Darunavir Stada

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Darunavir Stada, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Stada, 800 mg, tabletki powlekane Darunavirum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Darunavir Stada i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Darunavir Stada

3. Jak przyjmować lek Darunavir Stada

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Darunavir Stada

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Darunavir Stada i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Darunavir Stada? Lek Darunavir Stada zawiera substancję czynną darunawir. Darunavir Stada to lek przeciwretrowirusowy, stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Należy do grupy leków zwanych inhibitorami proteazy. Działanie leku Darunavir Stada polega na zmniejszeniu liczebności wirusa HIV w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko rozwoju chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
W jakim celu się go stosuje? Lek Darunavir Stada o mocy 400 mg i 800 mg jest stosowany w leczeniu dorosłych i dzieci (w wieku 3 lat oraz starszych, o masie ciała większej niż 40 kg) zakażonych wirusem HIV, - u których nie stosowano wcześniej leków przeciwretrowirusowych - u których stosowano wcześniej leki przeciwretrowirusowe, jednak tylko w wybranych przypadkach (według ustaleń lekarza).
Lek Darunavir Stada należy przyjmować w połączeniu z małą dawką kobicystatu lub rytonawiru i innych leków przeciw wirusowi HIV. Najkorzystniejsze dla pacjenta połączenie leków ustala lekarz prowadzący.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Darunavir Stada

Kiedy nie stosować leku Darunavir Stada - jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na darunawir lub którykolwiek z pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6) bądź też na kobicystat lub rytonawir. - jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących dolegliwości wątrobowych i ich charakteru należy poradzić się lekarza. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań diagnostycznych.
Nie stosować leku Darunavir Stada z lekami wymienionymi poniżej. W razie przyjmowania któregokolwiek z nich należy zapytać lekarza o możliwość zmiany na inny lek.
Lek Zastosowanie leku Awanafil leczenie zaburzeń wzwodu Astemizol lub terfenadyna leczenie objawów alergii Triazolam i doustna postać midazolamu działanie nasenne oraz (lub) łagodzące lęk Cyzapryd leczenie niektórych chorób żołądka Kolchicyna [w zaburzeniach czynności nerek i (lub) wątroby] leczenie dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub sertyndol leczenie chorób psychicznych Alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna oraz metylergonowina leczenie migrenowego bólu głowy Amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna leczenie niektórych chorób serca, np. zaburzeń rytmu Lowastatyna, symwastatyna i lomitapid zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi Ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń, tj. gruźlica Lek złożony zawierający lopinawir+rytonawir lek stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV, należący do tej samej grupy co lek Darunavir Stada Elbaswir+grazoprewir leczenie zakażenia WZW C Alfuzosyna leczenie rozrostu gruczołu krokowego Syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia tętniczego w krążeniu płucnym Dabigatran, tikagrelor zapobieganie zlepiania się płytek krwi u pacjentów po przebytym zawale serca
Nie łączyć leku Darunavir Stada z lekami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Stada należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Lek Darunavir Stada nie wyleczy zakażenia wirusem HIV. Pacjent nadal może przenosić wirusa HIV podczas stosowania tego leku, chociaż skuteczne leczenie przeciwretrowirusowe zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób.
Podczas przyjmowania leku Darunavir Stada wciąż mogą rozwijać się zakażenia lub inne choroby mające związek z zakażeniem wirusem HIV. Należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Stada może się pojawić wysypka skórna. Niezbyt często wysypka może stać się ciężka lub potencjalnie zagrażająca życiu. W przypadku wystąpienia wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
U pacjentów stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Stada i raltegrawir wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej niż u pacjentów stosujących każdy z tych leków osobno.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia Po zapoznaniu się z poniższymi informacjami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z nich dotyczy pacjenta. - Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorobę wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Lekarz może ocenić jej ciężkość, zanim zdecyduje, czy pacjent może przyjmować lek Darunavir Stada. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Stada może zwiększać stężenie cukru we krwi. - Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek objawy zakażenia (np. powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV i wcześniejszymi nietypowymi zakażeniami wynikającymi z osłabienia układu odpornościowego (zakażenia oportunistyczne) wkrótce po rozpoczęciu leczenia anty-HIV mogą się pojawiać objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia mu zwalczanie obecnych już wcześniej zakażeń bezobjawowych. - Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby pojawiające się, kiedy układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp oraz postępujące w kierunku tułowia, kołatania serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu rozpoczęcia koniecznego leczenia. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na hemofilię. Lek Darunavir Stada może zwiększać ryzyko krwawień. - Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (np. stosowane w leczeniu niektórych zakażeń). - Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia mięśniowo- szkieletowe. U niektórych pacjentów poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu może rozwinąć się choroba kości zwana martwicą kości (choroba tkanki kostnej spowodowana brakiem dopływu krwi do kości). Czas trwania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego, stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, znaczne zahamowanie czynności układu odpornościowego, zwiększony wskaźnik masy ciała mogą być jednymi z wielu czynników ryzyka rozwoju choroby. Objawami martwicy kości są: sztywność stawów, ból (zwłaszcza bioder, kolan i barków) oraz trudności w poruszaniu się. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Osoby w podeszłym wieku Darunawir stosowany był jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Pacjenci należący do tej grupy wiekowej powinni skontaktować się z lekarzem w celu omówienia możliwości przyjmowania leku Darunavir Stada.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować leku Darunavir Stada o mocy 400 mg i 800 mg u dzieci w wieku poniżej
Lek Darunavir Stada a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Stada. Ich wykaz umieszczono w punkcie pt. „Nie stosować leku Darunavir Stada z lekami wymienionymi poniżej:”. W większości przypadków lek Darunavir Stada można łączyć z lekami przeciw zakażeniu wirusem HIV należącymi do innej grupy [np. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem ze wszystkimi PI (inhibitorami proteazy), w związku z czym nie można go stosować z innymi PI wirusa HIV. W niektórych przypadkach może być konieczna zmiana dawkowania innych leków. Dlatego, w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko zakażeniu wirusem HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących jednoczesnego przyjmowania innych leków.
Działanie leku Darunavir Stada może być osłabione w przypadku jednoczesnego przyjmowania jednego z poniższych leków. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - fenobarbitalu, fenytoiny (leków przeciwdrgawkowych) - deksametazonu (kortykosteroidu) - efawirenzu (stosowanego w leczeniu zakażeń wirusem HIV) - boceprewiru (stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C) - ryfapentyny, ryfabutyny (leków stosowanych w leczeniu niektórych zakażeń, takich jak gruźlica) - sakwinawiru (stosowanego w leczeniu zakażeń wirusem HIV).
Przyjmowanie leku Darunavir Stada może mieć wpływ na działanie innych leków. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, likokainy, metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków stosowanych w leczeniu chorób serca), ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego i działań niepożądanych tych leków. - apiksabanu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny (leków przeciwzakrzepowych), ze względu na możliwość zmiany działania leczniczego i działań niepożądanych tych leków; lekarz może zalecić wykonanie badań krwi. - zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej. Lek Darunavir Stada może osłabiać ich skuteczność. W celu uniknięcia zajścia w ciążę zalecane jest zastosowanie innych niehormonalnych metod antykoncepcji. - etynyloestradiolu z drospirenonem. Lek Darunavir Stada może zwiększać ryzyko podwyższonego stężenia potasu związanego z drospirenonem. - atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu). Istnieje możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni w danej sytuacji. - klarytromycyny (antybiotyku). - cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leków osłabiających działanie układu odpornościowego), ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego i działań niepożądanych tych leków. Lekarz może zalecić dodatkowe badania. - kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutykazonu, mometazonu, prednizonu, triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów zapalnych oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Jeśli nie ma zamiennych leków, można je stosować tylko po dokonaniu oceny medycznej i pod warunkiem ścisłej obserwacji pacjenta przez lekarza, w celu wykrycia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kortykosteroidów. - buprenorfiny/naloksonu (leków stosowanych w leczeniu uzależnienia od opioidów). - salmeterolu (leku stosowanego w leczeniu astmy). - artemeteru/lumefantryny (leku złożonego stosowanego w leczeniu malarii).
- dazatynibu, ewerolimusu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków stosowanych w leczeniu nowotworów). - syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (w zaburzeniach wzwodu lub w leczeniu zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego). - glekaprewiru/pibrentaswiru, symeprewiru (w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C). - fentanylu, oksykodonu, tramadolu (w leczeniu bólu).
Może być konieczna zmiana dawkowania innych leków z uwagi na wpływ leku Darunavir Stada na ich działanie lecznicze lub działania niepożądane bądź też na wpływ tych leków na działanie lecznicze lub działania niepożądane leku Darunavir Stada. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - alfentanylu (podawanego we wstrzyknięciach silnego leku przeciwbólowego o krótkotrwałym działaniu, który jest stosowany w zabiegach chirurgicznych). - digoksyny (leku stosowanego w leczeniu określonych chorób serca). - klarytromycyny (antybiotyku). - itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (leków przeciwgrzybiczych). Worykonazol można stosować wyłącznie po konsultacji z lekarzem. - ryfabutyny (leku stosowanego w leczeniu zakażeń bakteryjnych). - syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leków przeciw zaburzeniom wzwodu lub wysokiemu ciśnieniu w krążeniu płucnym). - amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leków przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych). - marawiroku (leku stosowanego w leczeniu zakażenia wirusem HIV). - metadonu (leku stosowanego w leczeniu uzależnienia od opioidów). - karbamazepiny, klonazepamu (leku zapobiegającego napadom drgawkowym lub stosowanego w leczeniu pewnych rodzajów nerwobólu). - kolchicyny (leku stosowanego w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej). - bozentanu (leku stosowanego w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym). - buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu stosowanego we wstrzyknięciach, zolpidemu (leków uspokajających). - perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leków stosowanych w leczeniu chorób psychicznych). - metforminy (leku stosowanego w leczeniu cukrzycy typu 2).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent przyjmuje.
Darunavir Stada z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3 „Jak przyjmować lek Darunavir Stada”.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Stada z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Stada z kobicystatem.
Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią, ponieważ może dojść do zakażenia dziecka tym wirusem poprzez mleko kobiece i ponieważ nie są znane skutki działania leku na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Stada wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Stada, 400 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

