Zavedos
Idarubicini hydrochloridum
Roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml | Idarubicini hydrochloridum 1 mg
Pfizer Service Company BV, Belgia
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Zavedos, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Idarubicini hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Zavedos i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zavedos
3. Jak stosować lek Zavedos
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Zavedos
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Zavedos i w jakim celu się go stosuje
Lek Zavedos zawiera substancję czynną idarubicyny chlorowodorek, która należy do grupy leków zwanych lekami cytotoksycznymi i antymitotycznymi.
Lek Zavedos stosowany jest u dorosłych pacjentów w leczeniu ostr ej bia łaczk i nielimfoblastycznej (zarówno jako lek pierwszego rzutu, jak i u pacjentów z na wrotami choroby lub nieodpowiadających na terapię) oraz ostr ej białacz ki limfoblastycznej (jako lek drugiego rzutu).
Lek Zavedos stosowany jest u dzieci w leczeniu ostr ej białaczki szpikowej w połączeniu z cytarabiną (jako lek pierwszego rzutu) oraz ostr ej białaczki limfoblastycznej (jako lek drugiego rzutu).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zavedos
Kiedy nie stosować leku Zavedos • jeśli pacjent ma uczulenie na idarubicynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), inne antracykliny lub antracenodiony, • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność wątroby, • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność nerek, • jeśli u pacjenta występuje ciężka kardiomiopatia (choroba mięśnia sercowego), • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność mięśnia sercowego, • jeśli pacjent niedawno wystąpił zawał mięśnia sercowego, • jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia rytmu serca, • jeśli u pacjenta utrzymuje się supresja (zahamowanie czynności) szpiku kostnego, • jeśli pacjent był już wcześniej leczony maksymalnymi dawk ami idarubicyny chlorowodorku i (lub) innych lek ów z grupy antracyklin lub antracenodionów, • jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Lek Zavedos powinien być stosowany pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu chemioterapii. Lekarz powinien rozpocząć leczenie lekiem Zavedos po ustąpieniu ostrych objawów
toksyczności wcześniej stosowanej chemioterapii, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie liczby płytek krwi oraz uogólnione zakażenia.
Prze d rozpoczęciem stosowania leku Zavedos należy omówić to z lekarzem: • Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zavedos, lekarz powinien ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka ciężkiej niewydolności serca.
jeżeli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował trastuzumab (lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów). Trastuzumab może pozostawać w organizmie do 7 miesięcy. Jako że trastuzumab może wpływać na serce, dlatego nie należy stosować leku Zavedos do 7 miesięcy po zakończeniu stosowania trastuzumabu. Jeśli lek Zavedos zostanie zastosowany przed upływem tego czasu, czynność serca powinna być ściśle monitorowana. • Jeśli u pacjenta występuje zmniejszenie liczby krwinek lub płytek krwi. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zavedos oraz w trakcie terapii, lekarz powinien zlecić wykonanie badania krwi. • Jeśli u pacjenta występuje zwiększona ilość nieprawidłowych białych krwinek (u pacjenta mogła rozwinąć się białaczka). • Jeśli u pacjenta występują problemy żołądkowo-jelitowe. Lek Zavedos może powodować wymioty, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego. • Jeśli u pacjenta występują choroby wątroby lub nerek. Lekarz powinien ocenić czynność wątroby lub ne rek przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii lekiem Zavedos. • U pacjenta mogą wystąpić reakcje w miejscu podania leku. • Wydostanie się leku poza żyłę w czasie podawania może spowodować miejscowy ból i ciężkie uszkodzenie tkank i. Jeśli lek wydostanie się poza żyłę, należy natychmiast przerwać
leku. • Jeśli u pacjenta wystąpi zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (u pacjenta mógł rozwinąć się zespół rozpadu guza). • Jeśli pacjent ma zaplanowane szczepienie. U pacjentów przyjmujących lek Zavedos należy unikać szczepionek zawierających żyw e, osłabione drobnoustroje. • Podobnie jak w przypadku innych leków cytostatycznych, może wystąpić zapalenie żył z formowaniem się zakrzepów. • U mężczyzn lek Zavedos może wpływać na płodność i spowodować nieodwracalną niepłodność. Przed rozpoczęciem leczenia należy porozmawiać z lekarzem na temat zachowania płodności. Zarówno kobiety jak i mężczyźni powinni stosować skuteczne metod y antykoncepcji (patrz „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”). • Pacjentom/pacjentkom, którzy po zakończeniu leczenia planują potomstwo, należy zalecić, aby skonsultowali się z odpowiednim specjalistą.
Lek Zavedos może spowodować czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po podaniu.
Zavedos a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach , które pacjent planuje stosować.
Następujące leki mogą wpływać na działanie leku Zavedos: • inne leki cytotoksyczne, działające toksycznie na serce, • leki stosowane w leczeniu chorób krążenia, np. inhibitory kanału wapniowego, takie jak werapamil, • doustne leki przeciwzakrzepowe, • szczepionki zawierające żywe, osłabione drobnoustroje (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) , • cyklosporyna A, lek stosowany m.in. w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu, • oraz radioterapia.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Należy unikać zachodzenia w ciążę jeśli kobieta lub jej partner stos uje lek Zavedos. Wykazano szkodliwy wpływ leku Zavedos na płód, dlatego istotnym jest , aby powiedzieć lekarzowi o podejrzeniu ciąży. Leku Zavedos nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu.
Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym Należy zawsze stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas stosowania lek u Zavedos oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Należy porozmawiać z lekarzem o metodach antykoncepcji właściwych dla kobiety i partnera.
Antykoncepcja u mężczyzn Należy zawsze stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas stosowania lek u Zavedos oraz przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki.
Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania tego leku oraz przez co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki, ponieważ lek może przenikać do mleka ludzkiego i mieć szkodliwy wpływ na dziecko.
Płodność Zarówno kobiety, jak i mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu leku Zavedos na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
3. Jak stosować lek Zavedos
Ten l ek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lekarz obliczy właściwą dla pacjenta dawkę na podstawie całkowitej powierzchni ciała (pc.) pacjenta. Lek podaje się w postaci powolnego wlewu dożylnego.
Ostra białaczka nielimfoblastyczna U dorosłych pacjentów zalecana dawka wynosi 12 mg/m 2
lekiem (monoterapii), jak i w połączeniu z innymi lekami to 8 mg/m 2
U dzieci zalecana dawka wynosi 10–12 mg/m 2
w połączeniu z cytarabiną.
Ostra białaczka limfoblastyczna U dorosłych pacjentów zalecana dawka wynosi 12 mg/m 2
U dzieci zalecana dawka wynosi 10 mg/m 2
Lekarz może zmienić zalecane dawkowanie, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz stosowanie innych leków cytotoksycznych.
Lekarz może rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Bardzo duże dawki idarubicyny chlorowodorku mogą działać toksycznie na serce w ciągu 24 godzin i wywoływać ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w ciągu od 1 do 2 tygodni. Przypadki opóźnionego pojawienia się niewydolności serca zgłaszano nawet po kilku miesiącach od przedawkowania leków z grupy antracyklin.
Pominięcie zastosowania leku Zavedos Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Zavedos O przerwaniu leczenia decyduje lekarz.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Bar dzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób): • zakażenia; • zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, • zmniejszenie lub utrata apetytu, • nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) żołądka, biegunka, ból brzucha lub uczucie pieczenia, • łysienie, • czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po podaniu leku, • gorączka, ból głowy, dreszcze.
Częst e (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): • niewydolność serca, wolna lub szybka częstość akcji serca, zaburzenie rytmu serca, choroba mięśnia sercowego, • krwotoki, z apalenie żył, zapalenie żył związane z zakrzepem, • krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha, • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie stężenia bilirubiny, • wysypka, świąd , nadwrażliwość podrażnionej skóry.
Niezbyt częste (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób): • zakażenie krwi (posocznica), • wtórna białaczka, • odwodnienie, • zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, • zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowości w zapisie EKG, • wstrząs, • zapalenie przełyku, zapalenie jelita grubego, • pokrzywka, nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, • zapalenie tkanki łącznej, martwica tkanek.
Rzadk ie (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób): • krwotok mózgowy.
Bardzo rzadkie (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób): • ciężka, uogólniona reakcja alergi czna, • zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, • powikłania zakrzepowo-zatorowe, uderzenia gorąca , • nadżerki lub owrzodzenie żołądka, • zaczerwienienie skóry kończyn.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • nieprawidłowe zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi, • zespół rozpadu guza (zespół zaburzeń metabolicznych wynikający z szybkiego rozpadu komórek nowotworowych), • reakcje miejscowe na skórze.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Zavedos
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2 ̊C – 8 ̊C). Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem.
Każda fiolka służy wyłącznie do jednorazowego użycia, a jej zawartość powinna zostać zużyta bezpośrednio po otwarciu. Jeżeli lek nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Zavedos − Substancją czynną leku jest idarubicyny chlorowodorek. Jedna fiolka zawiera 5 mg lub 10 mg idarubicyny chlorowodorku.
− Pozostałe składniki to glicerol, kwas solny (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Zavedos i co zawiera opakowanie Przejrzysty, pomarańczowoczerwony, bez widocznych cząstek stałych roztwór do wstrzykiwań w f iol ce ze szkła typu I o pojemności 5 ml lub 10 ml, z przezroczystym plastikowym rękawem (osłonką „Oncotain”), w tekturowym pudełku.
Zavedos dostępny jest w opakowaniach zawierających jedną fiolkę po 5 ml lub jedną fiolkę po 10 ml.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 Belgia
Importer Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 Belgia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku, należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Pfizer Polska Sp. z o.o., tel. 22 335 61 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Lek Zavedos przeznaczony jest do jednorazowego użycia i wszelkie niewykorzystane jego resztki należy usunąć. Rozcieńczenie należy przeprowadzić bezpośrednio przed użyciem i bezzwłocznie rozpocząć wlew. Wlew należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania, a pozostałości usunąć.
