Imatinib LEK-AM
Imatinibum
Kapsułki twarde 100 mg | Imatinibum 100 mg
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o., Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Imatinib LEK-AM, 100 mg, kapsułki, twarde
Imatinibum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Imatinib LEK-AM jest lekiem zawierającym substancję czynną o nazwie imatynib. Lek ten działa poprzez hamowanie wzrostu nieprawidłowych komórek w przebiegu chorób wymienionych poniżej. Należą do nich niektóre rodzaje nowotworów.
Imatinib LEK-AM jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci z:
- Przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia, CML). Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Przewlekła białaczka szpikowa jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane komórkami mieloidalnymi) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. - Ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ang. Ph-positive ALL). Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Ostra białaczka limfoblastyczna jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane limfoblastami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek.
Imatinib LEK-AM jest również wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:
- Zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate, MDS/MPD). Są to zespoły chorób krwi, w których niektóre białe krwinki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. - Zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia, CEL). Są to choroby krwi, w których niektóre komórki krwi (zwane eozynofilami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. - Guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP). DFSP jest nowotworem skóry i tkanek podskórnych, w którym niektóre komórki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek.
W pozostałej części ulotki będą używane skróty nazw chorób wymienionych powyżej.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania i zasadności podawania leku Imatinib LEK-AM, należy skierować je do lekarza.
Lek Imatinib LEK-AM jest zapisywany pacjentom tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leków podawanych w leczeniu nowotworów krwi lub nowotworów litych.
Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza, nawet jeśli różnią się one od ogólnych informacji zawartych w tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Imatinib LEK-AM: - jeśli pacjent ma uczulenie na imatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli ta informacja dotyczy pacjenta, powinien powiedzieć o tym lekarzowi zanim przyjmie lek Imatinib LEK-AM.
W razie podejrzewania uczulenia, ale braku pewności, należy zasięgnąć porady lekarskiej.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Imatinib LEK-AM należy omówić to z lekarzem: - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały choroby wątroby, nerek lub serca. - jeśli pacjent przyjmuje lek lewotyroksynę po usunięciu tarczycy. - jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B; wynika to stąd, że lek Imatinib LEK-AM może powodować ponowną aktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne; pacjenci będą poddawani dokładnej kontroli przez lekarza w celu wykrycia objawów tego zakażenia przed rozpoczęciem leczenia. - jeśli podczas przyjmowania leku Imatinib LEK-AM u pacjenta wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie i dezorientacja należy skontaktować się z lekarzem. Może to być objaw uszkodzenia naczyń krwionośnych zwany mikroangiopatią zakrzepową (TMA). Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi zanim pacjent przyjmie lek Imatinib LEK-AM.
Podczas stosowania leku Imatinib LEK-AM pacjent może stać się bardziej wrażliwy na słońce. Jest ważne aby okrywać obszary skóry narażone na słońce oraz stosować preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Te środki ostrożności należy stosować również u dzieci.
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas leczenia lekiem Imatinib LEK-AM nastąpi bardzo szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatinib LEK-AM może powodować zatrzymanie wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).
Podczas przyjmowania leku Imatinib LEK-AM stan zdrowia pacjenta będzie podlegał regularnej ocenie przez lekarza, pozwalającej stwierdzić czy leczenie lekiem Imatinib LEK-AM jest skuteczne. Badania krwi i pomiar masy ciała będą regularnie wykonywane w czasie przyjmowania tego leku.
Dzieci i młodzież Lek Imatinib LEK-AM jest stosowany także w leczeniu dzieci z CML. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph-dodatnią ALL jest ograniczone, a doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
U niektórych dzieci i młodzieży przyjmujących lek Imatinib LEK-AM może wystąpić wolniejszy wzrost niż normalnie. Lekarz będzie kontrolował wzrost w czasie regularnych wizyt.
Lek Imatinib LEK-AM a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować, także tych, które wydawane są bez recepty (takie jak paracetamol) oraz o lekach ziołowych (takich jak ziele dziurawca). Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Imatinib LEK-AM, jeśli przyjmowane są jednocześnie. Mogą one nasilać lub osłabiać działanie leku Imatinib LEK-AM, co może prowadzić do wzmożonych działań niepożądanych lub powodować, że lek Imatinib LEK-AM będzie mniej skuteczny. W taki sam sposób może działać Imatinib LEK-AM na niektóre inne leki.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. - Lek Imatinib LEK-AM nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ może zaszkodzić dziecku. Lekarz przedstawi możliwe zagrożenia mogące wystąpić w trakcie przyjmowania leku Imatinib LEK-AM w czasie ciąży. - Zaleca się, by kobiety, które mogą zajść w ciążę stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Imatinib LEK-AM i 15 dni po zakończeniu leczenia. - Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Imatinib LEK-AM i 15 dni po zakończeniu leczenia, gdyż może to zaszkodzić dziecku. - Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność podczas stosowania leku Imatinib LEK-AM, powinni skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania tego leku mogą wystąpić zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi czy maszyn do czasu, aż pacjent poczuje się znowu dobrze.
Lekarz przepisał lek Imatinib LEK-AM z powodu ciężkiego stanu pacjenta. Lek Imatinib LEK-AM może pomóc poprawić ten stan.
Jednak ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Jest ważne, aby stosować lek tak długo, jak to zalecił lekarz lub farmaceuta. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Nie należy przerywać stosowania leku Imatinib LEK-AM, jeśli nie zaleci tego lekarz. Jeśli pacjent nie może przyjąć przepisanego przez lekarza leku lub uważa, że go nie potrzebuje, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem.
W jakiej dawce przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM
Stosowanie u pacjentów dorosłych Lekarz określi dokładną liczbę kapsułek leku Imatinib LEK-AM, którą należy przyjmować.
- W przypadku leczenia CML:
W przypadku leczenia CML, lekarz może przepisać większą lub mniejszą dawkę w zależności od odpowiedzi na leczenie. Jeśli dawka dobowa wynosi 800 mg (8 kapsułek), należy przyjmować
- W przypadku leczenia Ph-positive ALL: Dawka początkowa wynosi 600 mg, przyjmowana jako 6 kapsułek raz na dobę.
- W przypadku leczenia MDS/MPD: Dawka początkowa wynosi 400 mg, przyjmowana jako 4 kapsułki raz na dobę.
- W przypadku leczenia HES/CEL: Dawka początkowa wynosi 100 mg, przyjmowana jako 1 kapsułka raz na dobę. Lekarz może zdecydować o zwiększeniu dawki do 400 mg przyjmowanej jako 4 kapsułki raz na dobę, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.
