Arkvimma
Lacosamidum
Tabletki powlekane 100 mg | Lacosamidum 100 mg
Genepharm S.A. SVUS Pharma a.s., Grecja Czechy
Ulotka
1/8 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Arkvimma, 50 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 100 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 150 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 200 mg, tabletki powlekane lacosamidum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Arkvimma i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arkvimma
3. Jak stosować lek Arkvimma
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Arkvimma
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Arkvimma i w jakim celu się go stosuje
Co to jest lek Arkvimma
Lek Arkvimma zawiera lakozamid, który należy do grupy leków przeciwpadaczkowych. Leki te są stosowane w leczeniu padaczki. • Lek ten został przepisany przez lekarza w celu zmniejszenia liczby napadów (drgawek).
W jakim celu stosuje się lek Arkvimma
• Lek Arkvimma stosuje się u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 4 lat. • Jest stosowany w leczeniu pewnej postaci padaczki, którą określa się jako napady częściowe z wtórnym uogólnieniem lub bez takiego uogólnienia. W tej postaci padaczki napady początkowo dotyczą tylko jednej strony mózgu, ale mogą następnie rozszerzyć się na większe obszary obu półkul mózgu. • Lek Arkvimma może być stosowany samodzielnie (w monoterapii) lub z innymi lekami do leczenia padaczki (terapia wspomagająca).
2/8
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arkvimma
Kiedy nie stosować leku Arkvimma • Jeśli pacjent ma uczulenie na lakozamid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). W razie wątpliwości co do istnienia uczulenia, należy skonsultować się z lekarzem. • Jeśli u pacjenta występuje pewien rodzaj zaburzeń rytmu serca (blok przedsionkowo-komorowy (AV) II lub III stopnia).
Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku Arkvimma. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku należy skonsultować się z lekarzem, jeżeli: • U pacjenta występują myśli o samookaleczeniu lub myśli samobójcze. U niewielkiej liczby osób leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lakozamid, występowały myśli o samookaleczeniu lub samobójstwie. Jeżeli u pacjenta kiedykolwiek wystąpią podobne myśli, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. • U pacjenta występuje choroba serca związana z zaburzeniami rytmu serca, często pojawia się spowolnione, szybkie lub nieregularne bicie serca (blok przedsionkowo-komorowy, migotanie i trzepotanie przedsionków). • U pacjenta występuje poważna choroba serca, taka jak niewydolność serca, lub pacjent przebył zawał serca. • U pacjenta często występują zawroty głowy i związane z tym upadki. Lek Arkvimma może powodować zawroty głowy, które mogą zwiększać ryzyko przypadkowego urazu lub upadku. Z tego względu należy zachować ostrożność do czasu przyzwyczajenia się organizmu do działania leku.
Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub w razie wątpliwości, przed zastosowaniem leku Arkvimma należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Dzieci w wieku poniżej 4 lat Lek Arkvimma jest niewskazany u dzieci w wieku poniżej 4 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie są jeszcze znane w tej grupie wiekowej.
Lek Arkvimma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach które pacjent planuje przyjmować. Szczególnie istotne jest poinformowanie lekarza w razie przyjmowania któregoś z poniższych leków, które wpływają na pracę serca, ponieważ lek Arkvimma również może oddziaływać na serce: • leki stosowane w chorobach serca • leki, które mogą powodować nieprawidłowości zapisu EKG (elektrokardiogramu), określane jako wydłużenie odstępu PR, takie jak leki do leczenia padaczki lub leki przeciwbólowe, na przykład karbamazepina, lamotrygina, pregabalina • leki stosowane w leczeniu niektórych rodzajów zaburzeń rytmu serca lub niewydolności serca.
3/8
Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub w razie wątpliwości, przed zastosowaniem leku Arkvimma należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Należy również powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeżeli pacjent przyjmuje któryś z następujących leków. Jest to istotne, ponieważ mogą one osłabić lub nasilić działanie leku Arkvimma na organizm. • leki do leczenia zakażeń grzybiczych, takie jak flukonazol, itrakonazol, ketokonazol • lek stosowany do leczenia HIV, rytonawir • leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych, takie jak klarytromycyna lub ryfampicyna • lek ziołowy stosowany w leczeniu łagodnego lęku i depresji - ziele dziurawca Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub w razie wątpliwości, przed zastosowaniem leku Arkvimma należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Arkvimma z alkoholem Ze względów bezpieczeństwa spożywanie alkoholu podczas stosowania leku Arkvimma jest niewskazane.
Wpływ na ciążę, karmienie piersią oraz płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie zaleca się przyjmowania leku Arkvimma w czasie ciąży, ponieważ wpływ tego leku na jej przebieg i nienarodzone dziecko nie jest znany. Nie wiadomo również, czy lakozamid przenika do mleka kobiecego. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz wspólnie z pacjentką zdecyduje, czy przyjmować lek Arkvimma.
Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. Może to doprowadzić do nasilenia napadów (drgawek). Nasilenie objawów choroby jest szkodliwe również dla nienarodzonego dziecka.
Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Nie należy prowadzić pojazdów, jeździć na rowerze ani obsługiwać maszyn i urządzeń do momentu upewnienia się, jak lek wpływa na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności. Lek Arkvimma może powodować zawroty głowy lub niewyraźne widzenie.
3. Jak stosować lek Arkvimma
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Nie badano podawania dawki nasycającej u pacjentów ze stanem padaczkowym.
Stosowanie leku Arkvimma • Lek Arkvimma należy przyjmować dwa razy na dobę – raz rano i raz wieczorem . • Należy przyjmować lek mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. • Tabletkę leku Arkvimma należy połknąć i popić szklanką wody.
• Lek Arkvimma można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
4/8
Zazwyczaj leczenie zaczyna się od małej dawki każdego dnia, którą lekarz prowadzący będzie powoli zwiększać przez kilka tygodni. Dawkę należy zwiększać aż do osiągniecia dawki skutecznej dla pacjenta; jest to tzw. dawka podtrzymująca. Lek Arkvimma jest przeznaczony do leczenia długotrwałego. Należy stosować lek Arkvimma stale, dopóki lekarz nie zdecyduje o zakończeniu leczenia.
Jaką dawkę należy stosować Poniżej podano zalecane dawki leku Arkvimma dla pacjentów z różnych kategorii wiekowych i wagowych. Lekarz może przepisać inną dawkę, jeżeli u pacjenta występują zaburzenia nerek lub wątroby.
Dorośli, młodzież oraz dzieci o masie ciała conajmniej 50 kg
Jeżeli pacjent stosuje sam lek Arkvimma, bez innych leków przeciwpadaczkowych (monoterapia): Dawka początkowa leku Arkvimma wynosi zazwyczaj 50 mg dwa razy na dobę. Lekarz może również rozpocząć leczenie od dawki początkowej 100 mg dwa razy na dobę.
Lekarz może stopniowo zwiększać dawkę (którą pacjent stosuje dwa razy na dobę), co tydzień o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej (w zakresie 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę).
Jeżeli pacjent stosuje lek Arkvimma z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (terapia wspomagająca):
Początkowa dawka leku Arkvimma wynosi zazwyczaj 50 mg dwa razy na dobę.
Lekarz może stopniowo zwiększać dawkę, (którą pacjent stosuje dwa razy na dobę) co tydzień o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej (w zakresie 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę).
Jeżeli masa ciała pacjenta wynosi 50 kg lub więcej, lekarz prowadzący może zdecydować o rozpoczęciu leczenia lekiem Arkvimma od pojedynczej dawki „nasycającej” 200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, o kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą.
Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka zależy od masy ciała. Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od podawania leku w syropie, a zmiana na tabletki następuje tylko wtedy, gdy dziecko potrafi połknąć tabletkę i możliwna uzyskać właściwą dawkę przy użyciu tabletek o różnej mocy. Dostępne są inne leki z lakozamidem w postaci syropu. Lekarz przepisze pacjentowi najbardziej odpowiednią dla niego postać leku.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Arkvimma W razie zastosowania większej niż zalecana dawki leku Arkvimma należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Nie próbować prowadzić pojazdu. U pacjenta mogą wystąpić: • zawroty głowy • nudności (mdłości) lub wymioty • napady padaczkowe, zaburzenia rytmu serca, takie jak spowolnione, przyspieszone lub nieregularne bicie serca, śpiączka lub obniżenie ciśnienia krwi z przyspieszonym tętnem i poceniem się.
Pominięcie przyjęcia leku Arkvimma
5/8 • W razie opóźnienia przyjęcia leku o mniej niż 6 godzin, należy jak najszybciej przyjąć opuszczoną dawkę. • Jeżeli minęło ponad 6 godzin od pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Należy przyjąć następną dawkę leku Arkvimma o zwykłej porze. • Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Arkvimma • Nie należy przerywać stosowania leku Arkvimma bez konsultacji z lekarzem, ponieważ napady padaczki mogą powrócić lub się nasilić. • Jeżeli lekarz zdecyduje o zakończeniu leczenia lekiem Arkvimma, udzieli pacjentowi instrukcji, jak należy stopniowo zmniejszać dawkowanie.
W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane ze strony układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, mogą występować częściej po podaniu dawki nasycającej.
