Vortemyel

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Vortemyel, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (Bortezomibum)
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Vortemyel i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Vortemyel

3. Jak stosować lek Vortemyel

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Vortemyel

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Vortemyel i w jakim celu się go stosuje

Lek Vortemyel zawiera substancję czynną o nazwie bortezomib, która jest tak zwanym „inhibitorem proteasomu”. Proteasomy odgrywają istotną rolę w kontrolowaniu funkcji komórek i ich procesu rozwoju. Poprzez zaburzanie ich funkcji bortezomib może prowadzić do śmierci komórek nowotworowych.
Vortemyel jest stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego (nowotworu szpiku kostnego) u pacjentów w wieku powyżej 18 lat: jako jedyny lek lub jednocześnie z innymi lekami: pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u pacjentów: − u których następuje pogorszenie choroby (progresja) po uprzednim zastosowaniu przynajmniej jednego innego typu leczenia lub u których przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych było nieudane lub nie było możliwości jego przeprowadzenia; − w połączeniu z lekami: melfalanem i prednizonem, u pacjentów, których choroba nie była wcześniej leczona i którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych; − w połączeniu z lekami: deksametazonem lub deksametazonem z talidomidem u pacjentów których choroba nie była wcześniej leczona i którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja leczenia).
Lek Vortemyel jest stosowany w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (rodzaj nowotworu zajmującego węzły chłonne) u pacjentów w wieku co najmniej 18 lat w skojarzeniu z lekami: rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, u których choroba nie była wcześniej leczona i którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Vortemyel

Kiedy nie stosować leku Vortemyel


− Jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − Jeśli pacjent ma szczególnie ciężkie choroby płuc lub serca.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli u pacjenta: − stwierdza się małą liczbę krwinek czerwonych lub białych; − stwierdza się zaburzenia krwawienia i (lub) małą liczbę płytek krwi; − występują biegunka, zaparcia, nudności lub wymioty; − występowały w przeszłości omdlenia, zawroty głowy i zamroczenia; − stwierdza się choroby nerek; − stwierdza się umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby; − występowały w przeszłości drętwienia, cierpnięcia i bóle rąk oraz stóp (objawy neuropatii); − stwierdza się choroby serca lub problemy z ciśnieniem tętniczym krwi; − stwierdza się duszność lub kaszel; − drgawki; − półpasiec (wokół oczu lub rozsiany po całym ciele); − objawy zespołu rozpadu guza, takie jak skurcze mięśni, osłabienie mięśni, splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia oraz duszność; − występuje utrata pamięci, zaburzenia myślenia, trudności z chodzeniem lub utrata widzenia.
obserwację.
U pacjenta muszą być przeprowadzane regularne badania krwi przed i w trakcie leczenia lekiem Vortemyel w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek.
Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza a razem z lekiem Vortemyel otrzymuje lek zawierający rytuksymab, należy powiedzieć o tym lekarzowi: ● jeśli pacjent podejrzewa zakażenie wirusem zapalenia wątroby lub miał je w przeszłości. W kilku przypadkach, pacjenci, którzy mieli zakażenie WZW B mogli mieć powtarzające się incydenty zapalenia wątroby, które mogły mieć skutek śmiertelny. Jeśli pacjent ma zakażenie WZW B w wywiadzie, będzie dokładnie obserwowany przez lekarza czy nie występują u niego objawy czynnego WZW B.
Przed rozpoczęciem leczenia Vortemyel należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich produktów leczniczych przyjmowanych podczas leczenia w celu uzyskania informacji o nich. W przypadku przyjmowania talidomidu, należy wykluczyć ciążę, a następnie stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt Ciąża i karmienie piersią).
Dzieci i młodzież Lek Vortemyel nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży, gdyż nie wiadomo jak lek działa w tej grupie osób.
Vortemyel a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym o lekach, które wydawane są bez recepty.
W szczególności należy poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z niżej wymienionych substancji czynnych: - ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych; - rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV; - ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych; - karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital w leczeniu padaczki; - ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w leczeniu depresji i innych stanów; - doustne leki przeciwcukrzycowe.



Ciąża, karmienie piersią Nie należy stosować leku Vortemyel w czasie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.
Zarówno mężczyźni jak i kobiety otrzymujący lek Vortemyel muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeżeli pomimo zastosowania tych metod pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza.
Pacjentki nie powinny karmić piersią w trakcie stosowania leku Vortemyel. Konieczne jest przedyskutowanie z lekarzem kwestii bezpiecznego terminu powrotu do karmienia piersią po zakończeniu leczenia u pacjentki.
Talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. W przypadku stosowania Vortemyel w skojarzeniu z talidomidem pacjenci muszą przestrzegać zasad „Programu zapobiegania ciąży dla talidomidu” (patrz ulotka talidomidu).
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Vortemyel może być przyczyną uczucia zmęczenia, zawrotów głowy, omdleń i niewyraźnego widzenia. W razie wystąpienia takich objawów nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub maszyn. Jeśli objawy nie występują, należy zachować ostrożność.

