Symezet
Ezetimibum
Tabletki 10 mg | Ezetimibum 10 mg
Accord Healthcare Limited GeneVida GmbH Laboratori Fundació Dau Pharmacare Premium Ltd. Symphar Sp. z o.o. Wessling Hungary Kft., Wielka Brytania Niemcy Hiszpania Malta Polska Węgry
Ulotka
ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 1
Symezet, 10 mg, tabletki
Ezetimibum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Symezet jest lekiem stosowanym w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu.
Lek Symezet powoduje obniżenie we krwi stężenia cholesterolu całkowitego, „złego” cholesterolu (cholesterolu LDL) i substancji tłuszczowych, nazywanych trójglicerydami. Ponadto, Symezet zwiększa stężenie „dobrego” cholesterolu (cholesterolu HDL).
Ezetymib, substancja czynna leku Symezet, zmniejsza wchłanianie cholesterolu w przewodzie pokarmowym.
Lek Symezet nasila działanie statyn, grupy leków, które zmniejszają stężenie cholesterolu wytwarzanego w organizmie.
Cholesterol jest jedną z kilku substancji tłuszczowych występujących we krwi. Cholesterol całkowity składa się głównie z frakcji LDL i frakcji HDL cholesterolu.
Cholesterol LDL, zwany jest często „złym” cholesterolem, ponieważ może się odkładać w ścianie naczyń tętniczych w postaci blaszek miażdżycowych. Nagromadzenie tych blaszek może prowadzić do zwężenia światła tętnic, co może spowodować zwolnienie tempa przepływu krwi lub zatrzymanie dopływu krwi do ważnych narządów, takich jak serce i mózg. Zatrzymanie dopływu krwi może być przyczyną zawału serca lub udaru mózgu.
Cholesterol HDL zwany jest często „dobrym” cholesterolem, ponieważ pomaga powstrzymać proces odkładania się złego cholesterolu w tętnicach i chroni przed rozwojem choroby serca.
Trójglicerydy to inny rodzaj tłuszczów występujących we krwi, które mogą przyczynić się do zwiększenia ryzyka rozwoju choroby serca.
Lek stosowany jest u pacjentów, u których sama dieta obniżająca poziom cholesterolu nie wystarcza, żeby kontrolować jego stężenie we krwi. Podczas przyjmowania tego leku należy nadal przestrzegać diety obniżającej stężenie cholesterolu.
ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 2
Lek Symezet jest stosowany w połączeniu z dietą obniżającą stężenie cholesterolu, w przypadku: zwiększonego stężenia cholesterolu we krwi [hipercholesterolemii pierwotnej (heterozygotycznej rodzinnej lub nierodzinnej)]: - w skojarzeniu ze statyną, jeśli stężenie cholesterolu nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowania wyłącznie statyny, - w monoterapii, jeśli stosowanie statyny nie jest odpowiednie lub źle tolerowane, choroby dziedzicznej (homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej), która powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. U pacjenta zostanie zastosowana statyna oraz mogą być zastosowane inne metody leczenia, choroby dziedzicznej (homozygotycznej sitosterolemii, zwanej również fitosterolemią), która powoduje zwiększenie stężenia steroli roślinnych we krwi.
Jeśli u pacjenta występuje choroba serca, ezetymib przyjmowany z lekami obniżającymi poziom cholesterolu, zwanymi statynami, zmniejsza ryzyko zawału serca, udaru mózgu, operacji mającej na celu zwiększenie dopływu krwi do serca lub hospitalizacji z powodu bólu w klatce piersiowej. Lek Symezet nie powoduje utraty masy ciała.
W przypadku stosowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z treścią ulotki dla danego leku.
Kiedy nie stosować leku Symezet: jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Kiedy nie stosować leku Symezet w skojarzeniu ze statyną: jeśli występują obecnie zaburzenia czynności wątroby, w przypadku ciąży lub karmienia piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Symezet należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza o wszystkich dolegliwościach, w tym o uczuleniach. Przed rozpoczęciem stosowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną lekarz powinien przeprowadzić badania krwi oceniające czynność wątroby. Lekarz może również przeprowadzić badania krwi oceniające czynność wątroby po rozpoczęciu przyjmowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną.
Symezet nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.
Należy unikać stosowania leku Symezet w skojarzeniu z fibratami (leki powodujące obniżenie stężenia cholesterolu), ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku Symezet w skojarzeniu z fibratami.
Dzieci i młodzież Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania nie należy stosować tego leku u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, o ile nie zostanie przepisany przez specjalistę. Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 6 lat ze względu na brak danych w tej grupie wiekowej.
Symezet a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy powiedzieć lekarzowi w przypadku stosowania leków zawierających którąkolwiek z następujących substancji czynnych: cyklosporyny (często stosowanej u pacjentów po przeszczepieniu narządu), ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 3
leków zawierających substancje czynne, które zapobiegają tworzeniu się zakrzepów krwi, takich jak warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluindion (leki przeciwzakrzepowe), cholestyraminy (stosowanej również w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), ponieważ wpływa na działanie ezetymibu, fibratów (stosowanych również w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu).
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie należy przyjmować leku Symezet w skojarzeniu ze statyną, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie obydwu leków i skontaktować się z lekarzem.
Brak danych dotyczących stosowania leku Symezet bez stosowania statyny podczas ciąży.
