Voriconazole Fresenius Kabi
Voriconazolum
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg | Voriconazolum 200 mg
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Voriconazolum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Voriconazole Fresenius Kabi zawiera substancję czynną worykonazol. Voriconazole Fresenius Kabi jest lekiem przeciwgrzybiczym. Działa on zabijając grzyby wywołujące zakażenia lub hamując ich wzrost.
Lek jest stosowany w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat) z: − inwazyjną aspergilozą (rodzaj zakażenia grzybiczego, wywołanego przez grzyby z rodzaju Aspergillus); − kandydemią (inny rodzaj zakażenia grzybiczego, wywołanego przez grzyby z rodzaju Candida) u pacjentów bez neutropenii (u których nie występuje zmniejszona liczba białych krwinek); − ciężkimi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Candida opornymi na flukonazol (inny lek przeciwgrzybiczy); − ciężkimi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Scedosporium i Fusarium (dwa różne rodzaje grzybów).
Voriconazole Fresenius Kabi jest przeznaczony do stosowania u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami grzybiczymi.
Lek stosuje się do zapobiegania zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu szpiku kostnego.
Ten lek należy stosować jedynie pod nadzorem lekarza.
Kiedy nie stosować leku Voriconazole Fresenius Kabi: − jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, nawet tych, które wydawane są bez recepty lub lekach roślinnych.
NL/H/3248/001/IB/015 2 Nie stosować leku Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z żadnym z następujących leków: − terfenadyna (stosowana w leczeniu alergii); − astemizol (stosowany w leczeniu alergii); − cyzapryd (stosowany w zaburzeniach żołądkowych); − pimozyd (stosowany w leczeniu chorób psychicznych); − chinidyna (stosowana w zaburzeniach rytmu serca); − iwabradyna (stosowana w leczeniu objawów przewlekłej niewydolności serca); − ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy); − efawirenz (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawkach 400 mg i większych, stosowanych raz na dobę; − karbamazepina (stosowana w leczeniu padaczki); − fenobarbital (stosowany w leczeniu ciężkiej bezsenności i padaczki); − alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, stosowane w leczeniu migreny); − syrolimus (stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu); − rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawkach 400 mg i większych, stosowanych dwa razy na dobę; − ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum L.) (lek roślinny); − naloksegol [stosowany w leczeniu zaparć spowodowanych przez leki przeciwbólowe z grupy opioidów (np. morfinę, oksykodon, fentanyl, tramadol, kodeinę)]; − tolwaptan [stosowany w leczeniu hiponatremii (stanu niskiego stężenia sodu we krwi) lub w celu spowolnienia pogarszania się czynności nerek u pacjentów z wielotorbielowatością nerek]; − lurazydon (stosowany w leczeniu depresji); − wenetoklaks [stosowany w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, (CLL, ang. chronic lymphocytic leukaemia)].
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: − u pacjenta wystąpiła w przeszłości reakcja alergiczna na inne azole; − pacjent ma lub miał kiedykolwiek chorobę wątroby. Pacjentowi z chorobą wątroby lekarz może przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Fresenius Kabi. Lekarz powinien także podczas stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi kontrolować czynność wątroby pacjenta za pomocą odpowiednich badań krwi; − u pacjenta stwierdzono kardiomiopatię, zaburzenia rytmu serca, wolne bicie serca lub zmiany w zapisie elektrokardiogramu (EKG) o nazwie „zespół wydłużonego odstępu QTc”.
Podczas leczenia należy unikać jakiegokolwiek narażenia na działanie światła słonecznego i słońca. Ważne jest zakrywanie obszarów skóry narażonych na ekspozycję na światło słoneczne oraz stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym o wysokim współczynniku ochrony (SPF), gdyż mogą wystąpić skórne objawy nadwrażliwości na promienie słoneczne (UV). Te środki ostrożności dotyczą również dzieci.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi u pacjenta wystąpi: − oparzenie słoneczne; − silna wysypka lub pęcherze na skórze; − ból kości.
Jeżeli wystąpią opisane wyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może podjąć decyzję o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko, że długotrwałe stosowanie leku Voriconazole Fresenius Kabi może spowodować raka skóry.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią objawy „niedoczynności nadnerczy”, w przypadku której nadnercza nie wytwarzają wystarczających ilości niektórych hormonów
NL/H/3248/001/IB/015 3 steroidowych, np. kortyzolu. Do tych objawów należą: przewlekłe lub długotrwałe zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata apetytu, utrata masy ciała, ból brzucha.
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią objawy „zespołu Cushinga”, w przebiegu którego organizm wytwarza zbyt dużo hormonu o nazwie kortyzol, co może prowadzić do takich objawów jak: przyrost masy ciała, pojawienie się garbu tłuszczowego między łopatkami, zaokrąglenie twarzy, ściemnienie skóry na brzuchu, udach, klatce piersiowej i rękach, ścieńczenie skóry, zwiększona skłonność do tworzenia się siniaków, zwiększone stężenie cukru we krwi, nadmierny porost włosów, nadmierne pocenie się.
Lekarz powinien kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą odpowiednich badań krwi.
Dzieci i młodzież Leku Voriconazole Fresenius Kabi nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Voriconazole Fresenius Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym lekach wydawanych bez recepty.
Niektóre leki stosowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi mogą zmieniać jego działanie, jak również Voriconazole Fresenius Kabi może wpływać na działanie innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi o stosowaniu niżej podanego leku, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jego jednoczesnego stosowania z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi: − Rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawkach 100 mg, stosowanych dwa razy na dobę. − Glasdegib (stosowany w leczeniu nowotworów) — jeśli konieczne jest stosowanie obu leków, lekarz zleci częste monitorowanie rytmu serca.
Należy powiedzieć lekarzowi o stosowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jednoczesnego ich stosowania z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi, a jeżeli nie będzie to możliwe, może być konieczna modyfikacja dawki worykonazolu. − Ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). Jeśli pacjent jest leczony ryfabutyną, należy kontrolować parametry krwi oraz działania niepożądane ryfabutyny. − Fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki). Jeśli pacjent jest leczony fenytoiną w trakcie stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi, należy kontrolować jej stężenie we krwi oraz może być konieczna modyfikacja dawki.
Jeśli pacjent stosuje którykolwiek z poniższych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż może być konieczna modyfikacja lub kontrolowanie dawkowania w celu upewnienia się, czy te leki i (lub) Voriconazole Fresenius Kabi nadal wykazują spodziewane działanie. − Warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol; stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi). − Cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu). − Takrolimus (stosowany po przeszczepieniu narządu). − Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd; stosowane w cukrzycy). − Statyny (np. atorwastatyna, symwastatyna; stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu). − Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam; stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie). − Omeprazol (stosowany w leczeniu wrzodów trawiennych). − Doustne środki antykoncepcyjne (jeśli Voriconazole Fresenius Kabi stosowany jest jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane takie jak nudności, zaburzenia miesiączkowania). − Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna; stosowane w leczeniu nowotworów).
NL/H/3248/001/IB/015 4 − Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) (stosowane w leczeniu nowotworów). − Tretynoina (stosowana w leczeniu białaczki). − Indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV). − Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina; stosowane w leczeniu zakażenia HIV), (niektórych dawek efawirenzu NIE wolno stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi). − Metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny). − Alfentanyl, fentanyl i inne krótkodziałające opioidy, takie jak sufentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych). − Oksykodon oraz inne długodziałające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym do silnego bólu). − Niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak; stosowane w leczeniu bólu i stanów zapalnych). − Flukonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych). − Ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządu). − Letermowir (stosowany w zapobieganiu chorobie wywołanej cytomegalowirusem (CMV) po przeszczepieniu szpiku kostnego). − Iwakaftor (stosowany w leczeniu mukowiscydozy). − Kortykosteroidy, takie jak prednizolon (stosowany w leczeniu różnych chorób obejmujących stan zapalny organizmu), kortykosteroidy wziewne, takie jak budezonid (stosowany w celu zmniejszenia i zapobiegania obrzękowi i zapaleniu płuc) oraz kortykosteroidy donosowe (stosowane w leczeniu alergii, zatkania i nieżytu nosa).
Ciąża i karmienie piersią Nie stosować leku Voriconazole Fresenius Kabi w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Podczas stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi u kobiet w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie przez nie skutecznej antykoncepcji. Jeśli w trakcie stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi pacjentka zajdzie w ciążę, powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Worykonazol może wywoływać zaburzenia widzenia oraz powodującą dyskomfort nadwrażliwość na światło. Jeśli takie zaburzenia występią, należy wówczas unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Należy powiedzieć o ich wystąpieniu lekarzowi.
Voriconazole Fresenius Kabi zawiera sód Lek zawiera do 69 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 3,45% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Voriconazole Fresenius Kabi zawiera cyklodekstrynę Lek zawiera 2660 mg cyklodekstryny w każdej fiolce. Jeżeli pacjent ma chorobę nerek powinien skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Lekarz dobiera dawkę leku na podstawie masy ciała pacjenta i rodzaju zakażenia.
NL/H/3248/001/IB/015 5 Lekarz może zmienić dawkę w zależności od stanu zdrowia pacjenta.
Dawkowanie zalecane u pacjentów dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) przedstawiono w poniższej tabeli.
Dawka w ciągu pierwszych 24 godzin (dawka nasycająca) Dawka po pierwszych 24 godzinach (dawka podtrzymująca)
W zależności od reakcji pacjenta na leczenie, lekarz może zmniejszyć dawkę do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli u pacjenta występuje lekka do umiarkowanej marskość wątroby, lekarz może zadecydować o zmniejszeniu dawki leku.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Dawkowanie zalecane u dzieci i młodzieży przedstawiono w poniższej tabeli.
Dzieci w wieku od 2 do <12 lat i młodzież w wieku od 12 do Młodzież w wieku od 12 do oraz młodzież w wieku powyżej Dawka w ciągu pierwszych (dawka nasycająca) w ciągu pierwszych 24 godzin w ciągu pierwszych 24 godzin Dawka po pierwszych (dawka podtrzymująca)
W zależności od reakcji pacjenta na leczenie, lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową.
Voriconazole Fresenius Kabi, w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, będzie przez personel szpitala rozpuszczony przed podaniem, a otrzymany roztwór rozcieńczony do odpowiedniego stężenia (patrz: informacje na końcu tej ulotki). Lek jest podawany w infuzji dożylnej (do żyły) z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin.
