Atazanavir Zentiva
Atazanavirum
Kapsułki twarde 150 mg | Atazanaviri sulfas 170.86 mg
Zentiva, k.s., Czechy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde Atazanavirum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Atazanavir Zentiva jest lekiem przeciwwirusowym (a ściślej przeciwretrowirusowym). Należy do grupy leków nazywanych inhibitorami proteazy. Leki te kontrolują zakażenie wirusem HIV przez hamowanie białka, którego wirus HIV potrzebuje do namnażania się. Działają one przez zmniejszenie liczby wirusów HIV w organizmie, co wzmacnia układ odpornościowy. W ten sposób ten lek zmniejsza ryzyko rozwoju chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
Lek Atazanavir Zentiva kapsułki może być stosowany u dorosłych i dzieci powyżej 6 lat. Lekarz przepisał ten lek, gdyż pacjent jest zakażonony wirusem HIV, który wywołuje zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Lek ten jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi przeciw wirusowi HIV. Lekarz omówi z pacjentem, które skojarzenie tych leków z lekiem Atazanavir Zentiva jest dla pacjenta najkorzystniejsze.
Kiedy nie stosować leku Atazanavir Zentiva: • jeśli pacjent ma uczulenie na atazanawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • jeśli u pacjenta stwierdzono umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby. Lekarz prowadzący oceni, jak ciężka jest choroba wątroby, zanim zdecyduje o zastosowaniu tego leku. • jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych poniżej leków: patrz także: Lek Atazanavir Zentiva a inne leki • ryfampicyna (antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy); • astemizol lub terfenadyna (te leki stosowane w leczeniu objawów alergii mogą być dostępne również bez recepty); cyzapryd (stosowany w leczeniu refluksu żołądkowego, czasami zwanego zgagą); pimozyd (stosowany w leczeniu schizofrenii); chinidyna lub beprydyl (stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca); ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina (stosowane w leczeniu bólu głowy); oraz alfuzosyna (stosowana w leczeniu przerostu gruczołu krokowego); • kwetiapina (stosowana w leczeniu schizofrenii, choroby dwubiegunowej i ciężkiej depresji); • produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum, lek roślinny); • triazolam i doustny (przyjmowany doustnie) midazolam (stosowane, aby ułatwić zasypianie i w celu usunięcia niepokoju); • symwastatyna i lowastatyna (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); • leki zawierające grazoprewir, w tym leki złożone zawierające elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (stosowane w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C).
Nie należy przyjmować tego leku z syldenafilem, kiedy syldenafil jest stosowany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Syldenafil jest także stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje syldenafil w leczeniu zaburzeń erekcji.
Należy niezwłocznie poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z wymienionych leków.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Ten lek nie wyleczy zakażenia wirusem HIV. U pacjenta nadal mogą rozwijać się zakażenia lub inne choroby związane z zakażeniem wirusem HIV. Podczas stosowania tego leku pacjent nadal może przenosić wirusa HIV, chociaż skuteczna terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem, jakie podjąć środki ostrożności, aby uniknąć zakażania innych osób.
Niektórzy pacjenci będą wymagali specjalnej opieki przed podaniem lub w czasie przyjmowania tego leku. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Atazanavir Zentiva należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty i poinformować lekarza o: • istnie jącym zapaleniu wątroby typu B lub C; • wystąpieniu objawów kamicy żółciowej (ból w prawej części jamy brzusznej); • występowaniu hemofilii typu A lub B; • konieczności wykonywania zabiegu hemodializy.
Atazanavir Zentiva może wpływać na czynność nerek.
Pacjenci przyjmujący atazanawir zgłaszali występowanie kamieni nerkowych. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej (ból w boku, krew w moczu, ból w czasie oddawania moczu), należy o tym niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego.
U niektórych pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (AIDS), u których w przeszłości występowało zakażenie oportunistyczne, objawy przedmiotowe i podmiotowe stanu zapalnego spowodowanego wcześniejszym zakażeniem mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że objawy te wynikają z poprawy zdolności organizmu do odpowiedzi immunologicznej, co umożliwia zwalczanie zakażeń, które mogły występować nie dając wyraźnych objawów. W razie zauważenia jakichkolwiek objawów zakażenia należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby te mogą rozwinąć się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent zauważy u siebie objawy zakażenia lub inne, takie jak: osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej zwrócić się po pomoc do lekarza.
U niektórych pacjentów poddanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu może rozwinąć się choroba kości zwana martwicą kości (śmierć tkanki kostnej spowodowana brakiem dopływu krwi do kości). Czas trwania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego, stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony wskaźnik masy ciała mogą być niektór ymi z wielu czynników ryzyka rozwoju choroby. Objawami martwicy kości są sztywność stawów, ból (zwłaszcza w biodrze, kolanach i barkach) oraz trudności w poruszaniu się. Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z tych objawów, powinien zwrócić się do lekarza prowadzącego. U pacjentów otrzymujących atazanawir występuje hiperbilirubinemia (zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi). Objawem może być łagodne zażółcenie skóry lub oczu. Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z tych objawów, powinien zwrócić się do lekarza prowadzącego.
U pacjentów przyjmujących atazanawir zgłaszano występowanie ciężkiej wysypki skórnej, w tym zespołu Stevensa-Johnsona. W razie pojawienia się wysypki należy niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego.
Jeśli pacjent zauważy zmiany w sposobie bicia serca (zmiany rytmu serca), powinien o tym poinformować lekarza prowadzącego. Dzieci stosujące ten lek mogą wymagać monitorowania czynności serca. Zadecyduje o tym lekarz prowadzący.
Dzieci Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 3 miesięcy i o masie ciała poniżej 5 kg. Ze względu na ryzyko ciężkich powikłań, nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tego leku u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy i o masie ciała poniżej 5 kg.
Lek Atazanavir Zentiva a inne leki Nie wolno stosować leku Atazanavir Zentiva z niektórymi lekami. Zostały one wymienione w punkcie „Kiedy nie stosować leku Atazanavir Zentiva”, znajdującym się na początku punktu 2.
Są też inne leki, których nie wolno łączyć z lekiem Atazanavir Zentiva. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Szczególnie ważne jest poinformowanie o przyjmowaniu: • innych leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV (np. indynawiru, newirapiny i efawirenzu); • boceprewiru oraz sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C); • syldenafilu, wardenafilu lub tadalafilu [stosowanego w leczeniu impotencji (zaburzeniach erekcji)]; • doustnych środków antykoncepcyjnych („pigułek”) - jeśli pacjentka stosuje je w celu zapobiegania ciąży razem z tym lekiem, musi upewnić się, że ściśle przestrzega zaleceń lekarza i nie pominęła żadnej dawki; • jakichkolwiek leków stosowanych w leczeniu chorób związanych z wydzielaniem kwasu w żołądku (np. leków zobojętniających przyjmowanych 1 godzinę przed przyjęciem tego leku lub 2 , jak famotydyna, i inhibitorów pompy protonowej, jak omeprazol); • leków obniżających ciśnienie krwi, spowalniających pracę serca, poprawiających rytm pracy serca (amiodaron, diltiazem, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo, werapamil); • atorwastatyny, prawastatyny oraz fluwastatyny (stosowanych w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); • salmeterolu (stosowanego w leczeniu astmy); • cyklosporyny, takrolimusa i syrolimusa (leki stosowane w zmniejszaniu reaktywności układu odpornościowego w organizmie) • niektórych antybiotyków (ryfabutyny, klarytromycyny); • ketokonazolu, itrakonazolu i worykonazolu (leków przeciwgrzybiczych); • warfaryny (leku przeciwzakrzepowego); • karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, lamotryginy (leków przeciwpadaczkowych); • irynotekanu (stosowanego w leczeniu raka); • lek ów uspokajających (np. midazolam podawany we wstrzyknięciu); • buprenorfiny (stosowanej w leczeniu uzależnienia od opioidów i leczeniu bólu).