Idarubicyny chlorowodorek należy podawać wyłącznie dożylnie. Wlew należy wykonywać w ciągu 5 do 10 minut przez wprowadzone wcześniej cewniki do dożylnego wlewu, przez które przepływa 0,9% roztwór sodu chlorku lub 5% roztwór glukozy. Bezpośrednie szybkie wstrzyknięcie leku nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może nastąpić nawet pomimo prawidłowego umieszczenia igły w żyle, potwierdzonego obecnością krwi podczas aspiracji. Technika ta ogranicza ryzyko zakrzepicy i wynaczynienia leku wokół żyły, co mogłoby prowadzić do ciężkich powikłań w postaci zapalenia tkanki podskórnej lub martwicy. Po podaniu idarubicyny chlorowodorku do małych naczyń krwionośnych lub po powtarzanych wlewach do tej samej żyły może dojść do stwardnienia żył.
Niezgodności farmaceutyczne Idarubicyny chlorowodorku nie należy mieszać z innymi lekami. Należy unikać kontaktu z roztworem o zasadowym pH, gdyż może to doprowadzić do rozkładu leku Zavedos. Idarubicyny chlorowodorku nie należy mieszać z heparyną ze względu na możliwość wytrącenia się osadu.
Należy zachować następujące środki ostrożności ze względu na toksyczność substancji: − należ y przeszkolić personel w prawidłowej technice przygotowywania i podawania leku; − kobiety w ciąży powinny być wykluczone z czynności związanych z podawaniem tego lek u; − pracownicy posługujący się lekiem muszą nosić ubrania ochronne: okulary, fartuchy, maski i jednorazowe rękawice;
− należy wydzielić określoną przestrzeń do przygotowywania roztworu leku (najlepiej z pionowym systemem laminarnego przepływu powietrza); blat roboczy powinien być chroniony chłonną bibułą ze spodem wzmocnionym tworzywem sztucznym; − sprzęt wykorzystany do rozpuszczania i podawania leku oraz usuwania jego pozostałości w tym rękawiczki, należy spakować w jednorazowe torby przeznaczone na odpady wysokiego ryzyka i spalić w wysokiej temperaturze; − przypadkowe wycieki lek u należy zneutralizować rozcieńczonym roztworem podchlorynu sodu (1% aktywnego chloru), najlepiej poprzez namaczanie, a następnie wodą; − wszelkie materiały wykorzystane do usuwania zanieczyszczeń lekiem należy usunąć w sposób opisany powyżej; − gdyby lek przypadkowo wszedł w kontakt ze skórą lub oczami, należy natychmiast spłukać go dużą ilością wody albo wody z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodowego i zasięgnąć porady lek arza; − w przypadku kontaktu z okiem (oczami) odciągnąć powiekę (powieki) i płukać oko (oczy) dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Następnie zwrócić się o pomoc lekarską; − po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce; − wszelkie niewykorzystane resztki lek u lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Zavedos, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna fiolka zawiera 5 mg lub 10 mg idarubicyny chlorowodorku.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań.
Przejrzysty, pomarańczowoczerwony roztwór, bez widocznych cząstek stałych.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Idarubicyny chlorowodorek jest produktem antymitotycznym i cytotoksycznym, powszechnie stosowanym w chemioterapii w połączeniu z innymi substancjami cytotoksycznymi (patrz punkt 4.2). Idarubicyna chlorowodorku jest wskazana w leczeniu niżej wymienionych nowotworów.
Dorośli: − Ostra białaczka nielimfoblastyczna [ANLL, określana również jako ostra białaczka szpikowa (AML)] — w celu indukcji remisji, zarówno jako produkt leczniczy pierwszego rzutu, jak i u pacjentów z nawrotami choroby lub nieodpowiadających na terapię. − Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) — jako produkt leczniczy drugiego rzutu.
Dzieci: − Ostra białaczka szpikowa (AML) — w połączeniu z cytarabiną jako produkt leczniczy pierwszego rzutu w celu indukcji remisji. − Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) — jako produkt leczniczy drugiego rzutu.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL) / ostra białaczka szpikowa (AML)
Dorośli: zalecana dawka wynosi 12 mg/m 2
leczenia skojarzonego z cytarabiną. Inny schemat dawkowania stosowany w monoterapii i w leczeniu skojarzonym, to 8 mg/m 2
Dzieci: zalecana dawka wynosi 10–12 mg/m 2
ze schematem leczenia skojarzonego z cytarabiną.
Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
Dorośli: zalecana dawka wynosi 12 mg/m 2
Dzieci: zalecana dawka wynosi 10 mg/m 2
UWAGA: Powyższe zalecenia mają charakter ogólny. W celu określenia dokładnych dawek należy zapoznać się z poszczególnymi protokołami. Na ogół dawkę oblicza się na podstawie całkowitej powierzchni ciała pacjenta.
Konieczne jest jednak dostosowanie zalecanego dawkowania do zaburzeń hematologicznych u danego pacjenta, a w przypadku leczenia skojarzonego – do dawek pozostałych produktów leczniczych cytotoksycznych.
Dostosowanie dawki
Niewydolność wątroby oraz nerek Ze względu na niewystarczającą ilość danych, dotyczących stosowania idarubicyny chlorowodorku u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek, nie ustalono odpowiedniej dawki idarubicyny chlorowodorku w tych grupach pacjentów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl (patrz punkt 4.4).
