Agnis
Vildagliptinum
Tabletki 50 mg | Vildagliptinum 50 mg
Belupo lijekovi i kozmetika d.d., Chorwacja
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
AGNIS, 50 mg, tabletki
(Vildagliptinum)
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
AGNIS jest lekiem stosowanym w leczeniu dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, którym do opanowania choroby nie wystarcza stosowanie diety i wykonywanie ćwiczeń fizycznych. Lek ten pomaga utrzymać właściwe stężenie cukru we krwi. Lekarz prowadzący może przepisać lek AGNIS do stosowania jako jedyny lek przeciwcukrzycowy lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, które pacjent wcześniej przyjmował, jeśli nie były one wystarczająco skuteczne w utrzymywaniu właściwego stężenia cukru we krwi.
Cukrzyca typu 2 jest chorobą, w której organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny, bądź insulina wytwarzana przez organizm nie działa tak jak powinna. Cukrzyca może rozwinąć się również wtedy, gdy organizm wytwarza zbyt dużą ilość glukagonu.
Insulina jest substancją, która pomaga zmniejszyć stężenie cukru we krwi, zwłaszcza po posiłku. Glukagon jest substancją pobudzającą wytwarzanie cukru w wątrobie i zwiększa stężenie cukru we krwi. Obie te substancje wytwarzane są w trzustce.
W jaki sposób działa lek AGNIS Działanie tego leku polega na pobudzaniu trzustki do wytwarzania insuliny i zmniejszania wytwarzania glukagonu. Dlatego pomaga on utrzymać właściwe stężenie cukru we krwi. Wykazano, że lek zmniejsza stężenie cukru we krwi, co może pomóc w zapobieganiu powikłaniom w przebiegu cukrzycy. Mimo rozpoczęcia leczenia farmakologicznego cukrzycy, ważne jest, by pacjent nadal przestrzegał odpowiedniej diety i (lub) wykonywał zalecane ćwiczenia fizyczne.
Kiedy nie stosować leku AGNIS: - jeśli pacjent ma uczulenie na wildagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli pacjent uważa, że może być uczulony na wildagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku AGNIS, nie powinien zażywać tego leku, natomiast powinien powiedzieć o tym lekarzowi.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku AGNIS należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent ma cukrzycę typu 1 (tzn. jeśli organizm pacjenta nie wytwarza insuliny) lub jeśli u pacjenta występuje stan zwany cukrzycową kwasicą ketonową, - jeśli pacjent przyjmuje lek przeciwcukrzycowy zwany sulfonylomocznikiem [lekarz może chcieć zmniejszyć dawkę sulfonylomocznika stosowanego razem z lekiem AGNIS, aby uniknąć małego stężenia glukozy we krwi (hipoglikemia)], - jeśli pacjent ma umiarkowaną lub ciężką chorobę nerek (należy zastosować mniejszą dawkę leku AGNIS), - jeśli pacjent poddawany jest dializie, - jeśli pacjent ma chorą wątrobę, - jeśli pacjent ma niewydolność serca, - jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby trzustki.
Jeśli pacjent stosował wcześniej wildagliptynę, ale z powodu choroby wątroby musiał przestać ją przyjmować, nie powinien stosować tego leku.
Zmiany chorobowe na skórze są częstym powikłaniem cukrzycy. Pacjent powinien stosować się do zaleceń lekarza prowadzącego lub pielęgniarki odnośnie pielęgnacji skóry i stóp. W czasie przyjmowania leku AGNIS, pacjent powinien zwracać szczególną uwagę na powstawanie nowych pęcherzy lub owrzodzeń. W przypadku ich wystąpienia, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku AGNIS oraz w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku leczenia, a następnie okresowo, należy wykonać badania czynności wątroby. Dzięki temu objawy zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być wykryte tak szybko, jak tylko jest to możliwe.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku AGNIS u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.
Lek AGNIS a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Lekarz może zmienić dawkę leku AGNIS w przypadku przyjmowania przez pacjenta innych leków, takich jak: - tiazydy lub inne leki moczopędne (zwane również lekami odwadniającymi), - kortykosteroidy (zwykle stosowane w leczeniu stanów zapalnych), - leki stosowane w leczeniu tarczycy, - niektóre leki wpływające na układ nerwowy.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować leku AGNIS w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy przenika on do mleka kobiecego. Nie należy stosować leku AGNIS w przypadku karmienia piersią lub planowania karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy podczas stosowania leku AGNIS, nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.
Lek AGNIS zawiera laktozę AGNIS zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek AGNIS zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jaką dawkę leku przyjmować i kiedy Dawka leku różni się w zależności od stanu pacjenta. Lekarz ustali dokładnie ile tabletek leku należy przyjąć. Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg.
Zazwyczaj stosowana dawka to: - 50 mg na dobę przyjmowane jako jedna dawka rano, w przypadku stosowania leku AGNIS z lekiem zwanym sulfonylomocznikiem;
- 100 mg na dobę, przyjmowane w dawkach po 50 mg rano i 50 mg wieczorem, w przypadku stosowania leku AGNIS jako jedynego leku, albo z lekiem zwanym metforminą lub glitazonem, czy też razem z metforminą i sulfonylomocznikiem lub insuliną;
- 50 mg na dobę przyjmowana rano, jeśli u pacjenta występuje umiarkowana lub ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent poddawany jest dializie.
Jak przyjmować lek AGNIS - Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
Jak długo stosować AGNIS - Lek ten należy przyjmować codziennie, tak długo, jak to zalecił lekarz. Lekarz może zdecydować o długotrwałym leczeniu. - Lekarz będzie regularnie kontrolował stan zdrowia pacjenta, sprawdzając, czy leczenie daje zamierzony wynik.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku AGNIS W razie zażycia zbyt wielu tabletek, należy natychmiast porozmawiać o tym z lekarzem. Pacjent może wymagać opieki medycznej. Jeśli zajdzie konieczność zgłoszenia się do gabinetu lekarskiego lub do szpitala, należy zabrać ze sobą opakowanie leku.