Należy poinformować lekarza prowadzącego lub farmaceutę, jeżeli u pacjenta pojawią się następujące objawy:
Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) - ból głowy - zawroty głowy lub nudności (mdłości) - podwójne widzenie
Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób) - trudności z utrzymaniem równowagi, trudności z koordynacją ruchów lub chodzeniem, drżenie, mrowienie i drętwienie (parestezje) lub skurcze mięśni, upadki i tworzenie się siniaków - zaburzenia pamięci, myślenia lub problemy ze znalezieniem słów, dezorientacja - szybkie i niekontrolowane ruchy gałek ocznych (oczopląs), niewyraźne widzenie - uczucie wirowania (zawroty), uczucie upojenia alkoholowego - wymioty, suchość w ustach, zaparcia, niestrawność, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach, biegunka - zaburzenia czucia (osłabienie czucia), zaburzenia mowy (zaburzenia artykulacji), zaburzenia uwagi - szumy uszne, słyszenie dźwięków, takich jak bzyczenie, dzwonienie czy świsty - drażliwość, zaburzenia snu, depresja - senność, zmęczenie lub osłabienie (astenia) - świąd, wysypka
6/8
Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) - zwolnienie pracy serca, uczucie kołatania serca (palpitacje), nieregularne tętno lub inne zmiany aktywności elektrycznej serca (zaburzenia przewodnictwa serca) - nadmiernie dobre samopoczucie, widzenie lub słyszenie nieistniejących rzeczy - reakcja alergiczna po przyjęciu leku, pokrzywka - nieprawidłowe wyniki badań krwi dotyczących czynności wątroby, uszkodzenie wątroby - myśli samobójcze lub dotyczące samookaleczenia lub próba popełnienia samobójstwa - należy natychmiast powiadomić lekarza - agresja lub pobudzenie - zaburzenia myślenia i/lub utrata kontaktu z rzeczywistością - ciężkie reakcje nadwrażliwości powodujące obrzęk twarzy, gardła, rąk, stóp, kostek lub podudzi - omdlenia
Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych): - ból gardła, wysoka temperatura ciała i częstsze niż zwykle infekcje, badania krwi mogą wykazać znaczące zmniejszenie liczby białych krwinek określonego typu (agranulocytoza) - ciężka reakcja skórna, której może towarzyszyć wysoka temperatura i inne objawy grypopodobne, wysypka na twarzy, rozprzestrzeniająca się wysypka, obrzęk węzłów chłonnych (powiększone węzły chłonne) - zwiększone stężenie enzymów wątrobowych stwierdzane w badaniach krwi oraz zwiększenie poziomu białych krwinek (eozynofilia) - rozległa wysypka z pęcherzami i złuszczającą się skórą, występująca głównie w okolicy ust, oczu, nosa i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona) i cięższa postać powodująca złuszczanie się skóry z ponad 30% powierzchni ciała (toksyczna martwica naskórka) - drgawki (napady padaczkowe).
Inne działania niepożądane u dzieci Często: mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 dzieci • zmniejszone przyjmowanie pokarmu niż zwykle • uczucie senności lub utrata energii • zmiany w zachowaniu, dziecko zachowuje się inaczej niż zwykle.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
7/8 Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Arkvimma
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Arkvimma
Substancją czynną jest lakozamid. Każda tabletka leku Arkvimma 50 mg zawiera 50 mg lakozamidu. Każda tabletka leku Arkvimma 100 mg zawiera 100 mg lakozamidu. Każda tabletka leku Arkvimma 150 mg zawiera 150 mg lakozamidu. Każda tabletka leku Arkvimma 200 mg zawiera 200 mg lakozamidu.
Substancje pomocnicze to:
Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia), krospowidon, hydroksypropyloceluloza, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian
Otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy (E1203), makrogol 3350 (E1521), tytanu dwutlenek (E171), talk (E553b) żelaza tlenek czerwony (E172) (Arkvimma 50 i 150 mg) żelaza tlenek żółty (E172) (Arkvimma 100 i 150 mg) żelaza tlenek czarny (E172) (Arkvimma 50, 100 i 150 mg) indygotyna, lak glinowy (E132) (Arkvimma 50, 150 i 200 mg)
Jak wygląda lek Arkvimma i co zawiera opakowanie
Lek Arkvimma ma postać tabletek powlekanych.
Arkvimma 50 mg to różowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „50” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości 10,3 mm i szerokości 4,8 mm.
8/8
Arkvimma 100 mg to żółte, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „100” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości 13,1 mm i szerokości 6,1 mm.
Arkvimma 150 mg to beżowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „150” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości 15,2 mm i szerokości 7,1 mm.
Arkvimma 200 mg to niebieskie, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „200” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości 16,6 mm i szerokości 7,7 mm.
Tabletki są dostępne w opakowaniach po 14, 28, 56 i 168 w przezroczystych blistrach PVC/PVDC zamkniętych folią aluminiową.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Neuraxpharm Bohemia s.r.o. náměstí Republiky 1078/1 Republika Czeska
Wytwórca
1. SVUS Pharma a.s., Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Republika Czeska
2. Genepharm SA, 18th km Marathonos Ave, 15351 Pallini Attiki, Grecja
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Czechy: Arkvimma Węgry: Arkvimma 50, 150, 100, 200 mg filmtabletta Polska: Arkvimma Słowacja: Arkvimma 50, 150, 100, 200 mg
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04.03.2019
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arkvimma, 50 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 100 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 150 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 200 mg, tabletki powlekane
Arkvimma, 50 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Arkvimma, 100 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Arkvimma, 150 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Arkvimma, 200 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Arkvimma 50 mg: różowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „50” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 10,3 mm i szerokości 4,8 mm.
Arkvimma 100 mg: żółte, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „100” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 13,1 mm i szerokości 6,1 mm.