Nie należy przyjmować leku Symezet w skojarzeniu ze statyną w okresie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka.
Lek Symezet nawet bez skojarzenia ze statyną nie powinien być stosowany u pacjentki, która karmi piersią. Należy zapytać lekarza o radę.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Symezet miał wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Symezet.
Lek Symezet zawiera laktozę jednowodną Lek Symezet zawiera cukier zwany laktozą. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. O ile lekarz nie zaleci inaczej, należy nadal stosować przyjmowane poprzednio leki zmniejszające stężenie cholesterolu. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku należy stosować dietę zmniejszającą stężenie
Podczas przyjmowania tego leku należy przestrzegać diety zmniejszającej stężenie cholesterolu.
Zalecana dawka to jedna tabletka leku Symezet 10 mg doustnie, raz na dobę.
Lek Symezet można przyjmować o dowolnej porze dnia. Można przyjmować go z jedzeniem lub bez jedzenia.
Jeżeli lekarz przepisał Symezet i statynę, oba leki można przyjmować w tym samym czasie. W takim przypadku należy zapoznać się z informacją dotyczącą dawkowania w ulotce dla danego leku.
Jeżeli lekarz przepisał Symezet i inny lek powodujący obniżenie stężenia cholesterolu, który zawiera substancję czynną cholestyraminę lub jakikolwiek inny preparat wiążący kwasy żółciowe, Symezet należy zażyć co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu żywicy wiążącej kwasy żółciowe.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Symezet W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Symezet należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 4
Pominięcie zastosowania leku Symezet Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Należy przyjąć zazwyczaj stosowaną dawkę leku Symezet następnego dnia o zwykłej porze.
Przerwanie stosowania leku Symezet Należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, ponieważ poziom cholesterolu może ponownie wzrosnąć.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów); Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów); Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów); Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów); Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów, w tym w pojedynczych przypadkach).
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia. W rzadkich przypadkach dolegliwości ze strony mięśni, w tym rozpad mięśni prowadzący do uszkodzenia nerek, mogą być ciężkie i przejść w stan potencjalnie zagrażający życiu.
Podczas zwykłego stosowania odnotowano reakcje uczuleniowe w tym obrzęk twarzy, ust, języka i (lub) gardła, mogące powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (które wymagają natychmiastowego leczenia).
Podczas stosowania leku w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane:
Często: ból brzucha, biegunka, wzdęcia, uczucie zmęczenia.
Niezbyt często: zwiększenie parametrów niektórych testów czynnościowych wątroby (aminotransferaz - AlaT i AspAT) lub funkcji mięśni (kinazy kreatynowej - CK), kaszel, niestrawność, zgaga, nudności, bóle stawów, kurcze mięśni, bóle szyi, zmniejszenie apetytu, ból, ból w klatce piersiowej, nagłe zaczerwienienie twarzy, wysokie ciśnienie tętnicze.
Ponadto, podczas stosowania w skojarzeniu ze statyną zgłaszano następujące działania niepożądane:
Często: zwiększenie parametrów niektórych testów czynnościowych wątroby (aminotransferaz), ból głowy, ból mięśni: tkliwość lub ich osłabienie.
Niezbyt często: odczucie mrowienia, suchość w ustach, świąd, wysypka, pokrzywka, bóle pleców, osłabienie mięśni, ból rąk i nóg, nietypowe (nienaturalne) zmęczenie lub osłabienie, obrzęki (szczególnie dłoni i stóp).
Podczas stosowania w skojarzeniu z fenofibratem często zgłaszano następujące działanie niepożądane: ból brzucha.
Ponadto, podczas zwykłego stosowania odnotowano następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bóle mięśni, zaburzenia czynności wątroby, reakcje uczuleniowe w tym wysypka i pokrzywka, czerwona, wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy), bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni, rozpad mięśni, kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (może powodować ból brzucha, nudności, wymioty), zapalenie trzustki często z silnym bólem brzucha, zaparcia, zmniejszenie liczby krwinek, które może powodować siniaki i (lub) ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 5
krwawienia (trombocytopenia - małopłytkowość), uczucie mrowienia, depresja, nieuzasadnione zmęczenie lub osłabienie, skrócony oddech.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze, pudełku lub butelce po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Symezet Substancją czynną leku jest ezetymib. Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu. Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, powidon K-30, sodu laurylosiarczan, polisorbat 80, magnezu stearynian.
Jak wygląda lek Symezet i co zawiera opakowanie
Tabletki leku Symezet są białe lub białawe, w kształcie kapsułki, płaskie ze skośnymi krawędziami, niepowlekane, z wytłoczoną „10” z jednej strony i gładkie po drugiej.
Wielkość opakowań: Blister Aluminium/Aluminium lub Aluminium/PVC/Aclar w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek.
Butelka HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 30 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Symphar Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Warszawa
ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 6
Wytwórca/Importer Symphar Sp. z o.o. ul. Chełmżyńska 249 04-458 Warszawa
PHARMACARE PREMIUM LIMITED HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000 Malta
Accord Healthcare Limited Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, Middlesex HA1 4HF Wielka Brytania
Wessling Hungary Kft. Fóti út 56, Węgry
Laboratori FUNDACIO DAU C/De la letra C, 12-14, Poligono Industrial de la Zona Franca Hiszpania
GeneVida GmbH Paul-Sattler-Weg 4 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Czechy: Noveze Hiszpania: Ezetimiba Intas 10 mg comprimidos Niemcy: Ezetimibe GeneVida 10 mg Tabletten Polska: Symezet Węgry: Ezetimibe Intas 10 mg tabletta Włochy: Kobey
Data ostatniej aktualizacji ulotki: październik 2019
Symezet, 10 mg, tabletki
Ezetimibum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Symezet i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Symezet
3. Jak stosować lek Symezet
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Symezet
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Symezet i w jakim celu się go stosuje
Lek Symezet jest lekiem stosowanym w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu.