Jeśli pacjent stosuje Voriconazole Fresenius Kabi w celu zapobiegania zakażeniom grzybiczym, lekarz prowadzący może przerwać podawanie tego leku, jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem.
Pominięcie zastosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi W związku z tym, że lek ten jest podawany pod ścisłym nadzorem personelu medycznego, pominięcie dawki jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak podejrzewa się, że pominięto dawkę leku, należy zawsze powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Przerwanie stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi O tym, jak długo będzie podawany Voriconazole Fresenius Kabi, decyduje lekarz; jednak leczenie lekiem Voriconazole Fresenius Kabi nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy.
U pacjentów ze zmniejszoną odpornością lub ciężkimi zakażeniami może być konieczne długotrwałe leczenie w celu zapobiegania nawrotom choroby. Jeśli nastąpi poprawa stanu pacjenta, droga podania leku Voriconazole Fresenius Kabi może być zmieniona z dożylnej na doustną.
NL/H/3248/001/IB/015 6 Jeśli o przerwaniu stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi zdecyduje lekarz, nie należy obawiać się skutków tego przerwania.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli występują działania niepożądane, najczęściej są one lekkie i przemijające. Jednak niektóre z nich mogą być ciężkie i może być konieczna pomoc lekarza.
Ciężkie działania niepożądane – należy natychmiast przerwać stosowanie leku Voriconazole Fresenius Kabi i skontaktować się z lekarzem: − wysypka; − żółtaczka, zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby; − zapalenie trzustki (które może się objawiać bólem brzucha, nudnościami, wymiotami).
Pozostałe działania niepożądane
Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów: − zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zaburzenia widzenia barw, światłowstręt, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie (wrażenie prześwietlenia pola widzenia), utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki przed oczami); − gorączka; − wysypka; − nudności, wymioty, biegunka; − ból głowy; − obrzęk kończyn; − bóle brzucha; − trudności w oddychaniu; − zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.
Często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów: − zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie; − mała liczba niektórych rodzajów krwinek czerwonych (czasami związana z odpornością, może prowadzić do następstw o ciężkim przebiegu) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi; − małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi; − niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy; − drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy; − krwawienie w oku; − zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia; − niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z powstawaniem zakrzepów); − trudności w oddychaniu o ostrym przebiegu, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach; − zaparcia, niestrawność, zapalenie warg; − żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby;
NL/H/3248/001/IB/015 7 − wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi, zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry; − swędzenie; − łysienie; − ból pleców; − niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek.
Niezbyt często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów: − objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń limfatycznych; − zapalenie otrzewnej (cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej narządy w jamie brzusznej); − powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona liczba eozynofilów; − zaburzenia (zmniejszenie) czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy; − zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące drętwienie, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp; − zaburzenia równowagi lub koordynacji; − obrzęk mózgu; − podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego; − zmniejszona wrażliwość na dotyk; − zaburzenia smaku; − niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego (uczucie wirowania); − zapalenie niektórych narządów wewnętrznych - trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie języka; − powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa; − zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów); − zapalenie nerek, białko w moczu, uszkodzenie nerek; − bardzo szybkie bicie serca lub pomijanie uderzeń serca, czasami z nieregularnymi impulsami elektrycznymi; − nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG); − zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi; − skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych, w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po narażeniu na działanie światła lub słońca, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być spowodowane małą liczbą płytek krwi, wyprysk; − reakcja w miejscu infuzji; − reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna.
Rzadko: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 pacjentów: − nadczynność tarczycy; − pogorszenie czynności mózgu, będące ciężkim powikłaniem choroby wątroby; − utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek ocznych; − wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło; − zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego;
NL/H/3248/001/IB/015 8 − zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu); − reakcja alergiczna zagrażająca życiu; − zaburzenia krzepnięcia krwi; − skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (obrzęk) skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry; − małe, suche, złuszczające się plamy skórne, czasami pogrubione z ostrymi wypustkami lub „rogami”.
Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych: − piegi i plamy barwnikowe.
Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi: − rak skóry; − zapalenie tkanki otaczającej kość; − czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry.
Podczas podawania worykonazolu w infuzji, niezbyt często występowały takie działania niepożądane, jak: uderzenia gorąca, gorączka, nasilone pocenie się, przyspieszenie czynności serca oraz spłycenie oddechu.W razie wystąpienia tych objawów lekarz może zdecydować o przerwaniu podawania infuzji.
W związku ze znanym wpływem worykonazolu na wątrobę i nerki, lekarz powinien kontrolować czynność tych narządów za pomocą odpowiednich badań krwi. Należy poradzić się lekarza, jeśli wystąpią bóle brzucha lub zmiany konsystencji stolca.
Zgłaszano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów stosujących worykonazol przez długi czas.
Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne w wyniku narażenia na działanie światła lub promieniowania słonecznego, częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularne kontrole u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również obserwowano częściej u dzieci.
Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych utrzymuje się lub jest uciążliwe, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
NL/H/3248/001/IB/015 9
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nieotwarta fiolka Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Roztwór powstały po rozpuszczeniu leku Voriconazole Fresenius Kabi należy zużyć natychmiast, ale jeśli to konieczne, można go przechowywać nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC (w lodówce). Przygotowany koncentrat należy przed podaniem rozcieńczyć zgodnym roztworem do infuzji (patrz: informacje na końcu tej ulotki).
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera Voriconazole Fresenius Kabi - Substancją czynną leku jest worykonazol. - Pozostałe składniki to: hydroksypropylobetadeks (stopień podstawienia: 0,58-0,68), L-arginina, kwas solny 6 N (do ustalenia pH), sodu wodorotlenek 1 N (do ustalenia pH).
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu zgodnie z zaleceniami przez farmaceutę szpitalnego lub pielęgniarkę stężenie worykonazolu wynosi 10 mg/ml (patrz informacje na końcu tej ulotki).
Jak wygląda Voriconazole Fresenius Kabi i co zawiera opakowanie Voriconazole Fresenius Kabi jest dostępny w szklanych fiolkach o pojemności 25 ml do jednorazowego użycia, w postaci białego lub prawie białego, liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Wielkości opakowania: 1 fiolka lub 20 fiolek w pudełku tekturowym.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Wytwórca Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa tel.: +48 22 345 67 89
NL/H/3248/001/IB/015 10 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Belgia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg poeder voor oplossing voor infusie / poudre pour solution pour perfusion / Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Bułgaria Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg прах за инфузионен разтвор Chorwacja Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg, prašak za otopinu za infuziju Cypr Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg Κόνις για διάλυμα προς έγχυση Czechy Voriconazole Fresenius Kabi Dania Voriconazole Fresenius Kabi Finlandia Voriconazole Fresenius Kabi Grecja Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg Κόνις για διάλυμα προς έγχυση Hiszpania Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg polvo para solución para perfusión Holandia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg, poeder voor oplossing voor infusie Irlandia Voriconazole 200 mg powder for solution for infusion Luksemburg Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Niemcy Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Norwegia Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg Polska Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Portugalia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg Pó para Solução para Perfusão Rumunia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă Słowacja Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg prášok na infúzny roztok Słowenia Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg prášek za raztopino za infundiranje Szwecja Voriconazole Fresenius Kabi Węgry Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg por oldatos infúzióhoz Wielka Brytania Voriconazole 200 mg powder for solution for infusion
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11.05.2022 r.
NL/H/3248/001/IB/015 11 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Rozpuszczanie i rozcieńczanie − Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu o stężeniu worykonazolu 10 mg/ml. − Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez znajdujące się w niej podciśnienie, fiolkę worykonazolu należy usunąć. − Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. − W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5-5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do infuzji (patrz poniżej). − Lek ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy usunąć. Powinien być używany wyłącznie klarowny, pozbawiony cząstek stałych roztwór. − Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). − Warunki przechowywania, patrz punkt 5 „Jak przechowywać Voriconazole Fresenius Kabi.”
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 10 mg/ml Masa ciała [kg] Objętość koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek)
Voriconazole Fresenius Kabi jest niezawierającym konserwantów, jałowym liofilizatem, przeznaczonym do podania pojedynczej dawki. Dlatego ze względów mikrobiologicznych, rozpuszczony lek należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC (w lodówce), chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie leku miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozpuszczonego leku przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC.
NL/H/3248/001/IB/015 12 Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego leku przez 7 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC.
Roztwory o potwierdzonej zgodności Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: − 0,9% (9 mg/ml) roztworze sodu chlorku do infuzji; − złożonym roztworze sodu mleczanu do infuzji dożylnych; − 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych; − 0,45% roztworze sodu chlorku do infuzji dożylnych.
Zgodność leku Voriconazole Fresenius Kabi z roztworami innymi niż wymienione wyżej (lub niżej w punkcie „Niezgodności”), nie jest znana.
Niezgodności Nie podawać roztworu leku Voriconazole Fresenius Kabi w infuzji z innymi lekami przez tę samą linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon), dotyczy to także żywienia pozajelitowego.
Nie podawać leku Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym.
Żywienie pozajelitowe w infuzji można stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi, ale należy je podawać przez oddzielną linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon).
Nie stosować do rozcieńczania leku Voriconazole Fresenius Kabi 4,2% roztworu sodu wodorowęglanu do infuzji dożylnych.
Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Voriconazolum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest Voriconazole Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Fresenius Kabi
3. Jak stosować Voriconazole Fresenius Kabi
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Voriconazole Fresenius Kabi
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Voriconazole Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje
Voriconazole Fresenius Kabi zawiera substancję czynną worykonazol. Voriconazole Fresenius Kabi jest lekiem przeciwgrzybiczym. Działa on zabijając grzyby wywołujące zakażenia lub hamując ich wzrost.
Lek jest stosowany w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat) z: − inwazyjną aspergilozą (rodzaj zakażenia grzybiczego, wywołanego przez grzyby z rodzaju Aspergillus); − kandydemią (inny rodzaj zakażenia grzybiczego, wywołanego przez grzyby z rodzaju Candida) u pacjentów bez neutropenii (u których nie występuje zmniejszona liczba białych krwinek); − ciężkimi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Candida opornymi na flukonazol (inny lek przeciwgrzybiczy); − ciężkimi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Scedosporium i Fusarium (dwa różne rodzaje grzybów).
Voriconazole Fresenius Kabi jest przeznaczony do stosowania u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami grzybiczymi.
Lek stosuje się do zapobiegania zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu szpiku kostnego.
