradyną, podawanymi w oddzielnych preparatach, przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układowo – narządową i następującymi określeniami częstości wg MedDRA: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układowo - narządowa MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Karwedylol Iwabradyna Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie oskrzeli Często - Zapalenie płuc Często - Zakażenia górnych dróg oddechowych Często - Zakażenia dróg moczowych Często - Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często - Eozynofilia - Niezbyt często Małopłytkowość Rzadko - Leukopenia Bardzo rzadko - Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne (nadwrażliwość) Bardzo rzadko - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipercholesterolemia Często - Pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia lub hi poglikemia) u pacjentów z cukrzycą Często - Cukrzyca Często - Hiperurykemia - Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Depresyjny nastrój, depresja Często - Zaburzenia snu, koszmary senne Niezbyt często - Splątanie Niezbyt często - Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Bardzo często Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Bardzo często Często Omdlenie Niezbyt często Niezbyt często Stan przedomdleniowy Niezbyt często - Parestezja Niezbyt często -
Klasyfikacja

Działania niepożądane Częstość występowania Zaburzenia oka Wrażenia wzrokowe o typie błysków (fosfeny) - Bardzo często Pogorszenie widzenia Często Niezbyt często Podrażnienie oczu Często - Niewyraźne widzenie - Często Zmniejszone wydzielanie łez Często - Podwójne widzenie - Niezbyt często Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego - Niezbyt często Zaburzenia serca Niewydolność serca Bardzo często - Bradykardia Często Często Obrzęk płuc Często - Obrzęk (w tym obrzęk uogólniony i obwodowy oraz obrzęk okolic narządów płciowych i stóp, zwiększenie objętości krwi krążącej i zatrzymanie płynów) Często - Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PQ w badaniu EKG) - Często Skurcze komorowe dodatkowe - Często Migotanie przedsionków - Często Dławica piersiowa Niezbyt często - Kołatanie serca - Niezbyt często Skurcze nadkomorowe dodatkowe - Niezbyt często Blok przedsionkowo-komorowy Niezbyt często - Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia - Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia - Bardzo rzadko Zespół chorego węzła zatokowego - Bardzo rzadko Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze Bardzo często Niezbyt często (prawdopodobnie związane z bradykardią)
Niedociśnienie ortostatyczne Często - Zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroba naczyń obwodowych, zaostrzenie chromania przestankowego i objawu Raynauda) Często - Niekontrolowane ciśnienie tętnicze - Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Często Niezbyt często Astma u predysponowanych pacjentów Często - Przekrwienie błony śluzowej nosa Rzadko - Świszczący oddech Rzadko - Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Niezbyt często Biegunka Często Niezbyt często Ból brzucha Często Niezbyt często* Wymioty Często - Niestrawność Często - Zaparcie Niezbyt często Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Rzadko - Zaburzenia skóry i tkanki Reakcje skórne (takie jak wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, Niezbyt często -
Klasyfikacja

Działania niepożądane Częstość występowania podskórnej świąd i nasilone pocenie) Reakcje podobne do liszaja płaskiego, łuszczyca lub wysypka łuszczycopodobna (występująca po kilku tygodniach lub latach po rozpoczęciu leczenia) - mogą się nasilić istniejące zmiany Niezbyt często - Łysienie Niezbyt często - Obrzęk naczynioruchowy - Niezbyt często Wysypka - Niezbyt często Rumień - Rzadko Świąd - Rzadko Pokrzywka - Rzadko Ciężkie reakcje skórne (takie jak rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) Bardzo rzadko - Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyn Często - Dna moczanowa Często - Kurcze mięśni - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek u pacjentów z uogólnioną chorobą naczyń i (lub) istniejącym pogorszeniem czynności nerek Często - Zaburzenia oddawania moczu Często - Nietrzymanie moczu u kobiet Bardzo rzadko - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia, zmęczenie Bardzo często Niezbyt często Ból Często - Złe samopoczucie (prawdopodobnie związane z bradykardią) - Rzadko Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Często - Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi - Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG - Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT, AspAT oraz GGTP Bardzo rzadko - Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja, zaburzenia erekcji Niezbyt często - * Częstość oszacowana na podstawie badań klinicznych dla zdarzeń niepożądanych zgłaszanych spontanicznie.
