Ritonavir Accord

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Ritonavir Accord, 100 mg, tabletki powlekane
Ritonavirum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta dorosłego lub dziecka. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki :

1. Co to jest lek Ritonavir Accord i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne dla pacjenta dorosłego lub dziecka przed zastosowaniem leku Ritonavir

Accord

3. Jak stosować lek Ritonavir Accord

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak pr zechowywać lek Ritonavir Accord

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Ritonavir Accord i w jakim celu się go stosuje

Ritonavir Accord zawiera substancję czynną rytonawir. Rytonawir jest inhibitorem proteazy stosowanym w celu ograniczenia rozwoju zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Rytonawir stosuje się razem z innymi lekami przeciw HIV (lekami przeciwretrowirusowymi) w celu ograniczenia rozwoju zakażenia HIV. Najkorzystniejszą dla pacjenta kombinację leków ustali lekarz prowadzący.
Ritonavir Accord stosuje się u dzieci w wieku 2 lat lub starszych, młodzieży oraz dorosłych zakażonych HIV, który wywołuje AIDS.

2. Informacje ważne dla pacjenta dorosłego lub dziecka przed zastosowaniem leku

Ritonavir Accord
Kiedy nie stosować leku Ritonavir Accord • jeśli pacjent ma uczulenie na rytonawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby; • jeśli pacjent przyjmuje obecnie którykolwiek z wymienionych leków: - astemizol lub terfenadyna (często stosowane w leczeniu objawów alergii i mogą być dostępne bez recepty); - amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna (stosowane w leczeniu niemiarowej czynności serca); - dihydroergotamina, ergotamina (stosowane w leczeniu migrenowego bólu głowy);

- ergonowina, metyloergonowina (stosowana w hamowaniu intensywnych krwotoków, które mogą wystąpić po porodzie lub poronieniu); - klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam lub podawany doustnie midazolam (stosowane w celu ułatwienia zasypiania i (lub) łagodzenia lęku); - klozapina, pimozyd (stosowane w leczeniu zaburzeń myślenia lub emocji); - kwetiapina (stosowana w leczeniu schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji); - lurazydonu (stosowanego w leczeniu depresji); - ranolazyny (stosowanej w leczeniu przewlekłego bólu w klatce piersiowej [dławica]); - petydyna, piroksykam, propoksyfen (stosowane w celu łagodzenia bólu); - cyzapryd (stosowany w leczeniu niektórych dolegliwości żołądkowych); - ryfabutyna (stosowana w zapobieganiu i (lub) leczeniu niektórych zakażeń)*; - worykonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych)*; - symwastatyna, lowastatyna (stosowana w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); - neratynib (stosowany w leczeniu raka piersi); - lomitapid (stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); - alfuzosyna (stosowana w leczeniu rozrostu gruczołu krokowego); - kwas fusydowy (stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych); - syldenafil, jeśli pacjent ma chorobę płuc, tzw. nadciśnienie płucne, powodujące trudności w oddychaniu. Pacjenci, u których ta choroba nie występuje, mogą stosować syldenafil w leczeniu impotencji (zaburzeń wzwodu) pod kontrolą lekarza (patrz punkt „Ritonavir Accord a inne leki”); - awanafil lub wardenafil (stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu); - kolchicyna (stosowana w leczeniu dny moczanowej), jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt „Ritonavir Accord a inne leki”) - leki zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), gdyż może on hamować właściwe działanie leku Ritonavir Accord. Dziurawiec zwyczajny jest często stosowany w lekach roślinnych dostępnych bez recepty.
* Lekarz może podjąć decyzję o stosowaniu przez pacjenta ryfabutyny i (lub) worykonazolu z lekiem Ritonavir Accord w mniejszej dawce (wzmacniającej działanie innych leków). Nie wolno jednak stosować leku Ritonavir Accord w pełnej dawce jednocześnie z tymi dwoma lekami.
Jeśli pacjent stosuje obecnie którykolwiek z wymienionych wyżej leków, powinien zapytać lekarza o możliwość zmiany na inny lek na czas przyjmowania leku Ritonavir Accord.
Należy również zapoznać się z listą leków w punkcie „Ritonavir Accord a inne leki”, aby uzyskać informacje o innych lekach, których stosowanie wymaga zachowania szczególnej ostrożności.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Ritonavir Accord, należy omówić to z lekarzem.
Ważne informacje - Jeśli Ritonavir Accord stosuje się razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, ważne jest dokładne przeczytanie ulotek dołączonych do opakowań tych innych leków. Mogą one zawierać dodatkowe informacje o tym, kiedy nie wolno stosować leku Ritonavir Accord. W razie wątpliwości dotyczących leku Ritonavir Accord lub innych przepisanych leków, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Ritonavir Accord nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV ani AIDS. - U o sób stosujących Ritonavir Accord mogą nadal rozwijać się zakażenia lub inne schorzenia związane z zakażeniem HIV lub z AIDS. Dlatego ważne jest, aby podczas stosowania leku

Ritonavir Accord pacjent pozostawał pod opieką lekarza.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma lub miał: - chorobę wątroby występującą w przeszłości. - wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C i jest obecnie leczony kombinacją leków przeciwretrowirusowych, gdyż ze względu na działanie na wątrobę istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych. Mogą być konieczne regularne badania krwi oceniające czynność wątroby. - hemofilię, gdyż istnieją doniesienia o nasileniu krwawień u pacjentów z hemofilią przyjmujących tego rodzaju leki (inhibitory proteazy). Przyczyna nie jest znana. Może być konieczne zastosowanie dodatkowego leku, który pomoże zwiększyć krzepliwość krwi (czynnik VIII) i opanować ewentualne krwawienie. - zaburzenia wzwodu, gdyż leki stosowane w zaburzeniach wzwodu mogą powodować niedociśnienie tętnicze i przedłużający się wzwód. - cukrzycę, gdyż opisywano przypadki nasilenia się objawów cukrzycy lub jej wystąpienia u niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. - choroby nerek, gdyż lekarz prowadzący może uznać za wskazane zweryfikowanie dawkowania innych leków przyjmowanych przez pacjenta (takich jak inhibitory proteazy).
Należy powiedzieć lekarzowi prowadzącemu, jeśli wystąpią: - biegunka lub wymioty, które nie ustępują, gdyż mogą prowadzić do zmniejszenia skuteczności przyjmowanych leków; - nudności, wymioty lub ból brzucha, gdyż mogą to być objawy zapalenia trzustki. U niektórych pacjentów przyjmujących Ritonavir Accord mogą wystąpić poważne dolegliwości ze strony trzustki. W razie wystąpienia tych objawów należy tak szybko, jak to możliwe poinformować o tym lekarza prowadzącego. - objawy zakażenia – należy o nich natychmiast poinformować lekarza. U niektórych pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV (AIDS), którzy rozpoczęli leczenie przeciw HIV, wystąpić mogą objawy zakażeń, które przebyli w przeszłości, choć mogli o tym nie wiedzieć. Uważa się, że jest to spowodowane poprawą odpowiedzi układu odpornościowego, co pomaga organizmowi zwalczyć te zakażenia. Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków przeciwko zakażeniu HIV wystąpić mogą także zaburzenia autoimmunologiczne (powstające, gdy układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki organizmu). Zaburzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek objawy zakażenia lub inne objawy, takie jak osłabienie siły mięśni, osłabienie odczuwane najpierw w dłoniach i stopach, a następnie obejmujące tułów, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, który zastosuje odpowiednie leczenie. - sztywność stawów, bóle (zwłaszcza bioder, kolan i barków) oraz trudności w poruszaniu się. Należy o nich poinformować lekarza prowadzącego, gdyż mogą być objawami choroby powodującej zniszczenie tkanki kostnej (martwica kości). Choroba ta może rozwinąć się u niektórych pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwretrowirusowych. - bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni, zwłaszcza gdy występują w związku z leczeniem przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy i analogami nukleozydowymi. W rzadkich przypadkach schorzenia mięśni były poważne (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). - zawroty głowy, oszołomienie, omdlenia lub nieprawidłowe bicie serca. U niektórych pacjentów stosujących Ritonavir Accord mogą wystąpić zmiany w elektrokardiogramie (EKG). Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma wadę serca lub zaburzenia przewodzenia. - Jeśli pacjent ma jakiekolwiek problemy ze zdrowiem, powinien możliwie szybko omówić je z lekarzem.


Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Ritonavir Accord u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Ritonavir Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również o lekach dostępnych bez recepty. Są leki, których w żadnym wypadku nie wolno stosować jednocześnie z lekiem Ritonavir Accord. Zostały one wymienione wcześniej w punkcie 2, w części „Kiedy nie stosować leku Ritonavir Accord”. Są również inne leki, które można stosować jedynie w określonych sytuacjach, jak opisano niżej.
Poniższe ostrzeżenia dotyczą sytuacji, gdy Ritonavir Accord stosowany jest w pełnej dawce. Mogą one również dotyczyć sytuacji, gdy Ritonavir Accord stosowany jest w mniejszych dawkach wzmacniających działanie innych leków przeciwretrowirusowych.
Należy powiedzieć lekarzowi , jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych niżej leków, gdyż wymaga to szczególnej ostrożności: - syldenafil lub tadalafil stosowane w leczeniu impotencji (zaburzeń wzwodu). Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) częstości ich stosowania, aby uniknąć niedociśnienia tętniczego i przedłużającego się wzwodu. Pacjentom z nadciśnieniem płucnym nie wolno stosować leku Ritonavir Accord z syldenafilem (patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ritonavir Accord”). Jeśli pacjent z nadciśnieniem płucnym jest leczony tadalafilem, powinien powiedzieć o tym lekarzowi. - kolchicyna (stosowana w leczeniu dny moczanowej), ponieważ Ritonavir Accord może powodować zwiększenie stężenia tego leku we krwi. Nie wolno stosować leku Ritonavir Accord z kolchicyną, jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby (patrz również punkt Kiedy nie stosować leku Ritonavir Accord, powyżej). - digoksyna (lek stosowany w chorobach serca). Może być konieczne dostosowanie przez lekarza dawki digoksyny i dokładne kontrolowanie pacjenta przyjmującego digoksynę i Ritonavir Accord w celu uniknięcia powikłań ze strony serca. - hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol, gdyż Ritonavir Accord może zmniejszać ich skuteczność. Zaleca się stosowanie zamiast nich prezerwatywy lub innej niż hormonalna metody zapobiegania ciąży. Podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej i leku Ritonavir Accord mogą również wystąpić nieregularne krwawienia z macicy. - atorwastatyna lub rozuwastatyna (stosowane w leczeniu wysokiego stężenia cholesterolu), gdyż R itonavir Accord może zwiększać ich stężenia we krwi. Przed zastosowaniem któregokolwiek z leków zmniejszających stężenie cholesterolu z lekiem Ritonavir Accord należy zasięgnąć porady lekarza (patrz również wyżej „Kiedy nie stosować leku Ritonavir Accord”). - steroidy (np. deksametazon, flutykazonu propionian, prednizolon, triamcynolon), gdyż Ritonavir Accord może zwiększać stężenia tych leków we krwi, co może prowadzić do zespołu Cushinga (rozwój „księżycowatej” twarzy) i zmniejszenia wytwarzania hormonu - kortyzolu. Lekarz może zmniejszyć dawkę steroidu lub dokładniej kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane. - trazodon (lek przeciwdepresyjny), gdyż podczas stosowania z lekiem Ritonavir Sandoz może wystąpić zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych takich jak nudności, zawroty głowy, niskie ciśnienie tętnicze i omdlenie. - ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu gruźlicy) i sakwinawir (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV), gdyż podczas stosowania z lekiem Ritonavir Accord może wystąpić ciężkie uszkodzenie wątroby. - bozentan, riocyguat (lek stosowany w leczenia nadciśnienia płucnego), gdyż Ritonavir Accord może zwiększać stężenie tego leku we krwi.


Są leki, których nie należy przyjmować razem z lekiem Ritonavir Accord, gdyż ich działanie nasila się lub zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania. W niektórych przypadkach lekarz może zalecić wykonanie odpowiednich badań, zmienić dawkowanie lub regularnie kontrolować przebieg leczenia. Dlatego należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym o wydawanych bez recepty lub lekach ziołowych. Szczególnie ważne jest powiedzenie lekarzowi o stosowaniu takich leków, jak: - amfetamina lub jej pochodne; - antybiotyki (tj. erytromycyna, klarytromycyna); - leki przeciwnowotworowe (np. abemacyklib, afatynib, apalutamid, cerytynib, enkorafenib, dazatynib, ibrutynib, nilotynib, wenetoklaks, winkrystyna, winblastyna); - leki stosowane w leczeniu małej liczby płytek krwi (np. fostamatynib); - leki przeciwzakrzepowe (np. rywaroksaban, worapaksar, warfaryna); - leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, dezypramina, fluoksetyna, imipramina, nefazodon, nortryptylina, paroksetyna, sertralina, trazodon); - leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol); - leki przeciwhistaminowe (np. loratadyna, feksofenadyna); - leki przeciwretrowirusowe, w tym inhibitory proteazy HIV (amprenawir, azatanawir, darunawir, fosamprenawir, indynawir, nelfinawir, sakwinawir, typranawir) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
marawirok, raltegrawir, zydowudyna); - leki przeciwgruźlicze (bedakilina i delamanid); - leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C wywołanego przez zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych (np. glekaprewir/ pibrentaswir i symeprewir); - leki uspokajające, buspiron; - leki przeciwastmatyczne, teofilina, salmeterol; - atowakwon (lek stosowany w leczeniu pewnych rodzajów zapalenia płuc i malarii); - buprenorfina (lek stosowany w leczeniu przewlekłego bólu); - bupropion (lek ułatwiający przerwanie palenia); - leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, diwalproeks, lamotrygina, fenytoina); - leki stosowane w chorobach serca (tj. dyzopiramid, meksyletyna i antagoniści wapnia, np. amlodypina, diltiazem i nifedypina); - leki działające na układ odpornościowy (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus); morfina i leki o podobnych właściwościach stosowane w leczeniu silnego bólu (np. metadon, fentanyl); - lewotyroksyna (stosowana w leczeniu problemów z tarczycą); - leki nasenne (np. alprazolam, zolpidem) oraz midazolam podawany we wstrzyknięciu; - leki uspokajające (np. haloperydol, rysperydon, tiorydazyna); - kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej); - lewotyroksyna (stosowana w leczeniu niewydolności tarczycy).
Są pewne leki, których w żadnym wypadku nie można stosować z lekiem Ritonavir Accord. Zostały wymienione wcześniej w punkcie 2, w części zatytułowanej „Kiedy nie stosować leku Ritonavir Accord”.
Ritonavir Accord z jedzeniem i piciem Ritonavir Accord należy przyjmować podczas posiłku.
Ciąża i karmi enie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży , przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Jest dużo informacji na temat stosowania rytonawiru (substancji czynnej leku Ritonavir Accord) w okresie ciąży. Na ogół rytonawir stosowano u kobiet po pierwszych trzech miesiącach ciąży w mniejszej dawce (dawka wzmacniająca działanie innych leków) razem z innymi inhibitorami proteazy. Nie wydaje się, aby Ritonavir Accord zwiększał w porównaniu z ogólną popula cją prawdopodobieństwo wystąpienia wad wrodzonych.
Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety będące nosicielkami HIV, ponieważ wirusa HIV można przekazać dziecku z mlekiem matki.
Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie pier sią, powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ritonavir Accord może powodować zawroty głowy. W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Ritonavir Accord zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli zasadniczo jest wolny od sodu.

