Zahron Combi

1
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Zahron Combi, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Zahron Combi, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Zahron Combi, 20 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Zahron Combi, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde
Rosuvastatinum + Amlodipinum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Zahron Combi i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zahron Combi

3. Jak stosować lek Zahron Combi

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Zahron Combi

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Zahron Combi i w jakim celu się go stosuje

Zahron Combi zawiera dwie substancje czynne - rozuwastatynę i amlodypinę.
Zahron Combi jest wskazany u dorosłych pacjentów w leczeniu zwiększonego ciśnienia tętniczego krwi i jednocześnie wysokiego stężenia cholesterolu, kiedy zmiana diety i aktywność fizyczna okazały się niewystarczające do uzyskania obniżenia stężenia cholesterolu i (lub) profilaktyki zdarzeń sercowo- naczyniowych, jeśli występują inne czynniki, które zwiększają ryzyko zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub związanych z tym zaburzeń zdrowia.
Zahron Combi jest wskazany u pacjentów, którzy stosują już rozuwastatynę i amlodypinę w tych samych dawkach jak w leku Zahron Combi. Pacjenci już stosujący rozuwastatynę i amlodypinę w oddzielnych tabletkach mogą zamiast nich przyjmować jedną tabletkę leku Zahron Combi, zawierającą obydwie substancje czynne w tych samych dawkach.
W czasie stosowania leku Zahron Combi należy kontynuować dietę obniżającą stężenie cholesterolu i ćwiczenia fizyczne.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zahron Combi