Opis wybranych działań niepożądanych
Karwedylol Zawroty głowy, omdlenie, ból głowy i osłabienie są zazwyczaj łagodne i występują częściej na początku leczenia.
Niewydolność serca to często zgłaszane zdarzenie niepożądane, zarówno u pacjentów z grupy placebo, jak i u pacjentów leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% i 15,4% w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca po ostrym zawale serca).
Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca i uogólnioną chorobą naczyń i (lub) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Szczególnie nieselektywne beta-adrenolityki mogą powodować ujawnienie cukrzycy utajonej, nasilenie objawów istniejącej cukrzycy oraz pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi. Także podczas leczenia karwedylolem mogą wystąpić niewielkie zaburzenia stężenia glukozy, chociaż nie zdarza się to często.
Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zakończeniu leczenia.
Iwabradyna Wrażenia wzrokowe o typie błysków (fosfeny) zgłaszało 14,5% pacjentów, którzy opisywali je jako przemijające widzenie silnego światła w ograniczonej części pola widzenia,. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency). Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia, a w późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Fosfeny są na ogół łagodne do umiarkowanych, ustęp ują w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków (77,5%) w czasie leczenia. Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związku z wystąpieniem fosfenów.
Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością akcji serca wynoszącą
W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych II/III fazy , trwających co najmniej 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną, w porównaniu do 4,08% w grupie kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI (1,15-1,39).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu Dilorym u ludzi.
Objawy Związane z karwedylolem W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie tętnicze, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i zatrzymanie krążenia. Mogą również wystąpić zaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnione napady drgawkowe.
Związane z iwabradyną
Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8). Leczenie Oprócz zastosowania ogólnego postępowania, należy monitorować parametry czynności życiowych i w razie konieczności wyrównać je w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. W ciągu 4 godzin po zażyciu można zmniejszyć wchłanianie karwedylolu z przewodu pokarmowego przez zastosowanie płukania żołądka, podanie węgla aktywnego i sprowokowanie wymiotów.
Pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach. W przypadku ciężkiej bradykardii, którą należy leczyć objawowo w specjalistycznym oddziale, można podać atropinę - 0,5 mg do 2 mg dożylnie i (lub) glukagon w dawce 1 mg do 10 mg dożylnie (następnie, w razie konieczności, w powolnym wlewie dożylnym 2 mg do 5 mg/godzinę). W celu podtrzymania czynności komór zaleca się dożylne podanie glukagonu lub leków sympatykomimetycznych (np. dobutamina, izoprenalina, orcyprenalina, adrenalina, w zależności od masy ciała i uzyskanego skutku). W razie wystąpienia bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, można rozważyć zastosowanie leczenia objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory beta-adrenergiczne, takich jak izoprenalina. W razie konieczności można zastosować czasową elektrostymulację serca. Nasilone niedociśnienie tętnicze można leczyć przez podanie dożylne płynów. Jeśli jest pożądane dodatnie działanie inotropowe, należy rozważyć podanie inhibitorów fosfodiesterazy, np. milrynonu. W przypadku bradykardii opornej na leczenie może być konieczne zastosowanie stymulatora serca. Jeśli w profilu zatrucia przeważa rozszerzenie naczyń obwodowych, należy podać norfenefrynę lub noradrenalinę, zapewniając ciągłe monitorowanie krążenia, w dawce
W przypadku skurczu oskrzeli należy zastosować beta-sympatykomimetyki (wziewnie lub dożylnie) lub podać dożylnie aminofilinę w powolnym wstrzyknięciu lub we wlewie.