3. Jak stosować lek Ritonavir Accord

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lek ten przyjmuje się codziennie, raz lub dwa razy na dobę z pokarmem.
Ważne, aby tabletki leku Ritonavir Accord połykać w całości, bez żucia, łamania lub rozkruszania.
Zalecane dawki leku Ritonavir Accord to: - jeśli Ritonavir Accord jest stosowany w celu wzmocnienia działania niektórych innych leków przeciw HIV, typowa dawka dla dorosłych to 1 do 2 tabletek raz lub dwa razy na dobę. Bardziej szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania, w tym dawkowanie u dzieci, znajduje się w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania leku przeciw HIV podawanego razem z lekiem Ritonavir Accord. - jeśli lekarz przepisze pełną dawkę, dorośli mogą rozpocząć leczenie od przyjmowania 3 tabletek rano i 3 tabletek po 12 godzinach, stopniowo zwiększając dawkę w ciągu 14 dni do pełnej dawki 6 tabletek dwa razy na dobę (łącznie 1200 mg na dobę). U dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) leczenie rozpoczyna się od mniejszej dawki i stopniowo ją zwiększa aż do uzyskania dawki maksymalnej dozwolonej dla określonej wielkości dziecka.
Lekarz prowadzący poinformuje, jaką dawkę stosować.
W celu zahamowania rozwoju zakażenia Ritonavir Accord należy przyjmować codziennie, bez względu na to, jak bardzo poprawiło się samopoczucie pacjenta. Jeśli jakieś działanie niepożądane powstrzymuje pacjenta od stosowania leku Ritonavir Accord zgodnie z zaleceniami, należy o tym natychmiast powiadomić lekarza. W okresie występowania biegunki lekarz może podjąć decyzję o poddaniu pacjenta dodatkowej kontroli.
Należy zawsze mieć odpowiednią ilość leku Ritonavir Accord, aby go nie zabrakło. Jeśli pacjent planuje podróż lub pobyt w szpitalu, należy się upewnić, że ma wystarczającą ilość leku Ritonavir Accord, aby wystarczyło go do następnej dostawy.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Ritonavir Accord

Przyjęcie za dużej dawki leku Ritonavir Accord może spowodować uczucie drętwienia, łaskotania lub mrowienia. Jeśli okaże się, że pacjent przyjął więcej leku niż zalecono, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub zgłosić się do izby przyjęć najbliższego szpitala.
Pominięcie przyjęcia leku Ritonavir Accord Jeśli pacjent pominie dawkę leku, powinien przyjąć ją niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Jeśli jednak zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, należy ją przyjąć. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie przyjmowania leku Ritonavir Accord Nie należy przerywać stosowania leku Ritonavir Accord bez zasięgnięcia porady lekarza, nawet jeśli nastąpi poprawa samopoczucia. Stosowanie leku Ritonavir Accord zgodnie z zaleceniami daje największą szansę na opóźnienie wystąpienia oporności na leki.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków w leczeniu zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian. Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Działania niepożądane rytonawiru stosowanego z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zależą również od tych innych leków. Dlatego ważne jest uważne zapoznanie się z punktem ulotki opisującym działania niepożądane każdego z tych innych leków.
Bardzo częste działania niepożądane: mogą wystąpić u częściej niż 1 na 10 osób - bóle w nadbrzuszu lub w dolnej części brzucha - wymioty - biegunka (może być ciężka) - nudności - zaczerwienienie skóry (głównie twarzy), odczucie gorąca - ból głowy - zawroty głowy - ból gardła - kaszel - zaburzenia żołądkowe lub niestrawność - mrowienie lub drętwienie rąk, stóp lub okolicy wokół warg i jamy ustnej - odczucie osłabienia i (lub) zmęczenia - nieprzyjemny smak w ustach - uszkodzenie nerwów, które może powodować osłabienie i ból - świąd - wysypka - ból stawów i ból pleców
Częste działania niepożądane: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób - reakcje alergiczne, w tym wysypka skórna (może być czerwona, wypukła, swędząca), silny obrzęk skóry i innych tkanek - zwiększenie stężenia cholesterolu - niemożność zaśnięcia (bezsenność) - zwiększenie stężenia triglicerydów

- niepokój - dna moczanowa - krwawienie z żołądka - zapalenie wątroby i zażółcenie skóry lub białkówek oczu - zwiększone wydalanie moczu - osłabienie czynności nerek - drgawki (napady padaczkowe) - mała liczba płytek krwi - pragnienie (odwodnienie) - nieprawidłowo obfite miesiączki - wzdęcia z oddawaniem gazów - utrata apetytu - owrzodzenie jamy ustnej - bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie - gorączka - zmniejszenie masy ciała - zmiany wyników badań laboratoryjnych: zmiany wyników badania krwi, tj. badania biochemiczne krwi i morfologia krwi - splątanie - trudności ze skupieniem uwagi - omdlenie - niewyraźne widzenie - obrzęk rąk i stóp - wysokie ciśnienie tętnicze - niskie ciśnienie tętnicze oraz uczucie omdlewania podczas wstawania - odczucie zimna w rękach i stopach - trądzik
Niezbyt częste działania niepożądane: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób - zawał serca - cukrzyca - niewydolność nerek
Rzadkie działania niepożądane: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób - ciężkie lub zagrażające życiu reakcje skórne, w tym powstawanie pęcherzy (zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) - ciężka reakcja alergiczna (anafilaksja) - duże stężenie cukru we krwi
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych - kamienie nerkowe
Jeśli u pacjenta wystąpią nudności, wymioty lub ból brzucha, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego, gdyż mogą to być objawy zapalenia trzustki. Należy również powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent odczuwa sztywność stawów, bóle (zwłaszcza bioder, kolan i barków) i ma trudności w poruszaniu się, gdyż mogą to być objawy martwicy kości. Patrz również punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ritonavir Accord”.
U pacjentów z hemofilią typu A i B informowano o nasileniu krwawień podczas stosowania tego lub

innego inhibitora proteazy. W takim wypadku należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza.
U pacjentów leczonych rytonawirem notowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby i rzadko żółtaczkę. Niektóre z tych osób miały inne choroby lub przyjmowały inne leki. U pacjentów z chorobą wątroby lub zapaleniem wątroby może nastąpić pogorszenie ich przebiegu.
Istnieją doniesienia o bólu, tkliwości i osłabieniu mięśni, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania leków zmniejszających stężenie cholesterolu z lekami przeciwretrowirusowymi, w tym inhibitorami proteazy i analogami nukleozydów. Rzadko były to poważne choroby mięśni (rabdomioliza). W razie niewyjaśnionego lub ciągłego bólu, tkliwości, osłabienia lub kurczów mięśni, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast zgłosić się do lekarza prowadzącego lub izby przyjęć najbliższego szpitala.
Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli po przyjęciu leku Ritonavir Accord wystąpią u pacjenta jakiekolwiek objawy wskazujące na reakcję alergiczną, takie jak wysypka, pokrzywka lub trudności w oddychaniu.
Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy zgłosić się do lekarza, farmaceuty, izby przyjęć najbliższego szpitala lub (gdy działanie niepożądane wymaga pilnej interwencji) natychmiast poszukać pomocy medycznej.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel : + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Ritonavir Accord

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i butelce po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 120 dni.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Ritonavir Accord Substancją czynną jest rytonawir. Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru.
Pozostałe składniki to: kopowidon (K-25,2-30,8), sorbitanu laurynian, krzemionka koloidalna bezwodna, wapnia wodorofosforan bezwodny, sodu stearylofumaran.
Otoczka
hydroksypropyloceluloza, talk, makrogol 3350, krzemionka koloidalna bezwodna, polisorbat 80.
Jak wygląda lek Ritonavir Accord i co zawiera opakowanie Tabletki Ritonavir Accord są białe lub białawe, w kształcie kapsułki, z wytłoczonym symbolem “H” po jednej stronie i „R9” po drugiej stronie.
Lek dostępny jest w butelkach z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku oraz w blistrach z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: Butelka HDPE: 30, 90 i 120 tabletek. Blister perforowany jednodawkowy: 30 x1 , 90 x1 i 120 x1 tabletek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00
Wytwórca/Importer: Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola , PLA 3000 Malta
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Austria Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten Belgia Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten/ comprimé pelliculé/ filmomhulde tabletten Bułgaria Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets Chorwacja Ritonavir Accord 100 mg filmom obložene tablete Czechy Ritonavir Accord 100 mg potahované tablety Cypr Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets Dania Ritonavir Accord 100 mg filmovertrukne tabletter Estonia Ritonavir Accord Finlandia Ritonavir Accord 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen Hiszpania Ritonavir Accord 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Holandia Ritonavir Accord 100 mg filmomhulde tabletten