Kiedy nie stosować leku Zahron Combi: - jeśli pacjent ma uczulenie na rozuwastatynę, amlodypinę, inny lek z grupy antagonistów wapnia lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, w przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Zahron Combi należy natychmiast przerwać leczenie i poinformować o tym lekarza; kobiety w wieku rozrodczym podczas przyjmowania leku Zahron Combi, powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży; - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby; - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; 2
- jeśli u pacjenta występują powtarzające się lub niewyjaśnione bóle mięśni; - jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę (lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu); - jeśli u pacjenta występuje bardzo niskie ciśnienie krwi (ciężkie niedociśnienie); - jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej serca (stenoza aortalna) lub wstrząs kardiogenny (stan, w którym serce nie jest w stanie dostarczyć do organizmu odpowiedniej ilości krwi); - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Zahron Combi należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli pacjent ma zaburzenia nerek; - jeśli pacjent ma zaburzenia wątroby; - jeśli u pacjenta występują powtarzające się lub niewyjaśnione bóle mięśni, jeśli bóle mięśni występowały w przeszłości u pacjenta lub jego rodziny lub jeśli w przeszłości pojawiały się zaburzenia mięśni podczas przyjmowania innych leków obniżających stężenie cholesterolu; w razie wystąpienia niewyjaśnionego bólu mięśni, szczególnie jeśli pojawi się złe samopoczucie lub gorączka, należy natychmiast poinformować lekarza; należy również poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli występuje stałe osłabienie mięśni; - jeśli pacjent regularnie pije znaczne ilości alkoholu; - jeśli tarczyca nie działa prawidłowo; - jeśli pacjent stosuje inne leki obniżające stężenie cholesterolu, zwane fibratami; należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki, nawet jeśli pacjent stosował inne leki obniżające stężenie cholesterolu w przeszłości; - jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, np. rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawirem, patrz punkt ,,Zahron Combi a inne leki’’; - jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował w ciągu 7 ostatnich dni lek zawierający kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) podawany doustnie lub we wstrzyknięciach; przyjmowanie leku Zahron Combi z kwasem fusydowym może prowadzić do ciężkich dolegliwości ze strony mięśni (rabdomioliza); - jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa; - jeżeli pacjent niedawno przebył zawał mięśnia sercowego; - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca; - jeśli u pacjenta wystąpił duży wzrost ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy); - jeśli pacjent jest w podeszłym wieku; - jeśli pacjent jest pochodzenia azjatyckiego: japońskiego, chińskiego, filipińskiego, wietnamskiego, koreańskiego lub hinduskiego; lekarz musi dobrać odpowiednią dla potrzeb pacjenta dawkę początkową leku Zahron Combi.
U niewielkiej liczby osób statyny mogą wpływać na wątrobę. Można to stwierdzić, wykonując prosty test, który wykaże zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych we krwi. Z tego powodu lekarz przeprowadza zazwyczaj badanie krwi (próby wątrobowe) przed i podczas leczenia lekiem Zahron Combi.
Pacjenci z cukrzycą lub u których istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy, podczas stosowania tego leku będą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. Osoby, z wysokim stężeniem cukru i tłuszczów we krwi, z nadwagą oraz wysokim ciśnieniem krwi, mogą być zagrożone ryzykiem rozwoju cukrzycy.
Dzieci i młodzież Leku Zahron Combi nie należy stosować u dzieci i młodzieży.
Zahron Combi a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Zahron Combi może zmieniać działanie poniższych leków lub poniższe leki mogą zmieniać działanie leku Zahron Combi: - warfaryna lub klopidogrel (lub jakikolwiek inny lek stosowany do rozrzedzania krwi); - fibraty (np. gemfibrozyl, fenofibrat) lub jakikolwiek inny lek stosowany do obniżenia stężenia 3
cholesterolu (np. ezetymib); - leki na niestrawność (stosowane do zobojętnienia kwasu w żołądku); - doustne środki antykoncepcyjne; - hormonalna terapia zastępcza; - rytonawir z lopinawirem i (lub) atazanawir, indynawir, nelfinawir (leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, patrz punkt ,,Ostrzeżenia i środki ostrożności’’); - ketokonazol, itrakonazol (leki przeciwgrzybicze); - ryfampicyna, erytromycyna, klarytromycyna (antybiotyki); - leki zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum); - werapamil, diltiazem (leki nasercowe); - dantrolen (stosowany we wlewie z powodu ciężkich zaburzeń temperatury ciała); - temsirolimus lub inne leki stosowane w leczeniu raka (chemioterapia); - ewarolimus, takrolimus, cyklosporyna lub inne leki (stosowane w celu kontroli działania układu odpornościowego pacjenta, umożliwiający przyjęcie przez organizm przeszczepionego narządu); - symwastatyna (lek stosowany do obniżenia stężenia cholesterolu); - regorafenib (stosowany w leczeniu raka); - którykolwiek z następujących leków stosowanych w leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażenia HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu C, podawany pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi lekami (patrz: Ostrzeżenia i środki ostrożności): rytonawir, lopinawir, atazanawir, symeprewir, ombitaswir, parytaprewir, dazabuwir, welpataswir, grazoprewir, elbaswir, glekaprewir, pibrentaswir.
Jeśli konieczne jest przyjmowanie kwasu fusydowego w leczeniu zakażenia bakteryjnego, należy przerwać przyjmowanie leku Zahron Combi w tym czasie. Lekarz poinformuje pacjenta kiedy bezpiecznie można ponowie rozpocząć przyjmowanie leku Zahron Combi. Przyjmowanie leku Zahron Combi z kwasem fusydowym może rzadko prowadzić to osłabienia, wrażliwości lub bólu mięśni (rabdomioliza). Więcej informacji odnośnie rabdomiolizy - patrz punkt 4.
Zahron Combi może jeszcze bardziej obniżać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów przyjmujących już inne leki przeciwnadciśnieniowe.
Zahron Combi z jedzeniem i piciem Lek Zahron Combi można przyjmować niezależnie od posiłków.
Osoby przyjmujące lek Zahron Combi nie powinny pić soku grejpfrutowego ani jeść grejpfrutów, ponieważ grejpfruty i sok grejpfrutowy mogą prowadzić do zwiększenia stężenia substancji czynnej - amlodypiny we krwi, co może wywołać nieprzewidziane nasilenie działania obniżającego ciśnienie krwi leku Zahron Combi.
Ciąża i karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Zahron Combi w ciąży lub podczas karmienia piersią. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania leku Zahron Combi, powinna natychmiast zaprzestać przyjmowania tego leku i skontaktować się z lekarzem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas przyjmowania leku Zahron Combi.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Zahron Combi może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów mogą wystąpić zawroty głowy podczas stosowania leku Zahron Combi. Jeśli ten lek będzie powodował nudności, zawroty głowy, zmęczenie lub bóle głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn i należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

3. Jak stosować lek Zahron Combi

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku to jedna tabletka na dobę. 4