Arkvimma 150 mg: beżowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „150” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 15,2 mm i szerokości 7,1 mm.
Arkvimma 200 mg: niebieskie, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „200” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 16,6 mm i szerokości 7,7 mm.
Produkt leczniczy Arkvimma jest wskazany w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z padaczką.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Arkvimma musi być przyjmowany dwa razy na dobę (zwykle rano i wieczorem). Produkt leczniczy Arkvimma można przyjmować niezależnie od posiłku.
W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.
Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorosłych. Więcej informacji w poniższej tabeli.
Dawka początkowa
Pojedyncza dawka nasycająca (jeżeli dotyczy) Stopniowe zwiększanie dawki 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych Maksymalna zalecana dawka do 600 mg/dobę do 400 mg/dobę
Monoterapia Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę. Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę). W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 400 mg/dobę i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej.
Terapia wspomagająca Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 400 mg (200 mg dwa razy na dobę).
Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy.
Przerwanie stosowania Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w razie konieczności przerwania leczenia zaleca się stopniowe odstawianie lakozamidu (np.: zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/tydzień).
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).
Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym).
Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Konieczne może być dostosowanie dawki na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta,.
Dzieci i młodzież
Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała pacjenta i dawki.
Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg
Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych (patrz powyżej).
Dzieci (w wieku od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg
Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała. Dla dawek mniejszych niż 50 mg dostępne są inne produkty lecznicze z lakozamidem w postaci syropu. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki, w razie potrzeby.
Monoterapia Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 40 do poniżej 50 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę.
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w monoterapii u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzień Maksymalna zalecana dawka u pacjentów <40 kg do 12 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥40 kg do <50 kg do 10 mg/kg mc./dobę
Terapia wspomagająca Zalecana dawka początkowa to 2 mg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę, a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kg mc./dobę, chociaż w badaniach otwartych (patrz punkt 4.8 i 5.2) niewielkiej grupie takich dzieci podawano dawkę do 12 mg/kg mc./dobę.
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w terapii wspomagającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzień Maksymalna zalecana dawka u pacjentów <20 kg do 12 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥20 kg do <30 kg do 10 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥30 kg do <50 kg do 8 mg/kg mc./dobę
Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dzieci w wieku poniżej 4 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.
Myśli i zachowania samobójcze
U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniach opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania lakozamidu. Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).
Rytm serca i przewodzenie
W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie. Lakozamid powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia, z ciężkimi chorobami serca (np.: zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca w wywiadzie), u osób w podeszłym wieku lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów wydłużających odstęp PR. U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej
Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego (P-K) II stopnia lub wyższego. W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczką nie opisywano przypadków migotania i trzepotania przedsionków, jednak obydwa działania zgłaszano w badaniach otwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.8).
Należy poinformować pacjentów o objawach bloku P-K II stopnia lub wyższego (np. spowolnionym lub nieregularnym tętnie, uczuciu oszołomienia i omdlenia) oraz objawach migotania i trzepotania przedsionków (np. kołataniu, szybkim lub nieregularnym tętnie, skróconym oddechu). Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy poradzić pacjentom, aby zgłaszali się po pomoc medyczną.
Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)
Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstość przypadkowych urazów i upadków. Z tego względu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie poznają możliwych działań leku (patrz punkt 4.8).
Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym w określonych pediatrycznych zespołach padaczkowych.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołami padaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.
Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR (np. karbamazepina, lamotrygina, eslikarbazepina, pregabalina) i u pacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy I. Analiza podgrup nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR w elektrokardiogramach pacjentów, którym podawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych.
Dane z badań in vitro
Dostępne dane sugerują, że lakozamid na ogół wywołuje niewiele interakcji lekowych. Badania in vitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6 oraz 2C9 ani nie hamuje CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oraz 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie przenosi lakozamidu w jelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego.
Dane z badań in vivo
Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani 3A4 w stopniu istotnym klinicznie. Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 200 mg), ale C max
(30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i 3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 300 mg). Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał na poziomie istotnym klinicznie ekspozycji układowej na lakozamid. Jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitory CYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid. Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogą prowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano w badaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.
Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.
Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i kwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnego wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupach wiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25%.
Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etinylestradiolem i lewonorgestrelem. Stężenia progesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.
Pozostałe
Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą. Jednoczesne podawanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny. Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego uważa się, że mało prawdopodobne są znaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzące w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza.
Ciąża
Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż około 3% obserwowane w ogólnej populacji. Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej, jednak nie ustalono w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu.
Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanie toksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeśli korzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeżeli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie produktu leczniczego.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków ani dzieci. Badania na zwierzętach wykazały, że lakozamid przenika do mleka. Ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lakozamidem.
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po których ekspozycja na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) była do około dwóch razy większa od ekspozycji na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) u ludzi, uzyskiwanej po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.
Lakozamid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia. W związku z tym należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie poznają, jak lakozamid wpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Według zbiorczej analizy danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującej lakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło wystąpienie co najmniej 1 działania niepożądanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) podczas leczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre były zależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu. We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywania leczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego). Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.
Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) w przypadku monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR), ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) lakozamidu były ból głowy oraz zawroty głowy. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono częstości poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów narządowych Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
(1)
Zaburzenia układu immunologicznego
lek (1)
Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi (zespół DRESS) (1,2)
Zaburzenia psychiczne
Stany splątania
Bezsenność (1)
Agresja Pobudzenie (1)
Nastrój euforyczny (1) Zaburzenia psychotyczne (1)
Próby samobójcze (1)
Myśli samobójcze
Omamy (1)
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego) Ból głowy Zaburzenia równowagi Zaburzenia koordynacji ruchowej Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Senność Drżenie Oczopląs Hipestezja Dyzartria Zaburzenia uwagi
Parestezja Omdlenia (2)
(3)
Zaburzenia oka Podwójne widzenie Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
(pochodzenia błędnikowego) Szumy uszne
Zaburzenia serca
komorowy (1, 2)
Bradykardia (1, 2) Migotanie przedsionków (1, 2) Trzepotanie przedsionków (1, 2)
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Zaparcia Wzdęcia Niestrawność Suchość w jamie ustnej Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wyniki badań czynności wątroby
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
(>2x ULN) (1)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka (1)
Obrzęk naczynioruchowy (1) Pokrzywka (1)
Zespół Stevensa- Johnsona (1)
Martwica toksyczno- rozpływna naskórka (1)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
chodu Osłabienie Zmęczenie Drażliwość
Uczucie upojenia alkoholowego
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Uszkodzenia skóry Stłuczenia
(1)
(2)
(3)
Opis wybranych działań niepożądanych
Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpić działania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia, bradykardia). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z padaczką (w terapii wspomagającej) niezbyt często zgłaszano dla lakozamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg i placebo występowanie działań niepożądanych w postaci bloku P-K pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%; 0%; 0,5% oraz 0%. W badaniach tych nie stwierdzano bloku drugiego ani wyższego stopnia. Jednakże po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano przypadki bloku P-K drugiego i trzeciego stopnia w związku z leczeniem lakozamidem. W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne. Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego występowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem (n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdlenia wystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotania przedsionków, jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi przyjmujących 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie, stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥3x ULN wystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących Arkvimma i u 0% (0/356) pacjentów przyjmujących placebo.
Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. Niniejsze reakcje różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występują gorączka oraz wysypka i mogą być związane z udziałem różnych układów narządowych. W razie podejrzenia wielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.
Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w badaniach otwartych w terapii wspomagającej u dzieci w wieku od 4 lat do poniżej 16 lat był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym u dorosłych pacjentów. U dzieci do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: wymioty (17,1%), zawroty głowy (16,7%), senność (12,1%), ból głowy (11,7%) i drgawki (10,1%). Do dodatkowych działań niepożądanych zgłaszanych u dzieci należały: zmniejszony apetyt (6,6%), letarg (4,3%) i zaburzenia zachowania (1,9%).
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidem u pacjentów w podeszłym wieku (≥65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanych u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi, częściej (różnica ≥5%) występowały upadki, biegunka i drżenia. Najczęstszym działaniem niepożądanym, dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami dorosłymi, był blok przedsionkowo- komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentów w podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych osób dorosłych. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wieku i 9,2% (35/382) u młodszych osób dorosłych w grupie leczonej lakozamidem. Różnice obserwowane pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi były podobne do obserwowanych w grupie pacjentów przyjmujących lek porównawczy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy
Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane są głównie z OUN i układem pokarmowym. • Rodzaje działań niepożądanych występujące u pacjentów, którym podano dawki od 400 mg do zalecanych dawek lakozamidu. • Objawy zgłaszane po przyjęciu dawki większej niż 800 mg/dobę to: zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Stwierdzano również: zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano przypadki zgonów po ostrym przedawkowaniu polegającym na jednorazowym przyjęciu kilku gramów lakozamidu.
Postępowanie
Nie istnieje swoiste antidotum w razie przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowania lakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące i w razie konieczności hemodializę (patrz punkt 5.2).
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX18
Mechanizm działania
Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych.
Działania farmakodynamiczne
Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu. W eksperymentach nieklinicznych lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dorośli
Monoterapia Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR mającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w grupie 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentów musiały występować niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. W ramach randomizacji, pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi na leczenie i mieściła się w przedziale 400–1200 mg/dobę w przypadku karbamazepiny CR oraz 200– w zależności od odpowiedzi na leczenie. Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Oszacowana z wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Była przy tym zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u
Zmiana leczenia na monoterapię Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmieniono leczenie na monoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.
Terapia wspomagająca Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid 600 mg/dobę okazał się również skuteczny w kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodu działań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Dlatego nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę. Wymienione badania z udziałem 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat, miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23%, 34% i 40% dla placebo, lakozamidu
Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.
Dzieci i młodzież
Napady częściowe mają taką samą manifestację kliniczną u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci (patrz punkt 4.2) i wykazano bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).
Wchłanianie
Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym tabletek produktu Arkvimma wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga C max
stopień wchłaniania.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%.