Irlandia Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets Litwa Ritonavir Accord 100 mg plėvele dengtos tabletės Łotwa Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes Malta Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets Niemcy Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten Norwegia Ritonavir Accord Polska Ritonavir Accord Rumunia Ritonavir Accord 100 mg comprimate filmate Słowenia Ritonavir Accord 100 mg filmsko obložene tablete Szwecja Ritonavir Accord 100 mg filmdragerad tabletter Węgry Ritonavir Accord 100 mg filmtabletta Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets Włochy Ritonavir Accord
Data ostatniej aktualizacji ulotki: kwiecień 2023

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ritonavir Accord, 100 mg, tabletki powlekane.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Białe do białawe, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, o przybliżonych wymiarach długości 17,1 mm i szerokości 9,1 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „R9” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Rytonawir w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Rytonawir powinieni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.
Rytonawir tabletki powlekane podaje się doustnie, z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
Ritonavir Accord tabletki powlekane należy połykać w całości, nie należy ich żuć, przełamywać ani rozkruszać.
Dawkowanie
Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne
Jeśli rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) odpowiedniego inhibitora proteazy.
Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako lekiem wzmacniającym ich właściwości farmakokinetyczne.
Dorośli Amprenawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. Fosamprenawir w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Lopinawir w złożonym produkcie leczniczym z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg.
Sakwinawir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART, ang. antiretroviral treatment). U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 7 pierwszych dni, a następnie stosować sakwinawir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Typranawir w dawce 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni.
Darunawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe. Darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej ART. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej ART.
Darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ART.
Dzieci i młodzież Rytonawir jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, znajdują się w tekstach informacyjnych dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem.
Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (PI) może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych danych dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy
Dorośli

Zalecana dawka produktu leczniczego Ritonavir Accord tabletki powlekane wynosi 600 mg (6 tabletek), dwa razy na dobę (dawka dobowa - 1200 mg), przyjmowanych doustnie.
Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru w początkowym okresie leczenia może przyczynić się do poprawy tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabletki) dwa razy na dobę przez trzy dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dawkę zwiększać o 100 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg dwa razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg dwa razy na dobę dłużej niż 3 dni.
Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka rytonawiru wynosi u dzieci 350 mg/m 2
więcej niż 600 mg dwa razy na dobę. Podawanie rytonawiru należy rozpocząć od dawki 250 mg/m 2
pc. dwa razy na dobę (inne dostępne postacie farmaceutyczne lub inne moce mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej grupie pacjentów).
U nstarszych dzieci dawkę podtrzymującą można podawać stosując produkt leczniczy w postaci tabletek zamiast proszku do stosowania zawiesiny doustnej.
Sposób dawkowania u dzieci, przy zmianie proszku do stosowania zawiesiny doustnej na tabletki.
Dawka produktu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej Dawka produktu w postaci tabletek 262,5 mg (26,4 ml) 2 razy na dobę 300 mg rano i 300 mg wieczorem 438,0 mg (43,8 ml) 2 razy na dobę 500 mg rano i 400 mg wieczorem
Ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Obecnie brak danych dotyczących tej grupie pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jego usunięcie z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne.
Zaburzenia czynności wątroby Rytonawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę. Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekki lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rytonawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rytonawiru u dzieci w wieku poniżej

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Kiedy rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach.
Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby.
Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego. Powoduje to zwiększenie stężenia podawanego w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia znaczących klinicznie działań niepożądanych.
Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych produktów leczniczych przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol).
Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze z tej grupy Uzasadnienie Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Antagoniści receptorów adrenergicznych alfa-1 Alfuzosyna Zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Leki przeciwbólowe Petydyna, piroksykam, propoksyfen Zwiększenie stężeń norpetydyny, piroksykamu i propoksyfenu w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko ciężkiej niewydolności oddechowej lub zaburzeń hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków. Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). Leki przeciwnowotworowe Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).

Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.5). Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna Zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaron, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków. Antybiotyki Kwas fusydowy Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu. Leki przeciwgrzybicze Worykonazol Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (w dawce 400 mg dwa razy na dobę i większej) z worykonazolem ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość braku działania (patrz punkt 4.5). Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej Kolchicyna Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5) Leki przeciwhistaminowe Astemizol, terfenadyna Zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko ciężkich arytmii wywoływanych przez te leki. Leki przeciw mykobakteriom Ryfabutyna Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (w dawce 500 mg dwa razy na dobę) jako leku przeciwretrowirusowego z ryfabutyną ze względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące stosowania rytonawiru

jako leku nasilającego właściwości farmakokinetyczne z ryfabutyną podano w punkcie 4.5. Leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). Klozapina, pimozyd Zwiększenie stężeń klozapiny i pimozydu w osoczu. W wyniku tego zwiększea się ryzyko ciężkich zaburzeń hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków. Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, mogące prowadzić do śpiączki. Jednoczesne podawanie z kwetiapiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń krwionośnych obwodowych i niedokrwienia. Lek pobudzający perystaltykę Cyzapryd Zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek. Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W wyniku tego Zwiększa się ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Sydenafil Przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu działań niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Patrz punkty 4.4 i 4.5 odnośnie stosowania w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam Zwiększenie stężeń w osoczu klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, podawanego doustnie midazolamu i triazolamu. W wyniku tego, zwiększa się ryzyko skrajnej sedacji i depresji oddechowej, wywołanej przez te leki. (Środki ostrożności podczas podawania midazolamu pozajelitowo, patrz punkt 4.5). Zmniejszenie stężenia rytonawiru Leki ziołowe Ziele dziurawca Leki ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia rytonawiru w osoczu i osłabienia jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1.

Kiedy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy inhibitorów proteazy, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego inhibitora proteazy. Z tego względu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy.

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania

Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki. Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek.
Hemofilia Informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylewów krwi do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia.
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Zapalenie trzustki Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie produktem Ritonavir Accord (patrz punkt 4.8).
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. Combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Choroba wątroby Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych.

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy je monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.
Choroba nerek Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu (patrz także punkt 4.2).
Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemia i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), opisywano przy wykorzystaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF) w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8).
Martwica kości: mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Ritonavir Accord u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy.
Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100 mg i 200 mg stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Gdy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania danego inhibitora proteazy. Z tego względu należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, aby ustalić, czy w tym przypadku mają zastosowanie poniższe informacje.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil, tadalafil lub wardenafil, w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA Metabolizm symwastatyny i lowastatyny - inhibitorów reduktazy HMG-CoA - w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym

rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem. Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Wprawdzie eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).
Kolchicyna U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Digoksyna Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć (patrz punkt 4.5).
Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta.
Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę. Należy w tym czasie częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny.
Etynyloestradiol Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego.
Glikokortykosteroidy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Trazodon Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 4.5).
Rywaroksaban Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących rytonawir, ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia (patrz punkt 4.5).


Riocyguat Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat (patrz punkt 4.5).
Worapaksar Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar (patrz punkt 4.5).
Bedakilina Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny).
Delamanid Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).
Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne Profile interakcji inhibitorów proteazy HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.
Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupy inhibitorów proteazy, patrz punkt 4.5. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu.
Sakwinawir Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.
Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze podawane są jednocześnie (patrz punkt 4.5).
Typranawir Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę.
Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.
Fosamprenawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.

Atazanawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla atazanawiru.
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli zasadniczo jest wolny od sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy
Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu produktu Ritonavir Accord oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produktów leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportujące. Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np. digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej – „Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi”. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie narażenia na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze.
Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.
Produkty lecznicze, które wpływają na stężenie rytonawiru
Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje produkt zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić produkt i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3).
Wybrane produkty lecznicze (np. delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje te opisane są w tabeli poniżej.
Produkty lecznicze, na które ma wpływ podawanie rytonawiru


Interakcje między rytonawirem i inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi niebędącymi inhibitorami proteazy oraz innymi lekami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi podano w tabelach poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych.
Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z inhibitorami proteazy
Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka rytonawiru (mg) Oceniany produkt leczniczy AUC C min
Amprenawir 600 co 12 h 100 co 12 h Amprenawir ↑ 64% ↑ 5- krotnie
izoenzymuw CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność amprenawiru dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla amprenawiru. Atazanawir 300 co 24 h 100 co 24 h Atazanawir
Atazanawir ↑ 86%

↑ 2- krotnie ↑ 11- krotnie

↑ 3-7 krotnie
izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla atazanawiru. Darunawir 600 w dawce pojedynczej krotnie

izoenzymu CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego darunawir musi być stosowany z rytonawirem. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z darunawirem. Dalsze informacje patrz Charakterystyce Produktu Leczniczego dla darunawiru. Fozamprenawir 700 co 12 h 100 co 12 h Amprenawir ↑ 2,4- krotnie ↑ 11- krotnie
wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Fozamprenawir musi być stosowany z rytonawirem dla zapewnienia działania leczniczego. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność fozamprenawiru w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Nie badano skojarzonego stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z fozamprenawirem. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystce Produktu Leczniczego dla fozamprenawiru. Indynawir 800 co 12 h

Indynawir Rytonawir Indynawir

Rytonawir ↑ 178% ↑ 72% ↔ ↔ NO NO ↑ 4 – krotnie ↔
izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości

farmakokinetyczne osiąga się podając dawki większe niż 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę) i indynawiru (800 mg dwa razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. Nelfinawir 1250 co 12 h
pojedynczej
Nelfinawir
Nelfinawir Rytonawir ↑ 20- 39%
↑152% ↔ NO
NO ↔
izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się stosując dawki większe niż 100 mg dwa razy na dobę. Sakwinawir 1000 co 12 h

Sakwinawir
Rytonawir Sakwinawir
Rytonawir ↑ 15- krotnie ↔ ↑ 17- krotnie ↔ ↑ 5- krotnie ↔ NO
↔
izoenzymu CYP3A4. Sakwinawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z sakwinawirem w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zapewnia działanie ogólne sakwinawiru przez 24 godziny, porównywalne lub większe od osiąganego, gdy sakwinawir w dawce 1200 mg trzy razy na dobę podawany jest bez rytonawiru. W badaniu klinicznym interakcji ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę i sakwinawiru w dawce 1000 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników, po 1 do 5 dniach skojarzonego podawania, stwierdzono ciężkie działania toksyczne na komórki wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz do > 20-krotnej wartości górnej granicy normy. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla sakwinawiru. Typranawir 500 co 12 h 200 co 12 h Typranawir

Rytonawir ↑ 15- krotnie
↓ 40% ↑ 29- krotnie

CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla typranawiru. NO: nie określono.

1. Na podstawie porównania krzyżowego z amprenawirem w dawce 1200 mg dwa razy na dobę w

monoterapii.

2. Na podstawie porównania krzyżowego z atazanawirem w dawce 400 mg raz na dobę w

monoterapii.

3. Na podstawie porównania krzyżowego z indynawirem w dawce 800 mg trzy razy na dobę

w monoterapii.

4. Na podstawie porównania krzyżowego z sakwinawirem w dawce 600 mg trzy razy na dobę

w monoterapii.

Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy
Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka rytonawiru (mg) Oceniany produkt leczniczy AUC C min
Dydanozyna 200 co 12 h 600 co 12 h Dynadozyna
↓ 13% ↔
czczo, należy zachować odstęp 2,5 godziny między dawkami tych leków. Zmiana dawki nie jest konieczna. Delawirdyna 400 co 8 h 600 co 12 h Delawirdyna Rytonawir ↔ ↑ 50% ↔ ↑ 75%
właściwości farmakokinetyczne delawirdyny. Można rozważyć zmniejszenie dawki rytonawiru stosowanego w skojarzeniu z delawirdyną. Efawirenz 600 co 24 h 500 co 12 h Efawirenz Rytonawir ↑ 21% ↑ 17%

nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych), gdy efawirenz podawano w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy. Marawirok 100 co 12 h 100 co 12 h Marawirok ↑ 161% ↑ 28%
izoenzymu CYP3A. Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia ekspozycji na marawirok. Dalsze informacje patrz Charakterystyce Produktu Leczniczego dla marawiroku. Newirapina 200 co 12 h 600 co 12 h Newirapina Rytonawir ↔ ↔ ↔ ↔
względem klinicznym zmian we właściwościach farmakokinetycznych newirapiny lub rytonawiru. Raltegrawil 400 w dawce pojedynczej
zmniejszenie stężenia raltegrawiru. Zydowudyna 200 co 8 h 300 co 6 h Zydowudyna ↓ 25% NO
powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia. Zmiana dawki nie jest konieczna. NO: nie określono.

1. Na podstawie porównania grup równoległych.

Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi
Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w Dawka rytonawiru (mg) Działania na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu
Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu

skojarzeniu (mg) Antagoniści receptorów adrenergicznych α1 Alfuzosyna
Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pochodne amfetaminy Amfetamina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkacho działaniu przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.4). Leki przeciwbólowe Buprenorfina Norbuprenorfina Metabolity glukuronidowe ↑ 33% ↔ ↑ 77% ↑ 108% ↔ Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie doprowadziło do istotnych pod względem klinicznym zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy. Nie jest zatem konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie. Gdy rytonawir stosuje się w skojarzeniu z innym inhibitorem proteazy i buprenorfiną, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji o dawkowaniu. Petydyna, piroksykam, propoksyfen
Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń petydyny, piroksykamu oraz propoksyfenu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Fentanyl Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia fentanylu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej), gdy fentanyl podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Metadon pojedynczej Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki. Morfina Stężenia morfiny mogą być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany w skojarzeniu rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. Równoczesne podawanie ranolazyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, beprydyl, dronedaron enkainid, flekainid, Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

propafenon, chinidyna Digoksyna 0,5 w pojedynczej dawce dożylnej 0,4 w pojedynczej dawce doustnej
↑ 86%
↑ 22% NO
↔ Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir, stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, sekrecji digoksyny następującej z udziałem glikoproteiny P. Zwiększone stężenia digoksyny obserwowane u pacjentów otrzymujących rytonawir mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji (patrz punkt 4.4). Leki przeciwastmatyczne Teofilina
rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz Afatynib 20 w dawce pojedynczej
pojedynczej

dawce
podawane w skojarzeniu
↑ 48%

↑ 19%

↑ 11% ↑ 39%

↑ 4%

↑ 5% Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi – BCRP (ang. breast cancer resistance protein) i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Stopień zwiększenia AUC i C max zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z rytonawirem (należy zapoznać się z Charakterytyką Produktu Leczniczego afatynibu). Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu. Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Ritonavir Accord. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu. Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto, stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z apalutamidem. Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w Charakterystyce Produktu Leczniczego cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu.

Dazatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna Gdy leki te podawane są w skojarzeniu z rytonawirem, ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, co prowadzić może do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa. Fostamatynib Podawanie fostamatynibu jednocześnie z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPL fostamatynibu. Wenetoklaks Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). Ibrutynib Stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności. Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Ritonavir Accord jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.3). Leki przeciwzakrzepowe Rywaroksaban 10 w dawce pojedynczej Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu i efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W związku z tym, stosowanie rytonawiru nie jest zalecane u pacjentów stosujących rywaroksaban. Worapraksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.4 i Charakterystyka Produktu Leczniczego worapaksaru). Warfaryna S-Warfaryna R-Warfaryna pojedynczej
↓ 33% ↓ 9%
↔ Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepnęcia w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny

z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina Rytonawir podawany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia karbamazepiny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy karbamazepina podawana jest jednocześnie z rytonawirem. Dywalproeks, lamotrygina, fenytoina Rytonawir podawany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy. Leki przeciwdepresyjne Amitryptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia dezypraminy, imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy (patrz punkt 4.4). Dezypramina 100 w dawce pojedynczej dosutnej
max
i 67%. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy. Trazodon 50 w dawce pojedynczej
związanych ze stosowaniem trazodonu, gdy podawany był w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. Leki stosowane w dnie moczanowej Kolchicyna Podczas stosowania z rytonawirem spodziewany jest zwiększenie stężenia kolchicyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby leczonych kolchicyną i rytonawirem (hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P) informowano o występowaniu interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kolchicyny. Leki przeciwhistaminowe Astemizol, terfenadyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Feksofenadyna Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne może modyfikować sekrecję feksofenadyny, następującą z udziałem glikoproteiny P, powodując zwiększenie stężeń feksofenadyny. Zwiększone stężenia feksofenadyny mogą z czasem ulec zmniejszeniu wraz z rozwojem indukcji. Loratadyna Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się,

że zwiększy stężenia loratadyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna podawana jest jednocześnie z rytonawirem. Leki przeciwzakaźne Kwas fusydowy Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna Metabolit 25-O- deacetyloryfa- butyna
↑ 38-krotnie ↑ 2,5-krotnie
↑ 16-krotnie Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny, jednoczesne podawanie ryfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tygodniu w przypadku podawania wybranych leków z grupy inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne. Należy zapoznać się ze szczególnymi zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Ryfampicyna Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie i może nie mieć istotnego pod względem klinicznym wpływu na stężenia rytonawiru stosowanego w dużych dawkach. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane. Worykonazol 200 co 12 h ↓ 82% ↓ 39% ↓ 66% ↓ 24% Jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężeń worykonazolu (patrz punkt 4.3). Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Atowakwon Rytonawir podawany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Bedakilina Nie wykonano badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. W badaniu interakcji pojedynczej dawki bedakiliny i wielokrotnej dawki lopinawiru z rytonawirem wartość AUC bedakiliny zwiększyła się o 22%. To zwiększenie jest prawdopodobnie spowodowane przez rytonawir i bardziej zaznaczone działanie można zaobserwować podczas dłuższego stosowania. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać podawania w skojarzeniu. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, podając bedakilinę z rytonawirem, należy zachować szczególną ostrożność. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny). Klarytromycyna Metabolit 14-OH klarytromycyna ↓ 100% ↑ 31% ↓ 99% U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny

w dawkach większych niż 1 g na dobę w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów z niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%. Delamanid Brak badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu interakcji delamanidu 100 mg dwa razy na dobę i 400 mg lopinawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 14 dni, narażenie na metabolit delamanidu DM-6705 zwiększyło się o 30%. Ze względu na związane z metabolitem DM-6705 ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt

4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).

Erytromycyna, itrakonazol Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy erytromycyna lub itrakonazol podawane są jednocześnie z rytonawirem. Ketokonazol 200 na dobę 500 co 12 h ↑ 3,4-krotnie ↑ 55%
względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu, gdy podawany jest w skojarzeniu z rytonawiren stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Sulfametoksazol z trimetoprimem 2
800/160 w dawce pojedynczej
↔ Zmiana dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem nie jest konieczna. Leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki Klozapina, pimozyd Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klozapiny lub pimozydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Haloperydol, rysperydon, tiorydazyna Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy hamuje prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym Lurazydon Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. Równoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kwetiapina Ponieważ rytonawir hamuje CYP3A, należy oczekiwać zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie rytonawioru z kwetiapiną jest przeciwwskazane, gdyż może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny (patrz punkt 4.3). Agonista receptorów β2-adrenergicznych (długo działający) Salmeterol Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężeń salmeterolu w osoczu. Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosowania. Antagoniści kanału wapniowego Amlodypina, diltiazem, nifedypina Rytonawir podawany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Zaleca się

dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Antagoniści receptora endoteliny Bozentan Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększać maksymalne stężenia bozentanu w stanie stacjonarnym (C max ) i pole pod krzywą (AUC) Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla riocyguatu). Pochodne sporyszu Dihydroergotamin a, ergonowina, ergotamina, metyloergonowin a Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Lek pobudzający perystaltykę Cyzapryd Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C Glekaprewir/pibre ntaswir Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez rytonawir. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem Ritonavir Accord jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir. Inhibotory proteazy HCV Symeprewir 200 raz na dobę 100 co 12 h ↑ 7,2-krotne ↑ 4,7-krotne
CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z symeprewirem. Inhibitory reduktazy HMG-CoA Atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna Uważa się, że stężenie w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takich jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie zwiększy się podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Ponieważ zwiększenie stężenia lowastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do rabdomiolizy, podawanie tych produktów leczniczych razem z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Metabolizm atorwastatyny jest w mniejszym stopniu zależny od CYP3A. Wprawdzie eliminacja rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, ale informowano o zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. Należy jednak podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny, jeśli stosowana jest z rytonawirem jako lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne lub lekiem przeciwretrowirusowym. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. Hormonalne środki antykoncepcyjne Etynyloestradiol 50 μg w dawce pojedynczej Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego podawania rytonawiru stosowanego jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek

wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol (patrz punkt 4.4). Leki immunosupresyjne Cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Ritonavir Accord z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3). Inhibitory fosfodiestrazy (PDE5) Awanafil 50 w dawce pojedynczej Jednoczesne stosowanie awanafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Syldenafil 100 w dawce pojedynczej
w leczeniu zaburzeń wzwodu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne i w żadnym wypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin (patrz również punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3). Tadalafil 20 w dawce pojedynczej Należy zachować ostrożność podając tadalafil stosowany w leczeniu zaburzeń wzwodu razem z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne i podawać go w zmniejszonych dawkach wynoszących nie więcej niż 10 mg co 72 godziny, dokładnie obserwując ewentualne działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Jeśli tadalafil stosowany jest jednocześnie z rytonawirem u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego. Wardenafil 5 w dawce pojedynczej Jednoczesne stosowanie wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki uspokajające, leki nasenne Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i pozajelitowo Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu, więc jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez CYP3A4. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej pochodnej benzodiazepiny. Nie zbadano interakcji lekowych dla jednoczesnego podawania rytonawiru z benzodiazepinami. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać, że stężenie midazolamu podanego doustnie w osoczu będzie istotnie zwiększone. Dlatego rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podawanie rytonawiru z midazolamem podawanym pozajelitowo wymaga zachowania ostrożności. Dane

dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jeśli rytonawir stosuje się razem z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne kontrolowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w wypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą jego dawkę. Triazolam 0,125 w dawce pojedynczej 200, 4 dawki ↑ >20-krotne ↑ 87% Jednoczesne podawanie z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia triazolamu w osoczu, dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Petydyna
Metabolit norpetydyna dawce doustnej
↑ 47% ↓ 59%
↑ 87% Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu (norpetydyny), który ma działanie zarówno przeciwbólowe, jak i pobudzające na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Zwiększone stężenie norpetydyny może zwiększyć ryzyko działań ze strony OUN (tj. napady padaczkowe), patrz punkt 4.3. Alprazolam 1 w dawce pojedynczej ↑ 2,5-krotne
↓ 12% ↔
↓ 16% Metabolizm alprazolamu był hamowany przez wprowadzenie rytonawiru. Rytonawir stosowany przez 10 dni nie miał działania hamującego. Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu. Buspiron Rytonawir podawany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A, dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia buspironu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działania leczniczego i działań niepożądanych, gdy buspiron podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Leki nasenne Zolpidem 5 200, 4 dawki ↑ 26% ↑ 22%
wytępuje nadmierne działanie uspokajające. Lek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny Bupropion 150 ↓ 22% ↓ 66% ↓ 21% ↓ 62%
stosowania bupropionu i wielokrotnych dawek rytonawiru oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu, w wyniku, jak się uważa, indukcji metabolizmu bupropionu. Ponieważ jednak wykazano również, że rytonawir hamuje in vitro CYP2B6, nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, nie wystąpiła istotna interakcja z bupropionem po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni), co wskazuje, że stężenie bupropionu może się zmniejszać po upływie kilku dni po rozpoczęciu skojarzonego stosowania z rytonawirem. Steroidy

Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy Propionian flutykazonu, budezonid, triamcymolon
U pacjentów otrzymujących rytonawir i wziewnie lub donosowo propionian flutykazonu zgłaszano objawy ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (w powyższym badaniu stwierdzono zmniejszenie o 86% stężenia kortyzolu w osoczu). Podobne działanie może również wystąpić podczas stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem CYP3A, np. budezonidu i triamcymolonu. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne z tymi glikokortykosteroidami, chyba że spodziewane korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu oraz dokładnie monitorować miejscowe i ogólne działania lub zmienić leczenie na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, w razie odstawienia glikkortykosteroidów konieczne może być stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy czas. Deksametazon Rytnonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A, dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia deksametazonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działania leczniczego i działań niepożądanych, gdy deksametazon podawany jest razem z rytonawirem. Prednizolon 20 200 co 12 h ↑ 28% ↑ 9% Zaleca się dokładne monitorowanie działania leczniczego i działań niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się o 37 i 28% po, odpowiednio, 4 i 14 dniach podawania rytonawiru. Terapia zastępcza hormonami tarczycy Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem. NO: nie określono.