3. Jak przyjmować lek Darunavir Stada

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Nawet w przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Stada z kobicystatem lub rytonawirem bez konsultacji z lekarzem.
Po rozpoczęciu leczenia nie wolno zmieniać dawki, postaci leku ani przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
Lek Darunavir Stada nie jest odpowiedni do stosowania zgodnie ze wszystkimi opisanymi poniżej schematami dawkowania. W przypadku tych schematów dawkowania należy użyć innych leków zawierających darunawir.
Lek Darunavir Stada w tabletkach po 400 mg można stosować wyłącznie zgodnie ze schematem dawkowania 800 mg raz na dobę. Lek Darunavir Stada w tabletkach po 800 mg jest przeznaczony wyłącznie do stosowania raz na dobę.
Dawkowanie dla dorosłych, u których wcześniej nie stosowano leków przeciwretrowirusowych (według ustaleń lekarza) Zazwyczaj stosowana dawka leku Darunavir Stada wynosi 800 mg (2 tabletki o mocy 400 mg leku Darunavir Stada lub 1 tabletka o mocy 800 mg leku Darunavir Stada) raz na dobę. Należy przyjmować lek Darunavir Stada codziennie i zawsze razem z kobicystatem w dawce pożądanego efektu leczniczego, gdy jest podawany bez kobicystatu czy rytonawiru i bez jedzenia. Należy zjeść posiłek lub przekąsić coś do 30 minut przed przyjęciem leku Darunavir Stada z kobicystatem lub rytonawirem. Rodzaj pokarmu nie ma tutaj znaczenia. Nawet w przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Stada z kobicystatem lub rytonawirem bez konsultacji z lekarzem.
Zalecenia dla osób dorosłych - Przyjmować dwie tabletki o mocy 400 mg lub jedną tabletkę o mocy 800 mg o tej samej godzinie raz na dobę, codziennie. - Przyjmować lek Darunavir Stada zawsze razem z kobicystatem w dawce 150 mg lub z rytonawirem w dawce 100 mg. - Przyjmować lek Darunavir Stada z posiłkiem. - Połknąć tabletki (tabletkę), popijając je płynem, np. wodą lub mlekiem. - Inne leki przeciw wirusowi HIV, które stosowane są w połączeniu z lekiem Darunavir Stada oraz kobicystatem lub rytonawirem, należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza.
Dawkowanie dla dorosłych, u których wcześniej stosowano leki przeciwretrowirusowe (według ustaleń lekarza) Dawka wynosi:
- 800 mg leku Darunavir Stada (2 tabletki o mocy 400 mg leku Darunavir Stada lub LUB - 600 mg darunawiru (2 tabletki o mocy 300 mg darunawiru lub 1 tabletka o mocy 600 mg leku Darunavir Stada) razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Dawkowanie dla dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała większej niż 40 kg, u których wcześniej nie stosowano leków przeciwretrowirusowych (według ustaleń lekarza prowadzącego leczenie dziecka) - Zazwyczaj stosowana dawka leku Darunavir Stada wynosi 800 mg (2 tabletki o mocy razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę.
Dawkowanie dla dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała większej niż 40 kg, u których stosowano wcześniej leki przeciwretrowirusowe (według ustaleń lekarza prowadzącego leczenie dziecka) Dawka wynosi: - 800 mg leku Darunavir Stada (2 tabletki o mocy 400 mg leku Darunavir Stada lub LUB - 600 mg darunawiru (2 tabletki o mocy 300 mg darunawiru lub 1 tabletka o mocy 600 mg leku Darunavir Stada) razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Zalecenia dotyczące stosowania u dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała większej niż - Przyjmować dawkę 800 mg leku Darunavir Stada (2 tabletki o mocy 400 mg leku Darunavir Stada lub 1 tabletka o mocy 800 mg leku Darunavir Stada) codziennie o tej samej godzinie raz na dobę. - Przyjmować lek Darunavir Stada zawsze razem z rytonawirem w dawce 100 mg. - Przyjmować lek Darunavir Stada z posiłkiem. - Połknąć tabletki, popijając je płynem, np. wodą lub mlekiem. - Inne leki przeciw wirusowi HIV, które stosowane są w połączeniu z lekiem Darunavir Stada oraz rytonawirem, należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza.
Odkręcanie zakrętki zabezpieczonej przed dostępem dzieci
Plastikowa butelka jest zamknięta zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Należy ją odkręcać w sposób następujący: - Przycisnąć plastikową zakrętkę, obracając ją jednocześnie w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. - Zdjąć odkręconą zakrętkę.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Stada Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Pominięcie zastosowania leku Darunavir Stada Jeśli pacjent zauważył w ciągu 12 godzin, że pominął dawkę leku, powinien niezwłocznie przyjąć zapomniane tabletki. Każdą dawkę należy zawsze przyjmować razem z kobicystatem lub rytonawirem i z posiłkiem. Jeśli od pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, należy opuścić zapomnianą dawkę i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej godzinie. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Nie należy przerywać przyjmowania leku Darunavir Stada bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Leki przeciw HIV mogą poprawiać samopoczucie. Nawet w przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Stada. Najpierw należy skonsultować się z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia wirusem HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi niekiedy z samym stosowaniem leków przeciw zakażeniu wirusem HIV. Lekarz przeprowadzi odpowiednie badania dotyczące tych zmian.
Jak wszystkie leki, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy powiadomić lekarza.
Stwierdzano zaburzenia czynności wątroby, które sporadycznie miały ciężki przebieg. Lekarz zleci badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Stada. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby. Należy porozmawiać z lekarzem o subiektywnych i obiektywnych objawach zaburzeń czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub białek oczu, ciemne zabarwienie moczu (w kolorze herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu lub ból, bolesność lub ból i dyskomfort w okolicy poniżej żeber po prawej stronie.
Wysypka skórna (występująca częściej podczas jednoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd. Wysypka ma przeważnie nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Jeśli pojawi się ten objaw, należy porozmawiać z lekarzem. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję o przerwaniu stosowania leku Darunavir Stada.
Innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) - biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób) - wymioty, nudności, bóle lub uczucie rozdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia
- ból głowy, uczucie zmęczenia, zawroty głowy, senność, drętwienie, mrowienie lub ból w obrębie rąk lub stóp, utrata sił, trudności z zasypianiem.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób) - ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie elektrokardiograficznym, szybkie bicie serca - zmniejszona lub nietypowa wrażliwość skóry, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci, zaburzenia równowagi - trudności w oddychaniu, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła - zapalenie błony śluzowej żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie - niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności w oddawaniu moczu, częste lub zbyt obfite oddawanie moczu, czasami w nocy - pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej warg lub oczu), wyprysk, nadmierne pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuszczenie się skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach - bóle mięśni, kurcze lub osłabienie mięśni, bóle kończyn, osteoporoza - zmniejszenie czynności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi - nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca - zaczerwienienie lub suchość oczu - gorączka, obrzęk nóg spowodowany zatrzymaniem płynów, złe samopoczucie, drażliwość, dolegliwości bólowe - objawy zakażenia, opryszczka - zaburzenia wzwodu, powiększenie piersi u mężczyzn - zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, nietypowe sny, osłabienie popędu płciowego
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób) - zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć: gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba granulocytów kwasochłonnych (rodzaj białych krwinek), objawy wątrobowe, nerkowe lub płucne] - zawał serca, wolne bicie serca, kołatanie serca - zaburzenia widzenia - dreszcze, nietypowe samopoczucie - uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy - omdlenia, napady padaczkowe, zmiany lub utrata smaku - owrzodzenia w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, obłożony język - katar - chorobowe zmiany skórne, suchość skóry - sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez - zmiany liczby niektórych komórek krwi lub wyników biochemicznych. Te zmiany mogą być obserwowane w wynikach badań krwi i (lub) moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na ten temat. Przykładowe zaburzenie to zwiększenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy, co lek Darunavir Stada, obejmują m.in.: - bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni. W rzadkich przypadkach te zaburzenia mięśniowe okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Darunavir Stada

