Darunavir Synoptis

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Darunawir
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Darunavir Synoptis i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Synoptis

3. Jak stosować lek Darunavir Synoptis

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Darunavir Synoptis

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Darunavir Synoptis i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Darunavir Synoptis? Darunavir Synoptis zawiera substancję czynną darunawir. Darunavir Synoptis to lek przeciwretrowirusowy, stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Lek należy do grupy inhibitorów proteazy. Działanie leku Darunavir Synoptis polega na zmniejszeniu liczebności wirusa HIV w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko zapadania na choroby związane z zakażeniem wirusem HIV.
W jakim celu się go stosuje? Lek Darunavir Synoptis 400 mg, 800 mg w postaci tabletek stosowany jest w leczeniu osób dorosłych i dzieci (w wieku co najmniej 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg ) zakażonych wirusem HIV oraz - które wcześniej nie były leczone żadnymi innymi lekami przeciwretrowirusowymi, - u niektórych pacjentów, którzy stosowali wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz to ustali).
Lek Darunavir Synoptis należy przyjmować w skojarzeniu z małą dawką kobicystatu lub rytonawiru i innych leków przeciw wirusowi HIV. Najkorzystniejszy dla pacjenta zestaw leków ustala lekarz prowadzący.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Synoptis

Kiedy nie stosować leku Darunavir Synoptis - jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub na kobicystat lub rytonawir, - jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne wykonanie pewnych dodatkowych badań.


Nie stosować leku Darunavir Synoptis z poniżej wymienionymi lekami W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy porozumieć się z lekarzem w sprawie zmiany sposobu leczenia.
Nazwa leku Zastosowanie leku Awanafil leczenie zaburzeń erekcji Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych Triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz/lub znoszące stany lękowe Cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub) wątroby) leczenie dny moczanowej, lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub sertindol leczenie zaburzeń psychicznych Alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna oraz metylergonowina leczenie migrenowych i bólów głowy Amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń rytmu Lowastatyna, symwastatyna i limitapid leczenie mające na celu obniżenie stężenia cholesterolu we krwi Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, np. gruźlicy Lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący do tej samej grupy co lek Darunavir Synoptis Elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia WZW C Alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu płucnym Dobigatran, tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po wcześniejszym zawale serca Naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami Dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku Domperidon w leczeniu nudności i wymiotów
Podczas terapii lekiem Darunavir Synoptis nie wolno stosować preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Synoptis należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Darunavir Synoptis nie spowoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV. Pacjent nadal może przenosić wirusa HIV podczas stosowania tego leku, pomimo, że skuteczna terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Synoptis nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych chorób związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Synoptis może pojawić się wysypka skórna. Rzadko może ona przybrać postać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu. W przypadku wystąpienia wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Synoptis i raltegrawir, niż u pacjentów stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z nich odnosi się do pacjenta. - Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie leku Darunavir Synoptis. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Synoptis może zwiększać stężenie cukru we krwi. - Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np. powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi. - Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem w celu rozpoczęcia koniecznego leczenia. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest chory na hemofilię. Lek Darunavir Synoptis może zwiększać ryzyko krwawień. - Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (używane np. w leczeniu niektórych zakażeń). - Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej). Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długi czas stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się. Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Osoby w podeszłym wieku Lek Darunavir Synoptis stosowany był jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lub więcej lat. Pacjenci należący do tej grupy wiekowej powinni skontaktować się z lekarzem w celu omówienia możliwości przyjmowania leku.
Dzieci i młodzież Lek Darunavir Synoptis 400 mg, 800 mg w postaci tabletek nie jest przeznaczony dla dzieci poniżej 3 lat i masie ciała poniżej 40 kg.
Lek Darunavir Synoptis a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno kojarzyć z lekiem Darunavir Synoptis. Ich wykaz umieszczono w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Synoptis z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Synoptis można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru z wszystkimi PI (inhibitorami proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków. Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza odnośnie jednoczesnego przyjmowania innych leków.
Skuteczność leku Darunavir Synoptis może być obniżona w przypadku równoczesnego przyjmowania jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - fenobarbitalu, fenytoiny (leków przeciwdrgawkowych); - deksametazonu (kortykosteroid); - efawirenzu (zakażenia HIV-1); - boceprewiru (zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C); - ryfapentyna, ryfabutyna (leki przeciwgruźlicze); - sakwinawiru (zakażenia HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Synoptis może mieć wpływ na skuteczność innych leków. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:
- amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy, metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leki nasercowe), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków; - apiksabanu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny (lek przeciwzakrzepowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków; może być konieczne wykonanie badań krwi; - zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej; Darunavir Synoptis może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia w ciążę, zalecane jest zastosowanie innych, niehormonalnych metod kontroli urodzeń; - etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Synoptis może zwiększać ryzyko podwyższonego stężenia potasu związanego z drospirenonem; - atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leki zmniejszające stężenie cholesterolu). Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji; - klarytromycyny (antybiotyk); - cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leki hamujące układ odpornościowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków - lekarz może zalecić dodatkowe badania; - kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów zapalnych oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Jeśli nie ma zamiennych leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po ocenie lekarza i pod ścisłą kontrolą działań niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego; - buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów); - salmeterolu (lek stosowany w leczeniu astmy); - artemeteru/lumefantryny (lek złożony stosowany w leczeniu malarii); - dazatynibu, ewerolimusu, irinotelanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leki stosowane w
leczeniu raka); - syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leki stosowane w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego); - glekaprewiru/pibrentaswiru, symeprewiru (lek stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C); - fentanylu, oksykodonu, tramadolu (w leczeniu bólu); - fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).

Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Synoptis może wpływać na ich działanie terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego dawkowanie innych leków może wymagać zmiany. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - alfentanylu (do wstrzykiwań, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany zabiegach chirurgicznych); - digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca); - klarytromycyny (antybiotyk); - itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki przeciwgrzybicze). Worykonazol można przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem; - ryfabutyny (lek przeciw infekcjom bakteryjnym); - syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu w krążeniu płucnym); - amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu
- marawiroku (lek stosowany w zakażeniu HIV); - metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów); - karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający drgawkom lub stosowany w leczeniu pewnych rodzajów nerwobólu); - kolchicyny (w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej); - bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym); - buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu, stosowanego we wstrzyknięciach, zolpidemu (leki uspokajające i nasenne); - perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne); - metforminy (lek przeciw cukrzycy typu 2);

Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent przyjmuje.
Darunavir Synoptis z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Synoptis”.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Synoptis z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Stada z kobicystatem. Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią, ponieważ może dojść do zakażenia tym wirusem dziecka poprzez mleko kobiece i nie są znane skutki działania leku na dziecko.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Synoptis wywołuje zawroty głowy.

Lek Darunavir Synoptis zawiera laktozę Lek ten zawiera laktozę. Przed jego przyjęciem należy skontaktować się z lekarzem, jeśli wcześniej rozpoznana została nietolerancja niektórych cukrów.
Lek Darunavir Synoptis, 400 mg zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), która może wywoływać reakcje alergiczne. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy (E1520). Lek ten zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. Lek Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy (E1520). Lek ten zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Jeśli leczone dziecko ma mniej niż 4 tygodnie, należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą przed podaniem tego leku, w szczególności jeśli dziecko otrzymuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