Lek Symezet powoduje obniżenie we krwi stężenia cholesterolu całkowitego, „złego” cholesterolu (cholesterolu LDL) i substancji tłuszczowych, nazywanych trójglicerydami. Ponadto, Symezet zwiększa stężenie „dobrego” cholesterolu (cholesterolu HDL).
Ezetymib, substancja czynna leku Symezet, zmniejsza wchłanianie cholesterolu w przewodzie pokarmowym.
Lek Symezet nasila działanie statyn, grupy leków, które zmniejszają stężenie cholesterolu wytwarzanego w organizmie.
Cholesterol jest jedną z kilku substancji tłuszczowych występujących we krwi. Cholesterol całkowity składa się głównie z frakcji LDL i frakcji HDL cholesterolu.
Cholesterol LDL, zwany jest często „złym” cholesterolem, ponieważ może się odkładać w ścianie naczyń tętniczych w postaci blaszek miażdżycowych. Nagromadzenie tych blaszek może prowadzić do zwężenia światła tętnic, co może spowodować zwolnienie tempa przepływu krwi lub zatrzymanie dopływu krwi do ważnych narządów, takich jak serce i mózg. Zatrzymanie dopływu krwi może być przyczyną zawału serca lub udaru mózgu.
Cholesterol HDL zwany jest często „dobrym” cholesterolem, ponieważ pomaga powstrzymać proces odkładania się złego cholesterolu w tętnicach i chroni przed rozwojem choroby serca.
Trójglicerydy to inny rodzaj tłuszczów występujących we krwi, które mogą przyczynić się do zwiększenia ryzyka rozwoju choroby serca.
Lek stosowany jest u pacjentów, u których sama dieta obniżająca poziom cholesterolu nie wystarcza, żeby kontrolować jego stężenie we krwi. Podczas przyjmowania tego leku należy nadal przestrzegać diety obniżającej stężenie cholesterolu.
ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 2
Lek Symezet jest stosowany w połączeniu z dietą obniżającą stężenie cholesterolu, w przypadku: zwiększonego stężenia cholesterolu we krwi [hipercholesterolemii pierwotnej (heterozygotycznej rodzinnej lub nierodzinnej)]: - w skojarzeniu ze statyną, jeśli stężenie cholesterolu nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowania wyłącznie statyny, - w monoterapii, jeśli stosowanie statyny nie jest odpowiednie lub źle tolerowane, choroby dziedzicznej (homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej), która powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. U pacjenta zostanie zastosowana statyna oraz mogą być zastosowane inne metody leczenia, choroby dziedzicznej (homozygotycznej sitosterolemii, zwanej również fitosterolemią), która powoduje zwiększenie stężenia steroli roślinnych we krwi.
Jeśli u pacjenta występuje choroba serca, ezetymib przyjmowany z lekami obniżającymi poziom cholesterolu, zwanymi statynami, zmniejsza ryzyko zawału serca, udaru mózgu, operacji mającej na celu zwiększenie dopływu krwi do serca lub hospitalizacji z powodu bólu w klatce piersiowej. Lek Symezet nie powoduje utraty masy ciała.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Symezet
W przypadku stosowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z treścią ulotki dla danego leku.
Kiedy nie stosować leku Symezet: jeśli pacjent ma uczulenie na ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Kiedy nie stosować leku Symezet w skojarzeniu ze statyną: jeśli występują obecnie zaburzenia czynności wątroby, w przypadku ciąży lub karmienia piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Symezet należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza o wszystkich dolegliwościach, w tym o uczuleniach. Przed rozpoczęciem stosowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną lekarz powinien przeprowadzić badania krwi oceniające czynność wątroby. Lekarz może również przeprowadzić badania krwi oceniające czynność wątroby po rozpoczęciu przyjmowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną.
Symezet nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.
Należy unikać stosowania leku Symezet w skojarzeniu z fibratami (leki powodujące obniżenie stężenia cholesterolu), ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku Symezet w skojarzeniu z fibratami.
Dzieci i młodzież Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania nie należy stosować tego leku u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, o ile nie zostanie przepisany przez specjalistę. Nie należy stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 6 lat ze względu na brak danych w tej grupie wiekowej.
Symezet a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy powiedzieć lekarzowi w przypadku stosowania leków zawierających którąkolwiek z następujących substancji czynnych: cyklosporyny (często stosowanej u pacjentów po przeszczepieniu narządu), ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 3
leków zawierających substancje czynne, które zapobiegają tworzeniu się zakrzepów krwi, takich jak warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluindion (leki przeciwzakrzepowe), cholestyraminy (stosowanej również w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), ponieważ wpływa na działanie ezetymibu, fibratów (stosowanych również w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu).