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, butelce i blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Darunavir Stada - Substancją czynną leku jest darunawir. Darunavir Stada, 400 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru. Darunavir Stada, 800 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru.
- Pozostałe składniki to: Darunavir Stada, 400 mg: celuloza mikrokrystaliczna (typ 102), krospowidon (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka Opadry II Orange 85F530077 o składzie: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk, żółcień pomarańczowa (E 110). Darunavir Stada, 800 mg: celuloza mikrokrystaliczna (typ 102), krospowidon (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka Opadry II Brown 85F565101 o składzie: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk, żelaza tlenek czerwony (E 172).
Jak wygląda lek Darunavir Stada i co zawiera opakowanie Darunavir Stada, 400 mg: Jasnopomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „400” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o wymiarach ok. 17,1 mm x 8,6 mm. Darunavir Stada, 800 mg: Ciemnoczerwone, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „800” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o wymiarach ok. 20,2 mm x 10,1 mm.
Lek Darunavir Stada, 400 mg, tabletki jest dostępny w butelkach z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku, po 60 tabletek powlekanych i blistrach Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku po 30, 35, 70 lub Lek Darunavir Stada, 800 mg, tabletki jest dostępny w butelkach z HDPE z zamknięciem
z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku, po 30 tabletek powlekanych i opakowaniach zbiorczych po 90 (3 opakowania po 30) tabletek powlekanych. Lek Darunavir Stada, 800 mg, tabletki jest również dostępny w blistrach Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku po 35, 60 lub 70 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Lek Darunavir Stada jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 600 mg.
Podmiot odpowiedzialny: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca/Importer: Remedica Ltd Aharnon str. Limassol Industrial Estate Cypr
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 Austria
Centrafarm Services B.V. Nieuwe Donk 9 Holandia
Clonmel Healthcare Ltd. Waterford Road Clonmel, Co. Tipperary Irlandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Austria Darunavir STADA 800 mg Filmtabletten Belgia Darunavir EG 400 mg, 800 mg filmomhulde tabletten Luksemburg Darunavir EG 400 mg, 800 mg comprimés pelliculés Niemcy Darunavir AL 400 mg, 800 mg Filmtabletten Dania Darunavir STADA Finlandia Darunavir STADA 400 mg, 800 mg kalvopäällysteinen tabletti Francja DARUNAVIR EG 400 mg, 800 mg, comprimé pelliculé Irlandia Darunavir Clonmel 400 mg, 800 mg film-coated tablets Włochy Darunavir EG Holandia Darunavir CF 400 mg, 800 mg, filmomhulde tabletten
Polska Darunavir Stada Szwecja Darunavir STADA 400 mg, 800 mg filmdragerad tablett
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05.04.2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Stada, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Stada, 800 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru. Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Darunavir Stada, 400 mg: Każda tabletka zawiera 0,258 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Darunavir Stada, 400 mg: Jasnopomarańczowa, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „400” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie, o wymiarach ok. 17,1 mm x 8,6 mm. Darunavir Stada, 800 mg: Ciemnoczerwone, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „800” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o wymiarach ok. 20,2 mm x 10,1 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).
Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).
Produkt leczniczy Darunavir Stada tabletki o mocy 400 mg i o mocy 800 mg może być stosowany w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, u których: ● nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego (ang. antiretroviral treatment, ART) (patrz punkt 4.2). ● stosowano wcześniej leczenie ART bez mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM), z mianem osoczowym RNA HIV-1 < 100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10 6 /l. W przypadku podjęcia decyzji o podjęciu

leczenia produktem Darunavir Stada u takich pacjentów leczonych już w przeszłości ART stosowanie produktu Darunavir Stada powinno być uzależnione od wyników badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.
Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3,

4.4 i 4.5).

Dawkowanie Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z kobicystatem lub podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir. Nie zaleca się stosowania kobicystatu, jeśli lek jest dawkowany dwa razy na dobę; nie zaleca się również jego stosowania u dzieci i młodzieży.
Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy
Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe Zalecane są następujące schematy dawkowania: ● U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Aby zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę, można użyć produktu Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg. ● U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. Patrz charakterystyki produktów leczniczych dla darunawiru 75 mg, 150 mg, * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.


Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Zalecane są następujące schematy dawkowania: ● U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, bez mutacji DRV-RAM* i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg. ● U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecany jest schemat dawkowania opisany w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w tabletkach o mocy * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia stosowanej raz na dobę dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem, podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Wytyczne te podano z uwzględnieniem okresu półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i zachowania zalecanych około 24-godzinnych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogorszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.
Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i umiarkowane zmniejszenie

klirensu kreatyniny. Z tego względu wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może wprowadzać w błąd. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli konieczne jest dostosowanie dawki któregokolwiek z jednocześnie stosowanych leków, np.: emtrycytabiny, lamiwudyny, dyzoproksylu tenofowiru (jako fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksylu adefowiru, w zależności od klirensu kreatyniny.
Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.4 i 5.3).
Stosowanie u dzieci (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem.
Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek po 75 mg,
Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem.
Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają ewentualne ryzyko dla płodu (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty

4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z rytonawirem.