Nie należy stosować idarubicyny chlorowodorku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3).
Sposób podawania Idarubicyny chlorowodorek należy podawać wyłącznie dożylnie (patrz punkt 6.6). Wlew należy wykonywać w ciągu 5 do 10 minut przez wprowadzone wcześniej cewniki dożylne, przez które przepływa 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy. Bezpośrednie szybkie wstrzyknięcie idarubicyny chlorowodorku nie jest zalecane ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może nastąpić nawet pomimo prawidłowego umieszczenia igły w żyle, potwierdzonego obecnością krwi podczas aspiracji (patrz punkt 4.4). Technika ta ogranicza ryzyko zakrzepicy i wynaczynienia idarubicyny chlorowodorku wokół żyły, co mogłoby prowadzić do ciężkich powikłań w postaci zapalenia tkanki podskórnej lub martwicy.
Po podaniu idarubicyny chlorowodorku do małych naczyń krwionośnych lub po powtarzanych wlewach do tej samej żyły, może dojść do stwardnienia żył.
4.3 Przeciwwskazania
− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, inne antracykliny lub antracenodiony, − ciężka niewydolność wątroby, − ciężka niewydolność nerek, − ciężka kardiomiopatia, − ciężka niewydolność mięśnia sercowego, − niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, − ciężkie zaburzenia rytmu serca, − utrzymująca się supresja szpiku kostnego, − wcześniejsza terapia maksymalną, skumulowaną dawką idarubicyny chlorowodorku i (lub) innymi antracyklinami lub antracenodionami (patrz punkt 4.4), − w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólne Idarubicynę należy stosować pod nadzorem lekarza, doświadczonego w podawaniu cytostatyków (chemioterapii). Zapewni to podjęcie natychmiastowego i skutecznego leczenia ciężkich powikłań choroby i (lub) jej leczenia (tj. krwotoki, ciężkie zakażenia).
Leczenie idarubicyny chlorowodorkiem należy rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych (takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenia).
Czynność serca Leczenie antracyklinami niesie ze sobą ryzyko kardiotoksyczności, która może objawiać się powikłaniami wczesnymi (tj. ostrymi) lub późnymi (tj. opóźnionymi).
Wczesne (tj. ostre) powikłania: wczesne objawy toksycznego wpływu idarubicyny na serce to głównie: tachykardia zatokowa i (lub) nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Opisywano również przypadki tachyarytmii, w tym przedwczesnych skurczów komorowych i tachykardii komorowej, bradykardii oraz bloku przedsionkowo-komorowego i bloku odnogi pęczka Hisa. Objawy te z reguły nie zwiększają ryzyka kardiotoksyczności późnej, rzadko są istotne klinicznie i zazwyczaj nie stanowią wskazania do przerwania leczenia idarubicyną.
Późne (tj. opóźnione) powikłania: kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2 - 3 miesięcy po jego zakończeniu. Jej objawy obserwowano również po wielu miesiącach, a nawet latach po zakończeniu terapii. Późna kardiomiopatia manifestuje się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca, powiększenie wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwał owy serca. Obserwowano również podostre objawy w postaci zapalenia osierdzia i (lub) mięśnia sercowego. Najcięższą postacią kardiomiopatii, wywołaną stosowaniem antracyklin, jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki skumulowanej.
Nie określono granicznej skumulowanej dawki idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie. Kardiomiopatię spowodowaną leczeniem idarubicyną obserwowano jednak u 5% pacjentów, w przypadku których dawki skumulowane podawanej dożylnie idarubicyny wynosiły 150-290 mg/m 2
idarubicyny chlorowodorku skumulowane do 400 mg/m 2
wystąpienia kardiotoksyczności.
Aby zminimalizować ryzyko ciężkiego uszkodzenia serca, przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją w trakcie terapii. Można to uzyskać poprzez regularne określanie frakcji wyrzutowej lewej komory w czasie leczenia oraz natychmiastowe przerwanie podawania produktu w momencie stwierdzenia pierwszych objawów uszkodzenia serca. Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca (oceny frakcji wyrzutowej lewej komory) są wentrykulografia izotopowa (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się, by wyjściowej oceny funkcji serca dokonywać przy użyciu EKG oraz wentrykulografii lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (badania MUGA lub ECHO), zwłaszcza gdy skumulowana dawka antracyklin przyjęta przez pacjenta jest zwiększona. Przez cały czas obserwacji pacjenta, ocenę należy dokonywać tą samą metodą.
Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, uprzednie lub jednoczesne napromienianie śródpiersia i (lub) okolicy osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, oraz jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab). Nie należy podawać antracyklin, w tym idarubicyny w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. W związku z tym należy unikać terapii opartej na antracyklinie przez okres do 7 miesięcy od
zakończenia podawania trastuzumabu, jeżeli jest to możliwe. Natomiast jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. Monitorowanie czynności serca musi być szczególnie dokładne u pacjentów, u których osiągnięto duże skumulowane dawki produktu oraz u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka. Jednak idarubicyna może działać kardiotoksycznie już przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od występowania czynników ryzyka.