W przypadku napadów drgawkowych zaleca się podanie diazepamu lub klonazepamu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.
W przypadku ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu, leczenie podtrzymujące należy prowadzić odpowiednio długo, ze względu na spodziewane wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i redystrybucję karwedylolu z kompartmentów głębokich. Zatem leczenie podtrzymujące należy kontynuować do czasu ustabilizowania stanu pacjenta. Czas trwania leczenia zależy od ciężkości przedawkowania.
Karwedylolu nie można usunąć za pomocą dializy, ponieważ substancja czynna w dużym stopniu wią że się z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki beta-adrenolityczne, inne leki złożone; kod ATC: C07FX06
Karwedylol Mechanizm działania Karwedylol jest nieselektywnym beta-adrenolitykiem rozszerzającym naczynia krwionośne, który zmniejsza opór obwodowy naczyń w wyniku wybiórczego blokowania receptorów alfa 1 -adrenergicznych oraz hamuje układ renina-angiotensyna na skutek niewybiórczej blokady receptorów beta-adrenergicznych.
Aktywność reninowa osocza jest zmniejszona, a zatrzymanie płynów występuje rzadko.
Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Podobnie jak propranolol, karwedylol stabilizuje błony komórkowe.

Karwedylol jest mieszaniną racemiczną dwóch stereoizomerów. Oba enancjomery wykazują działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne w modelach zwierzęcych. Nieselektywne blokowanie receptorów beta 1 - i beta 2 -adrenergicznych przypisuje się głównie enancjomerowi S(-).
Właściwości przeciwutleniające karwedylolu i jego metabolitów wykazano w badaniach na zwierzętach in vivo i in vitro oraz in vitro w wielu rodzajach komórek ludzkich.
Działanie farmakodynamiczne
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia nie jest związane z jednoczesnym zwiększeniem oporu obwodowego, jak w przypadku wybiórczych beta-adrenolityków. Częstość akcji serca zmniejsza się nieznacznie. Objętość wyrzutowa pozostaje niezmieniona. Przepływ krwi przez nerki i czynność nerek pozostają w normie, podobnie jak obwodowy przepływ krwi, dlatego ziębnięcie kończyn, często obserwowane w przypadku beta-adrenolityków, zdarza się rzadko. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym karwedylol zwiększa stężenie noradrenaliny w osoczu.
W długotrwałym leczeniu pacjentów z dławicą piersiową karwedylol wykazywał działanie przeciwniedokrwienne i zmniejszał nasilenie bólu. Badania hemodynamiczne wykazały, że karwedylol zmniejsza obciążenie wstępne i następcze komór.
U pacjentów z zaburzoną czynnością lewej komory lub zastoinową niewydolnością serca karwedylol wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę oraz frakcję wyrzutową i wielkość lewej komory. Karwedylol zmniejsza śmiertelność oraz konieczność hospitalizacji z przyczyn sercowo- naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca.
Karwedylol nie wywiera niekorzystnego wpływu na profil lipidowy, ani na stężenie elektrolitów w surowicy. Stosunek frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) do LDL (lipoproteiny o małej gęstości) pozostaje prawidłowy.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W badaniach klinicznych wykazano, że równowaga między rozszerzaniem naczyń krwionośnych i blokowaniem receptorów beta-adrenergicznych przez karwedylol powoduje następujące skutki hemodynamiczne i metaboliczne: • u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżeniu ciśnienia nie towarzyszy zwiększenie całkowitego oporu obwodowego; • częstość akcji serca pozostaje niezmieniona lub może się zmniejszyć w niewielkim stopniu; • krążenie nerkowe i przesączanie kłębuszkowe nie ulegają zmianie; • karwedylol utrzymuje krążenie obwodowe, w związku z tym ziębnięcie kończyn obserwuje się tylko w wyjątkowych przypadkach; • stosunek frakcji HDL do LDL pozostaje prawidłowy; • stężenie elektrolitów w surowicy nie ulega zmianie; • karwedylol nie pobudza układu renina-angiotensyna; zmniejsza się reniny w osoczu: rzadko obserwuje się zatrzymanie wody; • u pacjentów z niewydolnością serca karwedylol wykazywał korzystny wpływ na hemodynamikę oraz poprawę wielkości lewej komory i frakcji wyrzutowej. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca karwedylol wykazywał działanie przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe. Karwedylol zmniejsza obciążenie wstępne i następcze komór.