Pominięcie zastosowania leku AGNIS Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę tego leku, należy zrobić to tak szybko, jak tylko sobie o tym przypomni. Następnie należy przyjąć kolejną dawkę leku o zwykłej porze. Jeśli jednak zbliża się pora zażycia kolejnej dawki, należy pominąć dawkę, która nie została przyjęta. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
Przerwanie stosowania leku AGNIS Nie należy przerywać stosowania leku, jeśli nie zaleci tego lekarz. W razie pytań jak długo stosować ten lek, należy zwrócić się do lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre działania niepożądane wymagają natychmiastowej opieki medycznej: W razie wystąpienia następujących działań niepożądanych, należy natychmiast przerwać stosowanie leku AGNIS i zwrócić się do lekarza: - obrzęk naczynioruchowy (rzadko: może wystąpić maksymalnie u 1 na 1000 pacjentów): do objawów należą: obrzęk twarzy, języka lub gardła, trudności w połykaniu, trudności w oddychaniu, nagłe wystąpienie wysypki lub pokrzywki. Mogą one wskazywać na reakcję zwaną obrzękiem naczynioruchowym; - choroba wątroby (zapalenie wątroby) (rzadko). Do objawów należą: zażółcenie skóry i białek oczu, nudności, utrata apetytu lub ciemno zabarwiony mocz. Mogą one wskazywać na chorobę wątroby (zapalenie wątroby); - zapalenie trzustki (częstość nieznana): Objawy obejmują silny i uporczywy ból brzucha (okolice żołądka), który może promieniować do pleców, a także nudności i wymioty.
Inne działania niepożądane U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS i metforminy wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów): drżenie, ból głowy, zawroty głowy, nudności, niskie stężenie glukozy we krwi; - niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów): zmęczenie.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS i sulfonylomocznika wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: drżenie, ból głowy, zawroty głowy, osłabienie, niskie stężenie glukozy we krwi; - niezbyt często: zaparcie; - bardzo rzadko (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 pacjentów): ból gardła, katar.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS i glitazonu wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: zwiększenie masy ciała, opuchnięte ręce, kostki lub stopy (obrzęk); - niezbyt często: ból głowy, osłabienie, niskie stężenie glukozy we krwi.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS w monoterapii wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: zawroty głowy, - niezbyt często: ból głowy, zaparcie, opuchnięte ręce, kostki lub stopy (obrzęk), ból stawów, niskie stężenie glukozy we krwi; - bardzo rzadko: ból gardła, katar, gorączka.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS, metforminy oraz sulfonylomocznika wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: zawroty głowy, drżenie, osłabienie, małe stężenie glukozy we krwi, nadmierne pocenie się.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS oraz insuliny (z metforminą lub bez niej) wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: ból głowy, dreszcze, nudności (mdłości), małe stężenie glukozy we krwi, zgaga; - niezbyt często: biegunka, wzdęcia. Po wprowadzeniu leku zawierającego 50 mg wildagliptyny do obrotu, zgłaszano również występowanie następujących działań niepożądanych: - częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): swędząca wysypka, zapalenie trzustki, miejscowe łuszczenie skóry lub powstawanie pęcherzy, ból mięśni.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301,Faks: + 48 22 49 21 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie stosować tego leku, jeśli opakowanie jest uszkodzone lub posiada oznaki naruszenia.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek AGNIS - Substancją czynną leku jest wildagliptyna.
Pozostałe składniki to: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) i magnezu stearynian.
Jak wygląda lek AGNIS i co zawiera opakowanie AGNIS, 50 mg to białe lub prawie białe tabletki ze ściętymi krawędziami, o średnicy 8 mm, okrągłe, niepowlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "50" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 28, 30, 56, 60 lub 180 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Belupo lijekovi i kozmetika d.d. Ulica Danica 5 Chorwacja
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Chorwacja AGNIS 50 mg tablets Czechy AGNIS Polska AGNIS Słowacja AGNIS 50 mg tablety Słowenia AGNIS 50 mg tablete
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04/2022
AGNIS, 50 mg, tabletki
(Vildagliptinum)
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek AGNIS i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku AGNIS
3. Jak stosować lek AGNIS
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek AGNIS
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek AGNIS i w jakim celu się go stosuje
Substancją czynną leku AGNIS jest wildagliptyna, która należy do grupy leków zwanych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.AGNIS jest lekiem stosowanym w leczeniu dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, którym do opanowania choroby nie wystarcza stosowanie diety i wykonywanie ćwiczeń fizycznych. Lek ten pomaga utrzymać właściwe stężenie cukru we krwi. Lekarz prowadzący może przepisać lek AGNIS do stosowania jako jedyny lek przeciwcukrzycowy lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, które pacjent wcześniej przyjmował, jeśli nie były one wystarczająco skuteczne w utrzymywaniu właściwego stężenia cukru we krwi.
Cukrzyca typu 2 jest chorobą, w której organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny, bądź insulina wytwarzana przez organizm nie działa tak jak powinna. Cukrzyca może rozwinąć się również wtedy, gdy organizm wytwarza zbyt dużą ilość glukagonu.
Insulina jest substancją, która pomaga zmniejszyć stężenie cukru we krwi, zwłaszcza po posiłku. Glukagon jest substancją pobudzającą wytwarzanie cukru w wątrobie i zwiększa stężenie cukru we krwi. Obie te substancje wytwarzane są w trzustce.
W jaki sposób działa lek AGNIS Działanie tego leku polega na pobudzaniu trzustki do wytwarzania insuliny i zmniejszania wytwarzania glukagonu. Dlatego pomaga on utrzymać właściwe stężenie cukru we krwi. Wykazano, że lek zmniejsza stężenie cukru we krwi, co może pomóc w zapobieganiu powikłaniom w przebiegu cukrzycy. Mimo rozpoczęcia leczenia farmakologicznego cukrzycy, ważne jest, by pacjent nadal przestrzegał odpowiedniej diety i (lub) wykonywał zalecane ćwiczenia fizyczne.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku AGNIS
Kiedy nie stosować leku AGNIS: - jeśli pacjent ma uczulenie na wildagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli pacjent uważa, że może być uczulony na wildagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku AGNIS, nie powinien zażywać tego leku, natomiast powinien powiedzieć o tym lekarzowi.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku AGNIS należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent ma cukrzycę typu 1 (tzn. jeśli organizm pacjenta nie wytwarza insuliny) lub jeśli u pacjenta występuje stan zwany cukrzycową kwasicą ketonową, - jeśli pacjent przyjmuje lek przeciwcukrzycowy zwany sulfonylomocznikiem [lekarz może chcieć zmniejszyć dawkę sulfonylomocznika stosowanego razem z lekiem AGNIS, aby uniknąć małego stężenia glukozy we krwi (hipoglikemia)], - jeśli pacjent ma umiarkowaną lub ciężką chorobę nerek (należy zastosować mniejszą dawkę leku AGNIS), - jeśli pacjent poddawany jest dializie, - jeśli pacjent ma chorą wątrobę, - jeśli pacjent ma niewydolność serca, - jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby trzustki.