U niemowląt oraz dzieci podatność na kardiotoksyczność antracyklin wydaje się być większa, dlatego też konieczne jest prowadzenie długoterminowych, okresowych badań czynności serca u tych pacjentów.
Toksyczność idarubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów prawdopodobnie sumuje się.
Toksyczność hematologiczna Idarubicyna wykazuje nasilone działanie mielosupresyjne. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali terapeutyczną dawkę produktu, dochodzi do ciężkiej mielosupresji. Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania, należy oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem. Głównym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny oraz najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki produktu jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia). Leukopenia i neutropenia zwykle mają ciężki przebieg. Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Liczba neutrofilów i płytek krwi jest najmniejsza zwykle 10–14 dni po podaniu produktu i zazwyczaj wraca do normy w trzecim tygodniu. W trakcie fazy ciężkiej mielosupresji zgłaszano przypadki zgonów z powodu zakażeń i (lub) krwotoków. Powikłaniami klinicznymi ciężkiej mielosupresji mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej zaleca się dożylne leczenie antybiotykami.
Wtórne białaczki Donoszono o przypadkach wtórnych białaczek u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną (z poprzedzającym stanem przedbiałaczkowym lub bez). Wtórne białaczki występują częściej w przypadku jednoczesnego stosowania produktów z tej grupy z produktami leczniczymi przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA u pacjentów intensywnie leczonych w przeszłości produktami cytotoksycznymi lub przy zwiększaniu dawek antracyklin. Okres utajenia w przypadku tych białaczek może wynosić od 1 do 3 lat.
Przewód pokarmowy Idarubicyna może powodować wymioty. Po podaniu produktu zwykle szybko dochodzi do zapalenia śluzówek (głównie błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej przełyku), które w ciężkich postaciach mogą w ciągu kilku dni spowodować powstanie owrzodzeń błony śluzowej. U większości pacjentów ustępuje ono w trzecim tygodniu leczenia.
Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkich zdarzeń żołądkowo-jelitowych (takich jak perforacja lub krwawienie) u pacjentów otrzymujących doustnie idarubicynę, z ostrą białaczką lub innymi zaburzeniami w wywiadzie albo przyjmujących produkty prowadzące do powikłań żołądkowo- jelitowych. U pacjentów z czynną chorobą układu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i (lub) perforacji, należy oszacować stosunek korzyści do ryzyka doustnego stosowania idarubicyny.
Czynność wątroby i (lub) nerek Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek mogą mieć wpływ na wydalanie idarubicyny, dlatego czynność tych narządów należy oceniać przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, przy użyciu standardowych testów laboratoryjnych (stosując jako parametry stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy). W czasie licznych badań klinicznych III fazy, produktu leczniczego nie podawano, jeśli stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy było większe niż 2 mg/dl. Jeżeli stężenie bilirubiny mieści się w zakresie 1,2–2 mg/dl, dawki innych antracyklin zwykle redukuje się o 50% (patrz punkt 4.2).
Objawy w miejscu podania W wyniku podania produktu do małego naczynia lub wielokrotnego jego podawania do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian naczynia żylnego. Podawanie produktu w sposób zgodny z zaleceniami może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły/zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wlewu (patrz punkt 4.2).
Wynaczynienie Wynaczynienie idarubicyny w czasie infuzji dożylnej może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. Jeśli podczas dożylnego podania produktu wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew produktu. W przypadku wystąpienia wynaczynienia można podać deksrazoksan, aby zapobiec lub zmniejszyć uszkodzenie tkanki.
Zespół rozpadu guza Idarubicyna może powodować hiperurykemię, która jest wynikiem nasilonego katabolizmu puryn, towarzyszącego gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych pod wpływem produktu („zespół lizy guza”). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu w celu zapobieżenia hiperurykemii może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.
Działanie immunosupresyjne i (lub) zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek z żywych lub żywych atenuowanych drobnoustrojów (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym idarubicyny, może prowadzić do ciężkich infekcji lub zgonu. Należy unikać szczepienia pacjentów przyjmujących idarubicynę za pomocą żywych szczepionek . Można podawać szczepionki oparte o drobnoustroje inaktywowane lub zabite, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.
Układ rozrodczy Idarubicyna może działać genotoksycznie. Pacjentom i pacjentkom leczonym idarubicyny chlorowodorkiem należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez pewien okres po jej zakończeniu. Mężczyznom leczonym idarubicyny chlorowodorkiem zaleca się, o ile jest to możliwe i stosowne, zasięgnięcie porady na temat możliwości przechowania nasienia zebranego przed rozpoczęciem terapii, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem (patrz punkt 4.6). Pacjentom i pacjentkom, którzy po zakończeniu leczenia planują potomstwo, należy zalecić, aby wcześniej skonsultowali się z odpowiednim specjalistą.
Inne Podobnie jak w przypadku innych produktów cytostatycznych, podczas stosowania idarubicyny obserwowano epizody zakrzepowego zapalenia żył oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną. Należy poinformować pacjentów o tym, że produkt może spowodować czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po podaniu produktu.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Idarubicyna jest produktem silnie hamującym czynność szpiku kostnego i stosowanie skojarzonych schematów chemioterapii zawierających inne produkty o podobnych właściwościach może prowadzić do pogłębienia tego działania, szczególnie w odniesieniu do szpiku kostnego i (lub) krwi oraz przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Stosowanie idarubicyny w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi chemioterapeutykami, jak również jednoczesne podawanie z produktami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy (np. inhibitory kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały okres leczenia.