Ten lek należy stosować jedynie pod nadzorem lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Fresenius Kabi
Kiedy nie stosować leku Voriconazole Fresenius Kabi: − jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, nawet tych, które wydawane są bez recepty lub lekach roślinnych.
NL/H/3248/001/IB/015 2 Nie stosować leku Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z żadnym z następujących leków: − terfenadyna (stosowana w leczeniu alergii); − astemizol (stosowany w leczeniu alergii); − cyzapryd (stosowany w zaburzeniach żołądkowych); − pimozyd (stosowany w leczeniu chorób psychicznych); − chinidyna (stosowana w zaburzeniach rytmu serca); − iwabradyna (stosowana w leczeniu objawów przewlekłej niewydolności serca); − ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy); − efawirenz (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawkach 400 mg i większych, stosowanych raz na dobę; − karbamazepina (stosowana w leczeniu padaczki); − fenobarbital (stosowany w leczeniu ciężkiej bezsenności i padaczki); − alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, stosowane w leczeniu migreny); − syrolimus (stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu); − rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawkach 400 mg i większych, stosowanych dwa razy na dobę; − ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum L.) (lek roślinny); − naloksegol [stosowany w leczeniu zaparć spowodowanych przez leki przeciwbólowe z grupy opioidów (np. morfinę, oksykodon, fentanyl, tramadol, kodeinę)]; − tolwaptan [stosowany w leczeniu hiponatremii (stanu niskiego stężenia sodu we krwi) lub w celu spowolnienia pogarszania się czynności nerek u pacjentów z wielotorbielowatością nerek]; − lurazydon (stosowany w leczeniu depresji); − wenetoklaks [stosowany w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, (CLL, ang. chronic lymphocytic leukaemia)].
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli: − u pacjenta wystąpiła w przeszłości reakcja alergiczna na inne azole; − pacjent ma lub miał kiedykolwiek chorobę wątroby. Pacjentowi z chorobą wątroby lekarz może przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Fresenius Kabi. Lekarz powinien także podczas stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi kontrolować czynność wątroby pacjenta za pomocą odpowiednich badań krwi; − u pacjenta stwierdzono kardiomiopatię, zaburzenia rytmu serca, wolne bicie serca lub zmiany w zapisie elektrokardiogramu (EKG) o nazwie „zespół wydłużonego odstępu QTc”.
Podczas leczenia należy unikać jakiegokolwiek narażenia na działanie światła słonecznego i słońca. Ważne jest zakrywanie obszarów skóry narażonych na ekspozycję na światło słoneczne oraz stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym o wysokim współczynniku ochrony (SPF), gdyż mogą wystąpić skórne objawy nadwrażliwości na promienie słoneczne (UV). Te środki ostrożności dotyczą również dzieci.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi u pacjenta wystąpi: − oparzenie słoneczne; − silna wysypka lub pęcherze na skórze; − ból kości.
Jeżeli wystąpią opisane wyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może podjąć decyzję o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko, że długotrwałe stosowanie leku Voriconazole Fresenius Kabi może spowodować raka skóry.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią objawy „niedoczynności nadnerczy”, w przypadku której nadnercza nie wytwarzają wystarczających ilości niektórych hormonów
NL/H/3248/001/IB/015 3 steroidowych, np. kortyzolu. Do tych objawów należą: przewlekłe lub długotrwałe zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata apetytu, utrata masy ciała, ból brzucha.
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią objawy „zespołu Cushinga”, w przebiegu którego organizm wytwarza zbyt dużo hormonu o nazwie kortyzol, co może prowadzić do takich objawów jak: przyrost masy ciała, pojawienie się garbu tłuszczowego między łopatkami, zaokrąglenie twarzy, ściemnienie skóry na brzuchu, udach, klatce piersiowej i rękach, ścieńczenie skóry, zwiększona skłonność do tworzenia się siniaków, zwiększone stężenie cukru we krwi, nadmierny porost włosów, nadmierne pocenie się.
Lekarz powinien kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą odpowiednich badań krwi.
Dzieci i młodzież Leku Voriconazole Fresenius Kabi nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Voriconazole Fresenius Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym lekach wydawanych bez recepty.
Niektóre leki stosowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi mogą zmieniać jego działanie, jak również Voriconazole Fresenius Kabi może wpływać na działanie innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi o stosowaniu niżej podanego leku, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jego jednoczesnego stosowania z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi: − Rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawkach 100 mg, stosowanych dwa razy na dobę. − Glasdegib (stosowany w leczeniu nowotworów) — jeśli konieczne jest stosowanie obu leków, lekarz zleci częste monitorowanie rytmu serca.
Należy powiedzieć lekarzowi o stosowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jednoczesnego ich stosowania z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi, a jeżeli nie będzie to możliwe, może być konieczna modyfikacja dawki worykonazolu. − Ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). Jeśli pacjent jest leczony ryfabutyną, należy kontrolować parametry krwi oraz działania niepożądane ryfabutyny. − Fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki). Jeśli pacjent jest leczony fenytoiną w trakcie stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi, należy kontrolować jej stężenie we krwi oraz może być konieczna modyfikacja dawki.
Jeśli pacjent stosuje którykolwiek z poniższych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż może być konieczna modyfikacja lub kontrolowanie dawkowania w celu upewnienia się, czy te leki i (lub) Voriconazole Fresenius Kabi nadal wykazują spodziewane działanie. − Warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol; stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi). − Cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu). − Takrolimus (stosowany po przeszczepieniu narządu). − Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd; stosowane w cukrzycy). − Statyny (np. atorwastatyna, symwastatyna; stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu). − Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam; stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie). − Omeprazol (stosowany w leczeniu wrzodów trawiennych). − Doustne środki antykoncepcyjne (jeśli Voriconazole Fresenius Kabi stosowany jest jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane takie jak nudności, zaburzenia miesiączkowania). − Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna; stosowane w leczeniu nowotworów).
NL/H/3248/001/IB/015 4 − Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) (stosowane w leczeniu nowotworów). − Tretynoina (stosowana w leczeniu białaczki). − Indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV). − Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina; stosowane w leczeniu zakażenia HIV), (niektórych dawek efawirenzu NIE wolno stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi). − Metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny). − Alfentanyl, fentanyl i inne krótkodziałające opioidy, takie jak sufentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych). − Oksykodon oraz inne długodziałające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym do silnego bólu). − Niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak; stosowane w leczeniu bólu i stanów zapalnych). − Flukonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych). − Ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządu). − Letermowir (stosowany w zapobieganiu chorobie wywołanej cytomegalowirusem (CMV) po przeszczepieniu szpiku kostnego). − Iwakaftor (stosowany w leczeniu mukowiscydozy). − Kortykosteroidy, takie jak prednizolon (stosowany w leczeniu różnych chorób obejmujących stan zapalny organizmu), kortykosteroidy wziewne, takie jak budezonid (stosowany w celu zmniejszenia i zapobiegania obrzękowi i zapaleniu płuc) oraz kortykosteroidy donosowe (stosowane w leczeniu alergii, zatkania i nieżytu nosa).
Ciąża i karmienie piersią Nie stosować leku Voriconazole Fresenius Kabi w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Podczas stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi u kobiet w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie przez nie skutecznej antykoncepcji. Jeśli w trakcie stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi pacjentka zajdzie w ciążę, powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Worykonazol może wywoływać zaburzenia widzenia oraz powodującą dyskomfort nadwrażliwość na światło. Jeśli takie zaburzenia występią, należy wówczas unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Należy powiedzieć o ich wystąpieniu lekarzowi.
Voriconazole Fresenius Kabi zawiera sód Lek zawiera do 69 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 3,45% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Voriconazole Fresenius Kabi zawiera cyklodekstrynę Lek zawiera 2660 mg cyklodekstryny w każdej fiolce. Jeżeli pacjent ma chorobę nerek powinien skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.
3. Jak stosować Voriconazole Fresenius Kabi
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Lekarz dobiera dawkę leku na podstawie masy ciała pacjenta i rodzaju zakażenia.
NL/H/3248/001/IB/015 5 Lekarz może zmienić dawkę w zależności od stanu zdrowia pacjenta.
Dawkowanie zalecane u pacjentów dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) przedstawiono w poniższej tabeli.
Dawka w ciągu pierwszych 24 godzin (dawka nasycająca) Dawka po pierwszych 24 godzinach (dawka podtrzymująca)
W zależności od reakcji pacjenta na leczenie, lekarz może zmniejszyć dawkę do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli u pacjenta występuje lekka do umiarkowanej marskość wątroby, lekarz może zadecydować o zmniejszeniu dawki leku.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Dawkowanie zalecane u dzieci i młodzieży przedstawiono w poniższej tabeli.
Dzieci w wieku od 2 do <12 lat i młodzież w wieku od 12 do Młodzież w wieku od 12 do oraz młodzież w wieku powyżej Dawka w ciągu pierwszych (dawka nasycająca) w ciągu pierwszych 24 godzin w ciągu pierwszych 24 godzin Dawka po pierwszych (dawka podtrzymująca)
W zależności od reakcji pacjenta na leczenie, lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową.
Voriconazole Fresenius Kabi, w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, będzie przez personel szpitala rozpuszczony przed podaniem, a otrzymany roztwór rozcieńczony do odpowiedniego stężenia (patrz: informacje na końcu tej ulotki). Lek jest podawany w infuzji dożylnej (do żyły) z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin.
Jeśli pacjent stosuje Voriconazole Fresenius Kabi w celu zapobiegania zakażeniom grzybiczym, lekarz prowadzący może przerwać podawanie tego leku, jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem.
Pominięcie zastosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi W związku z tym, że lek ten jest podawany pod ścisłym nadzorem personelu medycznego, pominięcie dawki jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak podejrzewa się, że pominięto dawkę leku, należy zawsze powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Przerwanie stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi O tym, jak długo będzie podawany Voriconazole Fresenius Kabi, decyduje lekarz; jednak leczenie lekiem Voriconazole Fresenius Kabi nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy.
U pacjentów ze zmniejszoną odpornością lub ciężkimi zakażeniami może być konieczne długotrwałe leczenie w celu zapobiegania nawrotom choroby. Jeśli nastąpi poprawa stanu pacjenta, droga podania leku Voriconazole Fresenius Kabi może być zmieniona z dożylnej na doustną.