Lek można przyjmować przed posiłkiem lub po posiłku. Lek należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia, popijając wodą. Nie należy przyjmować leku Zahron Combi z sokiem grejpfrutowym.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Leku Zahron Combi nie należy stosować u dzieci i młodzieży.
Regularna kontrola stężenia cholesterolu Ważne jest, aby zgłaszać się do lekarza na regularną kontrolę stężenia cholesterolu w celu upewnienia się, że stężenie to osiągnęło i utrzymuje odpowiednie wartości. Lekarz może zdecydować o zwiększeniu dawki, aby pacjent przyjmował odpowiednią dla siebie ilość leku Zahron Combi.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Zahron Combi Należy skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem w celu uzyskania porady. Przyjęcie zbyt wielu tabletek może spowodować, że ciśnienie krwi będzie niskie lub nawet niebezpiecznie niskie. Mogą wystąpić zawroty głowy, uczucie oszołomienia, omdlenie lub osłabienie. Jeśli spadek ciśnienia będzie duży, może dojść do wstrząsu. Skóra pacjenta może stać się zimna i lepka, a pacjent może stracić przytomność. Jeśli pacjent idzie do szpitala lub stosuje leczenie z powodu innej choroby, należy poinformować personel medyczny o przyjmowaniu leku Zahron Combi.
Pominięcie zastosowania dawki leku Zahron Combi Nie ma powodu do zmartwienia. Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu tabletki, należy tę dawkę całkowicie pominąć. Należy przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Zahron Combi Lekarz określi, jak długo należy stosować ten lek. Przerwanie stosowania leku Zahron Combi może spowodować ponowne zwiększenie stężenia cholesterolu. Jeśli pacjent przerwie przyjmowanie leku wcześniej niż zaleci to lekarz, choroba może powrócić.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeżeli po przyjęciu leku u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych, bardzo rzadkich, ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiast zgłosić się do lekarza: - nagły, świszczący oddech, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu; - obrzęk powiek, twarzy lub warg; - obrzęk języka lub gardła powodujący znaczne trudności w oddychaniu i (lub) połykaniu; - ciężkie reakcje skórne, w tym silna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego ciała, silny świąd, powstawanie pęcherzy, łuszczenie się i obrzęk skóry, zapalenie błony śluzowej (zespół Stevensa-Johnsona) lub inne reakcje alergiczne; - zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowe bicie serca; - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha i pleców, z towarzyszącym bardzo złym samopoczuciem.
Ponadto, należy przerwać stosowanie leku Zahron Combi i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż można się było spodziewać. Podobnie jak w przypadku innych statyn, u bardzo niewielkiej liczby osób występowały przykre objawy mięśniowe, które rzadko nasilały się, przechodząc w potencjalnie zagrażające życiu uszkodzenie mięśni zwane rabdomiolizą.
Jeżeli którekolwiek z wymienionych poniżej zgłaszanych częstych działań niepożądanych są dla 5
pacjenta kłopotliwe lub będą utrzymywać się dłużej niż przez tydzień, należy skontaktować się z lekarzem.
ROZUWASTATYNA
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): - ból głowy - ból brzucha - zaparcia - nudności - bóle mięśni - uczucie osłabienia - zawroty głowy - niewielkie zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle samoistnie powraca do normy, bez konieczności przerywania stosowania leku Zahron Combi - cukrzyca. Prawdopodobieństwo wystąpienia cukrzycy jest wyższe, jeśli stężenie cukru i tłuszczów we krwi pacjenta jest duże, pacjent ma nadwagę i wysokie ciśnienie krwi. W trakcie leczenia tym lekiem lekarz będzie prowadził obserwację pacjenta.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): - wysypka, świąd lub inne reakcje skórne - zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle samoistnie powraca do normy, bez konieczności przerywania stosowania leku Zahron Combi (dotyczy dawek 5-20 mg)
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów): - ciężka reakcja alergiczna - objawy obejmują obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, trudności w połykaniu i oddychaniu, silny świąd skóry (z powstawaniem wypukłych grudek), jeśli pacjent sądzi, że wystąpiła u niego reakcja alergiczna, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zahron Combi i zwrócić się o pomoc medyczną - uszkodzenia mięśni u osób dorosłych - jako środek ostrożności, należy przerwać stosowanie leku Zahron Combi i natychmiast porozumieć się z lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż można się było spodziewać - silny ból brzucha (zapalenie trzustki) - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi - zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia lub powstawania siniaków (małopłytkowość)
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): - żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu) - zapalenie wątroby - śladowe ilości krwi w moczu - uszkodzenie nerwów nóg i rąk (np. drętwienie) - bóle stawów - utrata pamięci - ginekomastia (powiększenie się piersi u mężczyzn)
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - biegunka (luźne stolce) - zespół Stevensa-Johnsona (ciężka choroba z obecnością pęcherzy na skórze, w jamie ustnej, w okolicy oczu i narządów płciowych) - kaszel - duszność - obrzęk - zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne - zaburzenia oddychania, w tym długotrwały kaszel i (lub) duszność lub gorączka - uszkodzenie ścięgien - zaburzenia czynności nerwów mogące prowadzić do osłabienia, uczucia mrowienia i drętwienia
6
AMLODYPINA Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): - obrzęk (zatrzymanie płynów)
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): - ból głowy, zawroty głowy, senność (szczególnie na początku leczenia) - kołatanie serca (uczucie mocnego bicia serca), nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy - ból brzucha, nudności - obrzęk okolicy kostek, szybkie męczenie się - biegunka lub zaparcia - niestrawność - kurcze mięśni - uczucie osłabienia - zaburzenia widzenia, podwójne widzenie
Jeżeli którekolwiek z poniższych zaobserwowanych innych działań niepożądanych nasilą się lub jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): - zmiany nastroju, niepokój, depresja, bezsenność - drżenie, zaburzenia czucia smaku, omdlenia, uczucie omdlenia - uczucie drętwienia lub mrowienia kończyn, brak odczuwania bólu - dzwonienie w uszach - niskie ciśnienie krwi - kichanie lub katar spowodowane zapaleniem błony śluzowej nosa (nieżyt nosa) - suchość w jamie ustnej, wymioty - wypadanie włosów, wzmożona potliwość, świąd skóry, czerwone plamy na skórze, przebarwienia skóry - zaburzenia w oddawaniu moczu, zwiększona potrzeba oddawania moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu - niemożność uzyskania erekcji, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn - nieprawidłowy rytm pracy serca - duszności - kaszel - wysypka, świąd, pokrzywka -
- ból stawów lub mięśni, ból pleców - zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów): - dezorientacja
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): - zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do wzmożonego powstawania siniaków i krwawień (uszkodzenie czerwonych krwinek) - zwiększenie stężenia cukru we krwi (hiperglikemia) - zaburzenia czynności nerwów mogące prowadzić do osłabienia, uczucia mrowienia i drętwienia - obrzęk dziąseł - wzdęcie brzucha (zapalenie żołądka) - zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, co może wpłynąć na wyniki niektórych badań laboratoryjnych - zwiększenie napięcia mięśniowego - zapalenie naczyń krwionośnych, często z towarzyszącą wysypką skórną - nadwrażliwość na światło - zaburzenia obejmujące sztywność, drżenie i (lub) zaburzenia ruchowe 7
- zawał serca - reakcja alergiczna - silny ból brzucha (zapalenie trzustki) - silne reakcje skórne, w tym nasilona wysypka skórna, pokrzywka, zaczerwienienie skóry na całym ciele, silny świąd, tworzenie pęcherzy, łuszczenie się lub obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevens Johnsona) lub inne reakcje alergiczne
W przypadku nasilenia się któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych lub w przypadku działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce, należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Zahron Combi