- W przypadku leczenia DFSP: Dawka dobowa wynosi 800 mg (8 kapsułek), przyjmowana jako 4 kapsułki rano i 4 kapsułki wieczorem.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Lekarz określi ilość kapsułek leku Imatinib LEK-AM, którą należy podać dziecku. Dawka leku będzie zależała od stanu dziecka oraz jego masy ciała i wzrostu. Całkowita dawka dobowa u dzieci nie może być większa niż 800 mg w leczeniu CML oraz 600 mg w leczeniu Ph-dodatniej ALL. Dawkę można podawać dziecku raz na dobę lub podzielić ją na dwie dawki (połowę dawki rano i połowę dawki wieczorem).
Kiedy i jak przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM - Lek Imatinib LEK-AM należy przyjmować wraz z posiłkiem w celu ochrony żołądka w czasie przyjmowania leku Imatinib LEK-AM. - Kapsułki należy połykać w całości, popijając dużą szklanką wody. Nie otwierać, nie kruszyć kapsułek chyba, że pacjent ma problemy z połykaniem (np. u dzieci). - Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułek, może je otworzyć i wsypać proszek do szklanki z niegazowaną wodą mineralną lub sokiem jabłkowym. - Kobiety w ciąży bądź mogące zajść w ciążę, które otwierają kapsułki powinny ostrożnie postępować z zawartością: unikać kontaktu proszku ze skórą i oczami oraz nie wdychać go. Należy umyć ręce natychmiast po zakończeniu otwierania kapsułek.
Jak długo przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM Należy przyjmować lek Imatinib LEK-AM codziennie tak długo, jak długo zaleci lekarz.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Imatinib LEK-AM Pacjenci, którzy przyjęli przypadkowo zbyt dużą ilość kapsułek powinni natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą wymagać opieki medycznej. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku.
Pominięcie przyjęcia leku Imatinib LEK-AM - Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, powinien przyjąć ją tak szybko, jak tylko sobie o niej przypomni. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, należy pominąć dawkę, o której pacjent zapomniał. - Następnie kontynuować zwykły schemat dawkowania. - Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Zwykle są one łagodne do umiarkowanych.
Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) lub często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób): - Szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatinib LEK-AM może powodować zatrzymanie wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu). - Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła i wrzody w jamie ustnej. Lek Imatinib LEK-AM może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować zwiększoną podatność na zakażenie. - Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób) lub rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 1000 osób): - Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem). - Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami). - Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego krwi). - Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy problemów z wątrobą). - Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na skórze, swędzenie, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą). - Bolesne czerwone guzki na skórze, ból skóry, zaczerwienienie skóry (zapalenie tkanki tłuszczowej znajdującej się pod skórą). - Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy zaburzeń żołądka i jelit). - Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów z nerkami). - Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami). - Silny ból głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk w obrębie czaszki/mózgu). - Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy niedoboru krwinek czerwonych). - Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w obrębie oka. - Ból bioder lub trudności w chodzeniu. - Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Reynauda). - Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zakażenia skóry zwane zapaleniem tkanki łącznej). - Trudności w słyszeniu. - Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu we krwi pacjenta). - Siniaczenie. - Ból żołądka z nudnościami. - Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni pacjenta (objawy problemów z mięśniami). - Ból miednicy, czasami z mdłościami i wymiotami, z nagłym krwawieniem z pochwy, zawroty głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy problemów z jajnikami lub macicą). - Nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych (np. duże stężenie potasu, kwasu moczowego i wapnia oraz małe stężenie fosforu we krwi). - Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa).
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Współwystępowanie rozległej, nasilonej wysypki, nudności, gorączki, dużej liczby niektórych krwinek białych, bądź zażółcenia skóry lub oczu (objawów żółtaczki) z dusznością, bólem/uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, znacznym zmniejszeniem ilości oddawanego moczu i uczuciem pragnienia itp. (objawy reakcji alergicznej związanej z leczeniem). - Przewlekła niewydolność nerek. - Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.
Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.
Inne działania niepożądane mogą obejmować:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): - Ból głowy lub zmęczenie. - Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność. - Wysypka. - Kurcze mięśni lub stawów, ból mięśni lub kości podczas stosowania lub po zaprzestaniu
- Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu. - Zwiększenie masy ciała. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób): - Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku. - Zawroty głowy lub osłabienie. - Trudności ze snem (bezsenność). - Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone łzawienie lub niewyraźne widzenie. - Krwotoki z nosa. - Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zgaga lub zaparcie. - Świąd. - Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów. - Drętwienie dłoni lub stóp. - Owrzodzenie jamy ustnej. - Ból stawów z obrzękiem. - Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka. - Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry. - Uderzenia gorąca, dreszcze lub pocenie nocne. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Zaczerwienienie lub obrzęk dłoni i podeszew stóp, któremu może towarzyszyć mrowienie i piekący ból. - Zmiany skórne z bólem i (lub) powstawaniem pęcherzy. - Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. - Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. - Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. - Nie stosować leku z opakowań, które zostały uszkodzone lub noszą ślady otwierania. - Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Imatinib LEK-AM - Substancją czynną leku jest imatynib.
- Pozostałe składniki to: krospowidon, magnezu stearynian i krzemionka koloidalna uwodniona.
Jak wygląda lek Imatinib LEK-AM i co zawiera opakowanie Imatinib LEK-AM, kapsułki żelatynowe twarde 100 mg: kapsułki rozmiar „1”, zawierające granulat o barwie białawej do kremowej, składające się z korpusu i wieczka w kolorze karmelowym. Na wieczku i korpusie kapsułki znajduje się czerwony pasek.
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, zawierajace po 10 kapsułek, umieszczone są w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Tel.: +48 22 785 27 60 Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 14.07.2022 r.
Imatinib LEK-AM, 100 mg, kapsułki, twarde
Imatinibum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Imatinib LEK-AM i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Imatinib LEK-AM
3. Jak stosować lek Imatinib LEK-AM
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Imatinib LEK-AM
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Imatinib LEK-AM i w jakim celu się go stosuje
Imatinib LEK-AM jest lekiem zawierającym substancję czynną o nazwie imatynib. Lek ten działa poprzez hamowanie wzrostu nieprawidłowych komórek w przebiegu chorób wymienionych poniżej. Należą do nich niektóre rodzaje nowotworów.
Imatinib LEK-AM jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci z:
- Przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia, CML). Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Przewlekła białaczka szpikowa jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane komórkami mieloidalnymi) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. - Ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ang. Ph-positive ALL). Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Ostra białaczka limfoblastyczna jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane limfoblastami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek.
Imatinib LEK-AM jest również wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:
- Zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate, MDS/MPD). Są to zespoły chorób krwi, w których niektóre białe krwinki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. - Zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia, CEL). Są to choroby krwi, w których niektóre komórki krwi (zwane eozynofilami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. - Guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP). DFSP jest nowotworem skóry i tkanek podskórnych, w którym niektóre komórki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatinib LEK-AM hamuje wzrost tych komórek.
W pozostałej części ulotki będą używane skróty nazw chorób wymienionych powyżej.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania i zasadności podawania leku Imatinib LEK-AM, należy skierować je do lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Imatinib LEK-AM
Lek Imatinib LEK-AM jest zapisywany pacjentom tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leków podawanych w leczeniu nowotworów krwi lub nowotworów litych.
Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza, nawet jeśli różnią się one od ogólnych informacji zawartych w tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Imatinib LEK-AM: - jeśli pacjent ma uczulenie na imatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli ta informacja dotyczy pacjenta, powinien powiedzieć o tym lekarzowi zanim przyjmie lek Imatinib LEK-AM.
W razie podejrzewania uczulenia, ale braku pewności, należy zasięgnąć porady lekarskiej.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Imatinib LEK-AM należy omówić to z lekarzem: - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały choroby wątroby, nerek lub serca. - jeśli pacjent przyjmuje lek lewotyroksynę po usunięciu tarczycy. - jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B; wynika to stąd, że lek Imatinib LEK-AM może powodować ponowną aktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne; pacjenci będą poddawani dokładnej kontroli przez lekarza w celu wykrycia objawów tego zakażenia przed rozpoczęciem leczenia. - jeśli podczas przyjmowania leku Imatinib LEK-AM u pacjenta wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie i dezorientacja należy skontaktować się z lekarzem. Może to być objaw uszkodzenia naczyń krwionośnych zwany mikroangiopatią zakrzepową (TMA). Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi zanim pacjent przyjmie lek Imatinib LEK-AM.
Podczas stosowania leku Imatinib LEK-AM pacjent może stać się bardziej wrażliwy na słońce. Jest ważne aby okrywać obszary skóry narażone na słońce oraz stosować preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Te środki ostrożności należy stosować również u dzieci.
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas leczenia lekiem Imatinib LEK-AM nastąpi bardzo szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatinib LEK-AM może powodować zatrzymanie wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).
Podczas przyjmowania leku Imatinib LEK-AM stan zdrowia pacjenta będzie podlegał regularnej ocenie przez lekarza, pozwalającej stwierdzić czy leczenie lekiem Imatinib LEK-AM jest skuteczne. Badania krwi i pomiar masy ciała będą regularnie wykonywane w czasie przyjmowania tego leku.
Dzieci i młodzież Lek Imatinib LEK-AM jest stosowany także w leczeniu dzieci z CML. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph-dodatnią ALL jest ograniczone, a doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
U niektórych dzieci i młodzieży przyjmujących lek Imatinib LEK-AM może wystąpić wolniejszy wzrost niż normalnie. Lekarz będzie kontrolował wzrost w czasie regularnych wizyt.
Lek Imatinib LEK-AM a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować, także tych, które wydawane są bez recepty (takie jak paracetamol) oraz o lekach ziołowych (takich jak ziele dziurawca). Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Imatinib LEK-AM, jeśli przyjmowane są jednocześnie. Mogą one nasilać lub osłabiać działanie leku Imatinib LEK-AM, co może prowadzić do wzmożonych działań niepożądanych lub powodować, że lek Imatinib LEK-AM będzie mniej skuteczny. W taki sam sposób może działać Imatinib LEK-AM na niektóre inne leki.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. - Lek Imatinib LEK-AM nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ może zaszkodzić dziecku. Lekarz przedstawi możliwe zagrożenia mogące wystąpić w trakcie przyjmowania leku Imatinib LEK-AM w czasie ciąży. - Zaleca się, by kobiety, które mogą zajść w ciążę stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Imatinib LEK-AM i 15 dni po zakończeniu leczenia. - Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Imatinib LEK-AM i 15 dni po zakończeniu leczenia, gdyż może to zaszkodzić dziecku. - Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność podczas stosowania leku Imatinib LEK-AM, powinni skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania tego leku mogą wystąpić zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi czy maszyn do czasu, aż pacjent poczuje się znowu dobrze.
3. Jak stosować lek Imatinib LEK-AM
Lekarz przepisał lek Imatinib LEK-AM z powodu ciężkiego stanu pacjenta. Lek Imatinib LEK-AM może pomóc poprawić ten stan.
Jednak ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Jest ważne, aby stosować lek tak długo, jak to zalecił lekarz lub farmaceuta. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Nie należy przerywać stosowania leku Imatinib LEK-AM, jeśli nie zaleci tego lekarz. Jeśli pacjent nie może przyjąć przepisanego przez lekarza leku lub uważa, że go nie potrzebuje, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem.
W jakiej dawce przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM
Stosowanie u pacjentów dorosłych Lekarz określi dokładną liczbę kapsułek leku Imatinib LEK-AM, którą należy przyjmować.
- W przypadku leczenia CML:
W przypadku leczenia CML, lekarz może przepisać większą lub mniejszą dawkę w zależności od odpowiedzi na leczenie. Jeśli dawka dobowa wynosi 800 mg (8 kapsułek), należy przyjmować
- W przypadku leczenia Ph-positive ALL: Dawka początkowa wynosi 600 mg, przyjmowana jako 6 kapsułek raz na dobę.
- W przypadku leczenia MDS/MPD: Dawka początkowa wynosi 400 mg, przyjmowana jako 4 kapsułki raz na dobę.
- W przypadku leczenia HES/CEL: Dawka początkowa wynosi 100 mg, przyjmowana jako 1 kapsułka raz na dobę. Lekarz może zdecydować o zwiększeniu dawki do 400 mg przyjmowanej jako 4 kapsułki raz na dobę, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.
- W przypadku leczenia DFSP: Dawka dobowa wynosi 800 mg (8 kapsułek), przyjmowana jako 4 kapsułki rano i 4 kapsułki wieczorem.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Lekarz określi ilość kapsułek leku Imatinib LEK-AM, którą należy podać dziecku. Dawka leku będzie zależała od stanu dziecka oraz jego masy ciała i wzrostu. Całkowita dawka dobowa u dzieci nie może być większa niż 800 mg w leczeniu CML oraz 600 mg w leczeniu Ph-dodatniej ALL. Dawkę można podawać dziecku raz na dobę lub podzielić ją na dwie dawki (połowę dawki rano i połowę dawki wieczorem).
Kiedy i jak przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM - Lek Imatinib LEK-AM należy przyjmować wraz z posiłkiem w celu ochrony żołądka w czasie przyjmowania leku Imatinib LEK-AM. - Kapsułki należy połykać w całości, popijając dużą szklanką wody. Nie otwierać, nie kruszyć kapsułek chyba, że pacjent ma problemy z połykaniem (np. u dzieci). - Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułek, może je otworzyć i wsypać proszek do szklanki z niegazowaną wodą mineralną lub sokiem jabłkowym. - Kobiety w ciąży bądź mogące zajść w ciążę, które otwierają kapsułki powinny ostrożnie postępować z zawartością: unikać kontaktu proszku ze skórą i oczami oraz nie wdychać go. Należy umyć ręce natychmiast po zakończeniu otwierania kapsułek.