3. Jak stosować lek Vortemyel

Lekarz dostosowuje odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Vortemyel na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta (powierzchni ciała). Najczęściej stosowana dawka początkowa leku Vortemyel to 1,3 mg/m 2
Lekarz może zmienić dawkę i całkowitą liczbę cykli leczenia w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie, wystąpienia działań niepożądanych i dodatkowych schorzeń (np.: problemy z wątrobą).
Postępujący szpiczak mnogi Jeżeli produkt Vortemyel podawany jest jako jedyny lek pacjent otrzyma 4 dawki leku Vortemyel dożylnie w dniach: 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10 dni przerwy w leczeniu. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Pacjent może otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie).
Pacjent może również otrzymywać lek Vortemyel razem z innymi lekami: pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem.
Gdy lek Vortemyel jest podawany razem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną, pacjent będzie otrzymywał Vortemyel dożylnie podczas 21-dniowego cyklu leczenia, a pegylowana liposomalna doksorubicyna będzie podana w dawce 30 mg/m 2
Vortemyel w dniu 4. 21-dniowego cyklu. Pacjent może otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie).
Gdy lek Vortemyel jest podawany razem z deksametazonem, pacjent będzie otrzymywał Vortemyel dożylnie podczas 21-dniowego cyklu leczenia, a deksametazon będzie podawany doustnie w dawce otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie).
Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi Jeżeli pacjent wcześniej nie był leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent nie kwalifikuje się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Vortemyel dożylnie razem z innymi lekami: melfalanem i prednizonem. W takim przypadku, czas trwania cyklu wynosi 42 dni (6 tygodni). Pacjent otrzyma 9 cykli (54 tygodnie). − Podczas cykli 1-4 Vortemyel podaje się dwa razy w tygodniu, w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25.,

29. oraz 32.

− Podczas cykli 5-9 lek Vortemyel podaje się raz w tygodniu, w dniach: 1., 8., 22. oraz 29.



Zarówno melfalan (9 mg/m 2 ), jak i prednizon (60 mg/m 2 ) są podawane doustnie w dniach 1., 2,. 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.
Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent kwalifikuje się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Vortemyel dożylnie razem z innymi lekami: deksametazonem lub deksametazonem z talidomidem w indukcji leczenia.
W przypadku gdy Vortemyel podawany jest z deksametazonem, pacjent otrzyma lek Vortemyel dożylnie w 21-dniowym cyklu, a deksametazon w dawce 40 mg będzie podawany doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia Vortemyel. Pacjent otrzyma do 4 cykli (12 tygodni).
W przypadku gdy Vortemyel podawany jest z deksametazonem i talidomidem, czas trwania cyklu terapeutycznego wynosi 28 dni (4 tygodnie). Deksametazon w dawce 40 mg będzie podawany doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia Vortemyel, a talidomid podaje się doustnie raz na dobę w dawce 50 mg do dnia 14. pierwszego cyklu a gdy dawka jest tolerowana zwiększa się ją do 100 mg w dniach 15-28. i może być następnie zwiększona do 200 mg na dobę od drugiego cyklu. Pacjent może otrzymać do 6 cykli (24 tygodnie).
Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu chłoniaka z komórek płaszcza, będzie otrzymywał dożylnie lek Vortemyel razem z lekami: rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem. Vortemyel jest podawany dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje ”okres odpoczynku” bez podawania leków. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Pacjent otrzyma do 8 cykli (24 tygodnie). Następujące leki podaje się w postaci dożylnych infuzji w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu Vortemyel: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 , cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2
dawce 50 mg/m 2 . Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2

Sposób podawania leku Vortemyel Ten lek stosuje się dożylnie. Vortemyel będzie podawany przez fachowy personel medyczny, posiadający doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Proszek leku Vortemyel musi zostać rozpuszczony przed podaniem. Przygotowanie leku przeprowadza fachowy personel medyczny. Sporządzony roztwór jest wstrzykiwany dożylnie. Wstrzyknięcie dożylne jest szybkie, trwa powyżej 3 do 5 sekund.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Vortemyel Ponieważ lek ten podawany jest przez lekarza lub pielęgniarkę, jest mało prawdopodobne by pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku. Jeśli, wyjątkowo by do tego doszło, lekarz będzie obserwował pacjenta czy nie wystąpią działania niepożądane.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre spośród działań niepożądanych mogą być poważne.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Vortemyel w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy: − skurcze mięśni, osłabienie mięśni; − splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy; − duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia; − kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej.