Zmiany w czynności wątroby lub nerek, spowodowane produktami stosowanymi jednocześnie z idarubicyną, mogą mieć wpływ na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność tego produktu (patrz punkt 4.4).
Zastosowanie radioterapii w czasie podawania produktu lub w okresie 2-3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną może powodować nasiloną supresję szpiku kostnego.
Jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) nie jest zalecane ze względu na ryzyko ogólnoustrojowej choroby, który może prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u pacjentów z obniżoną odpornością, spowodowaną przez współistniejącą chorobę. Można podawać szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne.
W przypadku skojarzonego stosowania doustnych produktów przeciwzakrzepowych i chemioterapii przeciwnowotworowej zaleca się zwiększenie częstości kontrolowania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka interakcji.
Równoczesne podanie cyklosporyny A, jako pojedynczego czynnika uwrażliwiającego komórki nowotworowe znacząco zwiększało wartość AUC idarubicyny (1,78 razy) oraz idarubicynolu (2,46 razy) u pacjentów z ostrą białaczką. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. U niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki idarubicyny.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania idarubicyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Idarubicyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia idarubicyną oraz przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia idarubicyną i przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy idarubicyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że inne antracykliny przenikają do mleka ludzkiego oraz że u niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane idarubicyny, kobietom należy zalecić, aby nie karmiły piersią podczas leczenia idarubicyną i przez co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
Płodność Idarubicyna może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników, dlatego mężczyźni leczeni idarubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 3,5 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.4). Zarówno kobiety, jak i mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu idarubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych dostępnych po wprowadzeniu idarubicyny do obrotu.
Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenia posocznica Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
(ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplasty- czny)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytko- wość, ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość
nia Zaburzenia układu immunologicznego
Zaburzenia endokrynologiczne jadłowstręt odwodnienie Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
guza Zaburzenia układu nerwowego
mózgowy
Zaburzenia serca zastoinowa niewydolność serca, bradykardia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, kardiomiopatia 2
zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowości w zapisie EKG 1
osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, blok przedsionko wo- komorowy i blok odnogi pęczka Hisa
Zaburzenia naczyniowe
miejscowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył wstrząs powikłania zakrzepowo- zatorowe, uderzenia gorąca
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) żołądka, biegunka, ból brzucha lub uczucie pieczenia krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy 3
owrzodzenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie stężenia bilirubiny
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie wysypka, świąd, nadwrażliwość podrażnionej skóry 4
pokrzywka, hiperpigmentacja skóry i paznokci, zapalenie tkanki łącznej 5 , martwica tkanek
dystalnych części ciała reakcje miejscowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych czerwony kolor moczu przez 1– podaniu produktu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, ból głowy, dreszcze
Niespecyficzne zmiany odcinka S-T. Towarzyszące objawy podmiotowe i przedmiotowe, patrz punkt 4.4. W tym ciężkie zapalenie jelit i (lub) neutropeniczne zapalenie jelit z perforacją. „Nawrót objawów niepożądanych radioterapii”. Zdarzenie może mieć ciężki przebieg.
Opis wybranych działań niepożądanych
Układ krwiotwórczy Najcięższym działaniem niepożądanym idarubicyny jest nasilona mielosupresja. Jednak jest to konieczne do zniszczenia komórek białaczki (patrz punkt 4.4).
Kardiotoksyczność Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej stosowaniem antracyklin jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki skumulowanej (patrz punkt 4.4).
Żołądek i jelita Zapalenie błony śluzowej żołądka oraz w ciężkich przypadkach owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, odwodnienie spowodowane ciężkimi wymiotami i biegunką; ryzyko perforacji okrężnicy itp.
Miejs ce podania Zapalenie żył i (lub) zakrzepowe zapalenie żył oraz środki prewencji, patrz punkt 4.2. Niezamierzone wycieki z żyły mogą spowodować ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej i martwicę tkanek.
Inne działania niepożądane: hiperurykemia Zapobieganie objawom poprzez nawodnienie, alkalizację moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.
Dzieci i młodzież Działania niepożądane są podobne u dorosłych i dzieci, z wyjątkiem większej podatności dzieci na kardiotoksyczność antracyklin (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
4.9 Przedawkowanie
Bardzo duże dawki idarubicyny chlorowodorku mogą wywierać ostry wpływ toksyczny na mięsień sercowy w ciągu 24 godzin i wywołać ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w ciągu 1 do miesiącach od przedawkowania antracyklin. Pacjentów należy poddawać ścisłej obserwacji – przy wystąpieniu objawów niewydolności serca, należy ich leczyć tradycyjnymi metodami.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki cytotoksyczne i substancje o podobnej strukturze, antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB06.