Niektóre leki mogą wchodzić w interakcję z rytonawirem, lekiem który jest przyjmowany z lekiem Atazanavir Zentiva. Ważne, aby poinformować swojego lekarza o przyjmowaniu takich leków jak flutikazon czy budezonid (podawanych donosowo lub wziewnie w celu leczenia objawów alergii lub astmy).
Stosowanie leku Atazanavir Zentiva z jedzeniem i piciem Ważne, aby przyjmować ten lek z pokarmem (posiłek lub duża przekąska), ponieważ to pomaga wchłonąć lek do organizmu.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Atazanawir, substancja czynna tego leku, przenika do mleka ludzkiego. Pacjentka nie powinna karmić piersią w czasie stosowania tego leku. W celu uniknięcia przenoszenia wirusa poprzez mleko, kobiety zakażone wirusem HIV w żadnym wypadku nie powinny karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią zawroty głowy lub uczucie pustki w głowie. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Lek Atazanavir Zentiva zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów (np. latozy), pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. W ten sposób można być pewnym, że lek jest w pełni skuteczny i zmniejsza się ryzyko rozwoju oporności wirusa na leczenie.
U dorosłych zalecana dawka leku Atazanavir Zentiva w ka psułkach to 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z posiłkiem, w skojarzeniu z innymi lekami przeciw wirusowi HIV. Lekarz może dostosować dawkę leku Atazanavir Zentiva w zależności od stosowanego leczenia przeciw wirusowi HIV.
U dzi eci (od 6 do 18 lat) właściwą dawkę określi lekarz prowadzący, na podstawie masy ciała dziecka. Dawkę leku Atazanavir Zentiva kapsułki, obliczoną na podstawie masy ciała dziecka, przyjmuje się raz na dobę z posiłkiem i 100 mg rytonawiru tak, jak przedstawiono poniżej:
Masa ciała (kg) Dawka leku Atazanavir Zentiva podawana raz na dobę (mg) Dawka rytonawiru* podawana raz na dobę (mg) od 15 do 35 200 100 co najmniej 35 300 100 *Można stosować rytonawir kapsułki, tabletki lub płyn doustny.
Należy sprawdzić dostępność innych postaci farmaceutycznych odpowiednich do stosowania u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg. Zaleca się zmianę na lek Atazanavir Zentiva w postaci kapsułek, gdy tylko pacjent będzie w stanie stale połykać kapsułki.
Zmiana postaci leku z proszku doustnego na kapsułki może wymagać zmiany dawki. Lekarz określi właściwą dawkę na podstawie masy ciała dziecka.
Brak zaleceń dotyczących dawkowania tego leku u dzieci poniżej 3 miesięcy.
Lek Atazanavir Zentiva kapsułki, należy przyjmować z pokarmem (posiłkiem lub dużą przekąską). Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy otwierać kapsułek.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Atazanavir Zentiva Po przyjęciu zbyt dużej dawki tego leku może wystąpić zażółcenie skóry i (lub) białek oczu (żółtaczka) oraz nieregularne bicie serca (wydłużenie odstępu QTc). W razie przypadkowego przyjęcia zbyt dużej liczby kapsułek leku Atazanavir Zentiva, należy zgłosić się po poradę do lekarza prowadzącego leczenie lub do najbliższego szpitala.
Pominięcie zastosowania leku Atazanavir Zentiva Jeśli dawka leku zostanie pominięta, należy ją jak najszybciej przyjąć z pokarmem, a następną planową dawkę leku należy przyjąć o zwykłej porze. Jeżeli wypada to w porze przyjęcia następnej dawki leku, to nie należy przyjmować pominiętej dawki leku. Należy zaczekać i przyjąć następną dawkę leku o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej daw ki.
Przerwanie przyjmowania leku Atazanavir Zentiva Nie przerywać stosowania tego leku bez uzgodnienia tego z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W trakcie leczenia zakażenia wirusem HIV nie zawsze jest możliwe odróżnienie działań niepożądanych wywołanych przez lek Atazanavir Zentiva od tych, które zostały wywołane przez inne, stosowane w tym samym czasie leki lub są związane z samym zakażeniem wirusem HIV. Należy informować lekarza o każdej zmianie dotyczącej stanu zdrowia.
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w razie zaobserwowania któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych: • Zgłaszano przypadki wysypki skórnej i swędzenia, które czasami mogą mieć ciężki przebieg. Wysypka ustępuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni bez wprowadzania jakichkolwiek zmian w schemacie leczenia lekiem Atazanavir Zentiva. Ciężkiej postaci wysypki mogą towarzyszyć inne objawy, które mogą mieć poważny charakter. Należy przerwać przyjmowanie tego leku i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpi bardzo nasilona wysypka lub wysypka z objawami grypopodobnymi, pęcherzami, gorączką, owrzodzeniami w jamie ustnej, bólem mięśni lub stawów, obrzękiem twarzy, zapaleniem oczu powodującym ich zaczerwienienie (zapalenie spojówek), bolesnymi, ciepłymi lub czerwonymi grudkami (guzki). • Zgłaszano częste przypadki zażółcenia skóry lub białek oczu wywołanego dużym stężeniem bilirubiny we krwi. To działanie niepożądane zazwyczaj nie jest niebezpieczne u osób dorosłych i niemowląt w wieku powyżej 3 miesięcy, lecz może być objawem poważnego zaburzenia zdrowotnego. W razie zażółcenia skóry lub białek oczu, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem. • Czasami mogą wystąpić zmiany częstości bicia serca (zaburzenia rytmu serca). Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia zawrotów głowy, uczucia oszołomienia lub nagłego omdlenia. Mogą to być objawy poważnej choroby serca. • Niezbyt często mogą występować zaburzenia wątroby. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia tym lekiem lekarz powinien wykonywać u pacjenta badania krwi. U pacjentów z chorobami wątroby, w tym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, może nastąpić nasilenie istniejących już dolegliwości związanych z chorobą wątroby. W przypadku zaobserwowania ciemnego zabarwienia moczu (kolor herbaty), swędzenia, zażółcenia skóry lub białek oczu, bólu w okolicach żołądka, jasnego zabarwienia stolca lub nudności, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. • U pacjentów przyjmujących ten lek niezbyt często występują dolegliwości dotyczące pęcherzyka żółciowego. Objawy chorób pęcherzyka żółciowego mogą obejmować ból w prawej lub środkowej górnej części jamy brzusznej, nudności, wymioty, gorączkę lub zażółcenie skóry bądź białek oczu. • Atazanavir Zentiva może wpływać na czynność nerek. • U pacjentów przyjmujących ten lek niezbyt często pojawiają się kamienie nerkowe. Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania objawów wystąpienia kamieni nerkowych, które mogą obejmować ból w dolnej części pleców lub w dolnej cz ęści jamy brzusznej, krew w moczu lub ból podczas oddawania moczu.