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Substancjami czynnymi leku są rozuwastatyna (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i amlodypina (w postaci amlodypiny bezylanu). wapniowej) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). wapniowej) i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). wapniowej) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). wapniowej) i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Pozostałe składniki to:
Zawartość kapsułki: skrobia kukurydziana, skrobia żelowana, kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon (typ A), sodu stearylofumaran
Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171) 8

Korpus kapsułki (tusz czerwony): szelak, glikol propylenowy (E1520), amonowy wodorotlenek, żelaza tlenek czerwony (E172), potasu wodorotlenek Wieczko kapsułki (tusz zielony): szelak, tytanu dwutlenek (E171), indygokarmin (E132), żelaza tlenek żółty (E172), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy

Jak wygląda lek Zahron Combi i co zawiera opakowanie czerwonym nadrukiem „Aml 5 mg” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 10 mg” czerwonym nadrukiem „Aml 10 mg and line” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 10 mg” czerwonym nadrukiem „Aml 5 mg” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 20 mg and line” czerwonym nadrukiem „Aml 10 mg and line” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 20 mg and line”
Lek Zahron Combi dostępny jest w blistrach zawierających 28, 56 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny
Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
Wytwórca
Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 02.2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zahron Combi, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Zahron Combi, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Zahron Combi, 20 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Zahron Combi, 20 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zahron Combi, 10 mg + 5 mg: każda kapsułka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Zahron Combi, 10 mg + 10 mg: każda kapsułka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Zahron Combi, 20 mg + 5 mg: każda kapsułka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu). Zahron Combi, 20 mg + 10 mg: każda kapsułka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda
Zahron Combi, 10 mg + 5 mg: kapsułka żelatynowa twarda, rozmiar 1, z korpusem w kolorze białym matowym z czerwonym nadrukiem „Aml 5 mg” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 10 mg” Zahron Combi, 10 mg + 10 mg: kapsułka żelatynowa twarda, rozmiar 00, z korpusem w kolorze białym matowym z czerwonym nadrukiem „Aml 10 mg and line” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 10 mg” Zahron Combi, 20 mg + 5 mg: kapsułka żelatynowa twarda, rozmiar 00, z korpusem w kolorze białym matowym z czerwonym nadrukiem „Aml 5 mg” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 20 mg and line” Zahron Combi, 20 mg + 10 mg: kapsułka żelatynowa twarda, rozmiar 00, z korpusem w kolorze białym matowym z czerwonym nadrukiem „Aml 10 mg and line” oraz białym matowym wieczkiem z zielonym nadrukiem „Rsv 20 mg and line”