Idarubicyna jest analogiem daunorubicyny, wbudowującym się w cząsteczkę DNA, ma działanie hamujące syntezę kwasów nukleinowych oraz wchodzi w interakcję z enzymem topoizomerazą II. Brak grupy metoksylowej w pozycji 4 cząsteczki antracykliny nadaje związkowi wysoki poziom lipofilności, a w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stopnia jego penetracji do komórki w porównaniu do doksorubicyny i daunorubicyny.
Stwierdzono, że idarubicyna działa silniej niż daunorubicyna i jest skuteczniejsza od niej w leczeniu białaczki i chłoniaków u myszy, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. W badaniach in vitro na komórkach ludzkich i mysich, opornych na antracykliny, wykazano obniżoną częstość występowania oporności krzyżowej na idarubicynę w porównaniu do doksorubicyny lub daunorubicyny. Badania kardiotoksyczności na zwierzętach sugerują, że idarubicyna cechuje się lepszym wskaźnikiem terapeutycznym niż daunorubicyna i doksorubicyna. Jej główny metabolit, idarubicynol, także wywierał działanie przeciwnowotworowe w badaniach na modelach eksperymentalnych, zarówno in vitro, jak i in vivo. Idarubicynol okazał się mniej kardiotoksyczny niż
idarubicyna w doświadczeniach na szczurach, które otrzymywały go w takiej samej dawce, jak lek macierzysty.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Dorośli U dorosłych idarubicyna chlorowodorku po podaniu doustnym w dawce 10–60 mg/m 2
wchłaniana; maksymalne stę żenie w osoczu wynoszące 4–12,65 ng/ml osiągnięto w ciągu 1–4 godzin po podaniu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 12,7 ± 6,0 godz. (średnia ± SD). Po dożylnym podaniu idarubicyny u dorosłych, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 13,9 ± 5,9 godz., podobnie jak po podaniu doustnym.
Po podaniu dożylnym produkt ulega w większości przekształceniu do czynnego metabolitu, idarubicynolu, który jest wolno wydalany z organizmu, okres jego półtrwania w osoczu wynosi 41- 69 godzin. Produkt jest eliminowany przez wydalanie z żółcią i przez nerki, przede wszystkim w postaci idarubicynolu.
Badania stężenia produktu w komórkach (jądrzastych komórkach krwi i komórkach szpiku kostnego) osób chorych na białaczkę wykazały, że idarubicyna osiąga maksymalne stężenie komórkowe w ciągu kilku minut. Stężenie idarubicyny i idarubicynolu w jądrzastych komórkach krwi i w komórkach szpiku kostnego jest ponad sto razy większe niż stężenie w osoczu. Szybkość eliminacji idarubicyny z osocza i z komórek jest prawie porównywalna z okresem półtrwania w fazie eliminacji, który wynosi około 15 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji idarubicynolu wynosi 72 godziny.
Dzieci i młodzież Pomiary parametrów farmakokinetycznych u 7 dzieci, otrzymujących dożylnie idarubicyny chlorowodorek w dawkach wynoszących od 15 do 40 mg/m 2
półtrwania idarubicyny wynosiła 8,5 godz. ( zakres: 3,6–26,4 godz.). Aktywny metabolit, idarubicynol, ulegał akumulacji w ciągu 3 dni leczenia, a mediana jego okresu półtrwania wynosiła 43,7 godz. (zakres: 27,8–131 godz.).
W odrębnym badaniu pomiary parametrów farmakokinetycznych u 15 dzieci, otrzymujących idarubicyny chlorowodorek doustnie w dawkach wynoszących od 30 do 50 mg/m 2
wykazały, że maksymalne stężenie idarubicyny w osoczu wynosiło 10,6 ng/ml ( zakres: 2,7–16,7 ng/ml w przypadku dawki 40 mg/m pc.). Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji idarubicyny wynosiła 9,2 godz. (zakres: 6,4–25,5 godz.). W ciągu 3-dniowego okresu leczenia stwierdzono istotną akumulację idarubicynolu. Okres półtrwania idarubicyny w fazie eliminacji po podaniu dożylnym był porównywalny do obserwowanego po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży.
W związku z tym, że wartość C max
parametry kinetyczne wchłaniania n ie różnią się między tymi grupami wiekowymi.
Wartości okresu półtrwania idarubicyny chlorowodorku w fazie eliminacji są różne u dzieci i dorosłych, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Wartości całkowitego klirensu idarubicyny chlorowodorku, wynoszące 30–107,9 l/godz./m 2
opisywane w populacji dzieci i młodzieży ( 18–33 l/ godz./m 2
pc.). Mimo, że idarubicyny chlorowodorek ma bardzo dużą objętość dystrybucji zarówno u dorosłych, jak i u dzieci (co sugeruje, że znaczna część produktu jest związana z tkankami), nie można w pełni wyjaśnić krótszego okresu półtrwania w fazie eliminacji i mniejszego klirensu całkowitego u dzieci i młodzieży tym, że objętość dystrybucji jest u nich mniejsza, niż u dorosłych.