NL/H/3248/001/IB/015 6 Jeśli o przerwaniu stosowania leku Voriconazole Fresenius Kabi zdecyduje lekarz, nie należy obawiać się skutków tego przerwania.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli występują działania niepożądane, najczęściej są one lekkie i przemijające. Jednak niektóre z nich mogą być ciężkie i może być konieczna pomoc lekarza.
Ciężkie działania niepożądane – należy natychmiast przerwać stosowanie leku Voriconazole Fresenius Kabi i skontaktować się z lekarzem: − wysypka; − żółtaczka, zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby; − zapalenie trzustki (które może się objawiać bólem brzucha, nudnościami, wymiotami).
Pozostałe działania niepożądane
Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów: − zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zaburzenia widzenia barw, światłowstręt, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie (wrażenie prześwietlenia pola widzenia), utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki przed oczami); − gorączka; − wysypka; − nudności, wymioty, biegunka; − ból głowy; − obrzęk kończyn; − bóle brzucha; − trudności w oddychaniu; − zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.
Często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów: − zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie; − mała liczba niektórych rodzajów krwinek czerwonych (czasami związana z odpornością, może prowadzić do następstw o ciężkim przebiegu) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi; − małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi; − niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy; − drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy; − krwawienie w oku; − zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia; − niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z powstawaniem zakrzepów); − trudności w oddychaniu o ostrym przebiegu, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach; − zaparcia, niestrawność, zapalenie warg; − żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby;
NL/H/3248/001/IB/015 7 − wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi, zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry; − swędzenie; − łysienie; − ból pleców; − niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek.
Niezbyt często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów: − objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń limfatycznych; − zapalenie otrzewnej (cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej narządy w jamie brzusznej); − powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona liczba eozynofilów; − zaburzenia (zmniejszenie) czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy; − zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące drętwienie, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp; − zaburzenia równowagi lub koordynacji; − obrzęk mózgu; − podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego; − zmniejszona wrażliwość na dotyk; − zaburzenia smaku; − niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego (uczucie wirowania); − zapalenie niektórych narządów wewnętrznych - trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie języka; − powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa; − zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów); − zapalenie nerek, białko w moczu, uszkodzenie nerek; − bardzo szybkie bicie serca lub pomijanie uderzeń serca, czasami z nieregularnymi impulsami elektrycznymi; − nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG); − zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi; − skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych, w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po narażeniu na działanie światła lub słońca, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być spowodowane małą liczbą płytek krwi, wyprysk; − reakcja w miejscu infuzji; − reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna.
Rzadko: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 pacjentów: − nadczynność tarczycy; − pogorszenie czynności mózgu, będące ciężkim powikłaniem choroby wątroby; − utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek ocznych; − wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło; − zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego;
NL/H/3248/001/IB/015 8 − zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu); − reakcja alergiczna zagrażająca życiu; − zaburzenia krzepnięcia krwi; − skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (obrzęk) skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry; − małe, suche, złuszczające się plamy skórne, czasami pogrubione z ostrymi wypustkami lub „rogami”.
Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych: − piegi i plamy barwnikowe.
Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi: − rak skóry; − zapalenie tkanki otaczającej kość; − czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry.
Podczas podawania worykonazolu w infuzji, niezbyt często występowały takie działania niepożądane, jak: uderzenia gorąca, gorączka, nasilone pocenie się, przyspieszenie czynności serca oraz spłycenie oddechu.W razie wystąpienia tych objawów lekarz może zdecydować o przerwaniu podawania infuzji.
W związku ze znanym wpływem worykonazolu na wątrobę i nerki, lekarz powinien kontrolować czynność tych narządów za pomocą odpowiednich badań krwi. Należy poradzić się lekarza, jeśli wystąpią bóle brzucha lub zmiany konsystencji stolca.
Zgłaszano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów stosujących worykonazol przez długi czas.
Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne w wyniku narażenia na działanie światła lub promieniowania słonecznego, częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularne kontrole u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również obserwowano częściej u dzieci.
Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych utrzymuje się lub jest uciążliwe, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
NL/H/3248/001/IB/015 9
5. Jak przechowywać Voriconazole Fresenius Kabi
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nieotwarta fiolka Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Roztwór powstały po rozpuszczeniu leku Voriconazole Fresenius Kabi należy zużyć natychmiast, ale jeśli to konieczne, można go przechowywać nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC (w lodówce). Przygotowany koncentrat należy przed podaniem rozcieńczyć zgodnym roztworem do infuzji (patrz: informacje na końcu tej ulotki).
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Voriconazole Fresenius Kabi - Substancją czynną leku jest worykonazol. - Pozostałe składniki to: hydroksypropylobetadeks (stopień podstawienia: 0,58-0,68), L-arginina, kwas solny 6 N (do ustalenia pH), sodu wodorotlenek 1 N (do ustalenia pH).
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu zgodnie z zaleceniami przez farmaceutę szpitalnego lub pielęgniarkę stężenie worykonazolu wynosi 10 mg/ml (patrz informacje na końcu tej ulotki).
Jak wygląda Voriconazole Fresenius Kabi i co zawiera opakowanie Voriconazole Fresenius Kabi jest dostępny w szklanych fiolkach o pojemności 25 ml do jednorazowego użycia, w postaci białego lub prawie białego, liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Wielkości opakowania: 1 fiolka lub 20 fiolek w pudełku tekturowym.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Wytwórca Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa tel.: +48 22 345 67 89
NL/H/3248/001/IB/015 10 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Belgia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg poeder voor oplossing voor infusie / poudre pour solution pour perfusion / Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Bułgaria Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg прах за инфузионен разтвор Chorwacja Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg, prašak za otopinu za infuziju Cypr Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg Κόνις για διάλυμα προς έγχυση Czechy Voriconazole Fresenius Kabi Dania Voriconazole Fresenius Kabi Finlandia Voriconazole Fresenius Kabi Grecja Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg Κόνις για διάλυμα προς έγχυση Hiszpania Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg polvo para solución para perfusión Holandia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg, poeder voor oplossing voor infusie Irlandia Voriconazole 200 mg powder for solution for infusion Luksemburg Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Niemcy Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Norwegia Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg Polska Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Portugalia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg Pó para Solução para Perfusão Rumunia Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă Słowacja Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg prášok na infúzny roztok Słowenia Vorikonazol Fresenius Kabi 200 mg prášek za raztopino za infundiranje Szwecja Voriconazole Fresenius Kabi Węgry Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg por oldatos infúzióhoz Wielka Brytania Voriconazole 200 mg powder for solution for infusion
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11.05.2022 r.
NL/H/3248/001/IB/015 11 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Rozpuszczanie i rozcieńczanie − Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu o stężeniu worykonazolu 10 mg/ml. − Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez znajdujące się w niej podciśnienie, fiolkę worykonazolu należy usunąć. − Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. − W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5-5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do infuzji (patrz poniżej). − Lek ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy usunąć. Powinien być używany wyłącznie klarowny, pozbawiony cząstek stałych roztwór. − Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). − Warunki przechowywania, patrz punkt 5 „Jak przechowywać Voriconazole Fresenius Kabi.”
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 10 mg/ml Masa ciała [kg] Objętość koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek)
Voriconazole Fresenius Kabi jest niezawierającym konserwantów, jałowym liofilizatem, przeznaczonym do podania pojedynczej dawki. Dlatego ze względów mikrobiologicznych, rozpuszczony lek należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC (w lodówce), chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie leku miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozpuszczonego leku przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC.
NL/H/3248/001/IB/015 12 Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego leku przez 7 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC.
Roztwory o potwierdzonej zgodności Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: − 0,9% (9 mg/ml) roztworze sodu chlorku do infuzji; − złożonym roztworze sodu mleczanu do infuzji dożylnych; − 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych; − 0,45% roztworze sodu chlorku do infuzji dożylnych.
Zgodność leku Voriconazole Fresenius Kabi z roztworami innymi niż wymienione wyżej (lub niżej w punkcie „Niezgodności”), nie jest znana.
Niezgodności Nie podawać roztworu leku Voriconazole Fresenius Kabi w infuzji z innymi lekami przez tę samą linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon), dotyczy to także żywienia pozajelitowego.
Nie podawać leku Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym.
Żywienie pozajelitowe w infuzji można stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Fresenius Kabi, ale należy je podawać przez oddzielną linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon).
Nie stosować do rozcieńczania leku Voriconazole Fresenius Kabi 4,2% roztworu sodu wodorowęglanu do infuzji dożylnych.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Po rozpuszczeniu proszku, 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera do 69 mg sodu, w postaci sodu wodorotlenku, do ustalenia pH. Każda fiolka zawiera 2660 mg cyklodekstryny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek
Voriconazole Fresenius Kabi to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach: − leczenie inwazyjnej aspergilozy; − leczenie kandydemii u pacjentów bez neutropenii; − leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); − leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Voriconazole Fresenius Kabi należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplantation).
Dawkowanie
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i, w razie potrzeby, korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).
Zaleca się, aby Voriconazole Fresenius Kabi podawać z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 2 Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml.
Leczenie
Pacjenci dorośli Leczenie należy rozpocząć dożylnym lub doustnym podaniem dawki nasycającej w określonym schemacie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci produktu leczniczego (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania produktu leczniczego, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podano w poniższej tabeli.
Podanie doustne Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych Dawka podtrzymująca (po pierwszych na dobę dobę dobę *Dotyczy także pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy i zależny od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Jeśli leczenie worykonazolem jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawki (pacjenci dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę tę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę doustną można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu leczniczego, patrz poniżej.
Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu dzieci niż pacjentów dorosłych.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 3 Zalecany schemat dawkowania jest następujący:
Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych Dawka podtrzymująca (po pierwszych (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji podana dożylnie dawka 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większy wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Dawkowanie jak u pacjentów dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę podawaną dożylnie można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę podawaną dożylnie należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie profilaktyczne u pacjentów dorosłych i dzieci
Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepie. Okres stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepie (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 4 Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i profilaktycznie
Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz punkty
Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dochodzi do nagromadzenia się substancji pomocniczej dożylnej postaci produktu leczniczego - hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stosować worykonazol w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia dożylne podanie worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania worykonazolu u pacjentów niepoddawanych hemodializie.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego.
Hydroksypropylobetadeks, substancja pomocnicza znajdująca się w postaci dożylnej, jest hemodializowany z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się podawanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy].
Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby i z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 5 Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.