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Zahron Combi jest wskazany jako leczenie zastępcze u pacjentów skutecznie leczonych za pomocą stosowanych jednocześnie amlodypiny i rozuwastatyny, podawanych w takich samych dawkach jak w produkcie złożonym. Produkt leczniczy wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów z dużym szacowanym ryzykiem pierwszego zdarzenia sercowo-
naczyniowego (profilaktyka ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych), jako uzupełnienie do poprawy innych czynników ryzyka, lub w przypadku współwystępowania jednej z poniższych chorób:  pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb), jako uzupełnienie diety, kiedy odpowiedź na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca;  homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, jako uzupełnienie diety i innych metod obniżania stężenia lipidów (np. afereza LDL), lub jeśli takie metody nie są odpowiednie.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania
Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia.
Zalecana dawka produktu leczniczego Zahron Combi to jedna kapsułka na dobę. Produkt złożony nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zahron Combi powinni być skutecznie leczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych jednocześnie. Dawkę produktu leczniczego Zahron Combi należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych w momencie zmiany terapii.
Jeżeli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana, powiązana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcja z innymi lekami) konieczna jest zmiana dawki któregokolwiek ze składników produktu złożonego, należy ponownie zastosować poszczególne substancje czynne osobno, w celu ustalenia dawkowania.
U pacjentów z nadciśnieniem amlodypinę stosuje się w skojarzeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne i beta-adrenergiczne oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny.
Nie ma konieczności zmiany dawki amlodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne i inhibitorami konwertazy angiotensyny.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.
Stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy. Amlodypinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby.
Nie stwierdzono zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem w skali Childa-Pugha wynoszącym 7 lub mniej. Obserwowano jednak zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej u osób z wynikiem 8 i 9 punktów w skali Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia stosowania u pacjentów z wynikiem w skali Childa-Pugha powyżej 9 punktów. Produkt leczniczy Zahron Combi jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
Różnice etniczne U osób pochodzenia azjatyckiego obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2).
Polimorfizm genetyczny Znane są szczególne rodzaje polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występują takie szczególne rodzaje polimorfizmu, zaleca się mniejszą dawkę dobową rozuwastatyny.
Leczenie skojarzone Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy rozuwastatyna jest stosowana jednocześnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym skojarzenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) tipranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli to możliwe, należy brać pod uwagę alternatywne leki a w razie konieczności rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W przypadku, gdy zachodzi konieczność podania powyższych leków jednocześnie z rozuwastatyną, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z równoczesnym leczeniem oraz dostosowanie dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zahron Combi u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zahron Combi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Sposób podawania
Kapsułki zawierające rozuwastatynę/amlodypinę można przyjmować o dowolnej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Należy je połykać, popijając płynem. Kapsułek nie należy żuć.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z rozuwastatyną: - czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśniona, utrzymująca się podwyższona aktywność transaminaz w surowicy oraz każde podwyższenie aktywności transaminaz przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN); - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min); - miopatia; - jednoczesne leczenie cyklosporyną;
- ciąża i karmienie piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży; - nadwrażliwość na rozuwastatynę.
Związane z amlodypiną: - ciężkie niedociśnienie; - wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny); - zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia); - hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego; - nadwrażliwość na amlodypinę i pochodne dihydropirydyny.
Związane z produktem leczniczym Zahron Combi: - nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg.
Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną, niezależnie od dawki, a w szczególności przy dawkach większych niż 20 mg, zgłaszano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5), dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.
Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.
Przed leczeniem Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Zahron Combi pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą:  zaburzenia czynności nerek;  niedoczynność tarczycy;  dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym;  działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem;
 nadużywanie alkoholu;  wiek powyżej 70 lat;  sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2);  jednoczesne stosowanie fibratów.
U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.
Podczas leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy niewiadomego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.
W badaniach klinicznych przeprowadzonych u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone, nie wykazano nasilonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG- CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania produktów zawierających rozuwastatynę/amlodypinę i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Zahron Combi i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Produktu leczniczego Zahron Combi nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jak również w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tego typu leczenie skojarzone (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni , niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Produktu leczniczego Zahron Combi nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry,
ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawek).
Wpływ na wątrobę Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Zahron Combi u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.
Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Zahron Combi należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN.
U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zahron Combi należy leczyć chorobę podstawową.
Okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu i wartości AUC są większe u pacjentów z
amlodypiny należy zatem rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowanie dawki i uważne monitorowanie.
Różnice etniczne Badania farmakokinetyczne wykazują zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Inhibitory proteaz U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną.
Cukrzyca Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m 2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i
biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi.
W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).
Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.
Pacjenci z niewydolnością serca Ze względu na zawartość amlodypiny, należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca. W trakcie długoterminowych badań kontrolowanych placebo,z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.
Stosowanie w niewydolności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.
Ze względu na zawartość rozuwastatyny, stosowanie produktu leczniczego Zahron Combi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek (patrz punkty 4.3 i 5.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Związane z rozuwastatyną
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę
Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5).
Cyklosporyna: Podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i cyklosporyną, wartość AUC dla rozuwastatyny była około siedmiokrotnie większa niż obserwowana u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.
Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie
zwiększenie wartości C max rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie z niektórymi skojarzeniami inhibitorów proteazy można brać pod uwagę po ostrożnym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji na nią (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5).
Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości C max i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze swoistych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą same powodować miopatię.
Ezetymib: U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym Zahron Combi i ezetymibem (patrz punkt 4.4).
Leki zobojętniające kwas solny w żołądku: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu produktu leczniczego Zahron Combi. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.
Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości C max rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę.
Enzymy cytochromu P450: Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Z tego względu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy zmodyfikować. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez powodujących interakcję produktów leczniczych, np. podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1- krotne zwiększenie ekspozycji).