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie należy przyjmować leku Symezet w skojarzeniu ze statyną, jeśli pacjentka jest w ciąży, zamierza zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku Symezet w skojarzeniu ze statyną, powinna natychmiast przerwać przyjmowanie obydwu leków i skontaktować się z lekarzem.
Brak danych dotyczących stosowania leku Symezet bez stosowania statyny podczas ciąży.
Nie należy przyjmować leku Symezet w skojarzeniu ze statyną w okresie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka.
Lek Symezet nawet bez skojarzenia ze statyną nie powinien być stosowany u pacjentki, która karmi piersią. Należy zapytać lekarza o radę.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy się spodziewać, aby lek Symezet miał wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę, że u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy po przyjęciu leku Symezet.
Lek Symezet zawiera laktozę jednowodną Lek Symezet zawiera cukier zwany laktozą. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
3. Jak stosować lek Symezet
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. O ile lekarz nie zaleci inaczej, należy nadal stosować przyjmowane poprzednio leki zmniejszające stężenie cholesterolu. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku należy stosować dietę zmniejszającą stężenie
Podczas przyjmowania tego leku należy przestrzegać diety zmniejszającej stężenie cholesterolu.
Zalecana dawka to jedna tabletka leku Symezet 10 mg doustnie, raz na dobę.
Lek Symezet można przyjmować o dowolnej porze dnia. Można przyjmować go z jedzeniem lub bez jedzenia.
Jeżeli lekarz przepisał Symezet i statynę, oba leki można przyjmować w tym samym czasie. W takim przypadku należy zapoznać się z informacją dotyczącą dawkowania w ulotce dla danego leku.
Jeżeli lekarz przepisał Symezet i inny lek powodujący obniżenie stężenia cholesterolu, który zawiera substancję czynną cholestyraminę lub jakikolwiek inny preparat wiążący kwasy żółciowe, Symezet należy zażyć co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu żywicy wiążącej kwasy żółciowe.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Symezet W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Symezet należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 4
Pominięcie zastosowania leku Symezet Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Należy przyjąć zazwyczaj stosowaną dawkę leku Symezet następnego dnia o zwykłej porze.
Przerwanie stosowania leku Symezet Należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, ponieważ poziom cholesterolu może ponownie wzrosnąć.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów); Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów); Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów); Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów); Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów, w tym w pojedynczych przypadkach).
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia. W rzadkich przypadkach dolegliwości ze strony mięśni, w tym rozpad mięśni prowadzący do uszkodzenia nerek, mogą być ciężkie i przejść w stan potencjalnie zagrażający życiu.
Podczas zwykłego stosowania odnotowano reakcje uczuleniowe w tym obrzęk twarzy, ust, języka i (lub) gardła, mogące powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (które wymagają natychmiastowego leczenia).
Podczas stosowania leku w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane:
Często: ból brzucha, biegunka, wzdęcia, uczucie zmęczenia.
Niezbyt często: zwiększenie parametrów niektórych testów czynnościowych wątroby (aminotransferaz - AlaT i AspAT) lub funkcji mięśni (kinazy kreatynowej - CK), kaszel, niestrawność, zgaga, nudności, bóle stawów, kurcze mięśni, bóle szyi, zmniejszenie apetytu, ból, ból w klatce piersiowej, nagłe zaczerwienienie twarzy, wysokie ciśnienie tętnicze.
Ponadto, podczas stosowania w skojarzeniu ze statyną zgłaszano następujące działania niepożądane:
Często: zwiększenie parametrów niektórych testów czynnościowych wątroby (aminotransferaz), ból głowy, ból mięśni: tkliwość lub ich osłabienie.
Niezbyt często: odczucie mrowienia, suchość w ustach, świąd, wysypka, pokrzywka, bóle pleców, osłabienie mięśni, ból rąk i nóg, nietypowe (nienaturalne) zmęczenie lub osłabienie, obrzęki (szczególnie dłoni i stóp).
Podczas stosowania w skojarzeniu z fenofibratem często zgłaszano następujące działanie niepożądane: ból brzucha.
Ponadto, podczas zwykłego stosowania odnotowano następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bóle mięśni, zaburzenia czynności wątroby, reakcje uczuleniowe w tym wysypka i pokrzywka, czerwona, wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy), bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni, rozpad mięśni, kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (może powodować ból brzucha, nudności, wymioty), zapalenie trzustki często z silnym bólem brzucha, zaparcia, zmniejszenie liczby krwinek, które może powodować siniaki i (lub) ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 5
krwawienia (trombocytopenia - małopłytkowość), uczucie mrowienia, depresja, nieuzasadnione zmęczenie lub osłabienie, skrócony oddech.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Symezet
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze, pudełku lub butelce po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Symezet Substancją czynną leku jest ezetymib. Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu. Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, powidon K-30, sodu laurylosiarczan, polisorbat 80, magnezu stearynian.
Jak wygląda lek Symezet i co zawiera opakowanie
Tabletki leku Symezet są białe lub białawe, w kształcie kapsułki, płaskie ze skośnymi krawędziami, niepowlekane, z wytłoczoną „10” z jednej strony i gładkie po drugiej.
Wielkość opakowań: Blister Aluminium/Aluminium lub Aluminium/PVC/Aclar w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek.