Jeśli pacjent stosował wcześniej wildagliptynę, ale z powodu choroby wątroby musiał przestać ją przyjmować, nie powinien stosować tego leku.
Zmiany chorobowe na skórze są częstym powikłaniem cukrzycy. Pacjent powinien stosować się do zaleceń lekarza prowadzącego lub pielęgniarki odnośnie pielęgnacji skóry i stóp. W czasie przyjmowania leku AGNIS, pacjent powinien zwracać szczególną uwagę na powstawanie nowych pęcherzy lub owrzodzeń. W przypadku ich wystąpienia, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku AGNIS oraz w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku leczenia, a następnie okresowo, należy wykonać badania czynności wątroby. Dzięki temu objawy zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być wykryte tak szybko, jak tylko jest to możliwe.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku AGNIS u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.
Lek AGNIS a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Lekarz może zmienić dawkę leku AGNIS w przypadku przyjmowania przez pacjenta innych leków, takich jak: - tiazydy lub inne leki moczopędne (zwane również lekami odwadniającymi), - kortykosteroidy (zwykle stosowane w leczeniu stanów zapalnych), - leki stosowane w leczeniu tarczycy, - niektóre leki wpływające na układ nerwowy.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować leku AGNIS w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy przenika on do mleka kobiecego. Nie należy stosować leku AGNIS w przypadku karmienia piersią lub planowania karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy podczas stosowania leku AGNIS, nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.
Lek AGNIS zawiera laktozę AGNIS zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek AGNIS zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek AGNIS
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jaką dawkę leku przyjmować i kiedy Dawka leku różni się w zależności od stanu pacjenta. Lekarz ustali dokładnie ile tabletek leku należy przyjąć. Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg.
Zazwyczaj stosowana dawka to: - 50 mg na dobę przyjmowane jako jedna dawka rano, w przypadku stosowania leku AGNIS z lekiem zwanym sulfonylomocznikiem;
- 100 mg na dobę, przyjmowane w dawkach po 50 mg rano i 50 mg wieczorem, w przypadku stosowania leku AGNIS jako jedynego leku, albo z lekiem zwanym metforminą lub glitazonem, czy też razem z metforminą i sulfonylomocznikiem lub insuliną;
- 50 mg na dobę przyjmowana rano, jeśli u pacjenta występuje umiarkowana lub ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent poddawany jest dializie.
Jak przyjmować lek AGNIS - Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
Jak długo stosować AGNIS - Lek ten należy przyjmować codziennie, tak długo, jak to zalecił lekarz. Lekarz może zdecydować o długotrwałym leczeniu. - Lekarz będzie regularnie kontrolował stan zdrowia pacjenta, sprawdzając, czy leczenie daje zamierzony wynik.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku AGNIS W razie zażycia zbyt wielu tabletek, należy natychmiast porozmawiać o tym z lekarzem. Pacjent może wymagać opieki medycznej. Jeśli zajdzie konieczność zgłoszenia się do gabinetu lekarskiego lub do szpitala, należy zabrać ze sobą opakowanie leku.
Pominięcie zastosowania leku AGNIS Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę tego leku, należy zrobić to tak szybko, jak tylko sobie o tym przypomni. Następnie należy przyjąć kolejną dawkę leku o zwykłej porze. Jeśli jednak zbliża się pora zażycia kolejnej dawki, należy pominąć dawkę, która nie została przyjęta. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
Przerwanie stosowania leku AGNIS Nie należy przerywać stosowania leku, jeśli nie zaleci tego lekarz. W razie pytań jak długo stosować ten lek, należy zwrócić się do lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre działania niepożądane wymagają natychmiastowej opieki medycznej: W razie wystąpienia następujących działań niepożądanych, należy natychmiast przerwać stosowanie leku AGNIS i zwrócić się do lekarza: - obrzęk naczynioruchowy (rzadko: może wystąpić maksymalnie u 1 na 1000 pacjentów): do objawów należą: obrzęk twarzy, języka lub gardła, trudności w połykaniu, trudności w oddychaniu, nagłe wystąpienie wysypki lub pokrzywki. Mogą one wskazywać na reakcję zwaną obrzękiem naczynioruchowym; - choroba wątroby (zapalenie wątroby) (rzadko). Do objawów należą: zażółcenie skóry i białek oczu, nudności, utrata apetytu lub ciemno zabarwiony mocz. Mogą one wskazywać na chorobę wątroby (zapalenie wątroby); - zapalenie trzustki (częstość nieznana): Objawy obejmują silny i uporczywy ból brzucha (okolice żołądka), który może promieniować do pleców, a także nudności i wymioty.
Inne działania niepożądane U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS i metforminy wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów): drżenie, ból głowy, zawroty głowy, nudności, niskie stężenie glukozy we krwi; - niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów): zmęczenie.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS i sulfonylomocznika wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: drżenie, ból głowy, zawroty głowy, osłabienie, niskie stężenie glukozy we krwi; - niezbyt często: zaparcie; - bardzo rzadko (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 pacjentów): ból gardła, katar.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS i glitazonu wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: zwiększenie masy ciała, opuchnięte ręce, kostki lub stopy (obrzęk); - niezbyt często: ból głowy, osłabienie, niskie stężenie glukozy we krwi.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS w monoterapii wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: zawroty głowy, - niezbyt często: ból głowy, zaparcie, opuchnięte ręce, kostki lub stopy (obrzęk), ból stawów, niskie stężenie glukozy we krwi; - bardzo rzadko: ból gardła, katar, gorączka.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS, metforminy oraz sulfonylomocznika wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: zawroty głowy, drżenie, osłabienie, małe stężenie glukozy we krwi, nadmierne pocenie się.
U niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku AGNIS oraz insuliny (z metforminą lub bez niej) wystąpiły wymienione poniżej działania niepożądane: - często: ból głowy, dreszcze, nudności (mdłości), małe stężenie glukozy we krwi, zgaga; - niezbyt często: biegunka, wzdęcia. Po wprowadzeniu leku zawierającego 50 mg wildagliptyny do obrotu, zgłaszano również występowanie następujących działań niepożądanych: - częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): swędząca wysypka, zapalenie trzustki, miejscowe łuszczenie skóry lub powstawanie pęcherzy, ból mięśni.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301,Faks: + 48 22 49 21 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek AGNIS
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie stosować tego leku, jeśli opakowanie jest uszkodzone lub posiada oznaki naruszenia.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek AGNIS - Substancją czynną leku jest wildagliptyna.
Pozostałe składniki to: laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) i magnezu stearynian.
Jak wygląda lek AGNIS i co zawiera opakowanie AGNIS, 50 mg to białe lub prawie białe tabletki ze ściętymi krawędziami, o średnicy 8 mm, okrągłe, niepowlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "50" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 28, 30, 56, 60 lub 180 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Belupo lijekovi i kozmetika d.d. Ulica Danica 5 Chorwacja
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Chorwacja AGNIS 50 mg tablets Czechy AGNIS Polska AGNIS Słowacja AGNIS 50 mg tablety Słowenia AGNIS 50 mg tablete
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04/2022
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
AGNIS, 50 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 47,82 mg laktozy bezwodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka
Białe lub prawie białe tabletki ze ściętymi krawędziami, o średnicy 8 mm, okrągłe, niepowlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "50" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Wildagliptyna jest wskazana jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 2:
- w monoterapii u pacjentów u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję;
- w połączeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną,
Dawkowanie Dorośli W monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem lub w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej), zalecana dawka dobowa wildagliptyny wynosi 100 mg, podawana w dawce pojedynczej 50 mg rano i w dawce pojedynczej 50 mg wieczorem.
Gdy produkt leczniczy stosowany jest w terapii dwulekowej, w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, zalecana dawka wildagliptyny to 50 mg raz na dobę, podawana rano. W tej populacji pacjentów wildagliptyna stosowana w dawce 100 mg na dobę nie była bardziej skuteczna niż wildagliptyna w dawce
W przypadku stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.
Nie zaleca się podawania dawek większych niż 100 mg.
W razie pominięcia dawki wildagliptyny, należy ją przyjąć tak szybko jak tylko pacjent sobie o niej przypomni. Nie należy stosować dawki podwójnej w tym samym dniu.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem.
Dodatkowe informacje o szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz także punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD), zalecana dawka wildagliptyny to 50 mg raz na dobę (patrz także punkty 4.4, 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować wildagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz także punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Wildagliptyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wildagliptyny u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne (patrz również punkt 5.1).
Sposób podawania Podanie doustne. Wildagliptynę można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłku (patrz także punkt 5.2).
Ogólne Wildagliptyna nie jest środkiem zastępującym insulinę u pacjentów wymagających podawania insuliny. Wildagliptyny nie należy podawać pacjentom z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.
Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność stosując wildagliptynę u tych pacjentów (patrz również punkty 4.2, 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować wildagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz również punkty 4.2 i 5.2).
Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia wildagliptyną w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta. Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia wildagliptyną w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe, w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia (zaburzeń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się przerwanie leczenia wildagliptyną.
Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie wildagliptyny.
Po przerwaniu leczenia wildagliptyną i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby nie należy ponownie rozpoczynać leczenia wildagliptyną.
Niewydolność serca W badaniu klinicznym z zastosowaniem wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca stopnia I-III wg NYHA (ang. New York Heart Association) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zmianą czynności lewej komory lub nasileniem wcześniej występujacej zastoinowej niewydolności serca, w porównaniu z placebo. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną jest nadal ograniczone, a wyniki są niejednoznaczne (patrz punkt 5.1).
Nie ma doświadczenia z zastosowaniem wildagliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA i dlatego stosowanie wildagliptyny u tych pacjentów nie jest zalecane.
Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych na małpach zgłaszano zmiany chorobowe skóry kończyn, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Dlatego też, w ramach rutynowej opieki pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki. W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.
Substancje pomocnicze
Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie.
Stosowanie w skojarzeniu z pioglitazonem, metforminą i gliburydem Wyniki badań przeprowadzonych z tymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
Digoksyna (substrat Pgp), warfaryna (substrat CYP2C9) Badania kliniczne prowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w docelowej populacji.
Stosowanie w skojarzeniu z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem lub symwastatyną Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną.
Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).
Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych substancji czynnych, w tym tiazydów, kortykosteroidów, produktów leczniczych stosowanych w leczeniu gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi, wildagliptyna nie powinna być stosowana w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie wildagliptyny do mleka. Wildagliptyny nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem wildagliptyny na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą od całkowitej liczby 3 784 pacjentów przyjmujących wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg (raz na dobę) lub 100 mg (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających co najmniej pacjentów otrzymywało wildagliptynę w skojarzeniu z innym produktem leczniczym. Wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) leczono 2 682 pacjentów, a 1
Działania niepożądane występujące w tych badaniach były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia i wielkością dawki dobowej.
Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich produktów leczniczych porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego – z częstością porównywalną do grupy kontrolnej. Częściej zgłaszano je, gdy wildagliptyna stosowana była w skojarzeniu z inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE). Większość zdarzeń miała łagodny charakter i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej, w odniesieniu do każdego wskazania, wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę - w podwójnie zaślepionych badaniach w monoterapii i w leczeniu skojarzonym - według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
W skojarzeniu z metforminą
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=208)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych w których podawano 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku odstawienia produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo oraz metforminę.
W badaniach klinicznych, hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii.
W badaniach klinicznych, masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, gdy wildagliptynę podawano w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z metforminą (odpowiednio +0,2 kg i - 1,0 kg dla wildagliptyny i placebo).
Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, kiedy wildagliptyna była stosowana w skojarzeniu z metforminą. W skojarzeniu z sulfonylomocznikiem
Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących 50 mg wildagliptyny w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=170)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zapalenie błony śluzowej nosogardzieli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenia Często Ból głowy Często Zawroty głowy Często Astenia Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcia
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wildagliptynę w dawce 50 mg podawano w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, całkowita częstość przerwania leczenia spowodowana występowaniem działań niepożądanych wynosiła 0,6% gdy podawano 50 mg wildagliptyny i sulfonylomocznik, w porównaniu do 0% dla grupy otrzymującej placebo i sulfonylomocznik.