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych
Schemat dawkowania leku powodującego Schemat dawkowania Zmiana AUC
interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny* Cyklosporyna BID w dawce od 75 mg do Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne (↑) Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni Sineprewir 150 mg OD, 7 dni 10 mg w pojedynczej dawce 2,8-krotny ↑ Welpataswir 100 mg raz na dobę Ombitaswir 25mg/ paritaprevir 150 mg/ rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg BID, Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg po 24 godzinach Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg w pojedynczej dawce 1,9-krotny ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 10 dni 10 mg w pojedynczej dawce 1,6-krotny ↑ Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg BID, Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg BID, 11 dni Dronedaron 400 mg BID brak danych 1,4-krotny ↑ Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg w pojedynczej dawce 1,4-krotny ↑ ** Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg raz na dobę, 14 dni 1,2-krotny ↑ ** Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg BID, 8 dni ↔ Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni 40 mg, 7 dni ↔ Silymarin 140 mg TID, 5 dni 10 mg w pojedynczej dawce ↔ Fenofibrat 67 mg TID, 7 dni 10 mg, 7 dni ↔ Ryfampin 450 mg OD, 7 dni 20 mg w pojedynczej dawce ↔ Ketokonazol 200 mg BID, 7 dni 80 mg w pojedynczej dawce ↔ Flukonazol 200 mg OD, 11 dni 80 mg w pojedynczej dawce ↔ Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg w pojedynczej dawce 20% ↓ Baikalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg w pojedynczej dawce 47% ↓ * Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny. Wzrost oznaczono jako „↑”, brak zmiany jako „↔”, a zmniejszenie jako „↓”. ** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję. OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę
Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym kumarynowym lekiem przeciwzakrzepowym) może powodować zwiększenie wartości INR (międzynarodowy wskaźnik normalizowany). 10
Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takiej sytuacji należy odpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika.
Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków stosowanych jako HTZ, dlatego też nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak takie skojarzone leczenie stosowano powszechnie u kobiet w badaniach klinicznych i było ono dobrze tolerowane.
Inne leki: W oparciu o dane z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje się występowania istotnych klinicznie interakcji z digoksyną.
Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo i statyn. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze znany (interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna czy mieszana). Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego (patrz także punkt 4.4).
Związane z amlodypiną
Wpływ innych leków na amlodypinę
Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę skutkując zwiększonym ryzykiem zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne zmian w farmakokinetyce amlodypiny może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego konieczna może być odpowiednia kontrola kliniczna oraz modyfikacja dawki.
Induktory CYP3A4: Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4.
Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na
tętniczego.
Dantrolen (wlew): U zwierząt obserwowano śmiertelne przypadki migotania komór i zapaści krążeniowej powiązane z hiperkaliemią po zastosowaniu werapamilu i dantrolenu podanego dożylnie. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.
Wpływ amlodypiny na inne leki
Działanie obniżające ciśnienie krwi wywierane przez amlodypinę nasila działanie innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych. 11