3. Jak stosować lek Darunavir Synoptis

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z opisem w ulotce dla pacjenta lub według wskazań lekarza lub farmaceuty lub pielęgniarki. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Synoptis wraz z kobicystatem lub rytonawirem bez porozumienia z lekarzem prowadzącym. Po rozpoczęciu leczenia nie wolno zmieniać dawki, postaci leku ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza. Lek Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane jest przeznaczony tylko do tworzenia schematu dawkowania 800 mg jeden raz na dobę Lek Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane jest przeznaczony tylko do stosowania jeden raz na dobę.
Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i powyżej, ważących co najmniej 40 kilogramów które nie przyjmowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (lekarz prowadzący to ustali) - Zalecana dawka leku Darunavir Synoptis wynosi 800 mg (2 tabletki po 400 mg lub 1 tabletka 800 mg) razem z rytonawirem 100 mg raz na dobę.
Dawkowanie u dzieci w wieku 3 lat i powyżej, ważących co najmniej 40 kilogramów, które przyjmowały wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz prowadzący to ustali) Dawka wynosi: - 800 mg leku Darunavir Synoptis (2 tabletki po 400 mg lub 1 tabletka 800 mg) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru raz na dobę. LUB - 600 mg darunaviru 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Zalecenia dla dzieci w wieku powyżej 3 lat, ważących co najmniej 40 kilogramów - Przyjmować dawkę 800 mg leku Darunavir Synoptis (2 tabletki po 400 mg lub 1 tabletka - Przyjmować lek Darunavir Synoptis zawsze jednocześnie z 100 mg rytonawiru. - Przyjmować lek Darunavir Synoptis z pokarmem.
- Tabletki połykać popijając wodą lub mlekiem. - Przyjmować inne leki przeciwko wirusowi HIV w skojarzeniu z lekiem Darunavir Synoptis i rytonawirem zgodnie z zaleceniami lekarza.
Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwwirusowych (lekarz prowadzący to określi) Typowa dawka leku Darunavir Synoptis wynosi 800 mg (2 tabletki po 400 mg lub 1 tabletka 800 mg) raz na dobę. Należy przyjmować lek Darunavir Synoptis codziennie i zawsze razem z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg oraz z jedzeniem. Lek Darunavir Synoptis nie daje pożądanego efektu terapeutycznego, gdy podawany jest bez kobicystatu lub rytonawiru i bez jedzenia. Należy zjeść posiłek lub przekąsić coś do 30 minut przed przyjęciem leku Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru. Rodzaj pokarmu nie ma tutaj znaczenia. Nawet w przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Synoptis z kobicystatem lub rytonawirem bez porozumienia z lekarzem.
Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwwirusowe (lekarz prowadzący to ustali) Dawka wynosi: - 800 mg leku Darunavir Synoptis (2 tabletki leku po 400 mg lub 1 tabletka 800 mg) jednocześnie ze 150 mg kobicystatu lub 100 mg rytonawiru raz na dobę. LUB - 600 mg darunaviru jednocześnie ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Zalecenia dla osób dorosłych - Przyjmować dwie tabletki po 400 mg o tej samej porze, raz na dobę (codziennie). - Przyjmować lek Darunavir Synoptis zawsze jednocześnie ze 150 mg kobicystatu lub 100 mg rytonawiru. - Przyjmować lek Darunavir Synoptis z pokarmem. - Tabletki połykać popijając wodą lub mlekiem. - Przyjmować inne leki przeciwko wirusowi HIV w skojarzeniu z lekiem Darunavir Synoptis i kobicystatem lub rytonawirem zgodnie z zaleceniami lekarza. - Dostępny jest także darunawir w postaci zawiesiny doustnej przeznaczony do stosowania u dzieci, który w pewnych przypadkach może być również stosowany u osób dorosłych.
Odkręcanie zakrętki zabezpieczającej przed dostępem dzieci
Plastikowa butelka jest wyposażona w zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Należy ją odkręcać w następujący sposób: - pzycisnąć plastikową zakrętkę obracając ją równocześnie w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara; - zdjąć odkręconą zakrętkę.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Synoptis Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Pominięcie zastosowania leku Darunavir Synoptis Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone w ciągu 12 godzin, należy niezwłocznie przyjąć zapomniane tabletki. Każdej dawce powinien towarzyszyć kobicystat lub rytonawir i posiłek. Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone po 12 godzinach, należy opuścić zapomnianą dawkę i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej godzinie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Nie przerywać stosowania leku Darunavir Synoptis bez porozumienia z lekarzem Leki przeciw HIV mogą poprawiać samopoczucie. Nnawet w przypadku wystąpienia poprawy nie należy przerywać przyjmowania leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy powiadomić lekarza.
Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz zleci badanie krwi przed rozpoczęciem podawania leku.. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (barwy herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból, bolesność lub ból i dyskomfort w okolicy poniżej żeber po prawej stronie. Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd. Wysypka ma przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również objawem rzadko występującego ciężkiego stanu. Dlatego należy skontaktować się z lekarzem w przypadku pojawienia się wysypki. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję o przerwaniu stosowania leku Darunavir Synoptis.
Innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10) - biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10) - wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia; - bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp, utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100) - ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca; - zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci, zaburzenia równowagi; - trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła; - stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie; - niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite oddawanie moczu, czasami w nocy; - pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w paznokciach; - bóle mięśni, skurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza; - spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi; - nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; - zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych; - gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby, drażliwość, dolegliwości bólowe; - objawy infekcji, opryszczka; - zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn; - zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000) - zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy wątrobowe, nerkowe lub płucne]; - atak serca, wolny rytm serca, palpitacje; - zaburzenia widzenia; - dreszcze, złe samopoczucie; - uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy; - omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku; - ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony; - katar; - chorobowe zmiany skórne, sucha skóra; - sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez; - zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co Darunavir Synoptis obejmują: - bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Darunavir Synoptis

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po „Termin ważności (EXP)” oraz na butelce po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania leku Darunavir Synoptis.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Jak przechowywać lek Darunavir Synoptis

Co zawiera lek Darunavir Synoptis - Substancją czynną leku jest darunawir. Każda tabletka powlekana Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).
Każda tabletka powlekana Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).
- Pozostałe składniki to: Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane ‒ microcelac 100 o składzie: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna ‒ powidon K30 ‒ krospowidon ‒ krzemionka koloidalna bezwodna ‒ magnezu stearynian Otoczka Coating (Orange-2): alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk, żółcień pomarańczowa FCF (E 110)
Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane ‒ microcelac 100 o składzie: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna ‒ powidon K30 ‒ krospowidon ‒ krzemionka koloidalna bezwodna ‒ magnezu stearynian Otoczka Coating (Red): alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, żelaza tlenek czerwony (E 172), talk, tytanu dwutlenek (E 171)
Jak wygląda lek Darunavir Synoptis i co zawiera opakowanie Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.
Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem.
Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 60 tabletek
Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 30 tabletek

Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca:
Podmiot odpowiedzialny Synoptis Pharma Sp. z o.o. ul. Krakowiaków 65 02-255 Warszawa
Wytwórca: Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Grecja
Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes Rodopi Prefecture, Block No 5 Grecja
Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000 Malta
Hormosan Pharma GmbH Hanauer Landstraße 139-143 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Dania DAVARINO Niemcy Darunavir Hormosan 75 mg/150 mg/300 mg/400 mg/600 mg/800 mg
Hiszpania Darunavir Kern Pharma 400/800 mg comprimidos recubiertos con película EFG Wielka Brytania Darunavir 600mg/800mg film–coated tablets Polska Darunavir Synoptis Grecja DAVARINO Cypr DAVARINO Rumunia Darunavir Flomi 400 mg/600 mg/800 mg comprimate filmate Austria Darunavir Accord 75mg/150mg/400mg/600mg/800mg Filmtabletten Czechy Darunavir Accord Słowenia Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg filmsko obložene tablete Holandia Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg filmomhulde tabletten Norwegia Darunavir Accord 600mg/800mg Tablett,filmdrasjert Włochy Darunavir Accord 600mg/800mg compresse rivestite con film Irlandia Malta Darunavir Accord 600mg/800mg Film–coated tablets Darunavir Accord 600mg Film–coated tablets Bułgaria Darunavir Accord 800mg Филмирани таблетки Chorwacja Darunavir Accord 800mg filmom obložene tablete

Finlandia Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg kalvopäällysteiset tabletit Szwecja Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg filmdragerade tabletter Portugalia Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg Comprimidos revestidos por película Francja Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg comprimé pelliculé

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04/2020

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520).
Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).
Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2).
Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które:

 wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).  wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.
Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).
Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży.
Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek.
Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.
Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową Zalecane są następujące schematy dawkowania:
 U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.  U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Zalecane schematy dawkowania są następujące:  U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.  U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów.
Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru.


Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).
Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml.
Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem.
Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).
Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: - Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). - Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: - Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).


Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą np.: - alfuzosyna; - amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna,; - astemizol, terfenadyna; - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); - pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); - elbaswir/grazoprewir; - cyzapryd; - dapoksetyna; - domperidone; - naloksegol; - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; - symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); - dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Darunavir 400 mg, 800 mg należy doustnie zawsze stosować z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α

1.

Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α (patrz punkt 4.5).
Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /L (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).


Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat życia lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).
Ciąża W czasie ciąży darunawir z rytonawirem nalezy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min
może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.
Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii darunawiremw skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.

Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).
Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu dyzoproksylu tenofowiru i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran dyzoproksylu tenofowiru bez kobicystatu.
Pacjenci z hemofilią Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.


Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.
Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem: - Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). - W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem/kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.
Skojarzenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym C min
darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z produktem darunawirem, należy zastosować schemat Darunavir Synoptis/ rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunawir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).


Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować wystąpienie reakcji alergicznej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg tabletki powlekane zawierają glikol propylenowy (E1520). Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 800 mg zawierają 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru /kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).
Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których

klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).
Po podaniu rytonawiru, łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).
W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.
Tabela interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli # ) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.


Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80- 125%. W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir” (ND – nie badano).
Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C 24h
↓38% dolutegrawir C max
↓ 11% darunawir ↔* * Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Skojarzone podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki. Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Darunawir z małą dawką rytonawiru w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki. NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna C min
dydanozyna C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min
darunawir C max
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i dydanozyną wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub przyjmowanego podczas posiłku. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 245 mg jeden raz na dobę ‡
tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir C min
↑ 37% tenofowir C max
↑ 24% # darunawir AUC ↑ 21% # darunawir C min
↑ 24% # darunawir C max
↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR-1 do kanalików nerkowych) Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się łącznie z tenofowirem dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, lub u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki. Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid

Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie podlegają wydalaniu drogą nerek, oraz abakawir, w którego metabolizmie nie Darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.

bierze udziału CYP450, nie oczekuje się interakcji pomiędzy darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI. NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz C min
efawirenz C max
#darunawir AUC ↓ 13% #darunawir C min
# darunawir C max
(↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek indukowania CYP3A) Może być wskazane kliniczne monitorowanie toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, związanego ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym C min
darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w
darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Etrawiryna etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna C min
etrawiryna C max
darunawir AUC ↑ 15% darunawir C min
darunawir C max
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.
Newirapina newirapina AUC ↑ 27% newirapina C min
↑ 47% newirapina C max
↑ 18% # stężenia darunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A) Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki. Rylpiwiryna rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna C min
rylpiwiryna C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min
darunawir C max ↔
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki. Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru) †
Atazanawir atazanawir AUC ↔ atazanawir C min
↑ 52% atazanawir C max
↓ 11% # darunawir AUC ↔ # darunawir C min
↔ # darunawir C max ↔ Atazanawir: porównanie atazanawir/rytonawir 300/100 mg raz na dobę z atazanawirem 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.