Sposób podawania Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z kobicystatem lub z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).
Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz ryzyko utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem: - Produkt złożony zawierający lopinawir + rytonawir (patrz punkt 4.5). - Silne induktory CYP3A – ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Jednoczesne podawanie może spowodować zmniejszenie stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem, lecz nie rytonawirem: - Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir, co prowadzi do utraty ich działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem, jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu jest przeciwwskazane jednoczesne podawanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenia w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem, jak i kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą między innymi: - alfuzosyna; - amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna; - astemizol, terfenadyna; - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); - pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); - elbaswir/grazoprewir; - cyzapryd; - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie 4.5); - syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); - dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.


Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Darunawir 400 mg lub 800 mg należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce kobicystatem lub rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu czy rytonawiru.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną  1 . Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem, co wskazuje na istnienie zjawiska wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną  1

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe Nie należy stosować darunawiru w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml albo liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).
Ciąża W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min
zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością

występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniejących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych skojarzenia darunawir z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%) a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.
Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych oceniających połączenie darunawir z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.
Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.
W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.


Pacjenci z chorobami współistniejącymi
Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych są dostosowywane do klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL dotyczącą kobicystatu).
Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowiru dyzoproksyl bez kobicystatu.
Pacjenci z hemofilią Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany te wynikają z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązujących wytycznych dotyczących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale

narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniających darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.
Lek wzmacniający farmakokinetykę a jednocześnie stosowane leki Darunawir wykazuje różne profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem: - Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: z tego względu jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz lopinawiru z rytonawirem, ryfampicyny czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). - W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie wywiera działania indukującego enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.
Połączenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem mnimalnym (C min ) darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawiru z rytonawirem, należy zastosować schemat darunawiru z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i


Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).
Produkt leczniczy Darunavir Stada, 400 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych substancji w osoczu, w tym darunawiru, a w konsekwencji do utraty działania leczniczego darunawiru oraz do możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory izoenzymu CYP3A, które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.
Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A i w takich wypadkach należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze jak klotrymazol).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez izoenzym CYP3A i ich jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji osoczowej na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję izoenzymu CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: równoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutykazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).
W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 obowiązują te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem, czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3). Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Z tego względu darunawir należy stosować wyłącznie w połączeniu z lekiem wzmacniającym jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez izoenzym CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i izoenzym CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3 i jego jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zaleceń dotyczących darunawiru wzmocnionego rytonawirem należy również przestrzegać w przypadku darunawiru wzmocnionego kobicystatem, w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1Bl i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce rytonawiru (patrz punkt 5.2).
W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.
Tabela interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem # ) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie

produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.
Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Obowiązują te same zalecenia, chyba że wyraźnie wskazano inaczej. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.
Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi niż przeciwretrowirusowe wymienione w tabeli poniżej (NU - nie ustalono). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%.
W poniższej tabeli w przypadkach obowiązywania odmiennych zaleceń w odniesieniu do konkretnego wzmacniacza farmakokinetycznego, został on wskazany. Gdy obowiązują jednakowe zalecenia dotyczące darunawiru podawanego w połączeniu z małą dawką rytonawiru lub z kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIWKO WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir AUC dolutegrawiru ↓ 22% C 24h
C max
parametry darunawiru ↔*
* Z zastosowaniem porównań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi z innych badań klinicznych Podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki. Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują na to, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w połączeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki. NRTI (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna AUC dydanozyny ↓ 9% C min
C max
AUC darunawiru ↔ C min
C max
Podawanie wzmocnionego darunawiru z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na czczo, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po

przyjęciu, podczas posiłku, wzmocnionego darunawiru. Tenofowiru dyzoproksyl AUC tenofowiru ↑ 22% C min
C max
# AUC darunawiru ↑ 21% # C min
# C max
(↑ tenofowiru na skutek transportu przez MDR-1 w kanalikach nerkowych) Jeśli wzmocniony darunawir podaje się łącznie z tenofowiru dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki o działaniu nefrotoksycznym.
Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4, jeśli dawka tenofowiru dyzoproksylu jest modyfikowana w zależności do klirensu kreatyniny. Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid Tenofowiru alafenamid ↔ Tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to podczas stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi eliminacji innych leków z grupy NRTI – zydowudyny, emtrycytabiny, stawudyny, lamiwudyny – które są przede wszystkim wydalane przez nerki, oraz abakawiru, w którego metabolizmie nie bierze udział izoenzym CYP450, nie powinny występować interakcje pomiędzy wzmocnionym darunawirem a innymi lekami z grupy NRTI. Wzmocniony darunawir można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4, jeśli dawka emtrycytabiny lub lamiwudyny jest modyfikowana w zależności do klirensu kreatyniny. NNRTI (nienukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz AUC efawirenzu ↑ 21% C min
C max
# AUC darunawiru ↓ 13% # C min
# C max darunawiru
↓ 15% (↑ efawirenzu na skutek hamowania izoenzymu CYP3A) Może być wskazane monitorowanie kliniczne pacjentów ze względu na toksyczny wpływ efawirenzu na ośrodkowy układ nerwowy, związany ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz w trakcie skojarzonego podawania z tym lekiem

(↓ darunawiru na skutek indukowania izoenzymu CYP3A) darunawiru z małymi dawkami rytonawiru.
Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym C min
zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawir z rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem dobę (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem w połączeniu z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Etrawiryna dobę AUC etrawiryny ↓ 37% C min
C max
AUC darunawiru ↑ 15% C min
C max
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem i kobicystatem (patrz punkt 4.4). Newirapina dobę AUC newirapiny ↑ 27% C min
C max
# wartości stężenia darunawiru były zgodne z danymi historycznymi (↑ newirapiny na skutek hamowania izoenzymu CYP3A) Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem i kobicystatem (patrz punkt 4.4). Rylpiwiryna AUC rylpiwiryny ↑ 130% C min
C max
AUC darunawiru ↔ C min
C max
Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki. Inhibitory proteazy wirusa HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru †
Atazanawir AUC atazanawiru ↔ C min
C max
# AUC darunawiru ↔ # C min
Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.

# C max

Atazanawir: porównanie schematu atazanawir z rytonawirem w dawce 300 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę w połączeniu z darunawirem z rytonawirem w dawce 400 mg z 100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg z 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg z 100 mg dwa razy na dobę w połączeniu z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę.
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Indynawir dobę AUC indynawiru ↑ 23% C min
C max
# AUC darunawiru ↑ 24% # C min
# C max

Indynawir: porównanie schematu indynawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z indynawirem w dawce 800 mg dwa razy na dobę. Jeśli darunawir w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sakwinawir dobę # AUC darunawiru ↓ 26% # C min
# C max
AUC sakwinawiru ↓ 6% Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z sakwinawirem.

C min
C max

Sakwinawir: porównanie schematu sakwinawiru z rytonawirem w dawce razy na dobę ze schematem mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z sakwinawirem w dawce dobę.

Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Inhibitory proteazy (PI) wirusa HIV w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir + rytonawir razy na dobę

Lopinawir+rytonawir razy na dobę AUC lopinawiru ↑ 9% C min
C max
AUC darunawiru ↓ 38% ‡
C min
‡
C max
‡
AUC lopinawiru ↔ C min
C max
AUC darunawiru ↓ 41% C min
C max
‡
nieujednoliconych względem dawek Ze względu na zmniejszenie ekspozycji (AUC) na darunawir o 40% ustalenie odpowiednich dawek tego połączenia było niemożliwe. W związku z tym jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z produktem złożonym zawierającym lopinawir+rytonawir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok dobę AUC marawiroku ↑ 305% C min
C max
stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami. Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania ze wzmocnionym darunawirem. ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A i dlatego może być hamowany przez wzmocniony darunawir. Jednoczesne stosowanie ze wzmocnionym darunawirem może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu oraz obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon

Amiodaron Beprydyl Dronedaron Chinidyna Ranolazyna Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Należy zachować ostrożność i w razie możliwości monitorować stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem.
Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, chinidyny lub ranolazyny ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna 0,4 mg w pojedynczej dawce AUC digoksyny ↑ 61% C min
C max
(↑ digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny P) Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie przepisywać ją w jak najmniejszej dawce pacjentom stosującym leczenie z zastosowaniem wzmocnionego darunawiru. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. ANTYBIOTYK Klarytromycyna dobę AUC klarytromycyny ↑ 57% C min
174% C max
26% # AUC darunawiru ↓ 13% # C min
# C max
Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem.
W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą klarytromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki.

połączeniu z darunawirem i rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P) LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Edoksaban Rywaroksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może powodować zwiększenie stężenia leków przeciwzakrzepowych co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) glikoproteiny P) Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru i tych leków przeciwzakrzepowych. Dabigatran Tikagrelor Nie badano. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na dabigatran lub tikagrelor. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dabigatranem lub tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja CYP (np. prasugrel). Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru może wpływać na stężenie warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego stosowania warfaryny ze wzmocnionym darunawirem. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Fenytoina Nie badano. Fenobarbital i fenytoina mogą zmniejszać stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu. (indukcja enzymów CYP450) Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami.
Stosowanie tych leków z darunawirem i kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karbamazepina dobę AUC karbamazepiny ↑ 45% C min
C max
AUC darunawiru ↔ C min
Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru i rytonawiru. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów

C max
wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że może być konieczne zmniejszenie dawki karbamazepiny o 25% – 50% w przypadku jej skojarzonego stosowania z darunawirem i rytonawirem.
Stosowanie karbamazepiny z darunawirem w połączeniu z kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A). Zaleca się obserwację kliniczną, podczas skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z klonazepamem. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna

Sertralina

AUC paroksetyny ↓ 39% C min
C max
# AUC darunawiru ↔ # C min
# C max

AUC sertraliny ↓ 49% C min
C max
# AUC darunawiru ↔ # C min
# C max

W przeciwieństwie do danych dotyczących darunawiru z rytonawirem stosowanie połącznia darunawiru z kobicystatem może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A). Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie wzmocnionym darunawirem, należy obserwować reakcję na leczenie przeciwdepresyjne.

W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się


Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i tych leków przeciwdepresyjnych może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych. [hamowanie izoenzymów CYP2D6 i (lub) CYP3A] obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego. LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE Metformina Nie badano. Na podstawie teoretycznych rozważań istnieje możliwość, że darunawir wzmocniony kobicystatem będzie zwiększać stężenie metforminy w osoczu. (hamowanie MATE 1) Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów stosujących darunawir w połączeniu z kobicystatem. (nie dotyczy darunawiru w połączeniu z rytonawirem) LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może powodować zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450)
Stężenie worykonazolu może zwiększać się lub zmniejszać, gdy jest podawany z darunawirem w połączeniu z kobicystatem. (hamowanie enzymów CYP450) Worykonazolu nie należy stosować w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrymazol Nie badano. Wzmocniony darunawir może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a posakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol może zwiększać stężenie darunawiru. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) P-gp)
Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego układowo i wzmocnionego darunawiru może spowodować Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.
Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, nie należy przekraczać dawki itrakonazolu 200 mg na dobę.

zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć ekspozycję na kolchicynę. [hamowanie CYP3A i (lub) P-gp] Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie wzmocnionego darunawiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkty

4.3 i 4.4).

LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter z lumefantryną dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60 AUC artemeteru ↓ 16% C min
C max
AUC dihydroartemizyniny ↓ 18% C min
↔ C max
↓ 18% AUC lumefantryny ↑ 175% C min
C max
AUC darunawiru ↔ C min
C max
Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻENIA PRĄTKAMI Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z ryfapentyną.
Skojarzone podawanie ryfampicyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby podczas stosowania ryfampicyny. Ryfabutyna AUC **
C min **
C max **
AUC darunawiru ↑ 53% C min
C max
** suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy)
W badaniu dotyczącym interakcji wykazano porównywalną dobową ekspozycję ogólną na ryfabutynę w przypadku leczenia samą ryfabutyną w dawce 300 mg raz na dobę oraz w przypadku stosowania jej w dawce połączeniu z darunawirem i rytonawirem (w dawce razy na dobę), z około 10- krotnym zwiększeniem ekspozycji dobowej na aktywny metabolit 25-O-deacetyloryfabutynę. Co więcej, AUC sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy C max
porównywalne. Brakuje danych z porównania z dawką referencyjną 150 mg raz na dobę.
U pacjentów przyjmujących połączenie darunawiru z rytonawirem uzasadnione jest zmniejszenie dawkowania jednocześnie stosowanej ryfabutyny o 75% w stosunku do zwykle stosowanej dawki jej w dawce i zintensyfikowanie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny. W przypadkach potencjalnego zagrożenia bezpieczeństwa należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy przestrzegać obowiązujących oficjalnych zaleceń dotyczących leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru i rytonawiru stwierdzono, że zwiększenie ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie uzasadnia dostosowania dawkowania połączenia darunawir i rytonawir. Dane pochodzące z modeli farmakokinetycznych wskazują na to, że zmniejszenie dawki o 75% powinno również obowiązywać u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.

(Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem izoenzymu CYP3A). Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnej na darunawir podczas skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg z ryfabutyną (w dawce
Nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfabutyny z połączeniem darunawir i kobicystat. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna

Ewerolimus Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Może dojść do zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych podczas ich jednoczesnego podawania ze wzmocnionym darunawirem, co może prowadzić do nasilenia zdarzeń niepożądanych towarzyszących zazwyczaj ich stosowaniu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania jednego z tych leków przeciwnowotworowych ze wzmocnionym darunawirem.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i wzmocnionego darunawiru. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna

Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas ich jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem.
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z lurazydonem, pimozydem lub sertindolem jest

przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA ADRENERGICZNYCH Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) W razie stosowania tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwację kliniczną. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki antagonisty receptorów beta-adrenergicznych. ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie badano. Wzmocniony darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia antagonistów wapnia w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) CYP2D6) Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych, jeśli te leki są przyjmowane jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem. KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Flutykazon: w badaniu klinicznym, w którym podawano kapsułki rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutykazonu w dawce 50 g (4 razy na dobę) przez stężenie propionianu flutykazonu w osoczu uległo istotnemu zwiększeniu, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu uległo zmniejszeniu o około 86% (90% CI 82-89%). Flutykazon podany wziewnie powinien zadziałać jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutykazon donosowo lub wziewnie wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutykazonu na Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushing’a i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii.

stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Deksametazon (ogólnie) Nie badano. Deksametazon może powodować zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A) Podczas skojarzonego stosowania deksametazonu podawanego ogólnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się zachowanie ostrożności. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Skojarzone stosowanie bozentanu ze wzmocnionym darunawirem może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Bozentan może zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu. (indukcja CYP3A) Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w połączeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania bozentanu z połączeniem darunawir i kobicystat. LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir z grazoprewirem Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. (hamowanie CYP3A i OATP1B) Stosowanie wzmocnionego darunawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Boceprewir AUC boceprewiru ↓ 32% C min
C max
AUC darunawiru ↓ 44% C min
C max
Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z boceprewirem. Glekaprewir/pibrentaswir Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem.

(hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) Symeprewir AUC symeprewiru ↑ 159% C min
C max
AUC darunawiru ↑ 18% C min
C max

W tym badaniu interakcji dawka symeprewiru stosowanego jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wynosiła 50 mg, wobec 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z symeprewirem. ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Ziele dziurawca może zmniejszać stężenie darunawiru lub jego wzmacniaczy farmakokinetycznych w osoczu. (indukcja CYP450) Nie wolno przyjmować wzmocnionego darunawiru jednocześnie z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wiremii. Podczas odstawiania dziurawca może dojść do zwiększenia ekspozycji na darunawir (jak również na rytonawir). Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Powinno dojść do znacznego zwiększenia stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu w przypadku ich podawania jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem. (hamowanie izoenzymu CYP3A) Zwiększone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może powodować miopatię, w tym rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. Z tego powodu skojarzone stosowanie wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna AUC atorwastatyny ↑ 3-4 krotnie C min
≈5,5-10 krotnie Gdy wymagane jest skojarzone podawanie atorwastatyny ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki atorwastatyny 10 mg

C max
≈dwukrotnie # darunawir z rytonawirem
atorwastatyna AUC ↑ 290% Ω
atorwastatyna C max
Ω
atorwastatyna C min
Ω
Ω
kobicystatem 800 mg ze raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Prawastatyna dawce AUC prawastatyny ↑ 81% ¶
C min
C max
¶
uczestników badania obserwowano nawet 5- krotne zwiększenie Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa. Rozuwastatyna AUC rozuwastyny ↑ 48% ║
C max
║
║
opublikowanych danych z darunawirem i rytonawirem
rozuwastyna AUC ↑ 93% §
rozuwastyna C max
§
rozuwastyna C min
§
§
kobicystatem 800 mg ze Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa. INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 2
Ranitydyna dobę # AUC darunawiru ↔ # C min
# C max
Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z antagonistami receptora H 2
wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Nie badano. Podczas jednoczesnego podawania Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie

Takrolimus

Ewerolimus wzmocnionego darunawiru dojdzie do zwiększenia ekspozycji na te leki immunosupresyjne. (hamowanie izoenzymu CYP3A) jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i wzmocnionego darunawiru. WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się podawania wzmocnionego darunawiru z salmeterolem. To połączenie może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia sercowo- naczyniowych zdarzeń niepożądanych powodowanych przez salmeterol, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne, w zakresie od 55 mg do 150 mg raz na dobę AUC R(-) metadonu ↓ 16% C min
C max

Z drugiej strony, darunawir z kobicystatem może powodować zwiększenie stężenia metadonu w osoczu (patrz ChPL dotycząca kobicystatu). W przypadku jednoczesnego stosowania wzmocnionego darunawiru z metadonem nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu. W przypadku długotrwałego podawania może być jednak konieczne dostosowanie dawki metadonu. W związku z tym zaleca się obserwację kliniczną, aby w razie konieczności dostosować leczenie podtrzymujące do stanu zdrowia pacjenta. Buprenorfina z naloksonem AUC buprenorfiny ↓ 11% C min
C max
AUC norbuprenorfiny ↑ 46% C min
71% C max
36% AUC naloksonu ↔ C min
C max naloksonu ↔ Nie określono znaczenia klinicznego zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Może nie być konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny podczas jej jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem, zaleca się jednak staranne monitorowanie pod kątem objawów zatrucia opioidami. Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.

przeciwbólowych w osoczu. [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę)

Etynyloestradiol Noretyndron drospirenon AUC ↑ 58% €
drospirenon C min
€
drospirenon C max
€
etynyloestradiol AUC ↓ 30% €
etynyloestradiol C min
€
etynyloestradiol C max
14% €
€
kobicystatem
AUC etynyloestradiolu ↓ 44% β
C min
62%

C max
32%

AUC noretyndronu ↓ 14%
β
C min

C max

β
rytonawirem Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
W przypadku stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy kontrolować czy nie występują objawy niedoboru estrogenów. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) W leczeniu zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil W badaniu dotyczącym interakcji #
zaobserwowano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na syldenafil była porównywalna w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu i 25 mg syldenafilu podawanego jednocześnie z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. Skojarzone leczenie awanafilem i wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania innych inhibitorów PDE-5, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji, ze wzmocnionym darunawirem. W przypadku istnienia wskazań do stosowania wzmocnionego darunawiru jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem zalecane jest, aby jednorazowa dawka syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na mg na 72 godziny. W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego Nie badano. Jednoczesne podawanie syldenafilu lub Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu

Syldenafil Tadalafil tadalafilu, stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, ze wzmocnionym darunawirem może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (hamowanie izoenzymu CYP3A) stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, podawanego jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m in. zaburzeń widzenia, niedociśnienia, przedłużonej erekcji i omdlenia). Z tego względu jednoczesne podawanie syldenafilu, stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania tadalafilu, stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, ze wzmocnionym darunawirem. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol # AUC darunawiru ↔ # C min
# C max
Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem

Nie badano. Leki uspokajające/nasenne są intensywnie metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Ich jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków.

Podawanie pozajelitowej postaci midazolamu jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia tej benzodiazepiny. Dane W razie stosowania tych leków uspokajających lub nasennych jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwację kliniczną i należy rozważyć zmniejszenie ich dawek.

Jeśli wzmocniony darunawir jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania



Midazolam (doustnie) Triazolam dotyczące jednoczesnego stosowania pozajelitowej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.
Stosowanie wzmocnionego darunawiru z triazolamem lub doustnym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). #
z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). †
dawce 100 mg i z pozostałymi lekami z grupy PI HIV (np.: (fos)amprenawirem, nelfinawirem i typranawirem) u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy zasadniczo nie jest zalecana. ‡

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia wirusem HIV u kobiet w ciąży, a tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę zarówno dane pochodzące z badań na zwierzętach, jak i dane z doświadczeń klinicznych u kobiet w ciąży.
Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących przebiegu ciąży po stosowaniu darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach wykazano, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia wirusa HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.


Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie obejmującej 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonych pacjentów był podobny do stwierdzonego u osób stosujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały łagodne nasilenie. W analizie obejmującej 192 tygodnie leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia, nie stwierdzono nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa.
W trakcie badania klinicznego fazy III GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru i kobicystatu (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów) u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia. Najczęstszymi opisywanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół w przebiegu powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, wysypka i wymioty.
Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia
niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinoopomość, zmniejszone stężenie HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zaburzenia psychiczne często bezsenność
niezbyt często depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, zmniejszony popęd płciowy
rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy
niezbyt często ospałość, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, senność
rzadko omdlenia, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu Zaburzenia oka niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka


rzadko zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy Zaburzenia serca niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatania serca Zaburzenia naczyniowe niezbyt często nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka
często wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, objawy dyspeptyczne, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów
niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, zaburzenia czucia w jamie ustnej
rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo- plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci
rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowa
częstość nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi
rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, dyzuria, nykturia, częstomocz
rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często osłabienie, zmęczenie
niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, ból
rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry
Działania niepożądane stwierdzane u dorosłych pacjentów stosujących darunawir z kobicystatem


Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego często nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często zespół w przebiegu powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne często nietypowe sny Zaburzenia układu nerwowego bardzo często ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka, nudności
często wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych
niezbyt często ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
niezbyt często zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo- plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry)
często obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka
rzadko reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi*, zespół Stevensa-Johnsona*
częstość nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często ból mięśni
niezbyt często martwica kości* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często zmęczenie
niezbyt często astenia Badania diagnostyczne często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

* Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru z kobicystatem, tylko stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane; często pojawiała się w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępowała wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W obejmującym pojedynczą grupę badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.
W programie badań klinicznych oceniającym stosowanie raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów wysypka, bez względu na jej przyczynę, była obserwowana częściej podczas stosowania schematów zawierających darunawir i rytonawir z raltegrawirem w porównaniu ze schematami zawierającymi darunawir i rytonawir bez raltegrawiru czy raltegrawir bez darunawiru i rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstość występowania wysypki skorygowana pod względem ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR), a w przypadku wysypki związanej ze stosowaniem leku wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w połączeniu z lekami z grupy NRTI, odnotowywano zwiększenie aktywności CPK, mialgię, zapalenie mięśni i rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów z hemofilią Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).


Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży została wykonana na podstawie analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech badań fazy II, obejmujących okres 48 tygodni. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): ● 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, którym podawano darunawir w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. ● 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat o masie ciała od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników o masie ciała od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1, stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. ● 12 dzieci w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych wirusem HIV-1, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).
Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród wcześniej leczonych 1968 pacjentów otrzymujących darunawir w połączeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych zarówno wyjściowo, jak i w trakcie leczenia niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru podawanego w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do występowania objawów niepożądanych.
Nie istnieje swoista odtrutka zalecana do stosowania w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Stada. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na

zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania podstawowych parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.
Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (K D
-12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w wirusie HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób powstawaniu dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko szczepom laboratoryjnym i izolatom klinicznym wirusa HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zakażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz ludzkich monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50
aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i pierwotnych izolatów grupy O, z medianą wartości EC 50

Te wartości EC 50
toksycznego od 87 μΜ do > 100 μΜ.
Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lata). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 substytucji aminokwasowych w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości na darunawir nowych wirusów powstających w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy.
Na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi wirusologicznej na darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce, gdy w momencie rozpoczynania badania stwierdzano obecność 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations RAM) na darunawir (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) lub gdy takie mutacje rozwijały się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC - ang. Fold Change) EC 50
darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirusologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).


Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir z rytonawirem w dawce z odbicia, wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków pozostawały wrażliwe na typranawir po leczeniu.
Najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

ARTEMIS Tydzień 192. ODIN Tydzień 48. TITAN Tydzień 48.
darunawiru ze rytonawiru raz na dobę N=343 darunawiru ze rytonawiru raz na dobę N=294 darunawiru ze rytonawiru dwa razy na dobę N=296 darunawiru ze rytonawiru dwa razy na dobę N=298 Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznych a , n (%)

supresja Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym (ze wskazaniem odpowiednich genotypów wyjściowych/końcowych), u których rozwinęły się mutacje b
końcowym badania, n/N
(główne) mutacje PI 0/43 1/60 0/42 6/28
dla PI 4/43 7/60 4/42 10/28 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym (ze wskazaniem odpowiednich fenotypów wyjściowych/końcowych), u których doszło do utraty wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w stosunku do stanu wyjściowego, n/N PI

a
wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml) b



Stwierdzono małą częstość rozwoju opornego wirusa HIV-1 u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu ART, otrzymujących po raz pierwszy darunawir i kobicystat raz na dobę w połączeniu z innymi lekami z grupy ART, oraz u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu ART, bez mutacji RAM związanych z opornością na darunawir, otrzymujących darunawir i kobicystat w połączeniu z innymi lekami z grupy ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji i oporności na inhibitory proteazy HIV-1 jako niepowodzenia wirologiczne w punkcie końcowym badania GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Tydzień 48.
Wcześniej nieleczeni mg kobicystatu raz na dobę N=295 Wcześniej leczeni kobicystatu raz na dobę N=18 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym a
mutacje b

(główne) mutacje PI 0/8 1/7
Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym a
oporność na PI w punkcie końcowym badania c , n/N PI HIV

a
zmniejszenie miana RNA HIV-1 <1 log 10
kopii/ml po 8 tygodniach; nawrót: RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, po czym potwierdzone miano RNA HIV-1 do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log 10
HIV-1 z nadiru; przerwanie leczenia z mianem RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty b
c

Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 w przypadku 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje na to, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.
Wśród niepowodzeń wirologicznych badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wśród niepowodzeń wirologicznych badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.
Wyniki badań klinicznych Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniu fazy I u zdrowych osób, które otrzymywały darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem

w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. W przypadku wzmocnienia kobicystatem i rytonawirem parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie równowagi stężenia były porównywalne. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.
Dorośli pacjenci
Skuteczność stosowania darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego i stosowano wcześniej takie leczenie Badanie GS-US-216-130 jest prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem fazy III oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność stosowania darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Pacjenci ci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza schematem podstawowym zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI.
U zakwalifikowanych do tego badania pacjentów z zakażeniem wirusem HIV-1 stwierdzano w ramach oceny przesiewowej genotyp niewykazujący mutacji RAM związanych z opornością na darunawir i miano RNA HIV-1 ≥ 1000 kopii/ml. W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:

GS-US-216-130 Wyniki po 48 tygodniach
Wcześniej nieleczeni darunawir z kobicystatem raz na dobę + OBR N=295 Wcześniej leczeni darunawir z kobicystatem raz na dobę + OBR N=18 Wszyscy badani darunawir z kobicystatem raz na dobę + OBR N=313 RNA HIV-1 < 50 kopii/ml a
średnia zmiana przekształconego logarytmicznie miana RNA HIV-1 w stosunku do stanu wyjściowego (log 10
-3,01 -2,39 -2,97 średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do stanu wyjściowego b
+174 +102 +170 a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Przypisania zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce przeciwretrowirusowego Dowody skuteczności darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynikają z analiz danych obejmujących okres 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania fazy III ARTEMIS z udziałem pacjentów zakażonych

wirusem HIV-1, uprzednio nieleczonych, porównującego darunawir w połączeniu z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę z połączeniem lopinawir z rytonawirem w dawce 800 mg z 200 mg na dobę (w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu grupach stosowano ustalony schemat podstawowy składający się z fumaranu tenofowiru dizoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny w dawce 200 mg raz na dobę.
W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analiz po 48. i 96. tygodniach badania ARTEMIS:
ARTEMIS
a
b
Wyniki Darunawir z rytonawirem na dobę N=343 Lopinawir z rytonawirem na dobę N=346 Różnica pomiędzy schematam i leczenia (95% CI różnicy) Darunawir z rytonawirem na dobę N=343 Lopinawir z rytonawirem na dobę N=346 Różnica pomiędzy schemata mi leczenia (95% CI różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii /ml c
Wszyscy pacjenci

83,7% (287)

78,3% (271)

5,3% (-0,5; 11,2) d

79,0% (271)

70,8% (245)

8,2% (1,7; 14,7) d
Z wyjściowy HIV-RNA < 100 000
85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9) d
80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0) d
Z wyjściowy HIV-RNA ≥ 100 000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1) d
76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3) d

Z wyjściową liczbą limfocytów CD4+ < 200
79,4% (112/141)
70,3% (104/148)
9,2% (-0,8; 19,2) d

78,7% (111/141)
64,9% (96/148)
13,9% (3,5; 24,2) d

Z wyjściową liczbą limfocytów CD4+ ≥ 200
86,6% (175/202)
84,3% (167/198)
2,3% (-4,6; 9,2) d

79,2% (160/202)
75,3% (149/198)
4,0% (-4,3; 12,2) d
mediana zmiany liczby limfocytów CD4+ w stosunku do stanu wyjściowego (x 10 6 /l) e
a
b
c
wirusologicznej). d
e
przedwcześnie przerwali leczenie, jest przypisana zmiana równa 0.