W badaniach klinicznych, hipoglikemia występowała z częstością 1,2%, gdy wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę dodano do glimepirydu, w porównaniu z 0,6%, gdy podawano placebo i glimepiryd. W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłaszano ciężkich przypadków hipoglikemii.
W badaniach klinicznych, masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, gdy wildagliptynę w dawce 50 mg na dobę dodano do glimepirydu (odpowiednio -0,1 kg i -0,4 kg dla wildagliptyny i placebo).
W skojarzeniu z tiazolidynodionem
Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z tiazolidynodionem w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=158)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie masy ciała Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Ból głowy Niezbyt często Astenia Zaburzenia naczyniowe Często Obrzęk obwodowy
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę podawano w skojarzeniu z tiazolidynodionem, nie zgłoszono żadnego przypadku odstawienia produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych ani w grupie leczonej wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę i tiazolidynodionem, ani w grupie otrzymującej placebo i tiazolidynodion.
W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i pioglitazon hipoglikemia występowała niezbyt często (0,6%), natomiast często występowała u pacjentów otrzymujących placebo i pioglitazon (1,9%). W grupie pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie zgłaszano ciężkich przypadków hipoglikemii.
W badaniu, w którym dodatkowo podawano pioglitazon, bezwzględne zwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących placebo i wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę wynosiło odpowiednio 1,4 oraz 2,7 kg.
Częstość występowania obrzęków obwodowych, gdy wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dołączono do podstawowego leczenia maksymalną dawką pioglitazonu (45 mg raz na dobę), wynosiła 7%, w porównaniu do 2,5% w leczeniu podstawowym samym pioglitazonem.
Monoterapia
Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=1 855)
Zakażenia zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie błony śluzowej nosogardzieli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęk obwodowy Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcia Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów
Opis wybranych działań niepożądanych Ponadto, w kontrolowanych badaniach z wildagliptyną w monoterapii, całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych nie była większa u pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę (0,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) lub produkty lecznicze porównawcze (0,5%).
W kontrolowanych badaniach porównawczych, w których stosowano wildagliptynę w monoterapii, hipoglikemia występowała niezbyt często; zgłaszano ją u 0,4% (7 spośród 1 855) pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę w porównaniu do 0,2% (2 spośród 1 082) pacjentów w grupach leczonych czynnym produktem leczniczym porównawczym lub otrzymujących placebo, przy czym nie zgłoszono żadnego poważnego ani ciężkiego działania niepożądanego.
W badaniach klinicznych, masa ciała nie uległa zmianie w odniesieniu do wartości wyjściowej, gdy wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę podawano w monoterapii (odpowiednio -0,3 kg i -1,3 kg dla wildagliptyny i placebo).
Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, kiedy wildagliptyna była stosowana w monoterapii.
Leczenie skojarzone z metforminą i sulfonylomocznikiem
Tabela 5 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy przyjmowali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Często Drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia
Opis wybranych działań niepożądanych Nie odnotowano żadnych przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd w porównaniu z 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo plus metforminę, plus glimepiryd. W obu grupach leczenia hipoglikemia występowała często (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd, w porównaniu z 1,9% w grupie placebo plus metformina, plus glimepiryd). Jedno ciężkie zdarzenie hipoglikemii odnotowano w grupie otrzymującej wildagliptynę.
Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała pacjentów był obojętny (+0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz -0,1 kg w grupie otrzymującej placebo).
Leczenie skojarzone z insuliną
Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących widagliptynę w dawce prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (n=371)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Często Dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Często Choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Wzdęcia
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną, z jednoczesnym podawaniem metforminy lub bez jej podawania, całkowita częstość przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
Częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach leczenia (14% w grupie wildagliptyny w porównaniu do 16,4% w grupie placebo). W grupie otrzymującej wildagliptynę dwóch pacjentów zgłosiło wystąpienie ciężkich zdarzeń hipoglikemii, a w grupie otrzymującej placebo 6 pacjentów zgłosiło wystąpienie takich zdarzeń.
Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała był obojętny (zmiana względem stanu wyjściowego o +0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz brak zmian masy ciała w grupie placebo).
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu wildagliptyny 50 mg do obrotu
Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego) Nieznana Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (ustępujące po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Pokrzywka Nieznana Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone.
Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), stężenia białka C- reaktywnego (CRP) oraz mioglobiny. U trzech innych osób wystąpił obrzęk stóp, w tym w dwóch przypadkach parestezje. Wszystkie objawy i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
Postępowanie W przypadku przedawkowania, zaleca się leczenie podtrzymujące. Wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Jednak, główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP- 4), kod ATC: A10BH02
Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym selektywnym inhibitorem DPP-4.
Mechanizm działania Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego), zarówno na czczo jak i po posiłku.
Działanie farmakodynamiczne Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn, wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy.
Zwiększając endogenne stężenie GLP-1, wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co skutkuje wydzielaniem glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy.
Zwiększenie stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii.
Podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwających maksymalnie ponad 2 lata badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach tych wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. Ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet otrzymało wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach tych pacjentom z cukrzycą typu 2 wcześniej nieleczonym, wildagliptynę podawano w monoterapii, a pacjentom, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, podawano ją w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.
Wildagliptyna, gdy była stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, na ogół poprawiała kontrolę glikemii. Wykazano to na podstawie klinicznie istotnej redukcji HbA 1c
W badaniach klinicznych działanie wildagliptyny, polegające na zmniejszeniu HbA 1c
u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA 1c .
W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA 1c
zwiększana do 2 g/dobę). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.
W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym kontrolowanym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA 1c wynosiła -1,20% w przypadku stosowania wildagliptyny i -1,48% w przypadku stosowania rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA 1c
masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (odpowiednio 2,1% w porównaniu do 4,1%).
W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach, średnie obniżenie HbA 1c
wyjściowej HBA 1c
Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Stosowanie wildagliptyny kojarzono z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).
W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco leczonych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg). Średnie obniżenie HbA 1c
-0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.
W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie obniżenie HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c
skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c
różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.
W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco leczonych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c
skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c
stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c
Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.
W badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c
w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA 1c
o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c
1c
znaczniejsze.
W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia, otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA 1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła - 0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA 1c
0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo, średnie obniżenie osiągnęło -0,76% w stosunku do wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%.
Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c
średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).
W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie leczoną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c
dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%).
W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, ang. Left-ventricular ejection fraction). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca, w porównaniu z placebo. Istniały jednak dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c
w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA 1c
ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo.
U pacjentów z cukrzycą typu 2 przeprowadzono pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą (VERIFY) w celu oceny wpływu wczesnej terapii skojarzonej z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy (N=998) w porównaniu ze standardową początkową monoterapią metforminą, a następnie skojarzeniem z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u nowo zdiagnozowanych pacjentów z cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego złożony z wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i metforminy powodował istotne statystycznie i klinicznie względne zmniejszenie zagrożenia dla "czasu do wystąpienia potwierdzonego początkowego niepowodzenia leczenia" (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy nie rozpoczęli leczenia w ciągu 5 lat trwania badania (HR [95%CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Częstość występowania początkowego niepowodzenia leczenia (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.
Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych
W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla leków porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Tabela 8 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym (populacja ITT w celu oceny pierwszorzędowej skuteczności)
Badania z monoterapią kontrolowane placebo Średnia wyjściowa wartość HbA 1c
(%) Średnia zmiana HbA 1c
względem wartości wyjściowych w tygodniu 24 Średnia zmiana HbA 1c
(%) w tygodniu 24 (95% CI) skorygowana o placebo Badanie 2301: Wildagliptyna (n=90)
8,6
-0,8
-0,5*(-0,8; -0,1) Badanie 2384: Wildagliptyna (n=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1; -0,4)
Badania w leczeniu skojarzonym Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + metformina (n=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4; -0.8) Wildagliptyna 50 mg na dobę + glimepiryd (n=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9; -0,4) Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + pioglitazon (n=136) 8,7 -1,0 -0,7 (-0,9; -0,4) Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + metformina + glimepiryd (n=152)
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0; -0,5)
porównawczy
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wildagliptyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu nieznacznie - do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na wildagliptynę (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (19%). Jednak nasilenie tych zmian nie ma znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać jednocześnie z pokarmem lub bez pokarmu. Całkowita biodostępność wynosi 85%.
Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i zostaje ona równomiernie rozmieszczona w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia.
Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu (4% dawki). Dane in vitro dotyczące mikrosomów w nerce człowieka wskazują, iż nerka może być jednym z głównych narządów, przyczyniających się do hydrolizy wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu - LAY151. Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego nie należy oczekiwać, by klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.
Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% - z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 4l i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny.
Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.
Charakterystyka szczególnych grup pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu o 18%, niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.
Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi w skali Child-Pugh (mieszczącymi się w zakresie od 6 dla zaburzeń łagodnych do 12 dla zaburzeń ciężkich) i porównywano go z farmakokinetyką u osób zdrowych. Wpływ wildagliptyny na organizm po przyjęciu pojedynczej dawki przez pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszał się (odpowiednio o 20% i 8%), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosi w przybliżeniu 30%, co uważa się za klinicznie nieistotne. Nie obserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitego wpływu wildagliptyny na organizm.
Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: < 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami stanowiącymi kontrolę.
Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitów LAY151 były ok. 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wildagliptyna była usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy (3% po 3-4-godzinnej hemodializie rozpoczętej 4 godziny po podaniu).
Grupy etniczne Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.
U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie C max ).
U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc. (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.
Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo.
Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających spowodowane wildagliptyną zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub zaburzenia wczesnego rozwoju zarodka. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka nie powodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc.
Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż ekspozycja u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż ekspozycja u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.
W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę.
Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian
Nie dotyczy.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 28, 30, 56, 60 lub 180 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Belupo lijekovi i kozmetika d.d. Ulica Danica 5 Chorwacja
Pozwolenie nr 24370
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2017.11.09
2019.08.30/ 2020.12.16/ 2022.04.20
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
AGNIS, 50 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 47,82 mg laktozy bezwodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Białe lub prawie białe tabletki ze ściętymi krawędziami, o średnicy 8 mm, okrągłe, niepowlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "50" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Wildagliptyna jest wskazana jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 2:
- w monoterapii u pacjentów u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję;
- w połączeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną,
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Dorośli W monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem lub w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej), zalecana dawka dobowa wildagliptyny wynosi 100 mg, podawana w dawce pojedynczej 50 mg rano i w dawce pojedynczej 50 mg wieczorem.
Gdy produkt leczniczy stosowany jest w terapii dwulekowej, w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, zalecana dawka wildagliptyny to 50 mg raz na dobę, podawana rano. W tej populacji pacjentów wildagliptyna stosowana w dawce 100 mg na dobę nie była bardziej skuteczna niż wildagliptyna w dawce
W przypadku stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.
Nie zaleca się podawania dawek większych niż 100 mg.
W razie pominięcia dawki wildagliptyny, należy ją przyjąć tak szybko jak tylko pacjent sobie o niej przypomni. Nie należy stosować dawki podwójnej w tym samym dniu.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem.
Dodatkowe informacje o szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz także punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD), zalecana dawka wildagliptyny to 50 mg raz na dobę (patrz także punkty 4.4, 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować wildagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz także punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Wildagliptyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wildagliptyny u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne (patrz również punkt 5.1).
Sposób podawania Podanie doustne. Wildagliptynę można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłku (patrz także punkt 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólne Wildagliptyna nie jest środkiem zastępującym insulinę u pacjentów wymagających podawania insuliny. Wildagliptyny nie należy podawać pacjentom z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.
Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność stosując wildagliptynę u tych pacjentów (patrz również punkty 4.2, 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować wildagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz również punkty 4.2 i 5.2).
Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia wildagliptyną w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta. Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia wildagliptyną w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe, w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia (zaburzeń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się przerwanie leczenia wildagliptyną.
Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie wildagliptyny.
Po przerwaniu leczenia wildagliptyną i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby nie należy ponownie rozpoczynać leczenia wildagliptyną.
Niewydolność serca W badaniu klinicznym z zastosowaniem wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca stopnia I-III wg NYHA (ang. New York Heart Association) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zmianą czynności lewej komory lub nasileniem wcześniej występujacej zastoinowej niewydolności serca, w porównaniu z placebo. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną jest nadal ograniczone, a wyniki są niejednoznaczne (patrz punkt 5.1).