Leczenie bortezomibem może być bardzo często przyczyną zmniejszenia we krwi pacjenta liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często wykonywane badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Vortemyel w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. U pacjenta może dojść do zmniejszenia liczby: • płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu czy z wątroby); • czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie jak zmęczenie i bladość; • białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo występowania objawów grypopodobnych.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Vortemyel w leczeniu szpiczaka mnogiego może doświadczyć następujących działań niepożądanych:
Bardzo częste działania niepożądane (występujące u więcej niż 1 na 10 osób): ● nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu ● zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej) ● gorączka ● nudności lub wymioty, utrata apetytu ● zaparcia występujące z lub bez wzdęć (objawy mogą być ciężkie) ● biegunka: w razie biegunki pacjent musi pić więcej wody niż zwykle, lekarz może zalecić przyjmowanie dodatkowych leków w celu leczenia biegunki ● zmęczenie, uczucie osłabienia ● ból mięśni, ból kości.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): ● zmniejszone ciśnienie tętnicze krwi, nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które może prowadzić do omdleń ● zwiększone ciśnienie tętnicze krwi ● zmniejszona czynność nerek ● ból głowy ● ogólne złe samopoczucie, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty świadomości ● dreszcze ● zakażenia, w tym zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne ● półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele) ● bóle w klatce piersiowej, duszności podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych ● wysypki różnego typu ● swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra ● zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych ● zaczerwienienie skóry ● odwodnienie ● zgaga, wzdęcia, odbijanie, wiatry, ból żołądka, krwawienie z jelit lub żołądka ● zaburzenia czynności wątroby ● zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła ● zmniejszenie masy ciała, utrata smaku ● skurcze mięśniowe, osłabienie mięśni, bóle kończyn ● niewyraźne widzenie ● zakażenie zewnętrznej powłoki oka i wewnętrznej powłoki powieki, zapalenie spojówek ● krwawienie z nosa ● trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja ● obrzęki, w tym wokół oczu i innych części ciała.



Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): ● niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca ● niewydolność nerek ● zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach ● zaburzenia krzepnięcia krwi ● niewydolność krążenia ● zapalenie osierdzia lub płyn w osierdziu ● zakażenia między innymi: zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha i tkanki łącznej ● krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy ● zaburzenia naczyń mózgowych ● porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, drganie ● zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców dłoni, stóp i szczęki ● zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszność, duszność w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, sapanie ● czkawka, zaburzenia mowy ● zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek), bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów ● zmieniony poziom świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci ● nadwrażliwość ● utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach ● zaburzenia hormonalne mogące wpływać na absorpcję soli i wody ● nadczynność tarczycy ● zbyt małe wytwarzanie insuliny lub insulinooporność ● podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmiernie wilgotne oczy, ból oczu, suche oczy, zakażenia oczu, guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia, krwawienia z oczu ● powiększenie węzłów chłonnych ● sztywność stawów, skurcze lub drżenia mięśniowe, ból w pachwinie ● utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów ● reakcje uczuleniowe ● zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia ● bóle jamy ustnej ● zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z towarzyszącym bólem i krwawieniem, spowolnienie perystaltyki jelit (w tym niedrożność), dyskomfort w jamie brzusznej i przełyku, utrudnione przełykanie, wymioty krwią ● zakażenie skóry ● zakażenia bakteryjne i wirusowe ● zakażenie zęba ● zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych ● ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji ● zwiększenie masy ciała ● pragnienie ● zapalenie wątroby ● zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego ● reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry ● siniaki, upadki i uszkodzenia ● stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych objawiający się od małych czerwonych lub fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych podobnych do siniaków plam podskórnych ● łagodne torbiele ● ciężki odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, zwiększone ciśnienie tętnicze krwi, ból głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia.
Rzadkie działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 1 000 osób)


● choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa ● zaczerwienienie skóry ● odbarwienie żył ● mikroangiopatia zakrzepowa (zakrzepy krwi w małych naczyniach krwionośnych) ● zapalenie rdzenia kręgowego ● choroby uszu, krwawienie z uszu ● niedoczynność tarczycy ● zespół Budd–Chiari (objawy kliniczne wywoływane blokadą żył wątrobowych) ● zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit ● krwawienie w mózgu ● zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka) ● ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia, silny świąd skóry lub wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła co może powodować trudności w oddychaniu i przełykaniu, zapaść ● choroby piersi ● owrzodzenie pochwy ● obrzęk narządów płciowych ● nietolerancja alkoholu ● wyniszczenie lub utrata masy ciała ● zwiększony apetyt ● przetoka ● wysięk dostawowy ● torbiel maziówkowa ● złamania kości ● rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań ● obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby ● rak nerki ● stan skóry podobny do łuszczycy ● rak skóry ● bladość skóry ● zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi) ● nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi ● częściowa lub całkowita utrata widzenia ● zmniejszone libido ● ślinienie się ● wytrzeszcz oczu ● nadwrażliwość na światło ● zwiększona częstość oddychania ● ból odbytnicy ● kamica żółciowa ● przepuklina ● skaleczenia ● łamliwe lub słabe paznokcie ● nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach ● śpiączka ● owrzodzenie jelit ● niewydolność wielonarządowa ● zgon ● ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół Guillain-Barré).
Jeśli pacjent otrzymuje lek Vortemyel razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza może doświadczyć następujących działań niepożądanych: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): ● zapalenie płuc; ● utrata apetytu;


● nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu; ● nudności lub wymioty; ● biegunka; ● owrzodzenia jamy ustnej; ● zaparcia; ● ból mięśni, ból kości; ● utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów; ● zmęczenie, uczucie osłabienia; ● gorączka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): ● półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele); ● zakażenie wirusem opryszczki; ● zakażenia bakteryjne i wirusowe; ● zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne; ● zakażenia grzybicze; ● nadwrażliwość (reakcja alergiczna); ● zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny; ● zastój płynów; ● trudności w zasypianiu i zaburzenia snu; ● utrata świadomości; ● zmieniony poziom świadomości, splątanie; ● uczucie zawrotów głowy; ● przyspieszone bicie serca, nadciśnienie tętnicze, pocenie się; ● nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie; ● niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca; ● wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi; ● nagły spadek ciśnienia krwi po zmianie pozycji ciała co może prowadzić do omdlenia; ● duszność podczas wysiłku; ● kaszel; ● czkawka; ● dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach; ● krwawienie z jelit lub żołądka; ● zgaga; ● ból brzucha, odbijanie; ● utrudnione przełykanie; ● zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit; ● ból brzucha; ● zapalenie jamy ustnej lub warg, ból gardła; ● zmiana czynności wątroby; ● świąd skóry; ● zaczerwienienie skóry; ● wysypka; ● kurcze mięśni; ● zakażenie dróg moczowych; ● ból kończyn; ● obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała; ● dreszcze; ● zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia; ● ogólne uczucie choroby; ● utrata masy ciała; ● przyrost masy ciała.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) ● zapalenie wątroby;


● ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, uczucie zawrotów głowy lub omdlenia, ciężki świąd skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, gardła, które mogą powodować trudności w przełykaniu, zapaść; ● zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe; ● zawroty głowy; ● utrata słuchu, głuchota; ● zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, zadyszka, zadyszka w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, sapanie; ● zakrzepy krwi w płucach; ● żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu), guzek w powiece (gradówka), zaczerwienienie i obrzęk powieki.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób): ● zakrzep krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Vortemyel

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po „EXP”.
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.
Roztwór po rekonstytucji Stabilność fizyko-chemiczna przygotowanego roztworu została potwierdzona w czasie 8 godzin, w warunkach 25°C/60%RH w miejscu zaciemnionym zarówno dla fiolek jak i polipropylenowych strzykawek. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca lek. Czas ten zazwyczaj nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8°C, jeżeli rekonstytucja/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych. Lek Vortemyel jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Vortemyel Substancją czynną jest bortezomib. Jedna fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rekonstytucji: 1 ml roztworu do infuzji zawiera 1 mg bortezomibu.
Pozostała substancja pomocnicza to: mannitol (E 421).
Roztwór do infuzji: Po rekonstytucji: 1 ml roztworu do infuzji zawiera 1 mg bortezomibu.
Jak wygląda lek Vortemyel i co zawiera opakowanie
Vortemyel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest białym lub białawym zbrylonym proszkiem lub proszkiem.
Vortemyel jest pakowany w fiolkę o pojemności 6 ml ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu „flipp-off”, w tekturowym pudełku.
Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę.
Podmiot odpowiedzialny Alvogen Pharma Trading Europe EOOD 86, Bulgaria blvd., Bułgaria
Wytwórca: Synthon Hispania SL C/Castelló n°1, Pol Las Salinas, Sant Boi de Llobregat Hiszpania
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Alvogen Poland Sp. z o.o. ul. Kniaźnina 4a 01-607 Warszawa tel. 22 460 92 00

Data zatwierdzenia ulotki: maj 2021 Alvogen (logo)



Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego

1. PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WSTRZYKNIĘCIA DOŻYLNEGO

Uwaga: Vortemyel jest produktem cytotoksycznym. Podczas pracy z lekiem i przygotowania do użycia należy zachować ostrożność. By ochronić się przed kontaktem leku ze skórą, zaleca się stosowanie rękawiczek i innego rodzaju odzieży ochronnej.