Butelka HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 30 lub 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Symphar Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Warszawa
ES/H/0330/IB/010G i ES/H/0330/IA/011 6
Wytwórca/Importer Symphar Sp. z o.o. ul. Chełmżyńska 249 04-458 Warszawa
PHARMACARE PREMIUM LIMITED HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000 Malta
Accord Healthcare Limited Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, Middlesex HA1 4HF Wielka Brytania
Wessling Hungary Kft. Fóti út 56, Węgry
Laboratori FUNDACIO DAU C/De la letra C, 12-14, Poligono Industrial de la Zona Franca Hiszpania
GeneVida GmbH Paul-Sattler-Weg 4 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Czechy: Noveze Hiszpania: Ezetimiba Intas 10 mg comprimidos Niemcy: Ezetimibe GeneVida 10 mg Tabletten Polska: Symezet Węgry: Ezetimibe Intas 10 mg tabletta Włochy: Kobey
Data ostatniej aktualizacji ulotki: październik 2019
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Symezet, 10 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 83 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Białe lub białawe tabletki, w kształcie kapsułki, płaskie ze skośnymi krawędziami, niepowlekane, z wytłoczoną “10” z jednej strony i gładkie po drugiej. Długość: 8,2 mm Szerokość: 4,1 mm Grubość: 2,6 mm
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Hipercholesterolemia pierwotna Symezet podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako leczenie wspomagające wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów poprzez stosowanie statyny w monoterapii.
Symezet w monoterapii jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub nie jest ona tolerowana.
Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Symezet podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome).
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Symezet w skojarzeniu ze statyną jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL).
Homozygotyczna sitosterolemia (Phytosterolemia) Symezet jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią rodzinną.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Symezet.
Symezet przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka Symezet na dobę. Produkt leczniczy Symezet można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.
W przypadku stosowania produktu leczniczego Symezet w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkę początkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi stosowania danej statyny.
Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie W celu zmniejszenia częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie produkt leczniczy może być podawany w skojarzeniu ze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na układ sercowo-naczyniowy.
Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe Symezet należy przyjmować ≥2 godziny przed lub ≥4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.
Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w wieku podeszłym (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.
Dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Jeśli produkt leczniczy Symezet jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem.
Dzieci w wieku <6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku <6 lat. Nie ma dostępnych danych.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symezet (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
W przypadku stosowania produktu leczniczego Symezet w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego.
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyny w okresie ciąży i laktacji.
Ezetymib w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego.
Enzymy wątrobowe W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN – górna granica normy]). W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby na początku leczenia oraz zgodnie z zaleceniami ChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8).
W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8).
W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).
Mięśnie szkieletowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii
i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni (patrz punkt 4.8).
W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN z objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.).
W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
Nie przeprowadzono badań ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.
W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres >33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku <10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.
Fibraty Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.
Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Cyklosporyna Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.5).
Antykoagulanty W przypadku stosowania ezetymibu z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (International Normalised Ratio - międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).
Substancja pomocnicza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę.
W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność.
Leki zobojętniające Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne.
Kolestyramina Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dołączeniu leczenia ezetymibem do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).
Fibraty Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8).
Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio: 1,5- i 1,7-krotnie).
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami.
Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni w pęcherzyku żółciowym związanego z leczeniem ezetymibem.
Statyny Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.
Cyklosporyna W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min.), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnie) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.4).
Antykoagulanty Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku dołączenia ezetymibu do terapii z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny.
Ciąża Ezetymib wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne.
Brak danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią Ezetymibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka ludzkiego.
Płodność Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
4.8 Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu). W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2 396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.
Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną: Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n=2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n=1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n=9361). Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną.
Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Ezetymib w monoterapii Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT); zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia kaszel Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit bóle brzucha; biegunka; wzdęcia z oddawaniem wiatrów Często niestrawność; choroba refluksowa przełyku; nudności Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów; skurcze mięśni; bóle karku Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie apetytu Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie twarzy; nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie Często bóle w klatce piersiowej, ból Niezbyt często Dodatkowe działania niepoządane ezetymibu w skojarzeniu ze statyną Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) Często Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy Często parestezje Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit suchość w ustach; zapalenie żołądka Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd; wysypka; pokrzywka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle mięśni Często bóle pleców; osłabienie mięśni; bóle kończyn Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie, obrzęki obwodowe Niezbyt często Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu (monoterapia lub leczenie skojarzone ze statyną) Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia Nieznana Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, parestezje Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Nieznana Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie trzustki, zaparcie Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej rumień wielopostaciowy Nieznana Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle mięśni; miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia (osłabienie) Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy Nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego Nieznana Zaburzenia psychiczne depresja Nieznana
Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem:
Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).
W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni,
a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. Natomiast częstość cholecystektomii (wycięcie pęcherzyka żółciowego) wynosiła odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dzieci i młodzież
W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥10x GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii.
W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CK (≥10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.
Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego.
Pacjenci z chorobą wieńcową i incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (Patrz punkt 4.4.). Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.
Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9 000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki.
Badania diagnostyczne W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci (cholestaza). Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK >x10 GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Ezetymib był na ogół dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których, dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano
nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.
Zgłaszano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu, większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09.
Mechanizm działania Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, produktów leczniczych wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.
Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na te odmienne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu do placebo.
Działanie farmakodynamiczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C 14 , nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach,takich jak witaminy A i D.
Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.
Podawanie eztymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo- naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z hipercholesterolemią zastosowanie ezetymibu zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu ze statyną powodowało istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, stężenia cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B) i triglicerydów (TG) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.