Jak długo przyjmuje się lek Imatinib LEK-AM Należy przyjmować lek Imatinib LEK-AM codziennie tak długo, jak długo zaleci lekarz.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Imatinib LEK-AM Pacjenci, którzy przyjęli przypadkowo zbyt dużą ilość kapsułek powinni natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą wymagać opieki medycznej. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku.
Pominięcie przyjęcia leku Imatinib LEK-AM - Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, powinien przyjąć ją tak szybko, jak tylko sobie o niej przypomni. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, należy pominąć dawkę, o której pacjent zapomniał. - Następnie kontynuować zwykły schemat dawkowania. - Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Zwykle są one łagodne do umiarkowanych.
Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) lub często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób): - Szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatinib LEK-AM może powodować zatrzymanie wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu). - Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła i wrzody w jamie ustnej. Lek Imatinib LEK-AM może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować zwiększoną podatność na zakażenie. - Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób) lub rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 1000 osób): - Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem). - Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami). - Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego krwi). - Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy problemów z wątrobą). - Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na skórze, swędzenie, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą). - Bolesne czerwone guzki na skórze, ból skóry, zaczerwienienie skóry (zapalenie tkanki tłuszczowej znajdującej się pod skórą). - Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy zaburzeń żołądka i jelit). - Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów z nerkami). - Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami). - Silny ból głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk w obrębie czaszki/mózgu). - Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy niedoboru krwinek czerwonych). - Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w obrębie oka. - Ból bioder lub trudności w chodzeniu. - Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Reynauda). - Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zakażenia skóry zwane zapaleniem tkanki łącznej). - Trudności w słyszeniu. - Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu we krwi pacjenta). - Siniaczenie. - Ból żołądka z nudnościami. - Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni pacjenta (objawy problemów z mięśniami). - Ból miednicy, czasami z mdłościami i wymiotami, z nagłym krwawieniem z pochwy, zawroty głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy problemów z jajnikami lub macicą). - Nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych (np. duże stężenie potasu, kwasu moczowego i wapnia oraz małe stężenie fosforu we krwi). - Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa).
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Współwystępowanie rozległej, nasilonej wysypki, nudności, gorączki, dużej liczby niektórych krwinek białych, bądź zażółcenia skóry lub oczu (objawów żółtaczki) z dusznością, bólem/uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, znacznym zmniejszeniem ilości oddawanego moczu i uczuciem pragnienia itp. (objawy reakcji alergicznej związanej z leczeniem). - Przewlekła niewydolność nerek. - Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.
Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.
Inne działania niepożądane mogą obejmować:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): - Ból głowy lub zmęczenie. - Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność. - Wysypka. - Kurcze mięśni lub stawów, ból mięśni lub kości podczas stosowania lub po zaprzestaniu
- Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu. - Zwiększenie masy ciała. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób): - Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku. - Zawroty głowy lub osłabienie. - Trudności ze snem (bezsenność). - Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone łzawienie lub niewyraźne widzenie. - Krwotoki z nosa. - Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zgaga lub zaparcie. - Świąd. - Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów. - Drętwienie dłoni lub stóp. - Owrzodzenie jamy ustnej. - Ból stawów z obrzękiem. - Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka. - Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry. - Uderzenia gorąca, dreszcze lub pocenie nocne. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Zaczerwienienie lub obrzęk dłoni i podeszew stóp, któremu może towarzyszyć mrowienie i piekący ból. - Zmiany skórne z bólem i (lub) powstawaniem pęcherzy. - Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Imatinib LEK-AM
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. - Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. - Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. - Nie stosować leku z opakowań, które zostały uszkodzone lub noszą ślady otwierania. - Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Imatinib LEK-AM - Substancją czynną leku jest imatynib.
- Pozostałe składniki to: krospowidon, magnezu stearynian i krzemionka koloidalna uwodniona.
Jak wygląda lek Imatinib LEK-AM i co zawiera opakowanie Imatinib LEK-AM, kapsułki żelatynowe twarde 100 mg: kapsułki rozmiar „1”, zawierające granulat o barwie białawej do kremowej, składające się z korpusu i wieczka w kolorze karmelowym. Na wieczku i korpusie kapsułki znajduje się czerwony pasek.
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, zawierajace po 10 kapsułek, umieszczone są w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Tel.: +48 22 785 27 60 Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 14.07.2022 r.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Imatinib LEK-AM, 100 mg, kapsułki, twarde
Jedna kapsułka, twarda zawiera 100 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka, twarda
Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „1”, zawierające granulat w kolorze białawym do kremowego składające się z korpusu i wieczka w kolorze karmelowym. Na wieczku i korpusie kapsułki znajduje się czerwony pasek.
Imatinib LEK-AM wskazany jest w leczeniu: - dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia, CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu. - dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego. - dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią. - dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. - dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate, MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR). - dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia, CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα. - dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. Dermatofibrosarcoma Protuberans, DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.
U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po
Pacjentom (dzieci), którzy nie są zdolni połknąć kapsułek, można rozpuścić zawartość kapsułek w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego.
Ponieważ w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozrodczość, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki należy poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością; unikały kontaktu proszku ze skórą, oczami oraz nie wdychały go (patrz punkt 4.6). Po zakończeniu takiego przygotowania produktu leczniczego należy natychmiast umyć ręce.
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecana dawka imatynibu wynosi 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest <20%, a liczba płytek jest >100 x 10 9 /l.
Zalecana dawka imatynibu wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest ≥30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest ≥20%, a liczba płytek jest <100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.
Zalecana dawka imatynibu wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.
U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2
należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Imatinib LEK-AM można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.
U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2
do 570 mg/m 2
następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka imatynibu to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka imatynibu to 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL. Można rozważyć zwiększanie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP Zalecana dawka imatynibu wynosi 800 mg na dobę u dorosłych pacjentów z DFSP.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do
Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:
HES/CEL (dawka początkowa 100 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
DFSP (w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
Szczególne populacje pacjentów
Stosowanie u dzieci i młodzieży: nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: imatynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby Łagodne Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN) Umiarkowane Bilirubina całkowita: >1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość Ciężkie Bilirubina całkowita: >3–10 GGN AspAT: dowolna wartość GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie u osób w podeszłym wieku: nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u osób w podeszłym wieku.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. Thyroid-Stimulating Hormone, TSH).
Toksyczność dla wątroby Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% produktu jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zwrócić uwagę na fakt, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i chemioterapii, o której wiadomo, że może powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate, MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby kwalifikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów. Ponadto, po wprowadzeniu imatynibu do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami, zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.
Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia oraz leczenie mające na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM. Przed rozpoczeciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skontaktować sie z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM, powinni być poddawani ścisłej obserwacji ze względu na wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Fototoksyczność Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Imatinib LEK-AM wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Imatinib LEK-AM nie należy wznawiać.
Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Imatinib LEK-AM pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein, AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.
Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteaz, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max
u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów z rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje będące induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max
(0-∞)
54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych pobudzających enzymy (ang. enzyme-inducing anti-epileptic drugs, EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi EIAED. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu: Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max
odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).
Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci leczeni imatynibem, u których wymagane jest stosowanie produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.
In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max
i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne pacjentów otrzymujących imatynib podczas leczenia metoprololem.
In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane.
Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą może wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.
Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w okresie ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Nie stosować imatynibu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli imatynib jest stosowany u kobiety w ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo.
Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.
Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci otrzymujący imatynib, którzy niepokoją się o swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych imatynibu odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii inferferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.
Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. Common Toxicity Criteria, CTC) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać, jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Działania niepożądane Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Działania te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc 1 , zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica Rzadko Zakażenia grzybicze Częstość nieznana Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Zespół rozpadu guza Częstość nieznana Krwawienie z guza/martwica guza* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często Pancytopenia, neutropenia z gorączką Niezbyt często Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych Rzadko Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Wstrząs anafilaktyczny* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Niezbyt często Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia Rzadko Hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Niezbyt często Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk Rzadko Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica Niezbyt często Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy Rzadko Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego Częstość nieznana Obrzęk mózgu* Zaburzenia oka Często Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie Niezbyt często Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki Rzadko Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa Częstość nieznana Krwotok do ciała szklistego* Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca 3 , obrzęk płuc Rzadko Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy Częstość nieznana Zapalenie osierdzia*, tamponada serca* Zaburzenia naczyniowe Często Zaczerwienie twarz, krwotok Niezbyt często Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda Częstość nieznana Zakrzepica/zator* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszności, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często Wysięk opłucnowy 5 , ból gardła i krtani, zapalenie gardła Rzadko Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny Częstość nieznana Ostra niewydolność oddechowa 11 *, choroba śródmiąższowa płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha Często Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego 7 , odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki Rzadko Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego Częstość nieznana Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądek arbuzowaty (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka Rzadko Niewydolność wątroby 8 , martwica wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka Często Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty) Rzadko Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) Częstość nieznana Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)*, pseudoporfiria* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni 9 , bóle stawów i bóle kości Często Obrzęk stawów Niezbyt czesto Sztywność stawów i mięśni Rzadko Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia Częstość nieznana Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny Rzadko Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia Często Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni Niezbyt często Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie masy ciała Często Zmniejszenie masy ciała Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Rzadko Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. GIST. niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.
zgonem. stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu do obrotu. pacjentów z CML. zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi.
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych
Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.
Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Opis wybranych działań niepożądanych Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiazaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy. wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, kod ATC: L01XE01
Mechanizm działania Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinaz białkowych, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.
Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia.
W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. Platelet-Derived Growth Factor, PDGF), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor, SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.
Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitego odsetka odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie.
Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN). Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci.
We wszystkich badaniach klinicznych 38-40% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 10-12% pacjentów było w wieku ≥ 70 lat.
Faza przewlekła, nowo rozpoznana: W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych pacjentów porównywano monoterapię imatynibem z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną (Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. Complete Haematological Response, CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak większej odpowiedzi cytogenicznej (ang. Major Cytogenic Response, MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania. Grupa pacjentów leczonych imatynibem otrzymywała dawkę 400 mg na dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m 2
w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2
dobę.
Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowana do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18-70 lat). 21,9% stanowili pacjenci ≥ 60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i leczenia drugiego rzutu imatynibem wynosiła 64 miesiące. U pacjentów przyjmujących imatynib w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi) n=553 n=553
Wskaźnik CHR n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% przedział ufności (CI)] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna Większa odpowiedź n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
Odpowiedź molekularna** Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%) 102/116=87,9% 3/4=75%
*p<0,001, test Fishera ** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbek Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po
Leukocyty < 10 x 10 9 /l, płytki < 450 x 10 9 /l, mielocyty+metamielocyty <5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1-35%), mniejsza (36-65%) lub minimalna (66-95%). Większa odpowiedź (0-35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej. Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwi obwodowej ≥ 3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.
Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzurowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii imatynibem uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia.
W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących imatynib: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji/ przełomu blastycznego, przypadków zgonów bez związku z CML. Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu.
Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2 % w ramieniu z imatynibem oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla imatynibu także zmniejszały się w czasie.
Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej imatynibem i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej imatynibem oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na imatynib. Wpływ leczenia imatynibem na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących imatynibu z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania. W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia imatynibem nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów leczonych imatynibem i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C.
Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących imatynib. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji/ przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR). U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach.
W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta – częściową i u 1 pacjenta – całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta. U 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością.
Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem: 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14 miesięcy w dawkach ≥ 25 x 10 6
średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące. Głównym partnerem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym).
W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów.
Faza akceleracji: Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy.
Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając imatynib w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.
Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące.
Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML
Dane po
Badanie 0109 Dane po 40,5 miesiącach
Badanie 0102 Dane po
95% ) Odpowiedź hematologiczna
95% (92,3-96,3)
71% (65,3-77,2) 42%
31% (25,2–36,8) 8%
Większa odpowiedź cytogenetyczna
3 ) [95% CI]
65% (61,2–69,5)
(43%) [38,6–47,2]
28% (22,0–33,9)
(16%) [11,3–21,0]
15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4]
Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po ≥ 4 tygodniach): CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 10 9 /l, płytki krwi
9 /l, mielocyty+metamielocyty <5% we krwi, brak blastów i promieloblastów we
9 /l, płytki krwi ≥ 100 x 10 9 /l, brak blastów we krwi,
NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale
9 /l, płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l (tylko w badaniach 0102 i 0109). RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30%
Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).
Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.
Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 260 mg/m 2
2
2
dobę (n=7) i 570 mg/m 2
badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogenetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%.
zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 340 mg/m 2
dawki. Leczenie imatynibem powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematological response, CHR) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. partial cytogenetic response, PCyR) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. major cytogenetic response, MCyR) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań imatynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p = 0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p = 0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p = 0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p = 0,02).
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival, DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).
Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem
Badanie ADE10 Faza wstępna DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; CP 200 mg/m² pc. iv., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg dooponowo, dzień 1 Indukcja remisji DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg iv., dni 7, 14; IDA 8 mg/m² pc. iv. (0,5 godz.), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² pc. iv. (1 godz.) dzień 1; Ara-C 60 mg/m² pc. iv., dni 22-25, 29-32 Konsolidacja leczenia I, III, V MTX 500 mg/m² pc. iv. (24 godz.), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m² pc. doustnie, dzień 1-20 Konsolidacja leczenia II, IV Ara-C 75 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-5; VM26 60 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-5 Badanie AAU02 Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Daunorubicyna 30 mg/m² pc. iv., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m² pc. iv., dni 1, 8; Prednizon 60 mg/m² pc. doustnie, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² pc. doustnie, dni 1-28; MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22 Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m² pc. co 12 godz. iv. (3 godz.), dni 1-4; Mitoksantron 10 mg/m² pc. iv., dni 3-5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1 Badanie ADE04 Faza wstępna DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; CP 200 mg/m² pc. iv., dni 3-5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1 Leczenie indukcyjne I DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; Daunorubicyna 45 mg/m² pc. iv., dni 6-7, 13-14 Leczenie indukcyjne II CP 1 g/m² pc. iv. (1 godz.), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m² pc. doustnie, dni 26-46 Konsolidacja leczenia DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; Windezyna 3 mg/m² pc. iv., dzień 1; MTX 1,5 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1; Etopozyd 250 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 4-5; Ara-C 2 x 2 g/m² pc. iv. (3 godz., co 12 godz.), dzień 5 Badanie AJP01 Leczenie indukcyjne CP 1,2 g/m² pc. iv. (3 godz.), dzień 1; Daunorubicyna 60 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-3; Winkrystyna 1,3 mg/m² pc. iv., dni 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m² pc. na dobę doustnie Konsolidacja leczenia Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1 i Ara-C 2 g/m² pc. iv. (co 12 godz.), dni 2-3, dla 4 cyklów Podtrzymywanie remisji VCR 1,3 g/m² pc. iv., dzień 1; Prednizolon 60 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5 Badanie AUS01 Leczenie indukcyjno-konsolidacyjne Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m² pc. iv. (3 godz., co 12 godz.), dzień 1-3; Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11; Doksorubicyna 50 mg/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 4; DEX 40 mg na dobę w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1, Ara-C 1 g/m² pc. iv. (2 godz., co 12 godz.), dni 2-3 (ogółem 8 kursów leczenia) Podtrzymywanie remisji VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesięcy; Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego. Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie
Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph+ ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m² pc. na dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301
Konsolidacja blok 1 (3 tygodnie) VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m² pc. na dobę, iv.): dni 1-5 MESNA (360 mg/m² pc. na dawkę co 3 godz., x 8 dawek na dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15 Konsolidacja blok 2 (3 tygodnie) Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Reindukcja blok 1 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC >1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-7 i 15-21 Intensyfikacja blok 1 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 CPM (300 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44 Reindukcja blok 2 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-7 i 15-21 Intensyfikacja blok 2 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 CPM (300 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4 Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m² pc., iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 8-28 Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m² pc., iv.): dni 29-33 CPM (300 mg/m² pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 34-43 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5 Napromienianie czaszki (tylko blok 5) pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania w stanie CNS3 w chwili rozpoznania VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni) napromieniania czaszki, poczynając od dnia 1 Cyklu 5. Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.) Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 6-12 VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-56 Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 mikroM, Gy= Gray
Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL.
Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.
Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (u dwóch CHR i u jednego PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.
Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-ß, leczonych imatynibem. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało imatynib w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat). Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%).
Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent - odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres U 11 pacjentów całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) wystąpiła szybko; u 10 pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60 miesięcy) i 47 miesięcy (zakres 16-59 miesięcy). Całkowite przeżycie wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234 miesięcy). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano pięciu pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.
Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano trzech pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m² pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną.
Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani za niekwalifikujących się do ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności imatynibu uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 - odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja t(17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano pięciu pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do
Farmakokinetyka imatynibu Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.
Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania produktu leczniczego z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie C max
max o 1,5 godz.), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących produkt leczniczy na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu.
Dystrybucja W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.
Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.
Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z produktów leczniczych, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC = 50 mikromol/l) i flukonazol (IC 50
stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i
w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 mikromol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 mikromol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (K i
metabolizm paklitakselu. Ta wartość K i
w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.
Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.
Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu produktu leczniczego zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t ½ ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie produktu raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a jego kumulacja w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy produkt podawano raz na dobę.
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 razy większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.
Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/godz., podczas gdy u pacjentów o masie ciała dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.
Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Zastosowanie dawkowania od 260 do (0-24)
wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.
W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.
Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawartego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, co jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.
W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku.
U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg mc. przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.
W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, stężenie, przy którym nie obserwuje się występowania działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki imatynibu 15 mg/kg mc., co stanowi około jedną trzecią maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.
W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg mc. imatynibu przez zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg mc. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg mc. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14 dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg mc. u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg mc.
W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między
zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc. na dobę. Dawka NOEL zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F 1
dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg).
Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg mc. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg mc.
W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (10 do 70 dni po urodzeniu) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu do znanych narządów docelowych u osobników dorosłych. W badaniu toksykologicznym na młodych szczurach obserwowano wpływ na wzrost osobników, opóźnienie otwarcia pochwy oraz separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, podawanego w dawce 15, 30 i martwych osobników, jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.
Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc. na dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki
Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.
Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.
Zawartość kapsułki Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna uwodniona
Otoczka kapsułki Żelatyna Woda Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172)
Tusz nadruku na kapsułce Szelak Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Nie dotyczy.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczone są w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2019 r.
14.07.2022 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Imatinib LEK-AM, 100 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna kapsułka, twarda zawiera 100 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka, twarda
Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „1”, zawierające granulat w kolorze białawym do kremowego składające się z korpusu i wieczka w kolorze karmelowym. Na wieczku i korpusie kapsułki znajduje się czerwony pasek.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Imatinib LEK-AM wskazany jest w leczeniu: - dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia, CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu. - dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego. - dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią. - dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. - dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate, MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR). - dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia, CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα. - dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. Dermatofibrosarcoma Protuberans, DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.
U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po
Pacjentom (dzieci), którzy nie są zdolni połknąć kapsułek, można rozpuścić zawartość kapsułek w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego.
Ponieważ w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozrodczość, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki należy poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością; unikały kontaktu proszku ze skórą, oczami oraz nie wdychały go (patrz punkt 4.6). Po zakończeniu takiego przygotowania produktu leczniczego należy natychmiast umyć ręce.
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecana dawka imatynibu wynosi 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest <20%, a liczba płytek jest >100 x 10 9 /l.
Zalecana dawka imatynibu wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest ≥30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest ≥20%, a liczba płytek jest <100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.
Zalecana dawka imatynibu wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.
U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2
należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Imatinib LEK-AM można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.
U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2
do 570 mg/m 2
następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka imatynibu to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka imatynibu to 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL. Można rozważyć zwiększanie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP Zalecana dawka imatynibu wynosi 800 mg na dobę u dorosłych pacjentów z DFSP.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do
Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:
HES/CEL (dawka początkowa 100 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
1. Przerwać podawanie imatynibu aż do
chwili, gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Ponownie rozpocząć leczenie
imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). CML w fazie przewlekłej MDS/MPD (dawka początkowa HES/CEL (po dawce ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l1. Przerwać leczenie imatynibem do
czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Ponownie rozpocząć leczenie
imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego).3. W przypadku ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 300 mg. CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m 2ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu,
gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Ponownie rozpocząć leczenie
imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego).3. W przypadku ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 260 mg/m pc.CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest
spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku
z białaczką, należy zmniejszyć dawkę imatynibu do 400 mg.3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się
przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg.4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się
przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie, podając dawkę 300 mg. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 2a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest
spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku
z białaczką, należy zmniejszyć dawkę imatynibu do 260 mg/m 23. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się
przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 24. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się
przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m 2DFSP (w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
1. Przerwać leczenie imatynibem do
czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Wznowić leczenie imatynibem
w dawce 600 mg.3. W razie ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 400 mg. ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych a występujące po co najmniej 1 miesiącu leczeniaSzczególne populacje pacjentów
Stosowanie u dzieci i młodzieży: nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: imatynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby Łagodne Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN) Umiarkowane Bilirubina całkowita: >1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość Ciężkie Bilirubina całkowita: >3–10 GGN AspAT: dowolna wartość GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie u osób w podeszłym wieku: nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u osób w podeszłym wieku.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. Thyroid-Stimulating Hormone, TSH).