Indynawir indynawir AUC ↑ 23% indynawir C min
↑ 125% indynawir C max
↔ # darunawir AUC ↑ 24% # darunawir C min
↑ 44% # darunawir C max
↑ 11% Indynawir: porównanie indynawir/rytonawir 800/100 mg dwa razy na dobę z indynawir/darunawir/rytonawir 800/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawir/rytonawir.
Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę. Sakwinawir darunawir AUC ↓ 26% # darunawir C min
↓ 42% # darunawir C max
↓ 17% # sakwinawir AUC ↓ 6% # sakwinawir C min
↓ 18% # sakwinawir C max
↓ 6% Sakwinawir: porównanie sakwinawir/rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę z sakwinawir/darunawir/rytonawir 1000/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawir/rytonawir 400/100 mg w skojarzeniu z sakwinawirem Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem. Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę

Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg dwa razy na dobę lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir C min
↑ 23% lopinawir C max
↓ 2% darunawir AUC ↓ 38% ‡ darunawir C min
↓ 51% ‡ darunawir C max ↓ 21% ‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir C min
↑ 13% lopinawir C max
↑ 11% darunawir AUC ↓ 41% darunawir C min
↓ 55% darunawir C max
↓ 21% ‡ w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek Na skutek spadku ekspozycji na darunawir o 40% (AUC), ustalenie odpowiedniej dawki dla tego skojarzenia było niemożliwe. Dlatego skojarzenie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i produktami złożonymi zawierającymi lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok marawirok AUC ↑ 305% marawirok C min
marawirok C max
stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami. Dawka marawiroku powinna wynosić podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. ANTAGONIŚCI RECEPTORA á1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu (hamowanie CYP3A). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).


LEKI /ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A, i dlatego może być hamowany przez darunawir stosowany z rytonawirem w małej dawce. Jednoczesne stosowanie z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6. Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce.
Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu,, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i darunawiru stosowanym z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna C min
ND digoksyna C max
↑ 29% (↑digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P) Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku pacjentów stosujących terapię darunawir/rytonawir. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.
ANTYBIOTYKI Klarytromycyna klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna C min
↑ 174% klarytromycyna C max
↑ 26% # darunawir AUC ↓ 13% # darunawir C min
↑ 1% # darunawir C max
↓ 17% Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w skojarzeniu małą dawką rytonawiru. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Edoksaban
Rywaroksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P). Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwzakrzepowych. Dabigatran Tikagrelor



Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może wpływać na stężenie warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Fenytoina Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina będą zmniejszać stężenie darunawiru. (indukcja enzymów CYP450) Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami. Karbamazepina karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina C min
karbamazepina C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min
darunawir C max ↔ Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru i rytonawiru. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% przy skojarzonym stosowaniu z darunawirem/rytonawirem. Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A). Zaleca się obserwację kliniczną, podczas skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i klonazepamem. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna

Sertralina

Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna C min
paroksetyna C max
#darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max
sertralina AUC ↓ 49% sertralina C min
sertralina C max
#darunawir AUC ↔ #darunawir C min
# darunawir C max

Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A). Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto, pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie darunawirem z rytonawirem w małej dawce należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE Metformina Nie badano. Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że darunawir wzmocniony kobicystatem będzie zwiększać stężenia metforminy w osoczu (hamowanie MATE 1). Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów przyjmujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem.


LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperidon Nie badano. Jednoczesne podawanie domperidonu ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol
Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (indukcja enzymów CYP450 przez rytonawir). Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru, chyba, że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Ketokonazol ketokonazol AUC ↑ 212% ketokonazol C min
↑ 868% ketokonazol C max
↑ 111% # darunawir AUC ↑ 42% # darunawir C min
↑ 73% # darunawir C max
↑ 21% Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka ketokonazolu nie powinna przekraczać Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol

Klotrymazol Nie badano. Darunawir z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol lub flukonazol może zwiększać stężenie darunawiru (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp). Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego układowo i Darunawiru z rytonawirem w małych dawkach może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest stosowanie skojarzone, dobowa dawka itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg. LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp) Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/ Lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i artemeter AUC ↓ 16% artemeter C min
artemeter C max
dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina C min
dihydroartemizynina C max
lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna C min
lumefantryna C max
darunawir AUC ↔ darunawir C min
darunawir C max ↔
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i artemeteru/lumefantryny nie wymaga dostosowania dawki; jednakże, z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna
Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia innych inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość reakcji ze strony wątroby w przypadku ryfampicyny. Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i ryfapentyny. Skojarzone podawanie ryfampicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna dobę ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna C ** ↑ ND min
ryfabutyna C ** ↔ max darunawir AUC ↑ 53% darunawir C min
darunawir C max
** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O-deacetyl- metabolit)
Badanie interakcji wykazało porównywalną dzienną ekspozycję ogólnoustrojową na ryfabutynę podczas leczenia samą ryfabutyną raz co drugą dobę w skojarzeniu z darunawirem/ rytonawirem (600 mg/100 mg dwa razy na dobę), przy niemal 10-krotnie zwiększonej ekspozycji dziennej na aktywny metabolit 25-O-deacetyloryfabutynę. Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy C max
Brak jest danych odnośnie porównania z dawką referencyjną 150 mg jeden raz na dobę.
(Ryfabutyna jest induktorem i substratem CYP3A4.) Wzrost ogólnej ekspozycji na działanie darunawiru obserwowano przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru ze 100 mg rytonawiru wraz z ryfabutyną (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących to skojarzenie. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z rytonawirem. Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna

Ewerolimus Irinotekan Nie badano. Oczekuje się, że darunawir z małymi dawkami rytonawiru będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irinotekanu i

darunawiru z małą dawką rytonawiru. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna

Lurazydon Pimozyd Sertindol
Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków beta-adrenolitycznych w osoczu (hamowanie CYP2D6). Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z lekami beta-adrenolitycznymi i zaleca się rozważyć mniejsze ich dawki. ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie badano. Oczekuje się, że darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów wapnia w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6).
Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru.

KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy.
Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii.

Deksametazon (ogólnie) Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu (indukcja CYP3A). Przy skojarzonym stosowaniu deksametazonu ogólnie z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach. LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Darunavir z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Boceprewir boceprewir AUC ↓ 32% boceprewir C min
boceprewir C max
darunawir AUC ↓ 44% darunawir C min
darunawir C max
Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z boceprewirem. Glekaprewir/pibrentaswir Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem. Symeprewir symeprewir AUC ↑ 159% symeprewir C min
symeprewir C max
darunawir AUC ↑ 18% darunawir C min
darunawir C max

Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem/rytonawirem, w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i symeprewirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu (indukcja CYP450). Nie wolno przyjmować darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny

podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach (hamowanie CYP3A). w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie- prążkowanych. Z tego powodu, kojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna C min
↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna C max
↑ ≈2 krotnie # darunawir/rytonawir
atorwastatyna AUC ↑ 290% Ω atorwastatyna C max ↑ 319% Ω atorwastatyna C min ND Ω Ω z darunawirem z kobicystatem Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Prawastatyna prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna C min
prawastatyna C max
¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Rozuwastatyna rozuwastyna AUC ↑ 48% ║ rozuwastyna C max
↑ 144% ║
" na podstawie opublikowanych danych z darunawirem i rytonawirem
rozuwastyna AUC ↑ 93% §
rozuwastyna Cmax ↑ 277% §
rozuwastyna Cmin ND §
§
mg Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 2
Ranitydyna # darunawir AUC ↔ # darunawir C min
↔ # darunawir C max
↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus

Ewerolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru (hamowanie CYP3A). Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie.

Nie zaleca się skojarzonego

podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru I ewerolimusu. AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo- naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg jeden raz na dobę R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon C min
R(-) metadon C max
Skojarzone podawanie darunawiru/rytonawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Buprenorfina/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jeden raz na dobę buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C min
buprenorfina C max
norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C min
norbuprenorfina C max
nalokson AUC ↔ nalokson C min
nalokson C max
Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem/rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę)
Etynyloestradiol Noretyndron Nie badano z darunawirem i rytonawirem.

etynyloestradiol AUC ↓ 44% β
etynyloestradiol C min
β
etynyloestradiol C max
β
noretyndron AUC ↓ 14% β
noretyndron C min
β
noretyndron C max
β β
Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.

Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentki stosujące hormonalną

terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. ANTAGONIŚCI OPIOIDÓW Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil
W badaniu dotyczącym interakcji # , zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na Tętnicze nadciśnienie płucne Syldenafil Tadalafil Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol # darunawir AUC ↔ # darunawir C min ↔ # darunawir C max
↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie z darunawirem/rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki.

Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem

Midazolam (doustnie) Triazolam

Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.

Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.
Stosowanie darunawiru z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LECZENIE PRZEDWCZESNEGO WYTRYSKU Dapoksetyna Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawir z dapoksetyną jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Należy stosować ostrożnie. Należy monitorować reakcje nieporządane dla fezoterodyny lub solifenacyny, zmniejszenie dawki może być konieczne. #
Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Darunavir Synoptis z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. # Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.
Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w

trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunavir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.
W trakcie badania klinicznego fazy 3 GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru/kobicystatu (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty. Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często
rzadko małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie), zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zaburzenia psychiczne często bezsenność niezbyt często depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy, rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej Zaburzenia oka niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka rzadko zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy Zaburzenia serca niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje Zaburzenia naczyniowe niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła rzadko wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka często wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów

niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej rzadko zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach rzadko

nieznana zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata
martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często niezbyt często astenia, zmęczenie
gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

Działania niepożądane stwierdzone dorosłych stosujących darunawir/kobicystat
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego często
niezbyt często nadwrażliwość (na lek)
zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne często nietypowe sny Zaburzenia układu nerwowego bardzo często ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często często

niezbyt często biegunka, nudności
wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych
Ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często niezbyt często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często

często rzadko
nieznana wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)
obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka
reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*, zespół Stevens-Johnson’a*
martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często
niezbyt często ból mięśni
martwica kości* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często
niezbyt często zmęczenie
astenia Badania diagnostyczne często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

* Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru/kobicystatu lecz stwierdzono podczas leczenia darunawirem/rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem/kobicystatem.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2 % pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.
W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi;  21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi;  12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. (patrz punkt 5.1).
Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.
Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(K D = 4,5 x 10 -12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50
w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50
w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM.
Wartości EC 50
plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM.
Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.
Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii.
Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC 50
darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do
Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.
Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

a zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/mL) b listy IAS-USA
Stwierdzono małą częstość rozwoju opornego wirusa HIV-1 u pacjentów nie stosujących wcześniej terapii ART leczonych po raz pierwszy darunawirem/kobicystatem raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART bez mutacji RAM i otrzymywali darunawir/kobicystat w skojarzeniu z innymi lekami ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji i oporności na inhibitory proteazy HIV jako niepowodzenia wirologiczne w punkcie końcowym badania GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Tydzień 48.
Wcześniej nieleczeni Wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę raz na dobę N=295 N=18 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym a i dane genotypów rozwijających mutacje b w punkcie końcowym badania, n/N Pierwotne (główne) 0/8 1/7 mutacje PI Mutacje RAM dla PI 2/8 1/7 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym a i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania c , n/N inhibitory proteazy darunawir
0/8
0/7
ARTEMIS Tydzień 192. ODIN Tydzień 48. TITAN Tydzień 48.
/rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=343 Darunawir /rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=294 Darunawir /rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę N=296 Darunawir /rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę N=298 Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznych a , n (%) Nawroty Nieosiągnięta supresja







Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe genotypy, rozwijające się mutacje b w punkcie końcowym badania, n/N Pierwotne (główne) 0/43 1/60 0/42 6/28 mutacje PI Mutacje RAM dla PI 4/43 7/60 4/42 10/28 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia, n/N PI

atazanawir 0/39 2/56 0/40 0/22

lopinawir 0/39 1/58 0/40 0/23



a Niepowodzenia wirologiczne zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: potwierdzone zmniejszenie miana HIV-1 RNA <1 log z punktu wyjścia i ≥50 kopii/mL w Tygodniu 8; nawrót: HIV-1 RNA <50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie >1 log HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥400 kopii/ml na ostatniej wizycie
b listy IAS-USA c W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp
Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.
Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wśród wirologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.
Wyniki badań klinicznych
Wszystkie badania kliniczne darunawiru przeprowadzono w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru. Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniu fazy I u zdrowych osób, które otrzymywały darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne przy wzmocnieniu kobicystatem jak i rytonawirem. Informacje dotyczące kobicystatu patrz ChPL kobicystatu.
Pacjenci dorośli
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy III oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza schematem podstawowym zawierającym
Pacjenci z zakażeniem HIV-1 zakwalifikowani do tego badania podczas skriningu mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/mL. W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216- 130:

GS-US-216-130

Wyniki w Tygodniu 48 Wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę + OBR N = 295 Wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę + OBR N = 18 Wszyscy badani darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę + OBR N = 313 HIV-1 RNA < 50 kopi/mL a
amprenawir 0/8 0/7 atazanawir 0/8 0/7 indynawir 0/8 0/7 lopinawir 0/8 0/7 sakwinawir 0/8 0/7 typranawir 0/8 0/7


a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF)
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z pacjentów zakażonych HIV-1, uprzednio nieleczonych, porównującego darunawir w skojarzeniu z rytonawirem 800/100 mg raz na dobę ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). Oba ramiona stosowały ustalony podstawowy schemat składający się z fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.
Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48 i 96 tygodni badania ARTEMIS:
ARTEMIS
Tydzień 48. a
b
Wyniki Darunawir/ Synoptis/ Lopinawir/ Różnica Darunawir/ Synoptis/ Lopinawir/ Różnica

N=343 N=346 przedział N=343 N=346 przedział

różnicy)
różnicy) HIV-1 RNA
< 50 kopii /ml c

Wszyscy pacjenci 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2) d
79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7) d
Z wyjściowym HIV-RNA 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9) d
80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0) d
< 100,000 Z wyjściowym HIV-RNA 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1) d
76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3) d
≥ 100,000
Z wyjściową liczbą 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2) d
78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3.5; 24.2) d
komórek CD4+< 200 Z wyjściową liczbą 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2) d
79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2) d
komórek CD4+≥ 200 średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktu wyjścia (log kopii/mL) -3,01 -2,39 -2,97 średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia b
+174 +102 +170


a Dane z analizy z tygodnia 48 b Dane z analizy z tygodnia 96 c Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0.
Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT (Intent-To-Treat) oraz OP (On Protocol) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS. Wyniki te utrzymywały się do
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.
ODIN Wyniki Darunawir /rytonawir 800/100 mg raz na dobę + OBR n=294 Darunawir /rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR n=296 Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/mL a
Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/ml) < 100,000 ≥ 100,000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 10 6 /l) ≥ 100 < 100 Z kladem HIV-1 typu B typu AE typu C inne c
72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5) b

77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9) 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3) 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6) 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7) 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 10 6 /L) e
d (-25; 16) mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu do początku badania (x 10 6 /L) e



a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF)
Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.
Nie należy stosować terapii darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z jedną lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/mL, czy liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 10 6 /L (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.
Dzieci i młodzież Młodzież od 12 do < 18 roku życia i masie ciała co najmniej 40 kg, która nie była poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie DIONE jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, które nie były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Otrzymywali oni schemat darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirusologiczną określano jako zmniejszenie wiremii HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log 10
w porównaniu do wartości wyjściowych.
DIONE Wyniki w tygodniu 48. Darunawir/rytonawir N=12 HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a
zmiana procentowa CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych b
zmniejszenie wiremii ≥ 1,0 log w porównaniu do wartości wyjściowych 100% a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0.
Z dodatkowymi wynikami badań klinicznych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej można zapoznać się w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunavir
Ciąża i połóg Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu.
Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych kobicystatu patrz ChPL kobicystatu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.
Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.
Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 .
Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie utleniania. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.
Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem.
Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz.

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących produkt Darunavir Synoptis/rytonawir w dawce 600/100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /L (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.
Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir

(16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.
Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 mL/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa C wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child- Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.
Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=12) a
Trzeci trymestr ciąży (n=12) Połóg (6-12 tygodni) (n=12) C max , ng/mL 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364 AUC 12h , ng.h/mL 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,89055,300 ± 26,34027,020 C min , ng/mL b
1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2711 ± 2268 a n=11 dla AUC 12h

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=17) Trzeci trymestr ciąży (n=15) Połóg (6-12 tygodni) (n=16) C max , ng/mL 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 12h
i C min
dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 12h
i C min
dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 19%, 17% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.
U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 2h
i C min
dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h
i C min dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg podawanych raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystatem w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu. Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia Cmin były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).

Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=7) Trzeci trymestr ciąży (n=6) Połóg (6-12 tygodni) (n=6) C max , ng/ml
AUC 24h , ng.h/ml
C min , ng/ml

Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów.
W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.
Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności AUC 24h , ng.h/mL 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 C min , ng/mL a
1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141


enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5- krotny) dawek zalecanych u ludzi. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a mg/kg.
Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.
Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u

myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).
Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Microcelac 100 o składzie:  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Krospowidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Orange-2) o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110)
Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Otoczka Coating (Red) o składzie: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające butelkę z HDPE z zakrętką z PP, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci oraz uszczelnieniem.
Wielkości opakowań: Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jedna butelka zawierająca 60 tabletek.

Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Jedna lub trzy butelki zawierające 30 tabletek.
Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Synoptis Pharma Sp. z o.o. ul. Krakowiaków 65 02-255 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Darunavir Synoptis, 400 mg Pozwolenie nr 25357 Darunavir Synoptis, 800 mg Pozwolenie nr 25359

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2019.05.19

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2019.08.28