Sposób podawania
Przed podaniem w infuzji dożylnej Voriconazole Fresenius Kabi należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 6
Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Voriconazole Fresenius Kabi pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).
Czas trwania leczenia Nie należy stosować leczenia worykonazolem, podawanym dożylnie, dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: − wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; − kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca; − bradykardia zatokowa; − objawowe arytmie; − jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecana dawka dobowa. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas dożylnego podawania worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych, w czasie leczenia worykonazolem, obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, także ze skutkiem śmiertelnym). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności wątroby Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących Voriconazole Fresenius Kabi nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby się nie zmieniają.
Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 7
Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.
Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry:
• Fototoksyczność Dodatkowo, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF, ang. sun protection factor) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Frasenius Kabi.
• Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) skóry u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej, należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badania dermatologiczne, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkt Leczenie długotrwałe).
• Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens Johnson syndrome), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis [Lyell]) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy przerwać.
Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 8 Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczająca 180 dni (6 miesięcy), wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na produkt leczniczy Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), w związku z długotrwałym leczeniem produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po transplantacjach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.
Działania niepożądane dotyczące wzroku Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Działania niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem, zwykle leczeni są jednocześnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i mają współistniejące choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności nerek Należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.
Kontrolowanie czynności trzustki Pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych; HSCT), podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy ściśle obserwować. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.
• Ciężkie reakcje skórne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka W razie wystąpienia objawów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 9 przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się częste monitorowanie EKG.
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej, metabolizowanymi przez CYP3A4, zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ stężenie metadonu zwiększa się po jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótkodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z alfentanylem, fentanylem lub innymi krótkodziałającymi opioidami o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie, oraz niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞
monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania oddechu).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 10 Długodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U zdrowych osób, jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie wartości C max
τ
i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 69 mg sodu na fiolkę co odpowiada 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Cyklodekstryny Ten produkt leczniczy zawiera 2660 mg cyklodekstryny w każdej fiolce. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, badania interakcji między produktami leczniczymi były przeprowadzane u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie a także do innych dróg podania produktu leczniczego.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3).
Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUC τ , AUC t i AUC 0-∞
poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające kontrolowania funkcji klinicznych i (lub) biologicznych oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 11 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie przebadano, zwiększone stężenia tych substancji w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń serca typu torsade de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karbamazepina i długodziałające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo, że tego nie przebadano, karbamazepina i długodziałające barbiturany istotnie zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*
Efawirenz C max
Efawirenz AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
W porównaniu do efawirenzu Efawirenz C max
Efawirenz AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką 400 mg QD lub większą efawirenzu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, dawkę początkową efawirenzu należy przywrócić (patrz punkty 4.2 i 4.4). Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi substancjami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Lurazydon [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Naloksegol [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 12 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Ryfabutyna [silny induktor CYP450]
stosowanie z worykonazolem
stosowanie z worykonazolem
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Ryfabutyna C max
Ryfabutyna AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymującą dawkę worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawkę doustną z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów krwi oraz reakcji niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID)
Mała dawka (100 mg BID)*
Rytonawir C max
τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Rytonawir C max
Rytonawir AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum L.) [induktor CYP450; induktor glikoproteiny P] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Worykonazol AUC 0-∞
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 13 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Wenetoklaks [substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol C max ↑57% Worykonazol AUC τ
Flukonazol C max
Flukonazol AUC τ
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem reakcji niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]
stosowanie z worykonazolem
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Fenytoina C max
Fenytoina AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max ↑34% Worykonazol AUC τ
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu.
Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do dawka doustna z 200 mg na o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 14 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol C max
Worykonazol AUC 0-12 ↓44% Worykonazol C 12
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Glasdegib [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]
Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4]
Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.
Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.
Zaleca się dokładne kontrolowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 15 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Benzodiazepiny [substraty CYP3A4]
Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, iv.)
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)
Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam)
W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC 0-∞
W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam C max
midazolam AUC 0-∞
10,3-krotność.
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 16 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)
Ewerolimus [również substrat P-gp]
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych przewlekłej terapii cyklosporyną)
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Syrolimus C max
Syrolimus AUC 0-∞
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.
Cyklosporyna C max
Cyklosporyna AUC τ
Takrolimus C max
Takrolimus AUC t
Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
U pacjentów leczonych cyklosporyną, u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem, zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i kontrolowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy ściśle kontrolować stężenia cyklosporyny, a jej dawkę zwiększyć w razie konieczności.
U pacjentów leczonych takrolimusem, u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe kontrolowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy ściśle kontrolować stężenia takrolimusu, a jego dawkę zwiększyć w razie konieczności.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 17 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Długodziałające opioidy [substraty CYP3A4]
Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Oksykodon C max
Oksykodon AUC 0-∞
Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] R-metadon (czynny) C max
R-metadon (czynny) AUC τ
S-metadon C max
S-metadon AUC τ
Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9]
Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)
Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)
S-Ibuprofen C max
S-Ibuprofen AUC 0-∞
Diklofenak C max
Diklofenak AUC 0-∞
Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol C max
Omeprazol AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.
U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron + etynyloestradiol (1 mg + 0,035 mg QD) Etynyloestradiol C max
Etynyloestradiol AUC τ
Noretysteron C max
Noretysteron AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 18 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Krótkodziałające opioidy [substraty CYP3A4]
Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)
Fentanyl (pojedyncza dawka
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Alfentanyl AUC 0-∞
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Fentanyl AUC 0-∞
Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótkodziałających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste kontrolowanie pacjentów pod względem zapaści oddechowej oraz innych, związanych z opioidami, reakcji niepożądanych. Statyny (np. lowastatyna) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów barwinka i prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności produktów leczniczych i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności produktów leczniczych i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 19 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Tretynoina [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat glikoproteiny-P] Digoksyna C max
Digoksyna AUC τ
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir C max
Indynawir AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Antybiotyki makrolidowe
Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]
Azytromycyna (500 mg QD)
Worykonazol C max
τ
Worykonazol C max
τ
Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany.
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy C max
Kwas mykofenolowy AUC t
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Kortykosteroidy
Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon C max
Prednizolon AUC 0-∞
Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy, zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH w żołądku] Worykonazol C max
τ
dostosowania dawki.
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w okresie ciąży.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 20 Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest znane.
Nie stosować produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.
Karmienie piersią Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi.
Płodność W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację, obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.
Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie lekkie do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje reakcji niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.
Częstość występowania przedstawiono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 21 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
kolczystokomórko- wy skóry (w tym rak kolczystokomórkow y skóry in situ lub choroba Bowena)* Zaburzenia krwi i układu chłonnego
1 , pancytopenia, małopłytkowość 2 , leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczynio- we
Zaburzenia układu immunologiczne- go
anafilaktoidalna
Zaburzenia endokrynologicz- ne
nadnerczy, niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne
lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe 3 , parestezje, senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia 4 , zaburzenia pozapiramidowe 5 , neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka zaburzenia widzenia krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego 7 , tarcza zastoinowa 8 , napady przymusowego patrzenia w górę z rotacją gałek ocznych, zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 22 diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie powiek Zaburzenia ucha i błędnika
zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum w uszach
Zaburzenia serca
nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa zaburzenia serca typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe
zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych 9
ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidłowe wyniki testów czynnościowy ch wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień zespół Stevensa- Johnsona 8 , fototoksyczne zapalenie skóry, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella 8 , osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) 8 , obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate*
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 23 wysypka plamista, egzema pseudo-porfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
okostnej* Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy 11 , osłabienie, dreszcze reakcja w miejscu infuzji, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne
stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. 1
2
3
4
5
6
7
obrotu. Patrz punkt 4.4. 8
9
10
i hepatotoksyczność. 11
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, cyjanopsja, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, wrażenie prześwietlenia pola widzenia, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut. Nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia są zwykle łagodne. Rzadko powodowały przerwanie leczenia i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
Mechanizm takiego działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 24 elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu produktu leczniczego.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonego zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak dotyczyły pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele dodatkowych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (SJS) (niezbyt często), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmian przerwać leczenie worykonazolem. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki wystąpienia raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm powstawania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4).
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych dotyczących worykonazolu, ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3-krotnej wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem produktu leczniczego w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowości w wynikach testów czynnościowych wątroby ustępowała podczas leczenia bez konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego lub po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia produktu leczniczego włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki oraz zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).
Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas dożylnego podawania worykonazolu, występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (patrz punkt 4.4).
Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia działań niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany produkt leczniczy trwale odstawiono u 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach klinicznych dotyczących
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 25 profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach z podawaniem produktu leczniczego, ze względów humanitarnych, przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10 minutowego światłowstrętu.
Nie jest znana odtrutka na worykonazol.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze działające ogólnie, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC03.
Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 26 warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych dotyczących worykonazolu mediany średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania, wynosiły odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml). Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością produktu leczniczego. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego.
Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu a nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus. Dodatkowo, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.
Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus spp., w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepami Candida spp., w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium spp., w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium spp.
Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilium spp., w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także Trichosporon spp., w tym T. beigelli.
Badania in vitro wykazały działanie worykonazolu na kliniczne szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg/ml.
W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia spp. i Sporothrix spp., ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane.
Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy, przed rozpoczęciem leczenia, pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych). Leczenie można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.