1. Na podstawie porównania grup równoległych.

2. Sulfametoksazol podawano w skojarzeniu z trimetoprymem.

Podczas jednoczesnego stosowania rytonawiru i dyzopiramidu, meksyletyny lub nefazadonu, notowano kardiologiczne i neurologiczne działania niepożądane. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji między produktami leczniczymi.
Rytonawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, dlatego poza wymienionymi wyżej interakcjami należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego w wyniku wypierania jednocześnie stosowanych produktów leczniczych z miejsc wiązania z białkami.
Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne
Ważne informacje dotyczące interakcji produktów leczniczych z rytonawirem stosowanym jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne znajdują się także w Charakterystyce Produktu Leczniczego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.
Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2
Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2
zmniejszać stężenie jednocześnie podawanych inhibitorów proteazy. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu podawanych w skojarzeniu leków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.

Badania interakcji wzmacnianych przez rytonawir inhibitorów proteazy (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wskazują, że jednoczesne podawanie omeprazolu lub ranitydyny nie zmienia znacząco skuteczności rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, mimo niewielkiej zmiany ekspozycji (około 6-18%).
Po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje między produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. U pacjentów leczonych lewotyroksyną należy kontrolować stężenie tyreotropiny (TSH), przynajmniej w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń); w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży. Dane te w dużym stopniu dotyczą stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w mniejszych dawkach, jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy inhibitorów proteazy. Te dane nie wykazują zwiększenia częstości wad wrodzonych w porównaniu z częstością obserwowaną w systemie monitorowania występowania wad wrodzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3). PProdukt leczniczy Rytonawir Accord może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny.
Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dlatego w czasie leczenia należy stosować inną, skuteczną i bezpieczną metodę zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia zakażenia HIV (u niemowląt bez zakażenia HIV), (2) rozwinięcie się oporności wirusa (u niemowląt z zakażeniem HIV) oraz (3) ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące produkt Ritonavir Accord nie powinny karmić dzieci piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są znanym działaniem niepożądanym rytonawiru, podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość ich wystąpienia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne
Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne zależą od specyfiki jednocześnie stosowanego inhibitora proteazy. Informacje dotyczące działań niepożądanych znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.


Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy
Działania niepożądane notowane u dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu.
Najczęściej występujące reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi dotyczyły przewodu pokarmowego (w tym biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha (w nadbrzuszu i w dolnej części brzucha), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również jamy ustnej) oraz zmęczenie i (lub) osłabienie.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zgłaszano następujące działania niepożądane o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i o możliwym lub prawdopodobnym związku ze stosowaniem rytonawiru. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane o nieznanej częstości odnotowano w okresie po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu.
Działania niepożądane notowane u dorosłych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby eozynofilów, małopłytkowość Niezbyt często Zwiększenie liczby neutrofilów Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk twarzy Rzadko Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęk i obrzęki obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi) Niezbyt często Cukrzyca Rzadko Hiperglikemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku, parestezje jamy ustnej i obwodowe, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Często Bezsenność, lęk, splątanie, zaburzenia uwagi, omdlenie, drgawki Zaburzenia oka Często Niewraźne widzenie Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne, ziębnięcie dłoni i stóp Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Zapalenie gardła, ból jamy ustnej i gardła, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból brzucha (w nadbrzuszu i w dolnej części brzucha) nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami równowagi elektrolitowej), wymioty, niestrawność Często Jadłowstręt, wzdęcia, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT), zwiększenie stężenia bilirubiny (w tym żółtaczka) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa) Często Trądzik Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból stawów i ból pleców Często Zapalenie mięśni, rabdomioliza, ból mięśni, miopatia i (lub) zwiększenie aktywności CK Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zwiększone wydalanie moczu, zaburzenia czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny) Niezbyt często Ostra niewydolność nerek Częstość nieznana
Kamica nerkowa Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia, w tym osłabienie, zaczerwienienie skóry, odczucie gorąca Często Gorączka, zmniejszenie masy ciała Badania diagnostyczne Często Zwiększona aktywność amylazy, zmniejszone stężenie wolnej i całkowitej tyroksyny Niezbyt często Zwiększone steżenie glukozy, zwiększone stężenie magnezu, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczkę.
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
U pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia, obserwowano zapalenie trzustki. W niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów

i zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Ich częstość jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania rytonawiru u dzieci w wieku 2 lat i starszych jest podobny jak u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Jeden z pacjentów w ramach badania klinicznego przyjmował przez dwa dni rytonawir w dawce przypadek niewydolności nerek z eozynofilią.
Do obserwowanych u zwierząt (myszy i szczurów) objawów działania toksycznego należały zmniejszenie aktywności, ataksja, duszność i drżenia mięśniowe.
Postępowanie Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania rytonawiru. Leczenie przedawkowania rytonawiru powinno obejmować ogólne postępowanie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na profil rozpuszczalności rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej proponuje się, aby postępowanie w leczeniu przedawkowania obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywnego. Ponieważ rytonawir podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie i w dużym stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. kod ATC: J05A E03
Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne Wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego

inhibitora metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu oraz wpływu tego inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu osiąga się na ogół stosując rytonawir w dawce od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Dodatkowe informacje dotyczące wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla jednocześnie podawanego inhibitora proteazy.
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i małą aktywność hamującą wobec proteazy aspartylowej u człowieka.
Rytonawir był pierwszym inhibitorem proteazy (zarejestrowany w 1996 r.), którego skuteczność wykazano w badaniu z klinicznymi punktami końcowymi. Jednak ze względu na właściwości rytonawiru jako inhibitora metabolizmu, jego użycie jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy jest głównym jego zastosowaniem w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.2).
Wpływ na elektrokardiogram W randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna w dawce 400 mg raz na dobę) oceniano odstęp QTcF u 45 zdrowych dorosłych wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu z placebo wynosiła 5,5 (7,6) dla dawki rytonawiru 400 mg dwa razy na dobę. Stężenie rytonawiru w 3. dniu było około 1,5 raza większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu dawki 600 mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie wystąpiło zwiększenie QTcF ≥60 ms wobec wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną klinicznie wartość progową
U osób otrzymujących rytonawir odnotowano w 3. dniu tego samego badania niewielkie wydłużenie odstępu PR. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
Oporność W warunkach in vitro i u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na rytonawir.
Zmniejszenie aktywności przeciwretrowirusowej rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V. Do oporności na rytonawir może również przyczyniać się kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90). Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne inhibitory proteazy może zmniejszać się w wyniku oporności krzyżowej. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi aktualizowanymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te leki.
Kliniczne dane farmakodynamiczne Wpływ rytonawiru (w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby, takie jak liczba komórek CD4 i miano wirusowego RNA, oceniano w szeregu badań z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1. Najważniejsze były poniższe badania.