Takrolimus: w przypadku równoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonego stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu.
Inhibitory kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin kinase) Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.
Cyklosporyna: nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.
Symwastatyna: Jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg symwastatyny prowadziło do zwiększenia o 77% ekspozycji na symwastatynę w porównaniu do monoterapii symwastatyną. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Zahron Combi jest przeciwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Ciąża Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ponieważ cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściami płynącymi z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać.
Karmienie piersią Produkt leczniczy Zahron Combi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiet karmiących piersią.
Rozuwastatyna przenika do mleka samic szczura. Brak danych dotyczących przenikania rozuwastatyny do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3). 12

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zahron Combi wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny wskazują na niewielkie prawdopodobieństwo takiego wpływu. Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów stosujących amlodypinę, u których występują zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona. Należy zachować ostrożność.

4.8 Działania niepożądane

- Bardzo często (≥1/10) - Często (≥1/100 to <1/10) - Niezbyt często (≥1/1 000 to <1/100) - Rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000) - Bardzo rzadko (<1/10 000) - Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość Rozuwastatyna Amlodypina Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia, małopłytkowość - Bardzo rzadko Małopłytkowość Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne - Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Rzadko - Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia - Bardzo rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Cukrzyca 1
Często - Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu (bezsenność, koszmary senne), depresja Częstość nieznana Niezbyt często Zmiany nastroju (w tym niepokój) - Niezbyt często Dezorientacja - Rzadko Depresja Częstość nieznana - Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, ból głowy Często Często Omdlenie - Niezbyt często Senność - Często Drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje - Niezbyt często 13
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość Rozuwastatyna Amlodypina Hipertonia - Bardzo rzadko Neuropatia obwodowa Częstość nieznana Bardzo rzadko Polineuropatia, utrata pamięci Bardzo rzadko - Zespół pozapiramidowy - Częstość nieznana Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) - Często Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne - Niezbyt często Zaburzenia serca Kołatanie serca - Często Arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) - Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego - Bardzo rzadko Zaburzenia naczyń Zaczerwienienie twarzy - Często Niedociśnienie tętnicze - Niezbyt często Zapalenie naczyń krwionośnych - Bardzo rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Częstość nieznana Często Zapalenie błony śluzowej nosa - Niezbyt często Kaszel Częstość nieznana Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty - Niezbyt często Ból brzucha Często Często Nudności Często Często Niestrawność, zaburzenia rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcia) - Często Suchość w jamie ustnej - Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej żołądka, przerost dziąseł - Bardzo rzadko Zaparcia Często Zapalenie trzustki Rzadko Bardzo rzadko Biegunka Częstość nieznana - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby Bardzo rzadko Bardzo rzadko Żółtaczka Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych* - Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności aminotransferaz Rzadko - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Łysienie - Niezbyt często Plamica, przebarwienie skóry, nadmierna potliwość, wysypka - Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk Quinckego, - Bardzo rzadko 14
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość Rozuwastatyna Amlodypina nadwrażliwość na światło Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Świąd Niezbyt często Niezbyt często Pokrzywka Niezbyt często Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk kostek - Często Bóle pleców - Niezbyt często Kurcze mięśni - Często Bóle mięśni Często Niezbyt często Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rzadko - Rabdomioliza Rzadko - Ból stawów Bardzo rzadko Niezbyt często Immunozależna miopatia martwicza Częstość nieznana - Zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem Częstość nieznana - Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu, nocne oddawanie moczu, częste oddawanie moczu - Niezbyt często Krwiomocz Bardzo rzadko - Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji (impotencja) - Niezbyt często Ginekomastia Bardzo rzadko Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Często Często Zmęczenie - Często Obrzęk Częstość nieznana Bardzo często Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie - Niezbyt często Badania diagnostyczne Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała - Niezbyt często Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m 2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze).
Zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego w trakcie leczenia amlodypiną.
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.
Opis wybranych działań niepożądanych
Działanie na nerki: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Przesunięcie ilości białka w moczu od „brak” lub „ślad” do „++” lub więcej stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie ustępuje podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.
U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką częstość występowania tego objawu. 15

Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśniowe, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.
U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz

Działanie na wątrobę: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane: - zaburzenia czynności seksualnych, - w pojedynczych przypadkach - śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).
Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu dawki 40 mg.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:+48 22 49-21-301, fax:+48 22 49-21-309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych oraz odruchową tachykardię. Zgłaszano występowanie znacznego oraz prawdopodobnie długotrwałego niedociśnienia układowego, w tym wstrząsu ze skutkiem śmiertelnym.
Leczenie W razie przedawkowania należy przerwać leczenie produktem leczniczym Zahron Combi i wdrożyć leczenie podtrzymujące i objawowe. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej.
Istotne klinicznie niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego wsparcia układu krążenia, w tym częstej kontroli czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu. Środek 16
zwężający naczynia krwionośne może być pomocny w przywróceniu napięcia ścian naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego użycia. Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc odwrócić skutek blokady kanałów wapniowych.
W niektórych przypadkach może okazać się skuteczne płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla do 2 godzin od podania 10 mg amlodypiny powodowało zmniejszenie szybkości jej wchłaniania.
Amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego korzyści z zastosowania dializoterapii są mało prawdopodobne. Nie wydaje się, aby hemodializa była skuteczna w przypadku rozuwastatyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, inne połączenia; kod ATC: C10BX09
Rozuwastatyna Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.
Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL.
Amlodypina Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.
Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim efekcie rozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwieniem poprzez następujące dwa działania:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie

następcze), który musi być pokonywany przez serce. Ponieważ utrzymuje się stała częstość pracy serca, zmniejszenie siły skurczu serca prowadzi do mniejszego zużycia energii przez mięsień sercowy oraz mniejszego zapotrzebowania na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje także rozszerzenie głównych tętnic

wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Konsekwencją rozszerzenia naczyń jest poprawa dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala, tj. dławica odmienna).
17
U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, w okresie 24 godzin. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.
U pacjentów z dusznicą bolesną podawanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza też częstość występowania dolegliwości wieńcowych oraz zmniejsza liczbę stosowanych tabletek nitrogliceryny.
Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne lub zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypinę można stosować u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie, dystrybucja
Rozuwastatyna/amlodypina Szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Zahron Combi są równoważne z biodostępnością rozuwastatyny i amlodypiny podawanych jako osobne leki. W badaniu dotyczącym farmakokinetyki, jednoczesne podanie 10 mg amlodypiny powodowało 1,2-krotny oraz 1,1-krotny wzrost odpowiednio stężenia maksymalnego C max oraz wartości AUC rozuwastatyny.
Rozuwastatyna Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.
Amlodypina Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Bezwzględna biodostępność jest szacowana na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% znajdującej się w krwiobiegu amlodypiny ulega związaniu z białkami osocza. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.
Metabolizm, eliminacja
Rozuwastatyna Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. W metabolizmie rozuwastatyny bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N- demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA. Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu 18
w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okres ten nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C. Jest to ważny transporter w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.
Amlodypina Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi około 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.
Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.
Szczególne grupy pacjentów
Wiek i płeć Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.
Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, z towarzyszącym zwiększeniem AUC oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne z oczekiwaniami dla grupy wiekowej objętej badaniem.
Rasa Badania farmakokinetyki pokazują około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i C max u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C max . Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.
Zaburzenia czynności nerek W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę, u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w skali 19
Childa-Pugha. Brak doświadczeń u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa- Pugha.
Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozuwastatyna Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i możliwego działania rakotwórczego, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie przeprowadzono swoistych badań wpływu na hERG. Działaniami niepożądanymi, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych, były: stwierdzane w badaniach toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu zmiany histopatologiczne w wątrobie (prawdopodobnie wskutek działania farmakologicznego rozuwastatyny) u myszy i szczurów oraz w mniejszym stopniu wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, ale nie u małp. Ponadto toksyczne działanie większych dawek leku na jądra obserwowano u małp i psów. W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, polegający na zmniejszeniu wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowo narodzonych szczurów, podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny.
Amlodypina Toksyczny wpływ na płodność Badania wpływu na rozród prowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.
Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie* większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.
* Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.
20

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki: skrobia kukurydziana, skrobia żelowana, kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon (typ A), sodu stearylofumaran
Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171)
Korpus kapsułki (tusz czerwony): szelak, glikol propylenowy (E1520) amonowy wodorotlenek, żelaza tlenek czerwony (E172), potasu wodorotlenek (E525)
Wieczko kapsułki (tusz zielony): szelak, tytanu dwutlenek (E171), indygokarmin (E132), żelaza tlenek żółty (E172), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy (E1520)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 kapsułek w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
21

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu

leczniczego do stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24661 - 10 mg + 5 mg Pozwolenie nr 24662 - 10 mg + 10 mg Pozwolenie nr 24663 - 20 mg + 5 mg Pozwolenie nr 24664 - 20 mg + 10 mg

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.04.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
25.02.2019