Hipercholesterolemia pierwotna W trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u których nie uzyskano
docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności od stężenia początkowego) według amerykańskiego National Cholesterol Education Program (NCEP). Pacjentów tych przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, w skojarzeniu z aktualnie stosowaną statyną.
Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82%) istotnie więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo (odpowiednio 72% w porównaniu z 19%). Również odpowiednie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL było istotnie różne (25% w grupie przyjmujących ezetymib w porównaniu z 4% w grupie placebo). Ponadto dołączenie leczenia ezetymibem do aktualnie przyjmowanej statyny istotnie zmniejszyło stężenie cholesterolu całkowitego, stężenie Apo B, stężenie triglicerydów i zwiększyło stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do aktualnie przyjmowanej statyny powodowały zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w porównaniu z wartościami początkowymi.
Przeprowadzono 2 badania z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, kontrolowane placebo, z okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni, w których wzięło udział 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. W grupie przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg stwierdzono istotnie większą redukcję stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), stężenia cholesterolu LDL (o 19%), stężenia
w porównaniu z grupą placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E), a także nie miał wpływu na czas protrombinowy. Podobnie jak inne substancje zmniejszające stężenie lipidów, ezetymib nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.
W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (ENHANCE) 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną randomizowano do grup leczonych przez 2 lata ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce sprawdzenie wpływu leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (ang. IMT, intima-media thickness) tętnicy szyjnej w porównaniu do monoterapii symwastatyną. Dotąd nie wykazano wpływu tego zastępczego markera na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciu odcinkach tętnicy szyjnej mierzonej metodą ultrasonografii (USG) w prezentacji B, nie różniła się istotnie (p=0,29) w obu grupach. Po upływie 2 lat badania w grupie leczonej 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samą symwastatyną w dawce 80 mg grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm (wyjściowa średnia wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).
Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się z istotnie większym obniżeniem stężenia frakcji cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, Apo B, oraz triglicerydów w porównaniu z leczeniem samą symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu grupach. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa takiej terapii.
Dzieci i młodzież W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 138 pacjentów (59 chłopców oraz 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinnną lub z hipercholesterolemią nierodzinną, u których wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło od 3,74 do 9,92 mmol/l, randomizowano do leczenia ezetymibem w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.
W 12 tygodniu ezetymib spowodował istotne obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego (-21% w porównaniu z 0%), cholesterolu LDL (-28% w porównaniu z -1%), Apo B (-22% w porównaniu z - 1%) i cholesterolu nie-HDL (-26% w porównaniu z 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki uzyskane we wspomnianych dwóch grupach badanych były zbliżone w odniesieniu do stężeń triglicerydów i cholesterolu HDL (odpowiednio -6% w porównaniu z +8% oraz +2% w porównaniu z +1%).
W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skali Tannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym cholesterolu LDL pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg), lub do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni, a następnie metodą terapii otwartej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez kolejne 20 tygodni.
W tygodniu 6. wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), cholesterolu LDL (49% w porównaniu z 34%), Apo B (39% w porównaniu z 27%) i cholesterolu nie- HDL (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z symwastatyną w monoterapii (we wszystkich dawkach). W odniesieniu do stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%), osiągnęła idealną docelową wartość stężenia cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę w dawce 40 mg (25%). W tygodniu 53, pod koniec fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą terapii otwartej, utrzymywały się wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych.
Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat.
Nie przeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.
Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych Badanie: The IMProved Reduction of Outcomes - Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE- IT) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (OZW, tj. ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej). W czasie przyjęcia do szpitala z powodu OZW u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków obniżających poziom lipidów, stężenie cholesterolu LDL wynosiło ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), a u pacjentów, którzy przyjmowali leki obniżające poziom lipidów, wynosiło ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Wszystkich pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg (n=9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6 lat.
Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów było rasy kaukaskiej (białej), 27% pacjentów chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie cholesterolu LDL w czasie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania u pacjentów stosujących leczenie
obniżające poziom lipidów (n=6390) i u tych, którzy nie stosowali leczenia obniżającego poziom lipidów (n=11 594) wynosiło odpowiednio 80 mg/dl (2,1 mmol/l) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Przed hospitalizacją z powodu wystąpienia OZW kwalifikującego do badania 34% pacjentów przyjmowało statynę. Po upływie jednego roku średnie stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii. Poziom lipidów badano na ogół u pacjentów, którzy w dalszym ciągu stosowali badane leczenie.
Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważne incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia) oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego i udaru mózgu niezakończonego zgonem, w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej ezetymib z symwastatyną oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę (patrz Rycina 1 i Tabela 1.). Oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego podawania innych statyn o udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych korzyści te będą zbliżone. Całkowita liczba zgonów w tej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie (patrz Tabela 1).
Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu; jakkolwiek odnotowano niewielkie, nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę (patrz Tabela 1). Ryzyko udaru krwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach.
Efekt leczenia ezetymibem z symwastatyną był na ogół spójny z efektami uzyskiwanymi w szeregu podgrup, tj. zależnie od płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów, wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia.
Rycina 1: Wpływ leczenia skojarzonego ezetymibem z symwastatyną na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, tj. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważny incydent wieńcowy lub udar mózgu niezakończony zgonem.