Stosowanie u dorosłych Zakończone w 1996 roku kontrolowane badanie, w którym rytonawir stosowano jako lek wspomagający u zakażonych HIV-1 pacjentów intensywnie leczonych wcześniej analogami nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤100/μl, wykazało zmniejszenie śmiertelności i występowania objawów związanych z AIDS. Po 16 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,79 log 10
zmniejszenie: 1,29 log 10 ) w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu z -0,01 log 10
kontrolnej. Najczęściej stosowanymi w tym badaniu nukleozydami były zydowudyna, stawudyna, dydanozyna i zalcytabina.
W zakończonym w 1996 roku badaniu z udziałem pacjentów z mniej zaawansowanym zakażeniem HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), nieotrzymujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, rytonawir w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii zmniejszył miano wirusa w osoczu i zwiększył liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,88 log w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu z -0,66 log 10
10
zydowudynę. Celowość dalszego leczenia rytonawirem należy oceniać na podstawie miana wirusa, gdyż możliwe jest powstanie oporności, jak opisano w punkcie 4.1.
Stosowanie u dzieci i młodzieży W zakończonym w 1998 roku otwartym badaniu klinicznym u zakażonych HIV dzieci w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna).
W zakończonym w 2003 roku badaniu rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m 2
z zydowudyną w dawce 160 mg/m 2
sytosowano u 50 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 4 tygodni do 2 lat, które nie były leczone wcześniej inhibitorem proteazy i lamiwudyną. Analiza intent to treat wykazała, że u 72% i 36% pacjentów nastąpiło zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≤400 kopii/ml, odpowiednio w 16. i 104. tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku.
W zakończonym w 2000 roku badaniu, 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1 i nieleczonych wcześniej ani PI, ani lamiwudyną i (lub) stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 2
wykazała, że w 48. tygodniu u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 2

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Nie istnieje produkt leczniczy zawierający rytonawir do stosowania parenteralnego, dlatego nie ustalono stopnia wchłaniania i bezwzględnej biodostępności. Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru podczas podawania dawek wielokrotnych badano po spożyciu posiłku u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Kumulacja rytonawiru po podaniu wielokrotnym jest nieco mniejsza niż to przewidywano na podstawie badań pojedynczej dawki ze względu na związane z czasem i dawką zwiększenie pozornego klirensu (Cl/F). Minimalne stężenia rytonawiru zmniejszają się z czasem, być może na skutek indukcji enzymu, ale wydają się stabilizować przed upływem 2 tygodni. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) pozostawał stały i wynosił około 4 godziny podczas zwiększania dawki. Klirens nerkowy wynosił średnio mniej niż 0,1 l/h i był stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.
Parametry farmakokinetyczne obserwowane podczas stosowania różnych schematów dawkowania samego rytonawiru przedstawiono w poniższej tabeli. Stężenie rytonawiru w osoczu po podaniu po

posiłku rytonawiru w pojedynczej dawce 100 mg w postaci tabletki oraz miękkiej żelatynowej kapsułki było podobne.
Schemat dawkowania rytonawiru
raz na dobę razy na dobę 1
raz na dobę razy na dobę razy na dobę C max
C min
AUC
(μg·h/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t 1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 do 5 Cl/F (L/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2 Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: we wszystkich wymienionych schematach dawkowania rytonawir podawano po posiłku.
Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność rytonawiru w tabletkach powlekanych. Podanie rytonawiru w tabletkach powlekanych w pojedynczej dawce 100 mg z posiłkiem o zawartości tłuszczu umiarkowanej (857 kcal, z czego 31% pochodzących z tłuszczu) lub dużej (907 kcal, z czego 52% pochodzących z tłuszczu) wiązało się ze średnim zmniejszeniem wartości AUC i C max

Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru po podaniu pojedynczej dawki 600 mg wynosi w przybliżeniu 20-40 l. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98-99% i wartość ta jest stała w zakresie stężeń 1,0-100 μg/ml. Rytonawir wiąże się z porównywalnym powinowactwem z ludzką kwaśną alfa-1-glikoproteiną i z albuminą ludzkiej surowicy.
Badania dystrybucji tkankowej u szczurów z zastosowaniem rytonawiru znakowanego 14 C wykazały największe stężenia rytonawiru w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Oznaczony w węzłach chłonnych szczurów stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia o wartości około w minimalnym stopniu do mózgu.
Metabolizm Rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, głównie przez izoenzymy CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir jest głównie metabolizowany przez utlenianie. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (M-2). Ma on działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego, ale AUC metabolitu M-2 stanowiło około 3% AUC związku macierzystego.
Wykazano, że rytonawir w małych dawkach ma znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (i innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4), a inne inhibitory proteazy mogąwpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Eliminacja Badania z użyciem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że eliminacja rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach.
Szczególne grupy pacjentów Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic między wartościami AUC lub C max
Nie było statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi a masą ciała lub

beztłuszczową masą ciała. Stężenie rytonawiru w osoczu pacjentów w wieku 50-70 lat otrzymujących do obserwowanego u młodszych dorosłych pacjentów.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) i osobom z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg Childa-Pugha, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między obiema grupami.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano parametrów farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na nieistotny klirens nerkowy rytonawiru nie jest oczekiwane zmniejszenie całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku powyżej 2 lat otrzymujących dawki od 250 do 400 mg/m 2
rytonawiru uzyskiwane po podaniu pacjentom pediatrycznym dawek od 350 do 400 mg/m pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych otrzymujacych 600 mg (około 330 mg/m 2
2 ) był w grupach otrzymujących różne dawki około 1,5 do 1,7 raza szybszy u pacjentów w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych.
Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku poniżej 2 lat otrzymujących dawki od 350 do 450 mg/m 2
rytonawiru w tym badaniu były w dużym stopniu zmienne i nieco mniejsze niż uzyskane u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m 2
doustnym (Cl/F/m 2 ) w grupach otrzymujących różne dawki zmniejszał się z wiekiem, z medianą 9,0 l/h/m 2
2
4,4 l/h/m 2

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych przeprowadzone na zwierzętach umożliwiły określenie narządów docelowych dla leku. Są nimi: wątroba, siatkówka, tarczyca i nerki. Zmiany w wątrobie obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe oraz układ fagocytarny i towarzyszyło im zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rozrost nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelium, RPE) i zwyrodnienie siatkówki obserwowano we wszystkich badaniach z zastosowaniem rytonawiru u gryzoni, ale nie stwierdzono ich u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy. Jednak badania kliniczne nie dowiodły wywołanych przez produkt leczniczy zmian narządu wzroku u ludzi. Wszystkie zmiany dotyczące tarczycy ustępowały po odstawieniu rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie wykazały klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy. U szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach, w tym zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz, co, jak się sądzi, można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto w badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie nieprawidłowości dotyczących nerek.
Obserwowany u szczurów toksyczny wpływ na rozwój potomstwa (obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienia w kostnieniu oraz zmiany trzewne, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie po podaniu dawek toksycznych dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszenie wielkości miotu i zmniejszenie masy ciała płodów) występował po podaniu dawek toksycznych dla matek.
Nie stwierdzono, aby rytonawir miał działanie mutagenne lub uszkadzające chromosomy w szeregu

badań in vitro i in vivo, takich jak test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa na S. typhimurium i Escherichia coli, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojąderkowy w komórkach u myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.
Długotrwałe badania rakotwórczości rytonawiru na myszach i szczurach ujawniły potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale uważane za nieistotne dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Kopowidon (K-25,2-30,8) Sorbitanu laurynian Krzemionka koloidalna bezwodna Wapnia wodorofosforan, bezwodny Sodu stearylofumaran
Otoczka Opadry White 20C58634: Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Makrogol 3350 Hydroksypropyloceluloza Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Polisorbat 80

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister: 24 miesiące Butelka: 3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki: 120 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ritonavir Accord, 100 mg, tabletki powlekane są dostępne w butelkach z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczajacą przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku oraz w blistrach z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: Butelka HDPE: 30, 90 i 120 tabletek. Blister perforowany, jednodawkowy: 30 x 1, 90 x1 i 120 x 1 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.04.2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.09.2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO
14.03.2024