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym śmiertelności (COPERNICUS), 2 289 pacjentów z ciężką, niedokrwienną lub inną niż niedokrwienna przewlekłą stabilną niewydolnością serca, otrzymujących standardową terapię, zostało losowo przydzielonych do grupy karwedylolu (1 156 pacjentów) lub do grupy placebo (1 133 pacjentów). U pacjentów występowały zaburzenia czynności lewej komory, ze średnią frakcją wyrzutową wynoszącą poniżej 20%. Śmiertelność z wszystkich przyczyn była zmniejszona o 35%, do 19,7% w grupie placebo i do 12,8% w grupie karwedylolu (model proporcjonalnego ryzyka Coxa, P=0,00013).
Korzyść ze stosowania karwedylolu odnośnie śmiertelności była stała we wszystkich badanych podgrupach pacjentów. W grupie karwedylolu częstość występowania nagłego zgonu sercowego była zmniejszona o 41% (4,2% wobec 7,8%). Złożone, wtórne parametry oceniane w odniesieniu do śmiertelności lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, śmiertelności lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności lub hospitalizacji z wszystkich przyczyn istotnie poprawiły się w grupie karwedylolu w stosunku do grupy placebo (zmniejszenie odpowiednio o 31%, 27% i 24%, P=0,00004). Częstość występowania ciężkich wtórnych działań w badaniu była mniejsza w grupie karwedylolu (39% wobec 45,4%). Na początku leczenia, częstość występowania nasilonej niewydolności serca była podobna w obu grupach. Podczas badania częstość występowania nasilonej niewydolności serca zmniejszyła się w grupie karwedylolu (14,5% wobec 21,1%).
Iwabradyna Mechanizm działania Iwabradyna jest lekiem zmniejszającym częstość akcji serca poprzez wybiórcze i swoiste hamowanie prądu I f
w okresie rozkurczu i reguluje częstość akcji serca. Lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodzenia w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.
Iwabradyna może mieć wpływ na prąd I h
f
ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielności czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu I h
widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywane jako przemijające uczucie jasnego światła w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz punkt 4.8).
Działanie farmakodynamiczne Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości akcji serca. Analiza zmniejszenia częstości akcji serca podczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jest to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością akcji serca poniżej Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości akcji serca o około 10 skurczów na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu na przewodzenie wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór: – w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT; – u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory – LVEF od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na LVEF.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę.
Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu
iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach stwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin.
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenie było minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenie iwabradyny było maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku).
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny), iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie reakcji na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR=1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012). Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).
Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości akcji serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości akcji serca i skurczowego ciśnienia tętniczego w spoczynku oraz podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze i obwodowy opór naczyniowy był nieznaczny i klinicznie nieistotny.
Utrzymujące się zmniejszenie częstości akcji serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenie glukozy ani na metabolizm lipidów.
Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.
U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymi BEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę
w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (względne ryzyko iwabradyna : placebo wynosiło 1,00, p=0,945). W randomizowanej (n=1 507) podgrupie pacjentów post-hoc z objawową dławicą piersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% wobec placebo 15,5%, p=0,05). Późniejsza analiza, w tej podgrupie, pacjentów przyjmujących przed leczeniem karwedylol (n=254) wykazała podobne wyniki (iwabradyna 8,4% wobec placebo 17,9%, współczynnik ryzyka: 0,40, 95% CI [0,19; 0,83]).