PONIEWAŻ LEK VORTEMYEL NIE ZAWIERA KONSERWANTÓW, NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ TECHNIK ASEPTYCZNYCH PODCZAS OBCHODZENIA SIĘ Z LEKIEM.
1.1. Przygotowanie fiolki 1 mg: ostrożnie dodać 1,0 ml jałowego, 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek Vortemyel za pomocą strzykawki mniej niż 2 minuty.
Stężenie tak sporządzonego roztworu będzie wynosiło 1 mg/ml. Po rozpuszczeniu roztwór będzie przezroczysty i bezbarwny, o pH od 4 do 7. Nie ma potrzeby sprawdzania pH roztworu.
1.2. Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo, czy roztwór nie zawiera strątów i nie jest przebarwiony. W razie zauważenia strątów lub przebarwienia roztwór należy wyrzucić. Należy upewnić się, że zostanie podana właściwa dawka drogą dożylną (1 mg/ml).
1.3. Rozpuszczony lek jest pozbawiony konserwantów i powinien zostać zużyty niezwłocznie po przygotowaniu. Jednakże stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu zachowana jest do 8 godzin przed podaniem, gdy przechowywany jest w temperaturze 25 ̊C bez dostępu światła w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu po rekonstytucji przed podaniem nie może przekraczać 8 godzin. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie jest podawany natychmiast po sporządzeniu, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca lek.
Nie ma potrzeby, aby chronić przygotowany roztwór przed światłem.

2. SPOSÓB PODANIA

• Po rozpuszczeniu należy pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta. • Przed podaniem należy potwierdzić dawkę i stężenie leku w strzykawce (należy sprawdzić czy strzykawka jest zaznaczona jako do podania dożylnego). • Roztwór leku wstrzyknąć w trwającym od 3 do 5 sekund wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) przez założony centralnie lub obwodowo cewnik dożylny. • Dożylny cewnik, przez który podano lek, należy przepłukać niewielką ilością jałowego 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu.
Vortemyel 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do INFUZJI DOŻYLNYCH. Nie należy go podawać innymi drogami podania. Podanie dooponowe skutkowało zgonem.

3. USUWANIE LEKU

Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i wszelkie resztki roztworu należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vortemyel, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do iniekcji dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do iniekcji
Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Vortemyel jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden typ leczenia, oraz u których zastosowano lub którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cel lymphoma, MCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie musi być zainicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową, jakkolwiek produkt leczniczy Vortemyel może być podawany przez personel
medyczny mający doświadczenie w leczeniu chemioterapeutycznym. Bortezomib musi być zrekonstytuowany

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)
Monoterapia Bortezomib, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m 2
2
2
zmniejszona do 0,7 mg/m 2
podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć odstawienie bortezomibu, korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzykiem stosowania.
Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.
Tabela 1. Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatia związaną ze stosowanie bortezomibu Stopień neuropatii Modyfikacja dawkowania Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji brak Stopień 1. z bólem lub stopień 2. (umiarkowane objawy ograniczające złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living ADL**)) Zmniejszenie dawki bortezomibu do 1,0 mg/m lub zmiana schematu dawkowania bortezomibu do 1,3 mg/m 2 / tydzień Stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy ograniczające czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. self care ADL***) Należy przerwać leczenie bortezomibem do ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności należy ponownie podjąć leczenie produktem
Vortemyel w zmniejszonej dawce do 0,7 mg/m 2 /tydzień Stopień 4. (objawy zagrażające życiu, wskazana natychmiastowa interwencja i (lub) ciężka neuropata autonomiczna Przerwanie leczenia bortezomibem
* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego to np.: przygotowywanie posiłków, zakup artykułów spożywczych i odzieży, obsługiwanie telefonu, gospodarowanie pieniędzmi *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki to np.: kąpiel, ubieranie i rozbieranie się, samodzielne spożywanie posiłków, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, stan nieobłożny.
Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w d awce 30 mg/m 2
bortezomibem, we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu. W razie barku progresji choroby i tolerancji leczenia, można zastosować do 8 cykli terapii skojarzonej. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów.
Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów.
Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu stosowanego w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej dla stosowania w monoterapii.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem
Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 brtezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9. boretzomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.
Tabela 2. Zalecane dawkowanie bortezomibu w kombinacji z melfalanem i prednizonem Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4.) tydzień 1 2 3 4 5 6 B (1,3 mg/m 2 ) Dzień -- -- Dzień Dzień Dzień
Przerwa w stosowaniu Dzień Dzień Dzień Dzień Przerwa w stosowaniu M (9 mg/m pc.) P (60 mg/m pc.) Dzień Dzień Dzień Dzień
stosowaniu
stosowaniu Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 5-9.) tydzień 1 2 3 4 5 6 B (1,3 mg/m 2 ) Dzień Dzień 8
Przerwa w stosowaniu Dzień 22 -- Dzień 29 Przerwa w stosowaniu M (9 mg/m pc.) P (60 mg/m pc.) Dzień Dzień Dzień Dzień -- Przerwa w stosowaniu -- Przerwa w stosowaniu
B – bortezomib, M- melfalan, P- prednizon
Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia: • liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /l • toksyczność nieh ematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Tabela 3. Modyfikacja dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność Modyfikacja lub opóźnienie dawkowania Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu • Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie da wki melfalanu o 25% • Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤30 x 10 9 /l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤0,75 x 10 9 /l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) Przerwanie leczenia bortezomibem • Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie pominiętych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom: (z 1,3 mg/m 2
2
2
2