Tabela 1 Poważne incydenty sercowo-naczyniowe u wszystkich przydzielanych w sposób losowy pacjentów w badaniu IMPROVE-IT z podziałem na grupy leczenia
Wynik Ezetymib + Symwastatyna a
(N=9067) Symwastatyna b
(N=9077) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p
c
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy skuteczności (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, poważny incydent wieńcowy i udar mózgu niezakończony zgonem) 0,988) 0,016 Drugorzędowe złożone punkty końcowe skuteczności Zgon związany z chorobą wieńcową, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa w trybie pilnym po 30 dniach 0,983) 0,016 Poważny incydent wieńcowy, udar mózgu niezakończony zgonem, zgon (z dowolnej przyczyny) 0,996) 0,035 Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, niestabilna dławica piersiowa wymagająca 0,996) 0,035
hospitalizacji, jakakolwiek procedura rewaskularyzacji, udar mózgu niezakończony zgonem Składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności i wybrane punkty końcowe skuteczności (pierwsze wystąpienie określonego zdarzenia w dowolnym momencie) Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 1,127) 0,997 Poważny incydent wieńcowy: zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 0.950) 0,002 niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji 1,326) 0,618 rewaskularyzacja wieńcowa po 1,012) 0,107 Udar mózgu niezakończony zgonem 0,949) 0,010 Wszystkie przypadki zawału mięśnia sercowego (zakończone i niezakończone zgonem) 0,950) 0,002 Wszystkie przypadki udaru (zakończone i niezakończone zgonem) 1,001) 0,052 Udar niekrwotoczny d
0,939) 0,007 Udar krwotoczny 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930; 2,040) 0,110 Zgon z dowolnej przyczyny 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 1,070) 0,782 a
b
c
d
Zapobieganie ciężkim zdarzeniom niepożądanym naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (CKD - ang. Chronic Kidney Disease) Badanie SHARP (ang. Study of Heart and Renal Protection) było wielonarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 9 438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których jedna trzecia wyjściowo była dializowana. Łącznie 4 650 pacjentów przydzielono do grupy leczonej produktem złożonym w stałej dawce 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny oraz 4 620 pacjentów do grupy stosującej placebo, ze średnim czasem obserwacji wynoszącym 4,9 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 62 lata, 63% stanowili mężczyźni, 72% rasy kaukaskiej, 23% z cukrzycą, a wśród pacjentów niedializowanych średni współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) był szacowany na 26,5 ml/min/1,73 m 2 . Nie określono wejściowych kryteriów lipidowych. Średnie początkowe stężenie LDL-C wynosiło 108 mg/dl. Po roku, włączając pacjentów już niestosujących badanych leków, stężenie LDL-C zmniejszyło się o 26% w porównaniu do placebo w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg w monoterapii i o 38% w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg.
Porównaniem pierwotnym określonym w protokole badania SHARP była analiza wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem „poważnych zdarzeń naczyniowych” (zdefiniowanych jako zawał
mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn sercowych, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) wyłącznie u tych pacjentów przydzielanych w sposób losowy na początku do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=4193) lub do grupy placebo (n=4191). W analizach wtórnych uwzględniono tę samą kombinację zdarzeń, którą analizowano w całej kohorcie pacjentów przydzielanych w sposób losowy (w chwili rozpoczęcia badania lub po upływie 1 roku) do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=4650) lub do grupy placebo (n=4620), a także poszczególne składowe tej kombinacji.
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów ze stwierdzonymi zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu z 639 przypadkami w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną), przy czym ryzyko względne zmniejszyło się o 16% (p=0,001).
Jednakże plan tego badania nie pozwala na odrębną ocenę wkładu ezetymibu w skuteczność w zakresie istotnego zmniejszenia ryzyka występowania poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
W Tabeli 2 przedstawiono poszczególne zdarzenia opisywane jako poważne incydenty naczyniowe, stwierdzone u pacjentów przydzielanych w sposób losowy. Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu oraz wykonania jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji, przy nieistotnych różnicach liczbowych na korzyść ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w odniesieniu do zdarzeń w postaci zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i zgonu z przyczyn sercowych.
Tabela 2 Poważne zdarzenia naczyniowe stwierdzone u wszystkich przydzielanych w sposób losowy pacjentów w badaniu SHARP a
Wynik Ezetymib 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (N=4650) Placebo (N=4620) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Poważne zdarzenia naczyniowe Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zgon z przyczyn sercowych Jakikolwiek udar 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Niekrwotoczny udar mózgu Krwotoczny udar mózgu Jakakolwiek procedura rewaskularyzacji Duże zdarzenia miażdżycowe (ang. MAE, major
atherosclerotic events) b
a
uczestników badania SHARP przydzielanych w sposób losowy do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną lub do grupy placebo w chwili rozpoczęcia badania lub po upływie
b
z przyczyn wieńcowych, niekrwotocznego udaru mózgu lub jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji.