Nie ma doświadczenia z zastosowaniem wildagliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA i dlatego stosowanie wildagliptyny u tych pacjentów nie jest zalecane.
Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych na małpach zgłaszano zmiany chorobowe skóry kończyn, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Dlatego też, w ramach rutynowej opieki pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki. W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.
Substancje pomocnicze
Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie.
Stosowanie w skojarzeniu z pioglitazonem, metforminą i gliburydem Wyniki badań przeprowadzonych z tymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
Digoksyna (substrat Pgp), warfaryna (substrat CYP2C9) Badania kliniczne prowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w docelowej populacji.
Stosowanie w skojarzeniu z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem lub symwastatyną Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną.
Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).
Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych substancji czynnych, w tym tiazydów, kortykosteroidów, produktów leczniczych stosowanych w leczeniu gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi, wildagliptyna nie powinna być stosowana w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie wildagliptyny do mleka. Wildagliptyny nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem wildagliptyny na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą od całkowitej liczby 3 784 pacjentów przyjmujących wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg (raz na dobę) lub 100 mg (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających co najmniej pacjentów otrzymywało wildagliptynę w skojarzeniu z innym produktem leczniczym. Wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) leczono 2 682 pacjentów, a 1
Działania niepożądane występujące w tych badaniach były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia i wielkością dawki dobowej.
Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich produktów leczniczych porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego – z częstością porównywalną do grupy kontrolnej. Częściej zgłaszano je, gdy wildagliptyna stosowana była w skojarzeniu z inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE). Większość zdarzeń miała łagodny charakter i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej, w odniesieniu do każdego wskazania, wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę - w podwójnie zaślepionych badaniach w monoterapii i w leczeniu skojarzonym - według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
W skojarzeniu z metforminą
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=208)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych w których podawano 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku odstawienia produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo oraz metforminę.
W badaniach klinicznych, hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii.
W badaniach klinicznych, masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, gdy wildagliptynę podawano w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z metforminą (odpowiednio +0,2 kg i - 1,0 kg dla wildagliptyny i placebo).
Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, kiedy wildagliptyna była stosowana w skojarzeniu z metforminą. W skojarzeniu z sulfonylomocznikiem
Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących 50 mg wildagliptyny w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=170)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zapalenie błony śluzowej nosogardzieli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenia Często Ból głowy Często Zawroty głowy Często Astenia Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcia
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wildagliptynę w dawce 50 mg podawano w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, całkowita częstość przerwania leczenia spowodowana występowaniem działań niepożądanych wynosiła 0,6% gdy podawano 50 mg wildagliptyny i sulfonylomocznik, w porównaniu do 0% dla grupy otrzymującej placebo i sulfonylomocznik.
W badaniach klinicznych, hipoglikemia występowała z częstością 1,2%, gdy wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę dodano do glimepirydu, w porównaniu z 0,6%, gdy podawano placebo i glimepiryd. W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłaszano ciężkich przypadków hipoglikemii.
W badaniach klinicznych, masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, gdy wildagliptynę w dawce 50 mg na dobę dodano do glimepirydu (odpowiednio -0,1 kg i -0,4 kg dla wildagliptyny i placebo).
W skojarzeniu z tiazolidynodionem
Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z tiazolidynodionem w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=158)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie masy ciała Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Ból głowy Niezbyt często Astenia Zaburzenia naczyniowe Często Obrzęk obwodowy
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę podawano w skojarzeniu z tiazolidynodionem, nie zgłoszono żadnego przypadku odstawienia produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych ani w grupie leczonej wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę i tiazolidynodionem, ani w grupie otrzymującej placebo i tiazolidynodion.
W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i pioglitazon hipoglikemia występowała niezbyt często (0,6%), natomiast często występowała u pacjentów otrzymujących placebo i pioglitazon (1,9%). W grupie pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie zgłaszano ciężkich przypadków hipoglikemii.
W badaniu, w którym dodatkowo podawano pioglitazon, bezwzględne zwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących placebo i wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę wynosiło odpowiednio 1,4 oraz 2,7 kg.
Częstość występowania obrzęków obwodowych, gdy wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dołączono do podstawowego leczenia maksymalną dawką pioglitazonu (45 mg raz na dobę), wynosiła 7%, w porównaniu do 2,5% w leczeniu podstawowym samym pioglitazonem.
Monoterapia
Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w badaniach z podwójnie ślepą próbą (n=1 855)
Zakażenia zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie błony śluzowej nosogardzieli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęk obwodowy Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcia Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów
Opis wybranych działań niepożądanych Ponadto, w kontrolowanych badaniach z wildagliptyną w monoterapii, całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych nie była większa u pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę (0,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) lub produkty lecznicze porównawcze (0,5%).
W kontrolowanych badaniach porównawczych, w których stosowano wildagliptynę w monoterapii, hipoglikemia występowała niezbyt często; zgłaszano ją u 0,4% (7 spośród 1 855) pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę w porównaniu do 0,2% (2 spośród 1 082) pacjentów w grupach leczonych czynnym produktem leczniczym porównawczym lub otrzymujących placebo, przy czym nie zgłoszono żadnego poważnego ani ciężkiego działania niepożądanego.
W badaniach klinicznych, masa ciała nie uległa zmianie w odniesieniu do wartości wyjściowej, gdy wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę podawano w monoterapii (odpowiednio -0,3 kg i -1,3 kg dla wildagliptyny i placebo).
Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, kiedy wildagliptyna była stosowana w monoterapii.
Leczenie skojarzone z metforminą i sulfonylomocznikiem
Tabela 5 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy przyjmowali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Często Drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia
Opis wybranych działań niepożądanych Nie odnotowano żadnych przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd w porównaniu z 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo plus metforminę, plus glimepiryd. W obu grupach leczenia hipoglikemia występowała często (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd, w porównaniu z 1,9% w grupie placebo plus metformina, plus glimepiryd). Jedno ciężkie zdarzenie hipoglikemii odnotowano w grupie otrzymującej wildagliptynę.
Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała pacjentów był obojętny (+0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz -0,1 kg w grupie otrzymującej placebo).