stosowania leku raz w tygodniu) Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 Terapię bortezomibem należy przerwać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmn iejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2
2
z 1 mg/m 2
2
bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej lub związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1.
Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna). Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.
Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres stanowi cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem.
Talidomid podaje s ię doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15 – 28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca s ię, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.
Tabela 4. Dawkowanie terapii skojarzonej brotezomibem u pacjentów wcześniej nie leczonych ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych B + Dx Cykle 1 - 4 Tydzień 1 2 3 B (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1,4 Dzień 8,11 Przerwa w leczeniu
Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 - B + Dx + T Cykl 1 Tydzień 1 2 3 4 B (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1,4 Dzień 8,11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 50 mg Na dobę Na dobę T 100 mg a
Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 - - Cykle 2 -4 B (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1,4 Dzień 8,11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 200 mg a
Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 B- bortezomib, Dx- deksametazon, T- talidomid a – Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od tygodnia 3 jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od cyklu 2, jeśli dawka 100 mg j est dobrze tolerowana. b – Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach.
Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu nale ży po stępo wać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki w monoterapii. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z MCL Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) bortezomibu o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 , cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2
w dawce 50 mg/m 2 . Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2
bortezomibu.
Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: • Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl • Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony • Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl • Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można
stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.
Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Toksyczność hematologiczna • neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/μl Należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 /μl. • Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi j.w., należy odstawić trwale bortezomib. • Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750/μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000/μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2
na 1 mg/m 2
2
2 ). • Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) Należy wstrzymać terapię bortezomibem. Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z bortezomibem Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia

2. lub niższego. Następnie bortezomib można

ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2
na 1 mg/m lub z 1 mg/m 2
2 ). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanych z podawaniem bortezomibu należy zachować i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1.
Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z MCL. Brak badań dotyczących stosowania bortezombu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej
nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. W badan iu u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać dawkę zalecaną. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m 2
we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2
2
pc. (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).
Tabela 6. Zalecone dostosowanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nasilenie zaburzeń czynności wątroby* Stężenie bilirubiny Aktywność AspAT Dostosowanie dawki początkowej Łagodne ≤ 1,0 x GGN > GGN Brak > 1,0 x – 1,5 x GGN jakakolwiek brak Umiarkowane > 1,5 x – 3 x GGN jakakolwiek Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m 2
terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2
lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2
Ciężkie > 3 x GGN jakakolwiek AspAT – aminotransferaza asparginowa, GGN – górna granica normy * w oparciu o klasyfikacje zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m 2
potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2
zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Brak danych dotczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Vortemyel 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do wstrzykiwań dożylnych.
Produkt nie powinien być podawany żadną inna drogą podania. Podanie dooponowe prowadził do zgonu.
Wstrzyknięcie dożylne Vortemyel 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań dożylnych. Produkt po rekonstytucji jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym od 3 do 5 sekund w bolusie do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek powinny upłynąć 72 godziny.
Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania bortezomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę i zalecić stosowanie skut ecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomidu dooponowo. Bortezomid, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać boretezomidu dooponowo.
Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia bortezomidu bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.
Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z
najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. L iczba płytek krwi była najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród licz ba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia pł ytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.
Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi powinna być sprawdzana przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/μl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie uzasadnione należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).
Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilakt yki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem + melfalan + prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan + prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), obserwowano przypadki opryszczki u 6,7% pacjentów z ramienia BR-CAP i u 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i aktywacja w irusa żółtaczki typu B (HBV) W razie jednoczesnego stosowania rytuksymabu i bortezomibu, przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa HBV. Nosiciele wirusa żółtaczki typu B i pacjenci z żółtaczką typu B w wywiadzie powinni być poddani ścisłej kontroli w kierunku wykrycia klinicznych i laboratoryjnych objawów czynnego zakażenia wirusem HBV w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego bortezomibem i rytuksymabem. Należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe. W celu uzyskania dalszych informacji należy odnieść się do Charakterystyki Produktu Leczniczego rytuksymabu.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i prowadzące do zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu . Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML.
Neuropatia obwodowa Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.
Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.
Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomubu (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące.
Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i cię żkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.
Drgawki Drgawki zgłaszano rzadko u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