Metabolizm
95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany. Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30%). Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związków w moczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórych pacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były również wykrywane w moczu (0,5–2%). Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym ma dominujący udział. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP 2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.
Eliminacja
Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz biotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.
Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.
Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów
Płeć Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość C max
Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy). Większa ekspozycja po części wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z dwóch otwartych badań u 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg mc./dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka) podawane dwa razy na dobę z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg. Typowy klirens osoczowy wynosił 1,08 l/h, 1,40 l/h i 1,92 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, oszacowano na 1,92 l/h.
Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzi jest niewielki lub nie istnieje. Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Te przejściowe zmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpom Cynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie u szczurów, co wystąpiło po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna. Zmiany te obejmowały zwiększenie masy narządu, przerost hepatocytów, zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego i triglicerydów. Poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych.
W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nie obserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwych urodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywego miotu i masy ciała potomstwa po dawkach toksycznych dla samicy, odpowiadających systemowym poziomom ekspozycji, które były podobne do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ponieważ nie można było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane są niewystarczające, aby w pełni scharakteryzować potencjalną toksyczność dla zarodka i płodu oraz działanie teratogenne lakozamidu. Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barierę łożyskową. U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanych u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego. U młodych psów przejściowe i związane z dawką oznaki kliniczne z OUN zaczęły się pojawiać na poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego.
Rdzeń tabletki
celuloza mikrokrystaliczna hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia) krospowidon hydroksypropyloceluloza krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian
Otoczka tabletki
alkohol poliwinylowy (E1203) makrogol 3350 (E1521) tytanu dwutlenek (E171) talk (E553b) żelaza tlenek czerwony (E172) (Arkvimma 50 i 150 mg) żelaza tlenek żółty (E172) (Arkvimma 100 i 150 mg) żelaza tlenek czarny (E172) (Arkvimma 50, 100 i 150 mg) indygotyna, lak glinowy (E132) (Arkvimma 50, 150 i 200 mg)
Nie dotyczy.
Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
Produkt leczniczy Arkvimma jest dostępny w opakowaniach po 14, 28, 56 lub 168 tabletek powlekanych w przezroczystych blistrach PVC/PVDC zamkniętych folią aluminiową.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Neuraxpharm Bohemia s.r.o. náměstí Republiky 1078/1 Republika Czeska
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07/03/2018
04.03.2019
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arkvimma, 50 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 100 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 150 mg, tabletki powlekane Arkvimma, 200 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Arkvimma, 50 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu. Arkvimma, 100 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu. Arkvimma, 150 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu. Arkvimma, 200 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Arkvimma 50 mg: różowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „50” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 10,3 mm i szerokości 4,8 mm.
Arkvimma 100 mg: żółte, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „100” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 13,1 mm i szerokości 6,1 mm.
Arkvimma 150 mg: beżowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „150” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 15,2 mm i szerokości 7,1 mm.
Arkvimma 200 mg: niebieskie, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „200” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 16,6 mm i szerokości 7,7 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Arkvimma jest wskazany w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z padaczką.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Produkt leczniczy Arkvimma musi być przyjmowany dwa razy na dobę (zwykle rano i wieczorem). Produkt leczniczy Arkvimma można przyjmować niezależnie od posiłku.
W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.
Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorosłych. Więcej informacji w poniższej tabeli.
Dawka początkowa
Pojedyncza dawka nasycająca (jeżeli dotyczy) Stopniowe zwiększanie dawki 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych Maksymalna zalecana dawka do 600 mg/dobę do 400 mg/dobę
Monoterapia Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę. Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawie dokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę). W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 400 mg/dobę i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej.
Terapia wspomagająca Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 400 mg (200 mg dwa razy na dobę).
Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej obejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy.
Przerwanie stosowania Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w razie konieczności przerwania leczenia zaleca się stopniowe odstawianie lakozamidu (np.: zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/tydzień).
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).
Zaburzenia czynności nerek U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym).
Zaburzenia czynności wątroby Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Konieczne może być dostosowanie dawki na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta,.
Dzieci i młodzież
Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała pacjenta i dawki.
Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg
Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych (patrz powyżej).
Dzieci (w wieku od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg
Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała. Dla dawek mniejszych niż 50 mg dostępne są inne produkty lecznicze z lakozamidem w postaci syropu. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki, w razie potrzeby.
Monoterapia Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 40 do poniżej 50 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę.
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w monoterapii u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzień Maksymalna zalecana dawka u pacjentów <40 kg do 12 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥40 kg do <50 kg do 10 mg/kg mc./dobę
Terapia wspomagająca Zalecana dawka początkowa to 2 mg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę. W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę, a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kg mc./dobę, chociaż w badaniach otwartych (patrz punkt 4.8 i 5.2) niewielkiej grupie takich dzieci podawano dawkę do 12 mg/kg mc./dobę.
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w terapii wspomagającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzień Maksymalna zalecana dawka u pacjentów <20 kg do 12 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥20 kg do <30 kg do 10 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥30 kg do <50 kg do 8 mg/kg mc./dobę
Dawka nasycająca Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dzieci w wieku poniżej 4 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Myśli i zachowania samobójcze
U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniach opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania lakozamidu. Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).