Inne działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych tym lekiem są następujące:
Często (mogą występować u 1 na 10 pacjentów): • bóle głowy; • wymioty, biegunka, bóle brzucha (ból żołądka lub dyskomfort), nudności, dyspepsja (niestrawność); • zmęczenie (skrajne zmęczenie).
Niezbyt często (mogą występować u 1 na 100 pacjentów): • obwodowe zaburzenia układu nerwowego (drętwienie, osłabienie, mrowienie lub ból rąk i nóg); • nadwrażliwość (reakcja uczuleniowa); • astenia (nietypowe zmęczenie lub osłabienie); • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja (utrata apetytu), zwiększenie apetytu; • depresja, lęk, zaburzenia snu; • dezorientacja, amnezja (utrata pamięci), zawroty głowy, bezsenność (senność), koszmary senne; • omdlenia (zasłabnięcia), nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi); • duszność (skrócenie oddechu); • zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej (owrzodzenie jamy ustnej i zaczerwienienie gardła), zaburzenia smaku, wzdęcia (wiatry), suchość w jamie ustnej, wzdęcie brzucha; • obrzęk naczynioruchowy (ciężki obrzęk skóry i innych tkanek, najczęściej warg lub oczu); • łysienie (nietypowe wypadanie włosów lub przerzedzenie), świąd; • atrofi a mięśni (zanik mięśni), ból stawów, ból mięśni; • śródmiąższowe zapalenie nerek (stan zapalny nerek), krwiomocz (krew w moczu), białkomocz (występowanie białka w moczu), częstomocz (zwiększona częstość oddawania moczu); • ginekomastia (powiększenie gruczołów sutkowych); • bóle w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka; • bezsenność (trudności ze snem);
Rzadko (mogą występować u 1 na 1 000 pacjentów): • zaburzenia chodu (nietypowy sposób chodzenia); • obrzęk (opuchlizna); • powiększenie wątroby i śledziony; • miopat ia (bóle mięśni, tkliwość mięśni lub osłabienie wywołane przez ćwiczenia); • ból nerek
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie, pudełku lub blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Okres ważności po pierwszym otwarciu butelk i zawierającej 3 0 kapsułek: 30 dni. Okres ważności po pierwszym otwarciu butelk i zawierającej 60 kapsułek: 60 dni. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Atazanavir Zentiva
Atazanavir Zentiva, 150 mg - Substancją czynną leku jest atazanawir. Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon (typ B) i magnezu stearynian. Otoczka kapsułki zawiera tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, indygotynę (E 132).
Atazanavir Zentiva, 200 mg - Substancją czynną leku jest atazanawir. Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon (typ B) i magnezu stearynian. Otoczka kapsułki zawiera tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, indygotynę (E 132).
Atazanavir Zentiva, 300 mg - Substancją czynną leku jest atazanawir. Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon (typ B) i magnezu stearynian. Otoczka kapsułki zawiera tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, indygotynę (E 132), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Atazanavir Zentiva i co zawiera opakowanie
Atazanavir Zentiva, 150 mg: Każda kapsułka leku zawiera 150 mg atazanawiru. Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i zielonkawo-niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 200 mg: Każda kapsułka leku zawiera 200 mg atazanawiru. Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 300 mg: Każda kapsułka leku zawiera 300 mg atazanawiru. Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach z nieprzezroczystym czerwonym wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde jest dostepny w butelkach zawierających 60 kapsułek. Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde jest dostepny również w blistrach zawierających
Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde jest dostepny w butelkach zawierających 60 kapsułek. Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde jest dostepny również w blistrach zawierających
Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde jest dostępny w butelkach zawierających 30 lub 60 kapsułek. Zarówno jedna butelka zawierająca 30 lub 60 kapsułek jak i trzy butelki zawierające 90 (3x30) kapsułek twardych są dostępne w jednym pudełku. Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde jest dostępny również w blistrach zawierających 30 lub
Nie wszystkie rodzaje opakowań mogą być w obrocie we wszystkich państwach.
Podmiot odpowiedzialny i w ytwórca Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy Republika Czeska
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce: Zentiva Polska Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17 00-203 Warszawa tel.: + 48 22 375 92 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2020
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde Atazanavirum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Atazanavir Zentiva i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Atazanavir Zentiva
3. Jak stosować lek Atazanavir Zentiva
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Atazanavir Zentiva
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Atazanavir Zentiva i w jakim celu się go stosuje
Lek Atazanavir Zentiva jest lekiem przeciwwirusowym (a ściślej przeciwretrowirusowym). Należy do grupy leków nazywanych inhibitorami proteazy. Leki te kontrolują zakażenie wirusem HIV przez hamowanie białka, którego wirus HIV potrzebuje do namnażania się. Działają one przez zmniejszenie liczby wirusów HIV w organizmie, co wzmacnia układ odpornościowy. W ten sposób ten lek zmniejsza ryzyko rozwoju chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
Lek Atazanavir Zentiva kapsułki może być stosowany u dorosłych i dzieci powyżej 6 lat. Lekarz przepisał ten lek, gdyż pacjent jest zakażonony wirusem HIV, który wywołuje zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Lek ten jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi przeciw wirusowi HIV. Lekarz omówi z pacjentem, które skojarzenie tych leków z lekiem Atazanavir Zentiva jest dla pacjenta najkorzystniejsze.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Atazanavir Zentiva
Kiedy nie stosować leku Atazanavir Zentiva: • jeśli pacjent ma uczulenie na atazanawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) • jeśli u pacjenta stwierdzono umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby. Lekarz prowadzący oceni, jak ciężka jest choroba wątroby, zanim zdecyduje o zastosowaniu tego leku. • jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych poniżej leków: patrz także: Lek Atazanavir Zentiva a inne leki • ryfampicyna (antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy); • astemizol lub terfenadyna (te leki stosowane w leczeniu objawów alergii mogą być dostępne również bez recepty); cyzapryd (stosowany w leczeniu refluksu żołądkowego, czasami zwanego zgagą); pimozyd (stosowany w leczeniu schizofrenii); chinidyna lub beprydyl (stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca); ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina (stosowane w leczeniu bólu głowy); oraz alfuzosyna (stosowana w leczeniu przerostu gruczołu krokowego); • kwetiapina (stosowana w leczeniu schizofrenii, choroby dwubiegunowej i ciężkiej depresji); • produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum, lek roślinny); • triazolam i doustny (przyjmowany doustnie) midazolam (stosowane, aby ułatwić zasypianie i w celu usunięcia niepokoju); • symwastatyna i lowastatyna (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); • leki zawierające grazoprewir, w tym leki złożone zawierające elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (stosowane w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C).