Niedociśnienie Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrom e, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.
Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani.
Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.
Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem
terapii bortezomib.
W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m 2
na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m 2

Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częst e wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).
Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne ikomórki MCL, mogą pojawić si ę powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.
Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).
Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapa lenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest
ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.
Badanie interakcji le kowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% (90% CI : 1,032 - 1,772) w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).
W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum).
W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.
Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.
Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.
Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać
poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz charakterystyka produktu leczniczego talidomidu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomib nale ży przerwać karmienie piersią.
Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy ich poinformować, aby nie prowadzili pojazdów lub obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich te objawy (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibm były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy związany ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 2
mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów.
Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem
słownictwa MedDRA w wersji 14.1. Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.
Tabela 7 Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych i wszystkie działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu niezależnie od wskazania Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze* Niezbyt często zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba* Rzadko zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapa lenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość * Często leukopenia*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna# Rzadko rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa), inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny, Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość* Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Rzadko niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Często odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów* Niezbyt często zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu
moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów Rzadko hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* Niezbyt często zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój Rzadko myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy* Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii # , neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy Rzadko krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia , zespół Guillain-Barré # , polineuropatia demielinizacyjna #
Zaburzenia oka Często obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek* Niezbyt często krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, gradówka # , zapalenie powieki # ,
zapalenie gałki ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka, Rzadko uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie*) Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy* Niezbyt często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu* Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie
serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia Rzadko trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe Zaburzenia naczyniowe Często niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie* Niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)* Rzadko zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel* Niezbyt często zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), skurcz oskrzeli, krwawienie pęcherzykowe#, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie Rzadko niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia Często krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia
żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych* Rzadko ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych* Niezbyt często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza Rzadko niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry Niezbyt często rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa- Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji* Rzadko reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia Zaburzenia Mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-kostny* Często kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej Niezbyt często drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości Rzadko rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo- żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, choroba kości, torbiel maziówkowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zaburzenia nerek* Niezbyt często ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz Rzadko Podrażnienie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy Wady wrodzone, Rzadko aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
choroby rodzinne i genetyczne Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie* Niezbyt często ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia* Rzadko zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce pie rsiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała Badania diagnostczne Często Zmniejszenie masy ciała Niezbyt często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego Rzadko nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, niepr awidłowe wyniki badania moczu* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często upadek, kontuzja Rzadko reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu* Procedury medyczne i chirurgiczne Rzadko Aktywacja makrofagów * wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA # raporty po wprowadzeniu do obrotu niezależnie od wskazania
MCL Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych bortzomibem w zalecanej dawce1,3 mg/m 2
rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) w porównaniu z 242 pac jentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego brotezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa
częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu BR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii BR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego.
Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16.
Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z MCL leczonych BzR-CAP w badaniu klinicznym Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie płuc* Często posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła* Niezbyt często zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia* Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość* Niezbyt często reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Często hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*, cukrzyca*, retencja płynów Niezbyt często zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia snu* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna Niezbyt często brak równowagi układu autonomicznego Zaburzenia oka Często nieprawidłowe widzenie* Zaburzenia ucha i błędnika Często zaburzenie słuchu (w tym szumy)* Niezbyt często zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca Często migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór* Niezbyt często zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny) Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, kaszel*, czkawka Niezbyt często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia Często krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej* Niezbyt często zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby) Niezbyt często Niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często zaburzenia włosów* Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Często kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zakażenie dróg moczowych* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie* Badania diagnostczne Często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała * Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA
Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca
Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano w profilaktyce u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki.