Działanie worykonazolu na gatunki najczęściej powodujące zakażenia u ludzi, takie jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 27 Działanie in vitro worykonazolu na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Z tego powodu, należy dołożyć wszelkich starań, aby przyporządkować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Stężenia graniczne EUCAST Środek przeciwgrzybiczy Stężenie graniczne MIC (mg/L) Komentarz do kategorii I ≤S (Wrażliwe) >R (Oporne) Obszar Niepewności Technicznej (ATU) mc. dożylnie dwa razy na dobę Gatunki Candida 1
Candida albicans 2
Candida dubliniensis 2
Candida tropicalis 2
Candida parapsilosis 2
Candida glabrata Brak wystarczających danych - Candida krusei Brak wystarczających danych - Candida guiliermondii 3
Cryptococcus neoformans Brak wystarczających danych - Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem Candida 4
Brak wystarczających danych Gatunki Aspergillus 5
- A. flavus 6
A. fumigatus 1 1 2 7
A. nidulans 1 1 2 7
A. niger 6
A. terreus 6
Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem 8
Brak wystarczających danych - 1 Dla Candida wprowadzono kategorię I, aby potwierdzić, że zwiększona ekspozycja uzyskana przez podanie dożylne jest wystarczająca (potencjalnie potwierdzone przez terapię monitorowaną stężeniem leku we krwi, TDM, ang. therapeutic drug monitoring). Brak wystarczających danych dotyczących odpowiedzi zakażeń izolatami Candida o wyższych stężeniach MIC na worykonazol. 2 Szczepy z wartością MIC przekraczającą stężenie graniczne charakterystyczne dla kategorii S/I są rzadkie lub nie były dotychczas notowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Izolaty są uznawane za oporne dopóki nie zostanie uzyskana odpowiedź kliniczna na stężenia MIC przekraczające stężenie graniczne dla szczepów opornych. Uzyskano odpowiedź kliniczną na poziomie 76% w przypadku zakażeń spowodowanych gatunkami wymienionymi poniżej, gdy stężenia MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym. W związku z tym, dzikie szczepy C. albicans, C. dubliniensis, C.parapsilosis oraz C. tropicalis są uważane za wrażliwe. 3 Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF, ang. epidemiological cut-off value) dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 28 4 Wartości graniczne, niezwiązane z gatunkiem, zostały opracowane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (FK/FD) i nie zależą od rozkładu wartości stężeń MIC poszczególnych gatunków Candida. Są one stosowane w przypadku organizmów, dla których nie ma określonych wartości granicznych. 5 Zaleca się monitorowanie minimalnych stężeń azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażeń grzybiczych. 6 Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla tych gatunków są zwykle wyższe o jedno dwukrotne rozcieńczenie w porównaniu do wartości dla A. fumigatus. 7 Należy zgłaszać jako oporne (R) z następującym komentarzem: “W niektórych przypadkach klinicznych (nieinwazyjnych formach zakażeń) można zastosować worykonazol pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji.” 8 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem nie zostały określone.
Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej, w pierwotnym leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy, wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z osłabioną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane doustnie w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas trwania leczenia worykonazolem dożylnie wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni). Po leczeniu worykonazolem podawanym dożylnie, średni czas trwania leczenia worykonazolem podawanym doustnie wynosił
Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, stwierdzonych w punkcie początkowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych produktem leczniczym porównawczym. Wskaźnik 84-dniowego przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem, był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych produktem leczniczym porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu, zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności.
Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a szczególnie zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS.
Kandydemia u pacjentów bez neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania zakwalifikowano 370 pacjentów (powyżej 12 lat) bez neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów leczono worykonazolem. 9 pacjentów z grupy leczonej worykonazolem i 5 z grupy leczonej amfoterycyną B, a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mikologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Mediana czasu trwania leczenia w obu grupach wynosiła 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC, ang. Data Review Committee), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za korzystną odpowiedź na
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 29 leczenie uznano ustąpienie lub poprawę wszystkich przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zakażenia - w tym eradykację szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych 12 tygodni po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT, zaliczono do grupy z niepowodzeniem terapeutycznym. W analizie tej reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów w obu badanych grupach.
W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol, obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów.
W poniższej tabeli przedstawiono ocenę pozytywnych wyników we wszystkich punktach czasowych. Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B → flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%)
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W przypadku zakażeń opornych na flukonazol, gatunkami innymi niż C. albicans, poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych.
Scedosporium spp. Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (u 6 całkowitą, u 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto, korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.
Fusarium spp. 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą odpowiedź na leczenie, u 4 - częściową). Z tych 7 pacjentów: 3 miało zakażenie gałki ocznej, z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń, nie tolerowała poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub była na nie oporna.
Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 30 leczeniem (MITT, ang. modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia). Spośród wszystkich pacjentów, 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego produktu leczniczego rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana okresu stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.
Współczynniki skuteczności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej. Punkty końcowe badania Worykonazol (N=224) Itrakonazol (N=241) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Wartość p Sukces w dniu 180* Sukces w dniu 100 Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego Przeżycie do dnia 180 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania badanego produktu leczniczego * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania. ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do
W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu.
Ostra białaczka szpikowa Punkty końcowe badania Worykonazol (N=98) Itrakonazol (N=109) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 31 Sukces w dniu 180* * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania. ** Wykazano niemniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p ≤0,05. *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji.
Kondycjonowanie mieloablacyjne
Punkty końcowe badania Worykonazol (N=125) Itrakonazol (N=143) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180
Sukces w dniu 180* * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania. ** Wykazano niemniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p ≤0,05. *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji.
Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym zakażeniem grzybiczym. Mediana okresu stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek mukoromykozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40).
Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 32 Dzieci i młodzież prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, rozpoznaną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie, po <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC, odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (ZT) wyniósł 85,7% (6/7), a u pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat.
Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z podaniem pojedynczej dawki worykonazolu, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu początkowego, po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu, wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 ms. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu początkowego nie przekroczyło 60 ms. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 ms.
Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka worykonazolu była określana u zdrowych osób, w szczególnych populacjach oraz u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego), obserwowane właściwości farmakokinetyczne (charakterystyczne dla szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi produktu leczniczego obserwowanymi u osób zdrowych.
Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie narażenia obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Oszacowano, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC τ ). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) narażenie na worykonazol było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 3 mg/kg mc. Narażenie po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów, dożylnych lub doustnych, dawek nasycających, stężenia zbliżone do stacjonarnego występują w ciągu pierwszych 24 godzin. Jeśli nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę, dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób, w okresie 6 dni, stacjonarnych stężeń w osoczu.
Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 33 Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to wartości C max
τ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.
Dystrybucja Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.
Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, którym podawano worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, (ang. compassionate use), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Zmienność osobnicza farmakokinetyki worykonazolu jest duża.
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC τ ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego produktu leczniczego jest wydalane z moczem.
Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.
Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max
τ
większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 34 samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max
τ
kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat).
W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami worykonazolu, średnie wartości C max
τ
u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max
τ
dotyczących wartości C max
τ
i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).
W badaniach terapeutycznych nie dostosowywano dawkowania produktu leczniczego ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem produktu leczniczego w osoczu, a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny i dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. W 3 badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne, wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej), 4 mg/kg mc., farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą podawaną dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg podawaną dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczej.
Porównanie danych farmakokinetycznych, uzyskanych w populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywane całkowite narażenie (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwane w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. Dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większe narażenie niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji worykonazolu u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednak biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku, zalecane jest dożylne podawanie worykonazolu.
Narażenie na worykonazol u większości młodzieży było porównywalne do narażenia u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Obserwowano jednak mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do pacjentów dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 35 niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek W badaniu oceniającym podanie pojedynczej dawki doustnej (200 mg), z udziałem pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z lekkimi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne worykonazolu. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza było podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Patrz zalecenia dotyczące dawkowania i monitorowania w punktach 4.2 i 4.4.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu, substancji pomocniczej produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, wykazuje krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin, oraz brak kumulacji kolejno przyjmowanych dawek dobowych. U osób zdrowych i pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, większość (>85%) dawki 8 g hydroksypropylobetadeksu jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartości okresu półtrwania zwiększyły się w stosunku do wartości prawidłowych, odpowiednio dwu-, cztero- i sześciokrotnie. U tych pacjentów, kolejno podawane infuzje mogą spowodować kumulację hydroksypropylobetadeksu do czasu osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany metodą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), wartość AUC była o 233% większa u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza.
W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek produktu leczniczego, wartość AUC τ
u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (stopień C w skali Childa- Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już wtedy, gdy narażenie w osoczu było podobne do uzyskiwanego u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub rakotwórczości nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, gdy narażenie układowe było takie, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, gdy narażenie było mniejsze niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało się przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 36
Hydroksypropylobetadeks (stopień podstawienia: 0,58-0,68) L-arginina Kwas solny 6 N (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek 1 N (do ustalenia pH)
Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w infuzji z innymi produktami leczniczymi równocześnie przez tę samą linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon). Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, linię infuzyjną można wykorzystywać do dożylnego podawania innych produktów leczniczych.
Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym ani z krótkotrwałą infuzją stężonego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwie oddzielne linie infuzyjne.
Całkowite żywienie pozajelitowe Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN, ang. total parenteral nutrition), ale żywienie to należy podawać przez oddzielną linię infuzyjną. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi. Nie stosować do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi 4,2% roztworu sodu wodorowęglanu. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych wymienionych w punkcie 6.6.
Nieotwarta fiolka
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozpuszczonego produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego produktu leczniczego przez 7 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozpuszczony lub rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Nieotwarta fiolka Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 37
oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off ) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku. oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off ) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu worykonazolu o stężeniu znajdujące się w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi należy usunąć. Aby dokładne odmierzyć objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy usunąć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez widocznych jakichkolwiek cząstek stałych.
W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5-5 mg/ml, wymaganą objętość koncentratu po rekonstytucji należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do infuzji (patrz tabela poniżej).
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg o stężeniu 10mg/ml Masa ciała [kg] Objętość koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek)
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 38
Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: − 0,9% (9 mg/ml) roztworze sodu chlorku do infuzji; − złożonym roztworze sodu mleczanu do infuzji dożylnych; − 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych; − 0,45% roztworze sodu chlorku do infuzji dożylnych.
Zgodność worykonazolu z roztworami innymi niż wymienione powyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona.
Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Pozwolenie nr 23055
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15.03.2022 r.
11.05.2022 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Po rozpuszczeniu proszku, 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera do 69 mg sodu, w postaci sodu wodorotlenku, do ustalenia pH. Każda fiolka zawiera 2660 mg cyklodekstryny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Voriconazole Fresenius Kabi to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach: − leczenie inwazyjnej aspergilozy; − leczenie kandydemii u pacjentów bez neutropenii; − leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); − leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Voriconazole Fresenius Kabi należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplantation).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i, w razie potrzeby, korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).
Zaleca się, aby Voriconazole Fresenius Kabi podawać z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 2 Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml.
Leczenie
Pacjenci dorośli Leczenie należy rozpocząć dożylnym lub doustnym podaniem dawki nasycającej w określonym schemacie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci produktu leczniczego (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania produktu leczniczego, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podano w poniższej tabeli.
Podanie doustne Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych Dawka podtrzymująca (po pierwszych na dobę dobę dobę *Dotyczy także pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy i zależny od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Jeśli leczenie worykonazolem jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawki (pacjenci dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę tę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę doustną można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu leczniczego, patrz poniżej.
Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu dzieci niż pacjentów dorosłych.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 3 Zalecany schemat dawkowania jest następujący:
Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych Dawka podtrzymująca (po pierwszych (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji podana dożylnie dawka 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większy wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Dawkowanie jak u pacjentów dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę podawaną dożylnie można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę podawaną dożylnie należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie profilaktyczne u pacjentów dorosłych i dzieci
Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepie. Okres stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepie (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 4 Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i profilaktycznie
Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz punkty
4.4 i 4.5).
Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dochodzi do nagromadzenia się substancji pomocniczej dożylnej postaci produktu leczniczego - hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stosować worykonazol w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia dożylne podanie worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania worykonazolu u pacjentów niepoddawanych hemodializie.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego.
Hydroksypropylobetadeks, substancja pomocnicza znajdująca się w postaci dożylnej, jest hemodializowany z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się podawanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy].
Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby i z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 5 Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.
Sposób podawania
Przed podaniem w infuzji dożylnej Voriconazole Fresenius Kabi należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 6
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Voriconazole Fresenius Kabi pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).
Czas trwania leczenia Nie należy stosować leczenia worykonazolem, podawanym dożylnie, dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: − wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; − kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca; − bradykardia zatokowa; − objawowe arytmie; − jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecana dawka dobowa. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas dożylnego podawania worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych, w czasie leczenia worykonazolem, obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, także ze skutkiem śmiertelnym). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności wątroby Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących Voriconazole Fresenius Kabi nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby się nie zmieniają.
Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 7
Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.
Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry:
• Fototoksyczność Dodatkowo, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF, ang. sun protection factor) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Frasenius Kabi.
• Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) skóry u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej, należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badania dermatologiczne, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkt Leczenie długotrwałe).
• Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens Johnson syndrome), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis [Lyell]) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy przerwać.
Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 8 Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczająca 180 dni (6 miesięcy), wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na produkt leczniczy Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), w związku z długotrwałym leczeniem produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po transplantacjach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.
Działania niepożądane dotyczące wzroku Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Działania niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem, zwykle leczeni są jednocześnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i mają współistniejące choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności nerek Należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.
Kontrolowanie czynności trzustki Pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych; HSCT), podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy ściśle obserwować. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.
• Ciężkie reakcje skórne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka W razie wystąpienia objawów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 9 przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się częste monitorowanie EKG.
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej, metabolizowanymi przez CYP3A4, zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ stężenie metadonu zwiększa się po jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótkodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z alfentanylem, fentanylem lub innymi krótkodziałającymi opioidami o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie, oraz niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞
monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania oddechu).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 10 Długodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U zdrowych osób, jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie wartości C max
τ
i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 69 mg sodu na fiolkę co odpowiada 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Cyklodekstryny Ten produkt leczniczy zawiera 2660 mg cyklodekstryny w każdej fiolce. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn (patrz punkty 4.2 i 5.2).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, badania interakcji między produktami leczniczymi były przeprowadzane u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie a także do innych dróg podania produktu leczniczego.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3).
Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUC τ , AUC t i AUC 0-∞
poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające kontrolowania funkcji klinicznych i (lub) biologicznych oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 11 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie przebadano, zwiększone stężenia tych substancji w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń serca typu torsade de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karbamazepina i długodziałające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo, że tego nie przebadano, karbamazepina i długodziałające barbiturany istotnie zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*
Efawirenz C max
Efawirenz AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
W porównaniu do efawirenzu Efawirenz C max
Efawirenz AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką 400 mg QD lub większą efawirenzu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, dawkę początkową efawirenzu należy przywrócić (patrz punkty 4.2 i 4.4). Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi substancjami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Lurazydon [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Naloksegol [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 12 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Ryfabutyna [silny induktor CYP450]
stosowanie z worykonazolem
stosowanie z worykonazolem
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Ryfabutyna C max
Ryfabutyna AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymującą dawkę worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawkę doustną z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów krwi oraz reakcji niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID)
Mała dawka (100 mg BID)*
Rytonawir C max
τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Rytonawir C max
Rytonawir AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum L.) [induktor CYP450; induktor glikoproteiny P] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Worykonazol AUC 0-∞
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 13 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Wenetoklaks [substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol C max ↑57% Worykonazol AUC τ
Flukonazol C max
Flukonazol AUC τ
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem reakcji niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]
stosowanie z worykonazolem
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Fenytoina C max
Fenytoina AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max ↑34% Worykonazol AUC τ
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu.
Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do dawka doustna z 200 mg na o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 14 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol C max
Worykonazol AUC 0-12 ↓44% Worykonazol C 12
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Glasdegib [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]
Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4]
Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.
Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.
Zaleca się dokładne kontrolowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 15 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Benzodiazepiny [substraty CYP3A4]
Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, iv.)
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)
Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam)
W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC 0-∞
W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam C max
midazolam AUC 0-∞
10,3-krotność.
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 16 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)
Ewerolimus [również substrat P-gp]
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych przewlekłej terapii cyklosporyną)
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Syrolimus C max
Syrolimus AUC 0-∞
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.
Cyklosporyna C max
Cyklosporyna AUC τ
Takrolimus C max
Takrolimus AUC t
Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
U pacjentów leczonych cyklosporyną, u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem, zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i kontrolowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy ściśle kontrolować stężenia cyklosporyny, a jej dawkę zwiększyć w razie konieczności.
U pacjentów leczonych takrolimusem, u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe kontrolowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy ściśle kontrolować stężenia takrolimusu, a jego dawkę zwiększyć w razie konieczności.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 17 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Długodziałające opioidy [substraty CYP3A4]
Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Oksykodon C max
Oksykodon AUC 0-∞
Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] R-metadon (czynny) C max
R-metadon (czynny) AUC τ
S-metadon C max
S-metadon AUC τ
Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9]
Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)
Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)
S-Ibuprofen C max
S-Ibuprofen AUC 0-∞
Diklofenak C max
Diklofenak AUC 0-∞
Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol C max
Omeprazol AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.
U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron + etynyloestradiol (1 mg + 0,035 mg QD) Etynyloestradiol C max
Etynyloestradiol AUC τ
Noretysteron C max
Noretysteron AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 18 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Krótkodziałające opioidy [substraty CYP3A4]
Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)
Fentanyl (pojedyncza dawka
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Alfentanyl AUC 0-∞
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Fentanyl AUC 0-∞
Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótkodziałających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste kontrolowanie pacjentów pod względem zapaści oddechowej oraz innych, związanych z opioidami, reakcji niepożądanych. Statyny (np. lowastatyna) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów barwinka i prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności produktów leczniczych i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności produktów leczniczych i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 19 Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Tretynoina [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat glikoproteiny-P] Digoksyna C max
Digoksyna AUC τ
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir C max
Indynawir AUC τ
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Antybiotyki makrolidowe
Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]
Azytromycyna (500 mg QD)
Worykonazol C max
τ
Worykonazol C max
τ
Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany.
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy C max
Kwas mykofenolowy AUC t
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Kortykosteroidy
Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon C max
Prednizolon AUC 0-∞
Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy, zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH w żołądku] Worykonazol C max
τ
dostosowania dawki.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w okresie ciąży.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 20 Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest znane.
Nie stosować produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.
Karmienie piersią Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi.
Płodność W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację, obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.
Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie lekkie do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje reakcji niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.
Częstość występowania przedstawiono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 21 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
kolczystokomórko- wy skóry (w tym rak kolczystokomórkow y skóry in situ lub choroba Bowena)* Zaburzenia krwi i układu chłonnego
1 , pancytopenia, małopłytkowość 2 , leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczynio- we
Zaburzenia układu immunologiczne- go
anafilaktoidalna
Zaburzenia endokrynologicz- ne
nadnerczy, niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne
lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe 3 , parestezje, senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia 4 , zaburzenia pozapiramidowe 5 , neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka zaburzenia widzenia krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego 7 , tarcza zastoinowa 8 , napady przymusowego patrzenia w górę z rotacją gałek ocznych, zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 22 diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie powiek Zaburzenia ucha i błędnika
zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum w uszach
Zaburzenia serca
nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa zaburzenia serca typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe
zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych 9
ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidłowe wyniki testów czynnościowy ch wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień zespół Stevensa- Johnsona 8 , fototoksyczne zapalenie skóry, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella 8 , osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) 8 , obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate*
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 23 wysypka plamista, egzema pseudo-porfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
okostnej* Zaburzenia nerek i dróg moczowych
nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy 11 , osłabienie, dreszcze reakcja w miejscu infuzji, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne
stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. 1
2
3
4
5
6
7
obrotu. Patrz punkt 4.4. 8
9
10
i hepatotoksyczność. 11
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, cyjanopsja, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, wrażenie prześwietlenia pola widzenia, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut. Nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia są zwykle łagodne. Rzadko powodowały przerwanie leczenia i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
Mechanizm takiego działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 24 elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu produktu leczniczego.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonego zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak dotyczyły pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele dodatkowych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (SJS) (niezbyt często), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmian przerwać leczenie worykonazolem. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki wystąpienia raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm powstawania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4).
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych dotyczących worykonazolu, ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3-krotnej wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem produktu leczniczego w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowości w wynikach testów czynnościowych wątroby ustępowała podczas leczenia bez konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego lub po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia produktu leczniczego włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki oraz zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).
Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas dożylnego podawania worykonazolu, występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (patrz punkt 4.4).
Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia działań niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany produkt leczniczy trwale odstawiono u 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach klinicznych dotyczących
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 25 profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach z podawaniem produktu leczniczego, ze względów humanitarnych, przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10 minutowego światłowstrętu.
Nie jest znana odtrutka na worykonazol.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze działające ogólnie, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC03.
Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 26 warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych dotyczących worykonazolu mediany średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania, wynosiły odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml). Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością produktu leczniczego. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego.
Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu a nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus. Dodatkowo, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.
Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus spp., w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepami Candida spp., w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium spp., w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium spp.
Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilium spp., w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także Trichosporon spp., w tym T. beigelli.
Badania in vitro wykazały działanie worykonazolu na kliniczne szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg/ml.
W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia spp. i Sporothrix spp., ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane.
Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy, przed rozpoczęciem leczenia, pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych). Leczenie można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.