Nie należy przyjmować tego leku z syldenafilem, kiedy syldenafil jest stosowany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Syldenafil jest także stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje syldenafil w leczeniu zaburzeń erekcji.
Należy niezwłocznie poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z wymienionych leków.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Ten lek nie wyleczy zakażenia wirusem HIV. U pacjenta nadal mogą rozwijać się zakażenia lub inne choroby związane z zakażeniem wirusem HIV. Podczas stosowania tego leku pacjent nadal może przenosić wirusa HIV, chociaż skuteczna terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem, jakie podjąć środki ostrożności, aby uniknąć zakażania innych osób.
Niektórzy pacjenci będą wymagali specjalnej opieki przed podaniem lub w czasie przyjmowania tego leku. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Atazanavir Zentiva należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty i poinformować lekarza o: • istnie jącym zapaleniu wątroby typu B lub C; • wystąpieniu objawów kamicy żółciowej (ból w prawej części jamy brzusznej); • występowaniu hemofilii typu A lub B; • konieczności wykonywania zabiegu hemodializy.
Atazanavir Zentiva może wpływać na czynność nerek.
Pacjenci przyjmujący atazanawir zgłaszali występowanie kamieni nerkowych. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej (ból w boku, krew w moczu, ból w czasie oddawania moczu), należy o tym niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego.
U niektórych pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (AIDS), u których w przeszłości występowało zakażenie oportunistyczne, objawy przedmiotowe i podmiotowe stanu zapalnego spowodowanego wcześniejszym zakażeniem mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że objawy te wynikają z poprawy zdolności organizmu do odpowiedzi immunologicznej, co umożliwia zwalczanie zakażeń, które mogły występować nie dając wyraźnych objawów. W razie zauważenia jakichkolwiek objawów zakażenia należy bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby te mogą rozwinąć się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent zauważy u siebie objawy zakażenia lub inne, takie jak: osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej zwrócić się po pomoc do lekarza.
U niektórych pacjentów poddanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu może rozwinąć się choroba kości zwana martwicą kości (śmierć tkanki kostnej spowodowana brakiem dopływu krwi do kości). Czas trwania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego, stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony wskaźnik masy ciała mogą być niektór ymi z wielu czynników ryzyka rozwoju choroby. Objawami martwicy kości są sztywność stawów, ból (zwłaszcza w biodrze, kolanach i barkach) oraz trudności w poruszaniu się. Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z tych objawów, powinien zwrócić się do lekarza prowadzącego. U pacjentów otrzymujących atazanawir występuje hiperbilirubinemia (zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi). Objawem może być łagodne zażółcenie skóry lub oczu. Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z tych objawów, powinien zwrócić się do lekarza prowadzącego.
U pacjentów przyjmujących atazanawir zgłaszano występowanie ciężkiej wysypki skórnej, w tym zespołu Stevensa-Johnsona. W razie pojawienia się wysypki należy niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego.
Jeśli pacjent zauważy zmiany w sposobie bicia serca (zmiany rytmu serca), powinien o tym poinformować lekarza prowadzącego. Dzieci stosujące ten lek mogą wymagać monitorowania czynności serca. Zadecyduje o tym lekarz prowadzący.
Dzieci Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 3 miesięcy i o masie ciała poniżej 5 kg. Ze względu na ryzyko ciężkich powikłań, nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tego leku u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy i o masie ciała poniżej 5 kg.
Lek Atazanavir Zentiva a inne leki Nie wolno stosować leku Atazanavir Zentiva z niektórymi lekami. Zostały one wymienione w punkcie „Kiedy nie stosować leku Atazanavir Zentiva”, znajdującym się na początku punktu 2.
Są też inne leki, których nie wolno łączyć z lekiem Atazanavir Zentiva. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Szczególnie ważne jest poinformowanie o przyjmowaniu: • innych leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV (np. indynawiru, newirapiny i efawirenzu); • boceprewiru oraz sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C); • syldenafilu, wardenafilu lub tadalafilu [stosowanego w leczeniu impotencji (zaburzeniach erekcji)]; • doustnych środków antykoncepcyjnych („pigułek”) - jeśli pacjentka stosuje je w celu zapobiegania ciąży razem z tym lekiem, musi upewnić się, że ściśle przestrzega zaleceń lekarza i nie pominęła żadnej dawki; • jakichkolwiek leków stosowanych w leczeniu chorób związanych z wydzielaniem kwasu w żołądku (np. leków zobojętniających przyjmowanych 1 godzinę przed przyjęciem tego leku lub 2 , jak famotydyna, i inhibitorów pompy protonowej, jak omeprazol); • leków obniżających ciśnienie krwi, spowalniających pracę serca, poprawiających rytm pracy serca (amiodaron, diltiazem, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo, werapamil); • atorwastatyny, prawastatyny oraz fluwastatyny (stosowanych w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi); • salmeterolu (stosowanego w leczeniu astmy); • cyklosporyny, takrolimusa i syrolimusa (leki stosowane w zmniejszaniu reaktywności układu odpornościowego w organizmie) • niektórych antybiotyków (ryfabutyny, klarytromycyny); • ketokonazolu, itrakonazolu i worykonazolu (leków przeciwgrzybiczych); • warfaryny (leku przeciwzakrzepowego); • karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, lamotryginy (leków przeciwpadaczkowych); • irynotekanu (stosowanego w leczeniu raka); • lek ów uspokajających (np. midazolam podawany we wstrzyknięciu); • buprenorfiny (stosowanej w leczeniu uzależnienia od opioidów i leczeniu bólu).
Niektóre leki mogą wchodzić w interakcję z rytonawirem, lekiem który jest przyjmowany z lekiem Atazanavir Zentiva. Ważne, aby poinformować swojego lekarza o przyjmowaniu takich leków jak flutikazon czy budezonid (podawanych donosowo lub wziewnie w celu leczenia objawów alergii lub astmy).
Stosowanie leku Atazanavir Zentiva z jedzeniem i piciem Ważne, aby przyjmować ten lek z pokarmem (posiłek lub duża przekąska), ponieważ to pomaga wchłonąć lek do organizmu.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Atazanawir, substancja czynna tego leku, przenika do mleka ludzkiego. Pacjentka nie powinna karmić piersią w czasie stosowania tego leku. W celu uniknięcia przenoszenia wirusa poprzez mleko, kobiety zakażone wirusem HIV w żadnym wypadku nie powinny karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią zawroty głowy lub uczucie pustki w głowie. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Lek Atazanavir Zentiva zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów (np. latozy), pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
3. Jak stosować lek Atazanavir Zentiva
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. W ten sposób można być pewnym, że lek jest w pełni skuteczny i zmniejsza się ryzyko rozwoju oporności wirusa na leczenie.
U dorosłych zalecana dawka leku Atazanavir Zentiva w ka psułkach to 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z posiłkiem, w skojarzeniu z innymi lekami przeciw wirusowi HIV. Lekarz może dostosować dawkę leku Atazanavir Zentiva w zależności od stosowanego leczenia przeciw wirusowi HIV.