Duże badanie kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez klinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania. Obserwowano niewielkie, statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) (współczynniki roczne 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,11, p=0,110). Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.
Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥ 4 tygodnie) klasy II do IV według NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 skurczów na minutę. U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub) antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 skurczów na minutę, w przypadku wartości początkowej 80 skurczów na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 skurczów na minutę podczas 28 dni, 9,1 skurczów na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3 skurczów na minutę podczas 24 miesięcy.
Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacją z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgonami z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).
Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego składowe oraz wtórne punkty końcowe

(N=3 241) n (%) Placebo (N=3 264) n (%) Współczynnik ryzyka [95% CI] Wartość p Pierwotny złożony punkt końcowy
Składowe: - Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych - Hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca






0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]

0,128
<0,0001
Inne wtórne punkty końcowe: - Zgon z wszystkich przyczyn - Zgon z powodu niewydolności serca - Hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny - Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych






0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,092 0,014
0,003
0,0002
Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności serca według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub innej niż niedokrwienna niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.
Obserwowano znaczącą poprawę klasy niewydolności serca według NYHA, odnośnie ostatnio określonej wartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).
W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 skurczów na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji ogólnej.
Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 skurczów na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkę beta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).
W podgrupie pacjentów otrzymujących karwedylol przed leczeniem (n=2 596), obserwowano istotne względne zmniejszenie ryzyka odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka: 0,80, 95% CI [0,68; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 skurczów na minutę i otrzymujących przed leczeniem karwedylol (n=1 654), obserwowano stałą tendencję (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,65; 0,95]).
W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebrane podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiegokolwiek działania toksycznego na siatkówkę.
Dzieci i młodzież
Iwabradyna
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 - w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Dawki były dostosowywane do reakcji na leczenie, maksymalnie do odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]). Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała < 40 kg i 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie. Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.
Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny ani długookresowej skuteczności leczenia iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Szybkość i stopień wchłaniania iwabradyny oraz karwedylolu przyjętych w produkcie Dilorym nie różnią się znacząco od szybkości i stopnia wchłaniania iwabradyny oraz karwedylolu przyjmowanych w monoterapii.
Karwedylol Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna podanego doustnie karwedylolu wynosi około 25%. Po podaniu maksymalne stężenie leku w osoczu obserwuje się po około 1 godzinie. Stwierdza się liniową zależność między dawką leku i jego stężeniem w osoczu. U pacjentów z powolną hydroksylacją debryzochiny stężenie karwedylolu w osoczu jest 2-3 krotnie większe w porównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem debryzochiny. Spożywanie pokarmów nie wpływa na dostępność biologiczną, chociaż obserwuje się wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu.
Dystrybucja Karwedylol jest substancją o dużej lipofilności, wiąże się z białkami osocza w około 98-99%. Objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg. Efekt pierwszego przejścia po podaniu doustnym wynosi około 60-75%.
Metabolizm Karwedylol jest w znacznym stopniu metabolizowany do różnych metabolitów, które są wydalane głównie z żółcią. Metabolizm pierwszego przejścia po podaniu doustnym stanowi około 60-75%. W badaniach na zwierzętach stwierdzono jelitowo-wątrobowe krążenie substancji macierzystej. Karwedylol jest metabolizowany w wątrobie głównie przez utlenianie pierścienia aromatycznego i sprzęganie z kwasem glukuronowym. Demetylacja i hydroksylacja w pierścieniu fenolowym
prowadzi do powstania trzech czynnych metabolitów wykazujących działanie beta-adrenolityczne. W porównaniu z karwedylolem, te trzy czynne metabolity wykazują słabe działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4- hydroksyfenolowy wykazuje około 13-krotnie silniejsze działanie beta-adrenolityczne niż karwedylol. Jednakże, stężenie metabolitu u ludzi jest około 10-krotnie mniejsze od stężenia karwedylolu. Dwa spośród hydroksykarbazolowych metabolitów karwedylolu są silnymi przeciwutleniaczami, 30-80- krotnie silniejszymi od karwedylolu.
Metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny. Enancjomer R jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i CYP1A2, natomiast enancjomer S jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Inne izoenzymy CYP450 uczestniczące w metabolizmie karwedylolu to: CYP3A4, CYP2E1 i CYP2C19. Maksymalne stężenie karwedylolu R w osoczu jest około 2-krotnie większe niż stężenie karwedylolu S. Enancjomer R jest metabolizowany głównie przez hydroksylację. U osób z wolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 może dochodzić do zwiększenia stężenia karwedylolu w osoczu, głównie enancjomeru R, co prowadzi do nasilenia działania alfa-adrenolitycznego.
Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 6 do 10 godzin. Klirens osoczowy wynosi około przez nerki w postaci metabolitów.
Szczególne grupy pacjentów - Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka karwedylolu zmienia się wraz z wiekiem pacjenta. U osób w podeszłym wieku stężenie leku w osoczu jest o około 50% większe niż u osób młodych. - Zaburzenie czynności wątroby: w badaniu, w którym karwedylol stosowano u pacjentów z marskością wątroby, dostępność biologiczna leku była czterokrotnie większa, maksymalne stężenie w osoczu pięciokrotnie większe, a objętość dystrybucji trzykrotnie większa niż u osób zdrowych. - Zaburzenie czynności nerek: u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowanym (klirens kreatyniny 20-30 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min) obserwowano zwiększenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 40-55% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże obserwowano dużą zmienność wyników.
Iwabradyna W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny czynny metabolit u ludzi.
Wchłanianie i dostępność biologiczna Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym, maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna dotycząca tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Pokarm opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększa narażenie na lek o około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszenia międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza, a objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu podczas długotrwałego podawania w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).

Metabolizm Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie przez izoenzym 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450. Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982). Narażenie na tę substancję odpowiada około 40% narażenia na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenie tych substancji w osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenie iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).
Eliminacja Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 2 godziny (70% –
około 400 ml/min, a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i z moczem. Około 4% dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 mg do 24 mg.
Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci w podeszłym wieku: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i C max ) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2). – Zaburzenie czynności nerek: wpływ zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2). – Zaburzenie czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (skala Child Pugh do 7) AUC niezwiązanej iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są niewystarczające, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). – Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, jeśli dawkę dostosowywano na podstawie wieku i masy ciała.
Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość akcji serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężenia iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 – 20 mg dwa razy na dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości akcji serca nie jest dłużej proporcjonalne do stężenia iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie na iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia czynności akcji serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnym podaniu iwabradyny i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5). Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań przedklinicznych dla produktu Dilorym.
Karwedylol Badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję obserwowano po dużych dawkach zaburzenie płodności, toksyczny wpływ na zarodki (zwiększenie utraty zarodków po zagnieżdżeniu, zmniejszona masa płodu i opóźniony rozwój kośćca) oraz zwiększoną śmiertelność noworodków tydzień po urodzeniu.
Iwabradyna Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego ryzyka dla ludzi. Badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u samców i samic szczurów. Podając iwabradynę ciężarnym samicom w okresie organogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazano zwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodów z wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.
U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg mc. na dobę) przez okres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związane z wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznym iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy I h
z kolei wykazują duże podobieństwo do prądu I f
Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Maltodekstryna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka: Glicerol Hypromeloza Magnezu stearynian Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) (dla mocy 6,25 mg + 7,5 mg; 12,5 mg + 7,5 mg i 25 mg + 7,5 mg) Makrogol 6000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków podczas przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania kalendarzowe zawierające 14, 28, 56, 98 lub 112 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapeszt Węgry

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 23892, 23893, 29894, 23895, 23896, 23897

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 kwietnia 2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
11/01/2018