W analizie danych z 48 tygodni wykazano skuteczność nie gorszą od komparatora (co najmniej równoważną, non inferiority) mierzoną odpowiedzią wirologiczną na leczenie połączeniem darunawir z rytonawirem, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) zarówno w odniesieniu do populacji ITT (Intent-To-Treat), jak i OP (On Protocol). Te wyniki zostały potwierdzone w analizie danych z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS. Utrzymywały się one w okresie do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS.
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem fazy III porównującym schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe pacjentów z zakażeniem wirusem HIV-1, u których przesiewowe badanie genotypowe oporności nie wykazało obecności mutacji RAM dotyczących darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), a przesiewowe miano HIV-1 RNA wynosiło > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności obejmuje schemat leczenia podstawowego (OBR) składający się z ≥ 2 leków z grupy NRTI.
ODIN Wyniki Darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę + OBR N=294 Darunawir z rytonawirem
dwa razy na dobę + OBR N=296 Różnica pomiędzy schematami leczenia (95% CI różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a
72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5) b
Z wyjściowym mianem RNA HIV-1 (liczba kopii/ml)
≥ 100 000

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) Z wyjściową liczbą limfocytów CD4+
6 /l) ≥ 100 < 100

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) Z kladem wirusa HIV-1 Typu B Typu AE Typu C Inne c

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do stanu wyjściowego (x 10 6 /l) e
d (-25; 16)

a

b
c
d
e

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna zdefiniowana jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po zastosowaniu leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) niż w przypadku leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, w odniesieniu do obu populacji: ITT i OP.
Nie należy stosować schematu darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub z mianem HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml czy liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkty

4.2 i 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z kladami wirusa

HIV-1 innymi niż B.
Dzieci i młodzież
Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego Badanie DIONE jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego. Stosowano u nich schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirologiczną określano jako zmniejszenie miana RNA HIV-1 o co najmniej 1,0 log 10
wyjściowego.
DIONE Wyniki po 48 tygodniach Darunawir z rytonawirem N=12 HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a
zmiana procentowa CD4+ w stosunku do stanu wyjściowego średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do stanu wyjściowego b
zmniejszenie wiremii w osoczu o ≥1,0 log 10
stosunku do stanu wyjściowego 100% a
b
przedwcześnie przerwali leczenie, jest przypisana zmiana równa 0.
Dodatkowe wyniki badań klinicznych w odniesieniu do pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w tabletkach po 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg.
Ciąża i połóg Darunawir z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze

klinicznym obejmującym 36 kobiety w ciąży (po 18 w każdej grupie), podczas drugiego i trzeciego trymestru i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. W grupie 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Nie stwierdzono żadnych nowych, istotnych klinicznie, potencjalnych zagrożeń bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dorosłych zakażonych wirusem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Stwierdzono większą ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 niż u zdrowych ochotników. Tę zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α 1
zakażonych wirusem HIV-1, co powoduje zwiększenie stopnia związania leku z AAG osocza i przez to prowadzi do jego większego stężenia w osoczu.
Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują izoenzym CYP3A, zwiększając przez to znacznie stężenie darunawiru w osoczu. Informacje na temat właściwości farmakokinetycznych kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.
Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 - 4,0 godzin.
Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Ogólny efekt wzmocnienia parametrów farmakokinetycznych darunawiru przez rytonawir przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego względu tabletki darunawiru powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem podczas posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.
Dystrybucja Darunawir wiąże się z białkami osocza w około 95%. Wiąże się on w osoczu głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 .
Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± SD) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesach oksydacji. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobowy układ CYP, w tym prawie wyłącznie przez izoenzym

CYP3A4. W badaniu z podaniem zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego izotopem węgla 14 C w połączeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki 400 mg ze 100 mg wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodzi z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność wobec szczepu dzikiego wirusa HIV co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir.
Eliminacja Po podaniu dawki 400 mg ze 100 mg darunawiru znakowanego izotopem węgla 14 C w połączeniu z rytonawirem, w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci z moczem i z kałem jest wydalane odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin podczas stosowania w połączeniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego pojedynczo (150 mg) i w połączeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 15 kg do < 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z dostępnością biologiczną obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących darunawiru stosowanego w połączeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podawanie schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę prowadzi do ekspozycji na darunawir porównywalnej z uzyskiwaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. W związku z powyższym to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u leczonych wcześniej młodocianych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, mianem HIV-1 RNA < 100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, o masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z dostępnością biologiczną obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir

z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto modelowanie farmakokinetyczne i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir zgodne ze stwierdzonymi w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę w dawkach zależnych od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu lub poddawanych wcześniej takiemu leczeniu, bez mutacji DRV-RAM*, z mianem osoczowym HIV-1 RNA < 100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V
Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek  65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku ponad
Płeć W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu z mężczyznami. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.
Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania bilansu masy ciała z zastosowaniem darunawiru znakowanego węglem 14 C w połączeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, w analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych wirusem HIV z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek połączenia darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha, n=8) i z umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne z obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Childa-Pugha) oraz 100% (klasa B wg skali Childa-Pugha). Znaczenie kliniczne tych zwiększeń nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru były w mniejszym stopniu zmniejszone w trakcie ciąży niż podczas połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w trakcie ciąży w porównaniu z połogiem.


Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=12) a
Trzeci trymestr ciąży (n=12) Połóg (6-12 tygodni) (n=12) C max , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC 12h , ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340 C min , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a
12h

Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=17) Trzeci trymestr ciąży (n=15) Połóg (6-12 tygodni) (n=16) C max , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC 24h , ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 C min , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży średnie wartości C max , AUC 12h
min
darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu z wartościami oznaczanymi u tych samych kobiet w trakcie połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży wartości C max , AUC 12h
min
mniejsze i 2% większe w porównaniu z połogiem.
U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawir w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 24h
min
całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h
min
darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.
Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg podawanych raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystatem w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h
min
w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h
min
całkowitego darunawiru były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu. Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min
około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).
Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu

Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=7) Trzeci trymestr ciąży (n=6) Połóg (6-12 tygodni) (n=6) C max , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC 24h , ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 C min , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344
Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h
min
83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h
C min , były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach z maksymalną ekspozycją odpowiadającą ekspozycji klinicznej, z samym darunawirem na myszach, szczurach i psach oraz z darunawirem w połączeniu z rytonawirem na szczurach i psach.
W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i psów stwierdzono jedynie ograniczone skutki leczenia darunawirem. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia krwi, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.
Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru w połączeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego zwiększenia zmian parametrów krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz do zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych i nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji odpowiadającej ekspozycji klinicznej po stosowaniu zalecanych dawek.
W badaniu przeprowadzonym na szczurach dochodziło do zmniejszenia liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków, gdy obserwowano działanie toksyczne leku na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi. Podczas stosowania dawek do tego samego maksymalnego poziomu nie obserwowano działania teratogennego samego darunawiru u szczurów i królików oraz darunawiru w połączeniu z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed i pourodzeniowego szczurów darunawir stosowany sam i w połączeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed odsadzeniem od matki oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Podawanie darunawiru w połączeniu z rytonawirem powodowało zmniejszenie liczby potomstwa z reakcją na nagły dźwięk w 15 dniu karmienia oraz ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Darunawir stosowany pojedynczo lub w połączeniu z rytonawirem nie powodował zaburzeń po odsadzeniu od matki. U niektórych osobników spośród młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Ekspozycja na lek w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia była znacznie wyższa niż u dorosłych

szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg mc. Po 23. dniu życia ekspozycja była porównywalna z obserwowaną u dorosłych szczurów. Zwiększona ekspozycja wynikała prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg mc. (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg mc. (dawki wielokrotne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących tempo rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych darunawir w połączeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano, podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg mc. u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg mc. u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia zachorowalności na jakiekolwiek nowotwory łagodne lub złośliwe u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększoną eliminację hormonów tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Podczas stosowania największych badanych dawek ekspozycje ogólnoustrojowe na darunawir (na podstawie pola pod krzywą przebiegu stężenia w czasie – AUC) były mniejsze od ekspozycji obserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej 0,4 i 0,7-krotnie (u myszy) oraz 0,7 i 1-krotnie (u szczurów).
Po podawaniu darunawiru przez 2 lata z ekspozycją równą lub niższą od uzyskiwanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).
Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vitro i in vivo obejmujących również test rewersji mutacji u bakterii (test Amesa), badania aberracji chromosomalnych limfocytów ludzkich oraz test mikrojądrowy in vivo u myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Darunavir Stada, 400 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II Orange 85F530077 o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110)


Darunavir Stada, 800 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II Brown 85F565101 o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Darunavir Stada, 400 mg: Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca Blister Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym po 30, 35, 70 lub 90 tabletek.
Darunavir Stada, 800 mg: Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca Blister Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym po 35, 60 lub 70 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Darunavir Stada, 400 mg: 24107
Darunavir Stada, 800 mg: 24109

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
05.04.2019