U dzi eci (od 6 do 18 lat) właściwą dawkę określi lekarz prowadzący, na podstawie masy ciała dziecka. Dawkę leku Atazanavir Zentiva kapsułki, obliczoną na podstawie masy ciała dziecka, przyjmuje się raz na dobę z posiłkiem i 100 mg rytonawiru tak, jak przedstawiono poniżej:
Masa ciała (kg) Dawka leku Atazanavir Zentiva podawana raz na dobę (mg) Dawka rytonawiru* podawana raz na dobę (mg) od 15 do 35 200 100 co najmniej 35 300 100 *Można stosować rytonawir kapsułki, tabletki lub płyn doustny.
Należy sprawdzić dostępność innych postaci farmaceutycznych odpowiednich do stosowania u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg. Zaleca się zmianę na lek Atazanavir Zentiva w postaci kapsułek, gdy tylko pacjent będzie w stanie stale połykać kapsułki.
Zmiana postaci leku z proszku doustnego na kapsułki może wymagać zmiany dawki. Lekarz określi właściwą dawkę na podstawie masy ciała dziecka.
Brak zaleceń dotyczących dawkowania tego leku u dzieci poniżej 3 miesięcy.
Lek Atazanavir Zentiva kapsułki, należy przyjmować z pokarmem (posiłkiem lub dużą przekąską). Kapsułki należy połykać w całości. Nie należy otwierać kapsułek.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Atazanavir Zentiva Po przyjęciu zbyt dużej dawki tego leku może wystąpić zażółcenie skóry i (lub) białek oczu (żółtaczka) oraz nieregularne bicie serca (wydłużenie odstępu QTc). W razie przypadkowego przyjęcia zbyt dużej liczby kapsułek leku Atazanavir Zentiva, należy zgłosić się po poradę do lekarza prowadzącego leczenie lub do najbliższego szpitala.
Pominięcie zastosowania leku Atazanavir Zentiva Jeśli dawka leku zostanie pominięta, należy ją jak najszybciej przyjąć z pokarmem, a następną planową dawkę leku należy przyjąć o zwykłej porze. Jeżeli wypada to w porze przyjęcia następnej dawki leku, to nie należy przyjmować pominiętej dawki leku. Należy zaczekać i przyjąć następną dawkę leku o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej daw ki.
Przerwanie przyjmowania leku Atazanavir Zentiva Nie przerywać stosowania tego leku bez uzgodnienia tego z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W trakcie leczenia zakażenia wirusem HIV nie zawsze jest możliwe odróżnienie działań niepożądanych wywołanych przez lek Atazanavir Zentiva od tych, które zostały wywołane przez inne, stosowane w tym samym czasie leki lub są związane z samym zakażeniem wirusem HIV. Należy informować lekarza o każdej zmianie dotyczącej stanu zdrowia.
W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w razie zaobserwowania któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych: • Zgłaszano przypadki wysypki skórnej i swędzenia, które czasami mogą mieć ciężki przebieg. Wysypka ustępuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni bez wprowadzania jakichkolwiek zmian w schemacie leczenia lekiem Atazanavir Zentiva. Ciężkiej postaci wysypki mogą towarzyszyć inne objawy, które mogą mieć poważny charakter. Należy przerwać przyjmowanie tego leku i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpi bardzo nasilona wysypka lub wysypka z objawami grypopodobnymi, pęcherzami, gorączką, owrzodzeniami w jamie ustnej, bólem mięśni lub stawów, obrzękiem twarzy, zapaleniem oczu powodującym ich zaczerwienienie (zapalenie spojówek), bolesnymi, ciepłymi lub czerwonymi grudkami (guzki). • Zgłaszano częste przypadki zażółcenia skóry lub białek oczu wywołanego dużym stężeniem bilirubiny we krwi. To działanie niepożądane zazwyczaj nie jest niebezpieczne u osób dorosłych i niemowląt w wieku powyżej 3 miesięcy, lecz może być objawem poważnego zaburzenia zdrowotnego. W razie zażółcenia skóry lub białek oczu, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem. • Czasami mogą wystąpić zmiany częstości bicia serca (zaburzenia rytmu serca). Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia zawrotów głowy, uczucia oszołomienia lub nagłego omdlenia. Mogą to być objawy poważnej choroby serca. • Niezbyt często mogą występować zaburzenia wątroby. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia tym lekiem lekarz powinien wykonywać u pacjenta badania krwi. U pacjentów z chorobami wątroby, w tym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, może nastąpić nasilenie istniejących już dolegliwości związanych z chorobą wątroby. W przypadku zaobserwowania ciemnego zabarwienia moczu (kolor herbaty), swędzenia, zażółcenia skóry lub białek oczu, bólu w okolicach żołądka, jasnego zabarwienia stolca lub nudności, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. • U pacjentów przyjmujących ten lek niezbyt często występują dolegliwości dotyczące pęcherzyka żółciowego. Objawy chorób pęcherzyka żółciowego mogą obejmować ból w prawej lub środkowej górnej części jamy brzusznej, nudności, wymioty, gorączkę lub zażółcenie skóry bądź białek oczu. • Atazanavir Zentiva może wpływać na czynność nerek. • U pacjentów przyjmujących ten lek niezbyt często pojawiają się kamienie nerkowe. Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania objawów wystąpienia kamieni nerkowych, które mogą obejmować ból w dolnej części pleców lub w dolnej cz ęści jamy brzusznej, krew w moczu lub ból podczas oddawania moczu.
Inne działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych tym lekiem są następujące:
Często (mogą występować u 1 na 10 pacjentów): • bóle głowy; • wymioty, biegunka, bóle brzucha (ból żołądka lub dyskomfort), nudności, dyspepsja (niestrawność); • zmęczenie (skrajne zmęczenie).
Niezbyt często (mogą występować u 1 na 100 pacjentów): • obwodowe zaburzenia układu nerwowego (drętwienie, osłabienie, mrowienie lub ból rąk i nóg); • nadwrażliwość (reakcja uczuleniowa); • astenia (nietypowe zmęczenie lub osłabienie); • zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja (utrata apetytu), zwiększenie apetytu; • depresja, lęk, zaburzenia snu; • dezorientacja, amnezja (utrata pamięci), zawroty głowy, bezsenność (senność), koszmary senne; • omdlenia (zasłabnięcia), nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi); • duszność (skrócenie oddechu); • zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej (owrzodzenie jamy ustnej i zaczerwienienie gardła), zaburzenia smaku, wzdęcia (wiatry), suchość w jamie ustnej, wzdęcie brzucha; • obrzęk naczynioruchowy (ciężki obrzęk skóry i innych tkanek, najczęściej warg lub oczu); • łysienie (nietypowe wypadanie włosów lub przerzedzenie), świąd; • atrofi a mięśni (zanik mięśni), ból stawów, ból mięśni; • śródmiąższowe zapalenie nerek (stan zapalny nerek), krwiomocz (krew w moczu), białkomocz (występowanie białka w moczu), częstomocz (zwiększona częstość oddawania moczu); • ginekomastia (powiększenie gruczołów sutkowych); • bóle w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka; • bezsenność (trudności ze snem);
Rzadko (mogą występować u 1 na 1 000 pacjentów): • zaburzenia chodu (nietypowy sposób chodzenia); • obrzęk (opuchlizna); • powiększenie wątroby i śledziony; • miopat ia (bóle mięśni, tkliwość mięśni lub osłabienie wywołane przez ćwiczenia); • ból nerek
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Atazanavir Zentiva
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie, pudełku lub blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Okres ważności po pierwszym otwarciu butelk i zawierającej 3 0 kapsułek: 30 dni. Okres ważności po pierwszym otwarciu butelk i zawierającej 60 kapsułek: 60 dni. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Atazanavir Zentiva
Atazanavir Zentiva, 150 mg - Substancją czynną leku jest atazanawir. Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon (typ B) i magnezu stearynian. Otoczka kapsułki zawiera tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, indygotynę (E 132).