W przypadku pacjentów, u których wyjściowe stężenie cholesterolu LDL było mniejsze (<2,5 mmol/l) oraz pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania poddawani byli dializie, całkowite zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu LDL uzyskane za pomocą ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną było mniejsze niż w przypadku pozostałych pacjentów i, analogicznie, zmniejszenie ryzyka w obu tych grupach było relatywnie osłabione.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i z okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni wzięło udział 50 pacjentów z rozpoznaniem homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej na podstawie danych klinicznych i (lub) genetycznych. Pacjenci przyjmowali atorwastatynę lub symwastatynę (40 mg), stosując lub nie stosując aferezy LDL. Ezetymib przyjmowany w skojarzeniu z atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub symwastatyną (40 lub 80 mg) istotnie zmniejszał stężenie cholesterolu LDL (o 15%) w porównaniu ze zwiększeniem dawek symwastatyny lub atorwastatyny, stosowanych w monoterapii z 40 do 80 mg.
Sitosterolemia homozygotyczna (phytosterolemia) W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą i randomizacją, trwającym 8 tygodni wzięło udział 37 pacjentów z sitosterolemią homozygotyczną. Przydzielono ich losowo do grup przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg (n=30) lub placebo (n=7). Niektórzy pacjenci przyjmowali także inne leki (np. statyny, żywice). Ezetymib istotnie zmniejszał stężenia dwóch najważniejszych steroli roślinnych, sitosterolu i kampesterolu, odpowiednio o 21% i o 24% od wartości wyjściowych. Nie jest znany wpływ zmniejszenia stężenia sitosterolu na zachorowalność i śmiertelność w tej populacji.
Stenoza aortalna (zwężenie zastawki aorty) Badanie dotyczące stosowania symwastatyny i ezetymibu w leczeniu stenozy aortalnej (ang. SEAS, Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) było badaniem wieloośrodkowym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (mediana czasu trwania - 4,4 lata) prowadzonym z udziałem 1873 pacjentów z bezobjawową stenozą aortalną (ang. AS, aortic stenosis), udokumentowaną na podstawie mierzonej metodą Dopplera wartości szczytowej prędkości przepływu przez zastawkę aortalną mieszczącej się w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono jedynie pacjentów, w przypadku których stwierdzono brak konieczności stosowania statyn w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów randomizowano w stosunku liczbowym 1:1 do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był punkt złożony w postaci poważnych incydentów sercowo-naczyniowych (ang. MCE, major cardiovascular events), czyli zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, operacji wymiany zastawki aortalnej (ang. AVR, aortic valve replacement), zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF, congestive heart failure) w następstwie progresji stenozy aortalnej, zawału mięśnia sercowego nie zakończonego zgonem, operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (ang. CABG, coronary artery bypass grafting), przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI, percutaneous coronary intervention), hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej oraz niekrwotocznego udaru mózgu. Najważniejsze drugorzędowe punkty
końcowe stanowiły zestawienia podzbiorów określonych kategorii zdarzeń z pierwszorzędowego punktu końcowego.
W porównaniu z placebo leczenie skojarzone ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych incydentów sercowo- naczyniowych. Pierwszorzędowy punkt końcowy stwierdzono u 333 pacjentów (35,3%) z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną oraz u 355 pacjentów (38,2%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka - HR w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną wynosił 0,96; 95% przedział ufności, 0,83 do 1,12; p=0,59). Operację wymiany zastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i u 278 pacjentów (29,9%) z grupy placebo (HR, 1,00; 95% przedział ufności, 0,84 do 1,18; p=0,97). Wystąpienie niedokrwiennych incydentów sercowo-naczyniowych odnotowano u mniejszej liczby pacjentów z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=148) niż z grupy placebo (n=187) (HR, 0,78; 95% przedział ufności, 0,63 do 0,97; p=0,02), głównie ze względu na mniejszą liczbę osób poddanych operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.
Nowotwory występowały częściej w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną (105 w porównaniu z 70, p=0,01). Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest niepewne, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów, u których wystąpiły nowotwory (438 w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 439 w grupie otrzymującej placebo) nie różniła się. Ponadto w badaniu IMPROVE-IT całkowita liczba pacjentów z nowo zdiagnozowanym nowotworem złośliwym (853 w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w stosunku do 863 w grupie otrzymującej tylko symwastatynę) nie różniła się znacząco, a zatem wyniki uzyskane w badaniu SEAS nie zostały potwierdzone przez badanie SHARP lub IMPROVE-IT.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 - 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.
Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas jego stosowania w postaci tabletek w dawce 10 mg. Ezetymib można przyjmować z jedzeniem lub bez.
Dystrybucja Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 –92%.
Metabolizm Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi. Stanowią one odpowiednio 10% - 20% oraz 80% - 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Stwierdzono znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin.
Eliminacja Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 (w dawce 20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne ezetymibu są podobne u dzieci w wieku ≥6 lat oraz u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.
Osoby w podeszłym wieku Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (≥65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18 – 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u osób w wieku podeszłym i u osób młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych.
Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m 2 ), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie.
Płeć U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib
przez okres czterech tygodni (≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.
W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem samych statyn. Niektóre z tych działań były bardziej widoczne podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatie występowały u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 – 2000 razy większe AUC w odniesieniu do czynnych metabolitów ezetymibu).
W szeregu testów dotyczących ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były również ujemne.
Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas podawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca (połączenie trzonów kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon K-30 Sodu laurylosiarczan, Polisorbat 80 Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.
Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Butelka: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister Aluminium/Aluminium lub Aluminium/PVC/Aclar w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek, w tekturowym pudełku.
Butelka z HDPE z zamknięciem z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierająca 30 i 100 tabletek, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUSymphar Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 24282
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:19.09.2017
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO30.11.2017