Toksyczność dla wątroby Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% produktu jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zwrócić uwagę na fakt, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i chemioterapii, o której wiadomo, że może powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome, HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate, MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby kwalifikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów. Ponadto, po wprowadzeniu imatynibu do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami, zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.
Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia oraz leczenie mające na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM. Przed rozpoczeciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skontaktować sie z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM, powinni być poddawani ścisłej obserwacji ze względu na wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Fototoksyczność Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Imatinib LEK-AM wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Imatinib LEK-AM nie należy wznawiać.
Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Imatinib LEK-AM pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein, AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.
Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteaz, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max
u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów z rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje będące induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max
(0-∞)
54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych pobudzających enzymy (ang. enzyme-inducing anti-epileptic drugs, EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi EIAED. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu: Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max
odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).
Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci leczeni imatynibem, u których wymagane jest stosowanie produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.
In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max
i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne pacjentów otrzymujących imatynib podczas leczenia metoprololem.
In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane.
Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą może wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.
Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w okresie ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Nie stosować imatynibu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli imatynib jest stosowany u kobiety w ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo.
Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Imatinib LEK-AM.
Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci otrzymujący imatynib, którzy niepokoją się o swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych imatynibu odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii inferferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.
Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. Common Toxicity Criteria, CTC) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać, jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Działania niepożądane Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Działania te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc 1 , zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica Rzadko Zakażenia grzybicze Częstość nieznana Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Zespół rozpadu guza Częstość nieznana Krwawienie z guza/martwica guza* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często Pancytopenia, neutropenia z gorączką Niezbyt często Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych Rzadko Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Wstrząs anafilaktyczny* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Niezbyt często Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia Rzadko Hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Niezbyt często Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk Rzadko Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica Niezbyt często Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy Rzadko Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego Częstość nieznana Obrzęk mózgu* Zaburzenia oka Często Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie Niezbyt często Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki Rzadko Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa Częstość nieznana Krwotok do ciała szklistego* Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca 3 , obrzęk płuc Rzadko Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy Częstość nieznana Zapalenie osierdzia*, tamponada serca* Zaburzenia naczyniowe Często Zaczerwienie twarz, krwotok Niezbyt często Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda Częstość nieznana Zakrzepica/zator* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszności, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często Wysięk opłucnowy 5 , ból gardła i krtani, zapalenie gardła Rzadko Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny Częstość nieznana Ostra niewydolność oddechowa 11 *, choroba śródmiąższowa płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha Często Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego 7 , odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki Rzadko Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego Częstość nieznana Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądek arbuzowaty (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka Rzadko Niewydolność wątroby 8 , martwica wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka Często Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty) Rzadko Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) Częstość nieznana Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)*, pseudoporfiria* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni 9 , bóle stawów i bóle kości Często Obrzęk stawów Niezbyt czesto Sztywność stawów i mięśni Rzadko Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia Częstość nieznana Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny Rzadko Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia Często Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni Niezbyt często Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie masy ciała Często Zmniejszenie masy ciała Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Rzadko Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. GIST. niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.
zgonem. stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu do obrotu. pacjentów z CML. zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi.
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych
Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.
Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Opis wybranych działań niepożądanych Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiazaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy. wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, kod ATC: L01XE01
Mechanizm działania Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinaz białkowych, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.
Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia.
W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. Platelet-Derived Growth Factor, PDGF), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor, SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.
Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitego odsetka odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie.
Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN). Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci.
We wszystkich badaniach klinicznych 38-40% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 10-12% pacjentów było w wieku ≥ 70 lat.
Faza przewlekła, nowo rozpoznana: W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych pacjentów porównywano monoterapię imatynibem z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną (Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. Complete Haematological Response, CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak większej odpowiedzi cytogenicznej (ang. Major Cytogenic Response, MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania. Grupa pacjentów leczonych imatynibem otrzymywała dawkę 400 mg na dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m 2
w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2
dobę.
Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowana do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18-70 lat). 21,9% stanowili pacjenci ≥ 60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i leczenia drugiego rzutu imatynibem wynosiła 64 miesiące. U pacjentów przyjmujących imatynib w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi) n=553 n=553
Wskaźnik CHR n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% przedział ufności (CI)] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna Większa odpowiedź n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
Odpowiedź molekularna** Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%) 102/116=87,9% 3/4=75%
*p<0,001, test Fishera ** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbek Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po
Leukocyty < 10 x 10 9 /l, płytki < 450 x 10 9 /l, mielocyty+metamielocyty <5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1-35%), mniejsza (36-65%) lub minimalna (66-95%). Większa odpowiedź (0-35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej. Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwi obwodowej ≥ 3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.
Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzurowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii imatynibem uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia.
W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących imatynib: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji/ przełomu blastycznego, przypadków zgonów bez związku z CML. Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu.
Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2 % w ramieniu z imatynibem oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla imatynibu także zmniejszały się w czasie.
Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej imatynibem i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej imatynibem oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na imatynib. Wpływ leczenia imatynibem na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących imatynibu z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania. W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia imatynibem nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów leczonych imatynibem i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C.
Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących imatynib. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji/ przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR). U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach.
W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta – częściową i u 1 pacjenta – całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta. U 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością.
Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem: 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14 miesięcy w dawkach ≥ 25 x 10 6
średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące. Głównym partnerem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym).
W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów.
Faza akceleracji: Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy.
Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając imatynib w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.
Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące.
Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML
Dane po
Badanie 0109 Dane po 40,5 miesiącach
Badanie 0102 Dane po
95% ) Odpowiedź hematologiczna
95% (92,3-96,3)
71% (65,3-77,2) 42%
31% (25,2–36,8) 8%
Większa odpowiedź cytogenetyczna
3 ) [95% CI]
65% (61,2–69,5)
(43%) [38,6–47,2]
28% (22,0–33,9)
(16%) [11,3–21,0]
15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4]
Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po ≥ 4 tygodniach): CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 10 9 /l, płytki krwi
9 /l, mielocyty+metamielocyty <5% we krwi, brak blastów i promieloblastów we
9 /l, płytki krwi ≥ 100 x 10 9 /l, brak blastów we krwi,
NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale
9 /l, płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l (tylko w badaniach 0102 i 0109). RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30%
Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).
Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.
Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 260 mg/m 2
2
2
dobę (n=7) i 570 mg/m 2
badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogenetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%.
zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 340 mg/m 2
dawki. Leczenie imatynibem powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. complete haematological response, CHR) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. partial cytogenetic response, PCyR) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. major cytogenetic response, MCyR) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań imatynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p = 0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p = 0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p = 0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p = 0,02).
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival, DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).
Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem
Badanie ADE10 Faza wstępna DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; CP 200 mg/m² pc. iv., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg dooponowo, dzień 1 Indukcja remisji DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg iv., dni 7, 14; IDA 8 mg/m² pc. iv. (0,5 godz.), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² pc. iv. (1 godz.) dzień 1; Ara-C 60 mg/m² pc. iv., dni 22-25, 29-32 Konsolidacja leczenia I, III, V MTX 500 mg/m² pc. iv. (24 godz.), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m² pc. doustnie, dzień 1-20 Konsolidacja leczenia II, IV Ara-C 75 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-5; VM26 60 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-5 Badanie AAU02 Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Daunorubicyna 30 mg/m² pc. iv., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m² pc. iv., dni 1, 8; Prednizon 60 mg/m² pc. doustnie, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² pc. doustnie, dni 1-28; MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22 Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m² pc. co 12 godz. iv. (3 godz.), dni 1-4; Mitoksantron 10 mg/m² pc. iv., dni 3-5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1 Badanie ADE04 Faza wstępna DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; CP 200 mg/m² pc. iv., dni 3-5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1 Leczenie indukcyjne I DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; Daunorubicyna 45 mg/m² pc. iv., dni 6-7, 13-14 Leczenie indukcyjne II CP 1 g/m² pc. iv. (1 godz.), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m² pc. doustnie, dni 26-46 Konsolidacja leczenia DEX 10 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5; Windezyna 3 mg/m² pc. iv., dzień 1; MTX 1,5 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1; Etopozyd 250 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 4-5; Ara-C 2 x 2 g/m² pc. iv. (3 godz., co 12 godz.), dzień 5 Badanie AJP01 Leczenie indukcyjne CP 1,2 g/m² pc. iv. (3 godz.), dzień 1; Daunorubicyna 60 mg/m² pc. iv. (1 godz.), dni 1-3; Winkrystyna 1,3 mg/m² pc. iv., dni 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m² pc. na dobę doustnie Konsolidacja leczenia Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1 i Ara-C 2 g/m² pc. iv. (co 12 godz.), dni 2-3, dla 4 cyklów Podtrzymywanie remisji VCR 1,3 g/m² pc. iv., dzień 1; Prednizolon 60 mg/m² pc. doustnie, dni 1-5 Badanie AUS01 Leczenie indukcyjno-konsolidacyjne Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m² pc. iv. (3 godz., co 12 godz.), dzień 1-3; Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11; Doksorubicyna 50 mg/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 4; DEX 40 mg na dobę w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m² pc. iv. (24 godz.), dzień 1, Ara-C 1 g/m² pc. iv. (2 godz., co 12 godz.), dni 2-3 (ogółem 8 kursów leczenia) Podtrzymywanie remisji VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesięcy; Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego. Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie
Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph+ ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m² pc. na dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301
Konsolidacja blok 1 (3 tygodnie) VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m² pc. na dobę, iv.): dni 1-5 MESNA (360 mg/m² pc. na dawkę co 3 godz., x 8 dawek na dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15 Konsolidacja blok 2 (3 tygodnie) Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Reindukcja blok 1 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC >1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-7 i 15-21 Intensyfikacja blok 1 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 CPM (300 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44 Reindukcja blok 2 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m² pc. na dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m² pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m² pc., im.): dzień 4 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-7 i 15-21 Intensyfikacja blok 2 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 CPM (300 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 22-26 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m² pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m² pc., im.): dzień 44 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4 Metotreksat (5 g/m² pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m² pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m² pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m² pc., iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 8-28 Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m² pc., iv.): dni 29-33 CPM (300 mg/m² pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33 G-CSF (5 mikrogram/kg mc., sc.): dni 34-43 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5 Napromienianie czaszki (tylko blok 5) pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania w stanie CNS3 w chwili rozpoznania VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni) napromieniania czaszki, poczynając od dnia 1 Cyklu 5. Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.) Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 6-12 VCR (1,5 mg/m² pc. na dobę, iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m² pc. na dobę, po.): dni 1-56 Metotreksat (20 mg/m² pc. na tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 mikroM, Gy= Gray
Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL.
Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.
Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (u dwóch CHR i u jednego PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.
Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-ß, leczonych imatynibem. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało imatynib w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat). Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%).
Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent - odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres U 11 pacjentów całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) wystąpiła szybko; u 10 pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60 miesięcy) i 47 miesięcy (zakres 16-59 miesięcy). Całkowite przeżycie wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234 miesięcy). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano pięciu pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m² pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.
Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano trzech pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m² pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną.
Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani za niekwalifikujących się do ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności imatynibu uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 - odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja t(17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano pięciu pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka imatynibu Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.
Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania produktu leczniczego z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie C max
max o 1,5 godz.), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących produkt leczniczy na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu.
Dystrybucja W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.
Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.
Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z produktów leczniczych, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC = 50 mikromol/l) i flukonazol (IC 50
stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i
w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 mikromol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 mikromol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (K i
metabolizm paklitakselu. Ta wartość K i
w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.
Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.
Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu produktu leczniczego zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t ½ ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie produktu raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a jego kumulacja w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy produkt podawano raz na dobę.
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 razy większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.
Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/godz., podczas gdy u pacjentów o masie ciała dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.
Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Zastosowanie dawkowania od 260 do (0-24)
wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.
W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.
Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawartego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, co jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.
W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku.
U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg mc. przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.
W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, stężenie, przy którym nie obserwuje się występowania działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki imatynibu 15 mg/kg mc., co stanowi około jedną trzecią maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.
W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg mc. imatynibu przez zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg mc. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg mc. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14 dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg mc. u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg mc.
W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między
0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona. U młodych pokolenia F
1 , ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F 1zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc. na dobę. Dawka NOEL zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F 1
dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg).
Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg mc. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg mc.
W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (10 do 70 dni po urodzeniu) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu do znanych narządów docelowych u osobników dorosłych. W badaniu toksykologicznym na młodych szczurach obserwowano wpływ na wzrost osobników, opóźnienie otwarcia pochwy oraz separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, podawanego w dawce 15, 30 i martwych osobników, jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.
Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc. na dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki
Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.
Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna uwodniona
Otoczka kapsułki Żelatyna Woda Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172)
Tusz nadruku na kapsułce Szelak Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czerwony (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczone są w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUPrzedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2019 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO14.07.2022 r.