Atazanavir Zentiva, 200 mg - Substancją czynną leku jest atazanawir. Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon (typ B) i magnezu stearynian. Otoczka kapsułki zawiera tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, indygotynę (E 132).
Atazanavir Zentiva, 300 mg - Substancją czynną leku jest atazanawir. Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu). - Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, krospowidon (typ B) i magnezu stearynian. Otoczka kapsułki zawiera tytanu dwutlenek (E 171), żelatynę, indygotynę (E 132), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Atazanavir Zentiva i co zawiera opakowanie
Atazanavir Zentiva, 150 mg: Każda kapsułka leku zawiera 150 mg atazanawiru. Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i zielonkawo-niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 200 mg: Każda kapsułka leku zawiera 200 mg atazanawiru. Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 300 mg: Każda kapsułka leku zawiera 300 mg atazanawiru. Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach z nieprzezroczystym czerwonym wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde jest dostepny w butelkach zawierających 60 kapsułek. Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde jest dostepny również w blistrach zawierających
Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde jest dostepny w butelkach zawierających 60 kapsułek. Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde jest dostepny również w blistrach zawierających
Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde jest dostępny w butelkach zawierających 30 lub 60 kapsułek. Zarówno jedna butelka zawierająca 30 lub 60 kapsułek jak i trzy butelki zawierające 90 (3x30) kapsułek twardych są dostępne w jednym pudełku. Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde jest dostępny również w blistrach zawierających 30 lub
Nie wszystkie rodzaje opakowań mogą być w obrocie we wszystkich państwach.
Podmiot odpowiedzialny i w ytwórca Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy Republika Czeska
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce: Zentiva Polska Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17 00-203 Warszawa tel.: + 48 22 375 92 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2020
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 74,94 mg laktozy w kapsułce.
Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 99,91 mg laktozy w kapsułce.
Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci atazanawiru siarczanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 149,87 mg laktozy w kapsułce.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki twarde Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 19,4 mm z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i zielonkawo-niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki twarde Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 21,7 mm z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem.
Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki twarde Ziarnisty proszek o barwie bladożółtej do lekko brązowej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 23,3 mm z nieprzezroczystym czerwonym wieczkiem i nieprzezroczystym niebieskim korpusem.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Atazanavir Zentiva, kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).
Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥ 4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)).
Wybór atazanawiru do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV.
Dawkowanie
Dorośli Zalecana dawka atazanawiru wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach).
Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu leczniczego Atazanavir Zentiva muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.
Tabela 1 : Dawka atazanawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka atazanawiru w kapsułkach podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a Od 15 do 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a
Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg należy sprawdzić dostępność innych odpowiednich postaci farmaceutycznych. Zaleca się zmianę leczenia na atazanawir w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego.
Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania atazanawiru i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanawir z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Atazanawiru z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym atazanawirem u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego atazanawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Ciąża i okres poporodowy W dr ugim i trzecim trymestrze ciąży Atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.
Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dizoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ). - Gdy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dizoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). - Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dizoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach.)
W okresie poporodowym Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. - W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, w tym także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).
Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Atazanawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu.
Sposób podawania Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Atazanawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanawir z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
Jednoczesne stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5).
Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).
Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć marginalnego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Pacjenci ze współistniejącymi chorobami
Zaburzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak nie zaleca się stosowania atazanawiru u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo- komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) atazanawir powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując atazanawir w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe) (patrz punkty 4.8 i 5.3).
Pacjenci z hemofilią Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki.
Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących atazanawir, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to m ożna rozważyć alternatywne dla atazanawiru schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności.
Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie: • brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego, • niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia, • szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia. Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dizoproksylem ani z innymi jednocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych.
Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji.
Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Przewlekła choroba nerek Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z lub bez rytonawiru. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek pomiędzy zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek i całkowitym narażeniem na leczenie atazanawirem i rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV z początkowo eGFR w normie. Ten związek był obserwowany niezależnie od ekspozycji na tenofowir dizoproksyl. Należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8).
Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.
U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie atazanawirem.
Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem leczniczym Atazanavir Zentiva.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie atazanawiru z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie atazanawiru z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie atazanawiru z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.
Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5).
Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu.
U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i flutikazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz atazanawiru może powodować nasilenie sercowo- naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Jednoczesne stosowanie salmeterolu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu.
Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5).
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym stopnia drugiego lub wyższego , lub złożonym blokiem pęczka Hisa), atazanawir należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzy ko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii).
Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów wirusów mających liczne mutacje warunkujące oporność.
Laktoza Pacjenci z rzadko wystepującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
W przypadku skojarzonego stosowania produktu atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem.
Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężeń grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).
Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 2, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w T abeli 2 poniżej).
Tabela 2 : Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi
Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania LEKI PRZECIW HCV Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir C max : ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir C min : ↑1064% (↑696% ↑1602%)
Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Skojarzone stosowanie atazanawiru z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir C max : ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir C min : ↑545% (↑451% ↑654%)
Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Sofosbuwir 400 mg /welpataswir 100 mg /woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir C max
Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Welpataswir C max
Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%) Woksylaprewir C max
*Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143%
Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany. Przewidywany: — Atazanawir — Rytonawir
Interakcja pomiędzy atazanawirem z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, Pgp i CYP3A4. Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Glekaprewir 300 mg /pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424% ↑714%) Glekaprewir C max
Glekaprewir C min
Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir C max
Pibrentaswir C min : ↑129% (↑95% ↑168%)
* Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Rytonawir 100 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę)
Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Atazanawir C max : ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir C min : ↑713% (↑359% ↑1339%)*
* W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n=33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n=28). Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest sto sowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru. Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z indynawirem (patrz punkt 4.4). Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny.
W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i atazanawiru nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze. Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i atazanawiru nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Dydanozyna (tabletki buforowane) obie w dawce jednorazowej (atazanawir jednorazowej) Atazanawir, jednocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z atazanawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę. Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) jednorazowej (atazanawir z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC ↓34% (↓41%↓27%) Dydanozyna C max
Dydanozyna C min
Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny. Tenofowir (podawany w postaci tenofowiru dizoproksylu fumaranu (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)
tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.
Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV Atazanawir AUC ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
* W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir z rytonawirem 300 mg ze 100 mg podawane z tenofowirem dizoproksylem fumaranem (n=39) były porównywane z atazanawirem i rytonawirem w dawce 300 mg ze 100 mg (n=33).