Rytm serca i przewodzenie
W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PR w elektrokardiogramie. Lakozamid powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia, z ciężkimi chorobami serca (np.: zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca w wywiadzie), u osób w podeszłym wieku lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów wydłużających odstęp PR. U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej
Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego (P-K) II stopnia lub wyższego. W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczką nie opisywano przypadków migotania i trzepotania przedsionków, jednak obydwa działania zgłaszano w badaniach otwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.8).
Należy poinformować pacjentów o objawach bloku P-K II stopnia lub wyższego (np. spowolnionym lub nieregularnym tętnie, uczuciu oszołomienia i omdlenia) oraz objawach migotania i trzepotania przedsionków (np. kołataniu, szybkim lub nieregularnym tętnie, skróconym oddechu). Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy poradzić pacjentom, aby zgłaszali się po pomoc medyczną.
Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)
Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstość przypadkowych urazów i upadków. Z tego względu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie poznają możliwych działań leku (patrz punkt 4.8).
Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym w określonych pediatrycznych zespołach padaczkowych.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołami padaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR (np. karbamazepina, lamotrygina, eslikarbazepina, pregabalina) i u pacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy I. Analiza podgrup nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR w elektrokardiogramach pacjentów, którym podawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych.
Dane z badań in vitro
Dostępne dane sugerują, że lakozamid na ogół wywołuje niewiele interakcji lekowych. Badania in vitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6 oraz 2C9 ani nie hamuje CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oraz 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie przenosi lakozamidu w jelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego.
Dane z badań in vivo
Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani 3A4 w stopniu istotnym klinicznie. Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 200 mg), ale C max
(30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i 3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 300 mg). Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał na poziomie istotnym klinicznie ekspozycji układowej na lakozamid. Jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitory CYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid. Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogą prowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano w badaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.
Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.
Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i kwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnego wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupach wiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25%.
Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etinylestradiolem i lewonorgestrelem. Stężenia progesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.
Pozostałe
Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą. Jednoczesne podawanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny. Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego uważa się, że mało prawdopodobne są znaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzące w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż około 3% obserwowane w ogólnej populacji. Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej, jednak nie ustalono w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu.
Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanie toksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeśli korzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeżeli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie produktu leczniczego.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków ani dzieci. Badania na zwierzętach wykazały, że lakozamid przenika do mleka. Ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lakozamidem.
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po których ekspozycja na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) była do około dwóch razy większa od ekspozycji na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) u ludzi, uzyskiwanej po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Lakozamid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia. W związku z tym należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie poznają, jak lakozamid wpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Według zbiorczej analizy danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującej lakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło wystąpienie co najmniej 1 działania niepożądanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) podczas leczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre były zależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu. We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywania leczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego). Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.
Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) w przypadku monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR), ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) lakozamidu były ból głowy oraz zawroty głowy. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono częstości poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów narządowych Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
(1)
Zaburzenia układu immunologicznego
lek (1)
Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi (zespół DRESS) (1,2)
Zaburzenia psychiczne
Stany splątania
Bezsenność (1)
Agresja Pobudzenie (1)
Nastrój euforyczny (1) Zaburzenia psychotyczne (1)
Próby samobójcze (1)
Myśli samobójcze
Omamy (1)
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego) Ból głowy Zaburzenia równowagi Zaburzenia koordynacji ruchowej Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Senność Drżenie Oczopląs Hipestezja Dyzartria Zaburzenia uwagi
Parestezja Omdlenia (2)
(3)
Zaburzenia oka Podwójne widzenie Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
(pochodzenia błędnikowego) Szumy uszne
Zaburzenia serca
komorowy (1, 2)
Bradykardia (1, 2) Migotanie przedsionków (1, 2) Trzepotanie przedsionków (1, 2)
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Zaparcia Wzdęcia Niestrawność Suchość w jamie ustnej Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wyniki badań czynności wątroby
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
(>2x ULN) (1)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka (1)
Obrzęk naczynioruchowy (1) Pokrzywka (1)
Zespół Stevensa- Johnsona (1)
Martwica toksyczno- rozpływna naskórka (1)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
chodu Osłabienie Zmęczenie Drażliwość
Uczucie upojenia alkoholowego
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Uszkodzenia skóry Stłuczenia
(1)
(2)
(3)
Opis wybranych działań niepożądanych
Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpić działania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia, bradykardia). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z padaczką (w terapii wspomagającej) niezbyt często zgłaszano dla lakozamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg i placebo występowanie działań niepożądanych w postaci bloku P-K pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%; 0%; 0,5% oraz 0%. W badaniach tych nie stwierdzano bloku drugiego ani wyższego stopnia. Jednakże po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano przypadki bloku P-K drugiego i trzeciego stopnia w związku z leczeniem lakozamidem. W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne. Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego występowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem (n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdlenia wystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotania przedsionków, jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W kontrolowanych badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi przyjmujących 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie, stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥3x ULN wystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących Arkvimma i u 0% (0/356) pacjentów przyjmujących placebo.
Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. Niniejsze reakcje różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występują gorączka oraz wysypka i mogą być związane z udziałem różnych układów narządowych. W razie podejrzenia wielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.
Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w badaniach otwartych w terapii wspomagającej u dzieci w wieku od 4 lat do poniżej 16 lat był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym u dorosłych pacjentów. U dzieci do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: wymioty (17,1%), zawroty głowy (16,7%), senność (12,1%), ból głowy (11,7%) i drgawki (10,1%). Do dodatkowych działań niepożądanych zgłaszanych u dzieci należały: zmniejszony apetyt (6,6%), letarg (4,3%) i zaburzenia zachowania (1,9%).
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidem u pacjentów w podeszłym wieku (≥65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanych u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi, częściej (różnica ≥5%) występowały upadki, biegunka i drżenia. Najczęstszym działaniem niepożądanym, dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami dorosłymi, był blok przedsionkowo- komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentów w podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych osób dorosłych. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wieku i 9,2% (35/382) u młodszych osób dorosłych w grupie leczonej lakozamidem. Różnice obserwowane pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi były podobne do obserwowanych w grupie pacjentów przyjmujących lek porównawczy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane są głównie z OUN i układem pokarmowym. • Rodzaje działań niepożądanych występujące u pacjentów, którym podano dawki od 400 mg do zalecanych dawek lakozamidu. • Objawy zgłaszane po przyjęciu dawki większej niż 800 mg/dobę to: zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Stwierdzano również: zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano przypadki zgonów po ostrym przedawkowaniu polegającym na jednorazowym przyjęciu kilku gramów lakozamidu.
Postępowanie
Nie istnieje swoiste antidotum w razie przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowania lakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące i w razie konieczności hemodializę (patrz punkt 5.2).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX18
Mechanizm działania
Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych.
Działania farmakodynamiczne
Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu. W eksperymentach nieklinicznych lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dorośli
Monoterapia Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR mającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w grupie 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentów musiały występować niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. W ramach randomizacji, pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi na leczenie i mieściła się w przedziale 400–1200 mg/dobę w przypadku karbamazepiny CR oraz 200– w zależności od odpowiedzi na leczenie. Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Oszacowana z wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Była przy tym zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u
Zmiana leczenia na monoterapię Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmieniono leczenie na monoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.
Terapia wspomagająca Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid 600 mg/dobę okazał się również skuteczny w kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodu działań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Dlatego nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę. Wymienione badania z udziałem 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat, miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23%, 34% i 40% dla placebo, lakozamidu
Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.
Dzieci i młodzież
Napady częściowe mają taką samą manifestację kliniczną u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci (patrz punkt 4.2) i wykazano bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym tabletek produktu Arkvimma wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga C max
stopień wchłaniania.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%.
Metabolizm
95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany. Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30%). Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związków w moczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórych pacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były również wykrywane w moczu (0,5–2%). Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym ma dominujący udział. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP 2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.
Eliminacja
Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz biotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.
Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.
Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów
Płeć Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość C max
Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy). Większa ekspozycja po części wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z dwóch otwartych badań u 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg mc./dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka) podawane dwa razy na dobę z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg. Typowy klirens osoczowy wynosił 1,08 l/h, 1,40 l/h i 1,92 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, oszacowano na 1,92 l/h.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzi jest niewielki lub nie istnieje. Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Te przejściowe zmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpom Cynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie u szczurów, co wystąpiło po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna. Zmiany te obejmowały zwiększenie masy narządu, przerost hepatocytów, zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego i triglicerydów. Poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych.
W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nie obserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwych urodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywego miotu i masy ciała potomstwa po dawkach toksycznych dla samicy, odpowiadających systemowym poziomom ekspozycji, które były podobne do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ponieważ nie można było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane są niewystarczające, aby w pełni scharakteryzować potencjalną toksyczność dla zarodka i płodu oraz działanie teratogenne lakozamidu. Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barierę łożyskową. U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanych u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego. U młodych psów przejściowe i związane z dawką oznaki kliniczne z OUN zaczęły się pojawiać na poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki
celuloza mikrokrystaliczna hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia) krospowidon hydroksypropyloceluloza krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian
Otoczka tabletki
alkohol poliwinylowy (E1203) makrogol 3350 (E1521) tytanu dwutlenek (E171) talk (E553b) żelaza tlenek czerwony (E172) (Arkvimma 50 i 150 mg) żelaza tlenek żółty (E172) (Arkvimma 100 i 150 mg) żelaza tlenek czarny (E172) (Arkvimma 50, 100 i 150 mg) indygotyna, lak glinowy (E132) (Arkvimma 50, 150 i 200 mg)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Arkvimma jest dostępny w opakowaniach po 14, 28, 56 lub 168 tabletek powlekanych w przezroczystych blistrach PVC/PVDC zamkniętych folią aluminiową.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUNeuraxpharm Bohemia s.r.o. náměstí Republiky 1078/1 Republika Czeska
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07/03/2018
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO04.03.2019