Zaburzenia czynności wątroby i nerek Właściwości farmakokinetyczne idarubicyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek nie zostały dokładnie zbadane. Należy się spodziewać, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, metabolizm idarubicyny może być osłabiony, co może prowadzić do podwyższonego stężenia produktu w organizmie. Na wydalanie idarubicyny może również wpływać zaburzenie czynności nerek. W związku z powyższym, u pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby i (lub) nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Stosowanie idarubicyny chlorowodorku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W większości badań przeprowadzonych in vivo i in vitro, idarubicyna okazała się genotoksyczna. Stwierdzono także, że podawana dożylnie idarubicyna wywiera działanie rakotwórcze oraz działanie toksyczne na narządy rozrodcze i działa embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów. U szczurów nie stwierdzono istotnego wpływu idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę w okresie około- i poporodowym na matki lub ich potomstwo. Nie wiadomo, czy produkt jest wydzielany z mlekiem matki. Tak jak inne antracykliny i leki cytotoksyczne, idarubicyna podawana dożylnie okazała się kancerogenna u szczurów. Badanie tolerancji miejscowej, przeprowadzone na psach wykazało, że podanie pozanaczyniowe produktu powoduje martwicę tkanek.
Średnia wartość LD 50
u myszy, 2,9 mg/kg u szczurów i około 1,0 mg/kg u psów. Stwierdzono, że głównym narządem docelowym po podaniu pojedynczej dawki jest układ hemolimfopoetyczny oraz, szczególnie u psów, przewód pokarmowy.
Toksyczne działanie po wielokrotnym podaniu idarubicyny drogą dożylną oceniono u szczurów i psów. Stwierdzono, że głównymi narządami docelowymi u tych zwierząt są: układ hemolimfopoetyczny, przewód pokarmowy, nerki, wątroba i męskie lub żeńskie narządy rozrodcze.
Badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym ujawniły, że idarubicyna podawana dożylnie wykazuje niewielkie lub umiarkowane działanie kardiotoksyczne jedynie w dawkach śmiertelnych, podczas gdy dożylne podanie doksorubicyny i daunorubicyny prowadzi do wyraźnego uszkodzenia mięśnia sercowego nawet w dawkach niezagrażających życiu. Proponowana etykieta produktu nie zawiera informacji na temat wpływu idarubicyny na środowisko naturalne. N iewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami i wymaganiami (patrz punkt 6.6).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Glicerol Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Idarubicyny chlorowodorku nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać kontaktu z roztworami o zasadowym pH, gdyż może to doprowadzić do rozkładu produktu Zavedos. Idarubicyny chlorowodorku nie należy mieszać z heparyną ze względu na możliwość wytrącenia się osadu.
6.3 Okres ważności
Zamknięta fiolka: 3 lata Fiolka po otwarciu: Każda fiolka służy wyłącznie do jednorazowego użycia, a jej zawartość powinna zostać zużyta bezpośrednio po otwarciu. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Zamknięta fiolka: Przechowywać w lodówce (2 ̊C – 8 ̊C). Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Fiolka po otwarciu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwarcia/rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem z silikonowanej gumy halobutylowej pokrytej fluoropolimerem (FluroTec ® Plus) z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu flip-off, z przezroczystym plastikowym rękawem (osłonką „Oncotain”), w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę po 5 ml lub 1 fiolkę po 10 ml roztworu do wstrzykiwań.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowaniaProdukt leczniczy Zavedos przeznaczony jest do jednorazowego użycia i wszelkie niewykorzystane resztki produktu należy usunąć. Rozcieńczenie należy przeprowadzić bezpośrednio przed użyciem i bezzwłocznie rozpocząć wlew. Wlew należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania, a pozostałości usunąć.
Należy zachować następujące środki ostrożności ze względu na toksyczność substancji: − należy przeszkolić personel w prawidłowej technice przygotowywania i podawania produktu; − kobiety w ciąży powinny być wykluczone z czynności związanych z podawaniem tego produktu; pracownicy posługujący się produktem muszą nosić ubrania ochronne: okulary, fartuchy, maski i jednorazowe rękawice; − należy wydzielić określoną przestrzeń do przygotowywania roztworu produktu (najlepiej z pionowym systemem laminarnego przepływu powietrza); blat roboczy powinien być chroniony chłonną bibułą ze spodem wzmocnionym tworzywem sztucznym; − sprzęt wykorzystany do rozpuszczania i podawania produktu oraz usuwania jego pozostałości w tym rękawiczki, należy spakować w jednorazowe torby przeznaczone na odpady wysokiego ryzyka i spalić w wysokiej temperaturze; − przypadkowe wycieki produktu należy zneutralizować rozcieńczonym roztworem podchlorynu sodu (1% aktywnego chloru), najlepiej poprzez namaczanie, a następnie wodą; − wszelkie materiały wykorzystane do usuwania zanieczyszczeń produktem należy usunąć w sposób opisany powyżej; − gdyby produkt przypadkowo wszedł w kontakt ze skórą lub oczami, należy natychmiast spłukać go dużą ilością wody albo wody z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodowego i zasięgnąć porady lekarza; − w przypadku kontaktu z oczami odciągnąć powiekę(-i) i płukać oczy dużą ilością wody przez co najm niej 15 minut. Następnie zwrócić się o pomoc lekarską; − po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce; − wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUPfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 Belgia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.02.2019