Skuteczność atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z tenofowirem dizoproksylem fumaranem wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i tenofowirem dizoproksylem fumaranem jest nieznany. Podczas jednoczesnego stosowania z tenofowirem dizoproksylem fumaranem zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i tenofowirem dizoproksylem fumaranem w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Tenofowir (podawany w postaci tenowofiru dizoproksylu fumaranu (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)
tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.
Tenofowir dizoproksyl fumaran AUC ↑37% (↑30% ↑45%) Tenofowir dizoproksyl fumaran C max
Tenofowir dizoproksyl fumaran C min
Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z tenofowirem dizoproksylem, w tym zaburzeń nerek. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs) Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
Skojarzone podawanie efawirenzu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)*/** Atazanawir C max
Atazanawir C min
* Gdy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir efawirenzu. Zmniejszenie wartości C min
atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. ** W oparciu o porównanie historyczne. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Newirapina 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)
Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV Newirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina C max
Newirapina C min
Atazanawir AUC ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
* Gdy porównano atazanawir 300 mg i rytonawir wartości C min
wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Inhibitory integrazy Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir z rytonawirem) Raltegrawir AUC ↑41% Raltegrawir C max
Raltegrawir C 12h
Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru. Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem boceprewir AUC ↔5% boceprewir C max
boceprewir C min
atazanawir AUC ↓ 35% atazanawir C max
atazanawir C min
rytonawir AUC ↓ 36% rytonawir C max
rytonawir C min
Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru z boceprewirem powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir, co może być związane ze zmniejszoną skutecznością produktu i utratą kontroli nad wirusem HIV. W przypadku uznania tego za konieczne, w indywidualnych przypadkach można rozpatrywać jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów ze zmniejszoną liczbą wirusów oraz zakażonych szczepem wirusa HIV, który nie wydaje się oporny na schemat leczenia HIV. Uzasadnione jest zwiększenie kontroli klinicznej i laboratoryjnej hamowania wirusa HIV. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania ANTYBIOTYKI Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Klarytromycyna C max
↑71%) Klarytromycyna C min
↑188%)
14-OH klarytromycyna 14-OH klarytromycyna AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klarytromycyna C max
(↓76% ↓67%) 14-OH klarytromycyna C min
(↓66% ↓58%)
Atazanawir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14-hydroksyklarytromycyny. Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiru z klarytromycyną. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Ketokonazol 200 mg raz
(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atazanawirem i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg na dobę). Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.
wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że atazanawir i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem
Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol C max
Worykonazol C min
Atazanawir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Rytonawir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir C max
Rytonawir C min
U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.
Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:
- u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna).
- u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu.
Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii. Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)
Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC ↑561% (↑451% ↑699%) Worykonazol C max
Worykonazol C min
Atazanawir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Rytonawir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir C max
Rytonawir C min
U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie sko jarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i atazanawiru. LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC ↑48% (↑19% ↑84%)** Ryfabutyna C max
Ryfabutyna C min
25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) ** 25-O-deacetylo-ryfabutyna C max
↑677% (↑513% ↑883%) ** 25-O-deacetylo-ryfabutyna C min
↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%).
We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania atazanawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla atazanawiru. Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE Kwetiapina
Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez atazanawir, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż atazanawir może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny. Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Lurazydon Można oczekiwać, że atazanawir będzie zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu, ze względu na hamowanie CYP3A4. Jednoczesne przyjmowanie lurazydonu z atazanawirem jest przeciwwskazane, gdyż może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem lurazydonu (patrz punkt 4.3). LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE Antagoniści receptora H 2
Bez tenofowiru dizoproksylu U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru dizoproksylu atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H 2
w dawce nie większej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H 2
odpowiadającej 40 mg famotydyny dwa razy na dobę) należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg. Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Famotydyna 40 mg dwa raz na dobę Atazanawir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Z tenofowirem (podawanym w postaci tenofowiru dizoproksylu fumaranu 300 mg raz na dobę) U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących dawkę atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących tenofowir dizoproksyl, jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem oraz antagonistą receptora H 2
dawki atazanawiru do rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
* Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i tenofowiru dizoproksylu fumaranu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez tenofowiru dizoproksylu fumaranu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.
Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H 2 . Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Inhibitory pompy protonowej Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazolu Atazanawir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir C max
Atazanawir C min
Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do rytonawiru;
dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4). Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazolu Atazanawir AUC ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir C max
Atazanawir C min
* Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Zmniejszenie wartości AUC, C max
i C min
atazanawiru i rytonawiru (400 mg ze 100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej. Leki zobojętniające sok żołądkowy Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie atazanawiru wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Atazanawir należy podawać godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Warfaryna Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania atazanawiru, zwłaszcza rozpoczynając leczenie. LEKI PRZECIWPADACZKOWE Karbamazepina Atazanawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Karbamazepinę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem. W razie konieczności należy monitorować stężenia karbamazepiny w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkę. Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie. Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na atazanawir. Fenobarbital i fenytoinę należy sto sować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.
W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z fenytoiną lub fenobarbitalem, może być konieczne dostosowanie dawki fenytoiny lub fenobarbitalu.
Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z atazanawirem i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z atazanawirem i rytonawirem.
W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE Leki przeciwnowotworowe Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem. Leki immunosupresyjne Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości. LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez atazanawir. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3). Antagoniści wapnia Beprydyl Atazanawiru nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Diltiazem 180 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem C max
Diltiazem C min
Deacetylo-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Deacetylo-diltiazem C max
(↑144% ↑203%) Deacetylo-diltiazem C min
(↑102% ↑142%)
Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiru z rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG. Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez atazanawir na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z atazanawirem. KORTYKOSTEROIDY Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni (rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę) Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI Inhibitory PDE5 Syldenafil, tadalafil, wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z atazanawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z atazanawirem (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania atazanawiru z syldenafilem. PRODUKTY ROŚLINNE Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie atazanawiru z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane. HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC ↓19% (↓25% ↓13%) Etynyloestradiol C max
Etynyloestradiol C min
Norgestimat AUC ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat C max
Norgestimat C min
Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.
Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atazanawir z rytonawirem, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron (atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC ↑48% (↑31% ↑68%) Etynyloestradiol C max
Etynyloestradiol C min
Noretyndron AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Noretyndron C max
Noretyndron C min
Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA Symvastatyn Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie z atazanawirem może powodować zwię kszenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z atazanawirem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z atazanawirem nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność. WZIEWNI ATAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA Salmeterol Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.
Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). OPIOIDY Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina C max
Buprenorfina C min
Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina C max
Norbuprenorfina C min
Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny. Metadon, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie jed noczesnego podawania metadonu i atazanawiru. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jed noczesnego podawania metadonu i atazanawiru. Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE Inhibitory PDE5 Syldenafil Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.
Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z atazanawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI USPOKAJAJĄCE Benzodiazepiny Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie atazanawiru może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie atazanawirem a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3- osoczu. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli atazanawir podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.
W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami: • nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, boceprewirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną. • nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg. • należy wziąć pod uwagę, że: • jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać • na stężenie atazanawiru, • jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu
• w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu, • nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.