Leczenie skojarzone z insuliną
Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących widagliptynę w dawce prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (n=371)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Często Dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Często Choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Wzdęcia
Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną, z jednoczesnym podawaniem metforminy lub bez jej podawania, całkowita częstość przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
Częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach leczenia (14% w grupie wildagliptyny w porównaniu do 16,4% w grupie placebo). W grupie otrzymującej wildagliptynę dwóch pacjentów zgłosiło wystąpienie ciężkich zdarzeń hipoglikemii, a w grupie otrzymującej placebo 6 pacjentów zgłosiło wystąpienie takich zdarzeń.
Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała był obojętny (zmiana względem stanu wyjściowego o +0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz brak zmian masy ciała w grupie placebo).
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu wildagliptyny 50 mg do obrotu
Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego) Nieznana Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (ustępujące po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Pokrzywka Nieznana Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone.
Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), stężenia białka C- reaktywnego (CRP) oraz mioglobiny. U trzech innych osób wystąpił obrzęk stóp, w tym w dwóch przypadkach parestezje. Wszystkie objawy i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
Postępowanie W przypadku przedawkowania, zaleca się leczenie podtrzymujące. Wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Jednak, główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP- 4), kod ATC: A10BH02
Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym selektywnym inhibitorem DPP-4.
Mechanizm działania Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego), zarówno na czczo jak i po posiłku.
Działanie farmakodynamiczne Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn, wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy.
Zwiększając endogenne stężenie GLP-1, wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co skutkuje wydzielaniem glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy.
Zwiększenie stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii.
Podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwających maksymalnie ponad 2 lata badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach tych wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. Ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet otrzymało wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach tych pacjentom z cukrzycą typu 2 wcześniej nieleczonym, wildagliptynę podawano w monoterapii, a pacjentom, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, podawano ją w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.
Wildagliptyna, gdy była stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, na ogół poprawiała kontrolę glikemii. Wykazano to na podstawie klinicznie istotnej redukcji HbA 1c
W badaniach klinicznych działanie wildagliptyny, polegające na zmniejszeniu HbA 1c
u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA 1c .
W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA 1c
zwiększana do 2 g/dobę). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.
W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym kontrolowanym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA 1c wynosiła -1,20% w przypadku stosowania wildagliptyny i -1,48% w przypadku stosowania rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA 1c
masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (odpowiednio 2,1% w porównaniu do 4,1%).
W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach, średnie obniżenie HbA 1c
wyjściowej HBA 1c
Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Stosowanie wildagliptyny kojarzono z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).
W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco leczonych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg). Średnie obniżenie HbA 1c
-0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.
W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie obniżenie HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c
skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c
różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.
W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco leczonych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c
skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c
stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c
Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.
W badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c
w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA 1c
o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c
1c
znaczniejsze.
W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia, otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA 1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła - 0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA 1c
0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo, średnie obniżenie osiągnęło -0,76% w stosunku do wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%.
Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c
średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).
W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie leczoną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c
dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%).
W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, ang. Left-ventricular ejection fraction). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca, w porównaniu z placebo. Istniały jednak dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c
w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA 1c
ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo.
U pacjentów z cukrzycą typu 2 przeprowadzono pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą (VERIFY) w celu oceny wpływu wczesnej terapii skojarzonej z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy (N=998) w porównaniu ze standardową początkową monoterapią metforminą, a następnie skojarzeniem z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u nowo zdiagnozowanych pacjentów z cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego złożony z wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i metforminy powodował istotne statystycznie i klinicznie względne zmniejszenie zagrożenia dla "czasu do wystąpienia potwierdzonego początkowego niepowodzenia leczenia" (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy nie rozpoczęli leczenia w ciągu 5 lat trwania badania (HR [95%CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Częstość występowania początkowego niepowodzenia leczenia (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.
Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych
W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla leków porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Tabela 8 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym (populacja ITT w celu oceny pierwszorzędowej skuteczności)
Badania z monoterapią kontrolowane placebo Średnia wyjściowa wartość HbA 1c
(%) Średnia zmiana HbA 1c
względem wartości wyjściowych w tygodniu 24 Średnia zmiana HbA 1c
(%) w tygodniu 24 (95% CI) skorygowana o placebo Badanie 2301: Wildagliptyna (n=90)
8,6
-0,8
-0,5*(-0,8; -0,1) Badanie 2384: Wildagliptyna (n=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1; -0,4)
Badania w leczeniu skojarzonym Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + metformina (n=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4; -0.8) Wildagliptyna 50 mg na dobę + glimepiryd (n=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9; -0,4) Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + pioglitazon (n=136) 8,7 -1,0 -0,7 (-0,9; -0,4) Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + metformina + glimepiryd (n=152)
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0; -0,5)
porównawczy
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wildagliptyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu nieznacznie - do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na wildagliptynę (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (19%). Jednak nasilenie tych zmian nie ma znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać jednocześnie z pokarmem lub bez pokarmu. Całkowita biodostępność wynosi 85%.
Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i zostaje ona równomiernie rozmieszczona w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia.
Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu (4% dawki). Dane in vitro dotyczące mikrosomów w nerce człowieka wskazują, iż nerka może być jednym z głównych narządów, przyczyniających się do hydrolizy wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu - LAY151. Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego nie należy oczekiwać, by klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.
Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% - z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 4l i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny.
Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.
Charakterystyka szczególnych grup pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu o 18%, niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.
Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi w skali Child-Pugh (mieszczącymi się w zakresie od 6 dla zaburzeń łagodnych do 12 dla zaburzeń ciężkich) i porównywano go z farmakokinetyką u osób zdrowych. Wpływ wildagliptyny na organizm po przyjęciu pojedynczej dawki przez pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszał się (odpowiednio o 20% i 8%), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosi w przybliżeniu 30%, co uważa się za klinicznie nieistotne. Nie obserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitego wpływu wildagliptyny na organizm.
Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: < 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami stanowiącymi kontrolę.
Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitów LAY151 były ok. 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wildagliptyna była usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy (3% po 3-4-godzinnej hemodializie rozpoczętej 4 godziny po podaniu).
Grupy etniczne Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie C max ).
U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc. (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.
Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo.
Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających spowodowane wildagliptyną zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub zaburzenia wczesnego rozwoju zarodka. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka nie powodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc.
Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż ekspozycja u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż ekspozycja u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.
W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 28, 30, 56, 60 lub 180 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUBelupo lijekovi i kozmetika d.d. Ulica Danica 5 Chorwacja
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 24370
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2017.11.09
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO2019.08.30/ 2020.12.16/ 2022.04.20