Działanie worykonazolu na gatunki najczęściej powodujące zakażenia u ludzi, takie jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 27 Działanie in vitro worykonazolu na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Z tego powodu, należy dołożyć wszelkich starań, aby przyporządkować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Stężenia graniczne EUCAST Środek przeciwgrzybiczy Stężenie graniczne MIC (mg/L) Komentarz do kategorii I ≤S (Wrażliwe) >R (Oporne) Obszar Niepewności Technicznej (ATU) mc. dożylnie dwa razy na dobę Gatunki Candida 1
Candida albicans 2
Candida dubliniensis 2
Candida tropicalis 2
Candida parapsilosis 2
Candida glabrata Brak wystarczających danych - Candida krusei Brak wystarczających danych - Candida guiliermondii 3
Cryptococcus neoformans Brak wystarczających danych - Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem Candida 4
Brak wystarczających danych Gatunki Aspergillus 5
- A. flavus 6
A. fumigatus 1 1 2 7
A. nidulans 1 1 2 7
A. niger 6
A. terreus 6
Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem 8
Brak wystarczających danych - 1 Dla Candida wprowadzono kategorię I, aby potwierdzić, że zwiększona ekspozycja uzyskana przez podanie dożylne jest wystarczająca (potencjalnie potwierdzone przez terapię monitorowaną stężeniem leku we krwi, TDM, ang. therapeutic drug monitoring). Brak wystarczających danych dotyczących odpowiedzi zakażeń izolatami Candida o wyższych stężeniach MIC na worykonazol. 2 Szczepy z wartością MIC przekraczającą stężenie graniczne charakterystyczne dla kategorii S/I są rzadkie lub nie były dotychczas notowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Izolaty są uznawane za oporne dopóki nie zostanie uzyskana odpowiedź kliniczna na stężenia MIC przekraczające stężenie graniczne dla szczepów opornych. Uzyskano odpowiedź kliniczną na poziomie 76% w przypadku zakażeń spowodowanych gatunkami wymienionymi poniżej, gdy stężenia MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym. W związku z tym, dzikie szczepy C. albicans, C. dubliniensis, C.parapsilosis oraz C. tropicalis są uważane za wrażliwe. 3 Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF, ang. epidemiological cut-off value) dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 28 4 Wartości graniczne, niezwiązane z gatunkiem, zostały opracowane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (FK/FD) i nie zależą od rozkładu wartości stężeń MIC poszczególnych gatunków Candida. Są one stosowane w przypadku organizmów, dla których nie ma określonych wartości granicznych. 5 Zaleca się monitorowanie minimalnych stężeń azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażeń grzybiczych. 6 Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla tych gatunków są zwykle wyższe o jedno dwukrotne rozcieńczenie w porównaniu do wartości dla A. fumigatus. 7 Należy zgłaszać jako oporne (R) z następującym komentarzem: “W niektórych przypadkach klinicznych (nieinwazyjnych formach zakażeń) można zastosować worykonazol pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji.” 8 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem nie zostały określone.
Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej, w pierwotnym leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy, wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z osłabioną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane doustnie w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas trwania leczenia worykonazolem dożylnie wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni). Po leczeniu worykonazolem podawanym dożylnie, średni czas trwania leczenia worykonazolem podawanym doustnie wynosił
Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, stwierdzonych w punkcie początkowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych produktem leczniczym porównawczym. Wskaźnik 84-dniowego przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem, był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych produktem leczniczym porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu, zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności.
Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a szczególnie zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS.
Kandydemia u pacjentów bez neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania zakwalifikowano 370 pacjentów (powyżej 12 lat) bez neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów leczono worykonazolem. 9 pacjentów z grupy leczonej worykonazolem i 5 z grupy leczonej amfoterycyną B, a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mikologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Mediana czasu trwania leczenia w obu grupach wynosiła 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC, ang. Data Review Committee), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za korzystną odpowiedź na
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 29 leczenie uznano ustąpienie lub poprawę wszystkich przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zakażenia - w tym eradykację szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych 12 tygodni po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT, zaliczono do grupy z niepowodzeniem terapeutycznym. W analizie tej reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów w obu badanych grupach.
W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol, obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów.
W poniższej tabeli przedstawiono ocenę pozytywnych wyników we wszystkich punktach czasowych. Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B → flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%)
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W przypadku zakażeń opornych na flukonazol, gatunkami innymi niż C. albicans, poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych.
Scedosporium spp. Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (u 6 całkowitą, u 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto, korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.
Fusarium spp. 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą odpowiedź na leczenie, u 4 - częściową). Z tych 7 pacjentów: 3 miało zakażenie gałki ocznej, z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń, nie tolerowała poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub była na nie oporna.
Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 30 leczeniem (MITT, ang. modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia). Spośród wszystkich pacjentów, 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego produktu leczniczego rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana okresu stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.
Współczynniki skuteczności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej. Punkty końcowe badania Worykonazol (N=224) Itrakonazol (N=241) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Wartość p Sukces w dniu 180* Sukces w dniu 100 Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego Przeżycie do dnia 180 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania badanego produktu leczniczego * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania. ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do
W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu.
Ostra białaczka szpikowa Punkty końcowe badania Worykonazol (N=98) Itrakonazol (N=109) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 31 Sukces w dniu 180* * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania. ** Wykazano niemniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p ≤0,05. *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji.
Kondycjonowanie mieloablacyjne
Punkty końcowe badania Worykonazol (N=125) Itrakonazol (N=143) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180
Sukces w dniu 180* * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania. ** Wykazano niemniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p ≤0,05. *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji.
Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym zakażeniem grzybiczym. Mediana okresu stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek mukoromykozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40).
Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 32 Dzieci i młodzież prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, rozpoznaną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie, po <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC, odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (ZT) wyniósł 85,7% (6/7), a u pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat.
Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z podaniem pojedynczej dawki worykonazolu, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu początkowego, po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu, wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 ms. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu początkowego nie przekroczyło 60 ms. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 ms.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka worykonazolu była określana u zdrowych osób, w szczególnych populacjach oraz u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego), obserwowane właściwości farmakokinetyczne (charakterystyczne dla szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi produktu leczniczego obserwowanymi u osób zdrowych.
Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie narażenia obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Oszacowano, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC τ ). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) narażenie na worykonazol było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 3 mg/kg mc. Narażenie po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów, dożylnych lub doustnych, dawek nasycających, stężenia zbliżone do stacjonarnego występują w ciągu pierwszych 24 godzin. Jeśli nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę, dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób, w okresie 6 dni, stacjonarnych stężeń w osoczu.
Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 33 Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to wartości C max
τ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.
Dystrybucja Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.
Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, którym podawano worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, (ang. compassionate use), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Zmienność osobnicza farmakokinetyki worykonazolu jest duża.
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC τ ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego produktu leczniczego jest wydalane z moczem.
Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.
Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max
τ
większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 34 samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max
τ
kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat).
W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami worykonazolu, średnie wartości C max
τ
u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max
τ
dotyczących wartości C max
τ
i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).
W badaniach terapeutycznych nie dostosowywano dawkowania produktu leczniczego ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem produktu leczniczego w osoczu, a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny i dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. W 3 badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne, wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej), 4 mg/kg mc., farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą podawaną dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg podawaną dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczej.
Porównanie danych farmakokinetycznych, uzyskanych w populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywane całkowite narażenie (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwane w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. Dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większe narażenie niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji worykonazolu u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednak biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku, zalecane jest dożylne podawanie worykonazolu.
Narażenie na worykonazol u większości młodzieży było porównywalne do narażenia u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Obserwowano jednak mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do pacjentów dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 35 niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek W badaniu oceniającym podanie pojedynczej dawki doustnej (200 mg), z udziałem pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z lekkimi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne worykonazolu. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza było podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Patrz zalecenia dotyczące dawkowania i monitorowania w punktach 4.2 i 4.4.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu, substancji pomocniczej produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, wykazuje krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin, oraz brak kumulacji kolejno przyjmowanych dawek dobowych. U osób zdrowych i pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, większość (>85%) dawki 8 g hydroksypropylobetadeksu jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartości okresu półtrwania zwiększyły się w stosunku do wartości prawidłowych, odpowiednio dwu-, cztero- i sześciokrotnie. U tych pacjentów, kolejno podawane infuzje mogą spowodować kumulację hydroksypropylobetadeksu do czasu osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany metodą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), wartość AUC była o 233% większa u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza.
W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek produktu leczniczego, wartość AUC τ
u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (stopień C w skali Childa- Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już wtedy, gdy narażenie w osoczu było podobne do uzyskiwanego u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub rakotwórczości nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, gdy narażenie układowe było takie, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, gdy narażenie było mniejsze niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało się przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 36
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Hydroksypropylobetadeks (stopień podstawienia: 0,58-0,68) L-arginina Kwas solny 6 N (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek 1 N (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w infuzji z innymi produktami leczniczymi równocześnie przez tę samą linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon). Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, linię infuzyjną można wykorzystywać do dożylnego podawania innych produktów leczniczych.
Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym ani z krótkotrwałą infuzją stężonego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwie oddzielne linie infuzyjne.
Całkowite żywienie pozajelitowe Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN, ang. total parenteral nutrition), ale żywienie to należy podawać przez oddzielną linię infuzyjną. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi. Nie stosować do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi 4,2% roztworu sodu wodorowęglanu. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Nieotwarta fiolka
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozpuszczonego produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego produktu leczniczego przez 7 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozpuszczony lub rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nieotwarta fiolka Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 37
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off ) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku. oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off ) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu worykonazolu o stężeniu znajdujące się w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi należy usunąć. Aby dokładne odmierzyć objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy usunąć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez widocznych jakichkolwiek cząstek stałych.
W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5-5 mg/ml, wymaganą objętość koncentratu po rekonstytucji należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do infuzji (patrz tabela poniżej).
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg o stężeniu 10mg/ml Masa ciała [kg] Objętość koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek) dawka (liczba fiolek)
NL/H/3248/001/IB/015, NL/H/3248/001/IA/016 38
Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: − 0,9% (9 mg/ml) roztworze sodu chlorku do infuzji; − złożonym roztworze sodu mleczanu do infuzji dożylnych; − 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych; − 0,45% roztworze sodu chlorku do infuzji dożylnych.
Zgodność worykonazolu z roztworami innymi niż wymienione powyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUFresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 23055
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15.03.2022 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO11.05.2022 r.