Dzie ci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie atazanawiru z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.
W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300 mg ze 100 mg lub 400 mg ze 100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300mg ze 100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce mleczanowej w badaniu AI424-182.
W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300 mg ze 100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków.
Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.
Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację.
Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. Jako ogólną zasadę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia zakażenia dziecka tym wirusem.
Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni).
Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem, z lub bez rytonawiru. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek pomiędzy zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek i całkowitą ekspozycją na leczenie atazanawirem i rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV z wyjściowym eGFR w normie. Ten związek był obserwowany niezależnie od ekspozycji na tenofowir dizoproksyl. Należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: niezbyt często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anore ksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często bóle głowy niezbyt często neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często torsades de pointes a
rzadko wydłużenie odcinka QT a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często duszność Zaburzenia żołądkowa i jelit: często wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często żółtaczka niezbyt często zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a
rzadko powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka niezbyt często rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd rzadko zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni rzadko miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a
rzadko ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany często zmęczenie w miejscu podania: niezbyt często ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia rzadko zaburzenia chodu a
częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321). b
Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna w odpowiedzi na bezobjawowe lub szczątkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.
Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększone stężenie w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nie leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało jed noczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4.
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.
W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir w postaci proszeku doustnego były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych.
Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08
Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek.
Aktywność przeciwwirusowa in vitro Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych.
Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu ze zmianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych wspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do fenotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.
Tabela 3: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość Substytucje de novo dla PI (n=26) a >20% żadna 10-20% żadna a
wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml).
U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem.
Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.
Tabela 4: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość Substytucje de novo dla PI (n=35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b
(krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.
Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.
Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką tenofowiru dizoproksylu fumaranu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ ml w 48. tygodniu (Tabela 5).
Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.).
Tabela 5: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a
Atazanawir z rytonawirem b
(300 mg ze 100 mg raz na dobę ) n=440 Lopinawir z rytonawirem c
(400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ) n=443
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. HIV RNA <50 kopii/ml, % Wszyscy pacjenci d
Oszacowana różnica [95% CI] d
Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%] Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%] Analiza per protocol e
(n=392 f ) (n=352) (n=372) (n=331) Oszacowana różnica e
[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%] Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości wyjściowej d
HIV RNA <100,000 kopii/ml ≥100,000 kopii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) Liczba CD4 <50 komórek/mm 3
3
3
≥ 200 komórek/mm 3
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, log kopii/ml Wszyscy pacjenci -3,09 (n=397) -3,21
-3,13 (n=379) -3,19 (n=340) CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórek/mm 3
Wszyscy pacjenci 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm w stosunku do wartości wyjściowej HIV RNA <100,000 kopii/ml ≥100,000 kopii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a
komórek/mm 3 ), a średnia wartość wyjściowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml). b
c
d
e
leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f
Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa. Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV < 50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI.
U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV > 500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir. W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów).
Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym atazanawir podawany z rytonawirem (300 mg z 100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400 ma z 1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400 mg ze 100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z tenofowirem dizoproksylem fumaranem (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI. U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Wyjściowo 34% pacjentów otrzymywało PI a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w grupie otrzymującej atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w grupie otrzymującej lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI.
Głównym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości wyjściowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6).
Tabela 6: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a
Wskaźnik ATV/RTV b (300 mg/ n=120 LPV/RTV c
n=123 Uśredniona pod wzgędem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CI d ]
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log 10
Wszyscy pacjenci -1,93 (n=90 e ) -2,29 (n=64) -1,87 (n=99) -2,08 (n=65) 0,13 [-0.12, 0.39] 0,14 [-0.13, 0.41] HIV RNA <50 kopii/ml, % f
Wszyscy pacjenci HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI, f, g
leczenie/oceniani) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm 3
Wszyscy pacjenci a
komórek/mm3) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml). b
z 200 mg tabletki, raz na dobę). c
z 200 mg tabletki, raz na dobę). d
e
f
odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia. g
V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy.
Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od wyjściowej wartości HIV RNA dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (bez pogorszenia). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności [-0,15; 0,36]). Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 56% (46%).
Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości wyjściowych dla atazanawiru podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów.
Wykazano, że skojarzenie atazanawiru i sakwinawiru jest gorsze niż lopinawiru i rytonawiru.
Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI.
Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat.
W Tabeli 7 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm3 (w zakresie od 2 do 10
od 3,70 do 5,00 log 10
wynosiła 522 komórki/mm3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm3, a średnia wyjściowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10
10
Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020) Parametr Wcześniej nieleczeni atazanawirem w kapsułkach i rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) n=16 Wcześniej leczeni atazanawirem w kapsułkach i rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) n=25 HIV RNA <50 kopii/ml, % a
Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25) HIV RNA <400 kopii/ml, % a
Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25) CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej, komórki/mm 3
Wszyscy pacjenci 293 (n=14 b ) 229 (n=14 b ) HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI, c
leczenie/oceniani d ) 0-2 ND 27 (4/15) ≥ 4 ND 0 (0/3) a
b
c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d
ND = nie dotyczy.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy.
Wchłanianie Średnia geometryczna (CV%) C max
wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min
U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max
max
2,0 godzin. Średnia geometryczna (CV%) C min
Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max
czczo. Jednoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max
czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max
Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max
czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawiru powinien być przyjmowany z pokarmem.
Dystrybucja Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.
Metabolizm Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów.
Eliminacja Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zab urzenia czynności wątroby Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Płeć i wiek Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć.
Rasa Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.
Ciąża Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8.
Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.
Atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg Parametr farmakokinetyczny
2. trymestr
(n=9)3. trymestr
(n=20) po porodzie a(n=36 ) C max
Średnia geometryczna (CV%) 3729,09 (39) 3291,46 (48) 5649,10 (31) AUC ng*h/mL Średnia geometryczna (CV%) 34399,1 (37) 34251,5 (43) 60532,7 (33) C min
b
Średnia geometryczna (CV%) 663,78 (36) 668,48 (50) 1420,64 (47) a
poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min
Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max
AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na tazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.
W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hER G był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max
trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).
W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.
Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne.
W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.
Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Skład kapsułki: Laktoza jednowodna Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian
Otoczka kapsułki: Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki, twarde Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Indygotyna (E 132)
Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki, twarde Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Indygotyna (E 132)
Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki, twarde Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Indygotyna (E 132) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki zawierającej 3 0 kapsułek: 30 dni. Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki zawierającej 60 kapsułek: 60 dni.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Atazanavir Zentiva, 150 mg, kapsułki twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 kapsułek w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.
Atazanavir Zentiva, 200 mg, kapsułki twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 kapsułek w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.
Atazanavir Zentiva, 300 mg, kapsułki twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierająca 30 lub 60 kapsułek lub trzy butelki z HDPE, z zakrętką z HDPE zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierające 90 (3x30) kapsułek. Każde tekturowe pudełko zawiera 30 lub 60 kapsułek w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUZentiva k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy Republika Czeska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Atazanavir Zentiva, 150 mg: 24601 Atazanavir Zentiva, 200 mg: 24602 Atazanavir Zentiva, 300 mg: 24603
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia: 08.03.2018
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO06/2020