MCL Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4).
Zakażenie i reaktywacja WZW B
Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nie otrzymującej bortezomib (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%).
Neuropatie obwodowe w schematach złożonych
Szpiczak mnogi W badaniach, w których bortezomib był stosowany w schematach złożonych: indukcji leczenia z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametzonem (badanie MMY-310), częstość występowania neuropatii obwodowej w schematach złożonych została przedstawiona w tabeli poniżej:
Tabela 9 Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx (N=239) (N=239) (N=126) (N=130) Częstość PN (%) PN każdego stopnia 3 15 12 45 ≥ PN Stopnia 2. 1 10 2 31 ≥ PN Stopnia 3. < 1 5 0 5

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx = bortezomib, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; BTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa Nota: Neuoropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuoropatia obwodowa, neuoropatia obwodowa ruchowa, neuoropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.
MCL W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym bortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP):
Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej


Wszystkie stopnie PN 30 29 ≥ stopień 2 PN 18 9 ≥ stopień 2 PN 8 4 Przerwanie leczenia z powodu PN (%) 2 <1
BR-CAP = bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP= rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN= neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa
Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat BR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP.
Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość, neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01 .
Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 μmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t 1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.
Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowy ch kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wz ajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.
Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.
Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.
Kliniczna skuteczność w przypadka ch wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomib (1,3 mg/m 2
skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m 2
2
wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m 2
2
(około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów
chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta . Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 9 /l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup). Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib. Media na przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11:
Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA Punkt końcowy badania skuteczności terapii B + M + P n = 344 M + P N = 338 Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%)

Mediana a (95% CI) 20,7 mo (17,6 - 24,7) 15,0 mo (14,1 - 17,9) Współczynnik ryzyka b (95%
CI) 0,54 (0,42 - 0,70) wartość p c
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby Zdarzenia n (%) Mediana a
(16,6 - 21,7) 14,0 mo (11,1 - 15,0) Współczynnik ryzyka b (95%
CI) 0,61 (0,49 - 0,76 ) wartość p c
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli* Zdarzenia (zgony) n (%)

Mediana a
(52,8 - 60,9) 43,1 mo (35,3 - 48,3) Współczynnik ryzyka b (95%
CI) 0,695 (0,567 - 0,852) wartość p c
Współczynnik odpowiedzi na leczenie Populacja e
n = 337 n = 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35) wartość p d
-10
Zmniejszenie stężenie osoczowego białka n = 336 n = 331
monoklonalnego Populacja g
>=90% n (%) 151 (45) 34 (10) Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR Mediana 1,4 mo 4,2 mo Mediana a
CR t
CR + PR f
Czas do następnej terapii Zdarzenia n (%) (24,7 - 31,1) (17,0 - 21,0) Współczynnik ryzyka b (95%
CI)
0,557 (0,462 - 0,671) wartość p c
a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß2-mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji β 2 - microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania. * Aktu alizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności
Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.
W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BDx, n=240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m 2
dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach
Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały
odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu, TTP, PFS i OS. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12.
Tabela 12 Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01 Punkty końcowe BDx VDDx OR; 95% CI; wartość p a
IFM-2005-01 n=240 (populacja ITT) n=242 (populacja ITT)
RR (po indukcji) * CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) 14,6 (10,4 - 19,7) 77,1 (71,2 - 82,2) 6,2 (3,5 - 10,0) 60,7 (54;3 - 66,9) 2,58 (1,37 - 4,85); 0,003 2,18 (1,46 - 3,24); < 0,001 RR (po przeszczepieniu) b
*CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) 37,5 (31,4 - 44,0) 79,6 (73,9 - 84,5) 23,1 (18,0 - 29,0) 74,4 (68,4 - 79,8) 1,98 (1,33 - 2,95); 0,001 1,34 (0,87 - 2,05); 0,179 CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia B= bortezomib; BDx=boretzomib, deksametazon; VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR=bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź, PFS=przeżycie bez progresji; HR= hazard względny; NE=nie oceniano; OR=iloraz szans; OS=całkowite przeżycie; TTP=czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; war tość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240 [18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Notatka: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B.
W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m 2
(podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charak terystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BTDx i TDx, 99% vs. 98% -pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn. W grupie BTDx 12% pacjentów klasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną Statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.
Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010 Punkty końcowe BDx VDDx OR; 95% CI; wartość p a
MMY-3010 n=130 (populacja n=127
ITT) (populacja ITT) *RR (po indukcji) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI)
49,2 (40,4 - 58,1) 84,6 (77,2 - 90,3)
17,3 (11,2 - 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61 - 8,22); < 0,001 a
3,46 (1,90 - 6,27); < 0,001 a
*RR (po Przeszczepieniu) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI)
55,4 (46,4 - 64,1) 77,7 (69,6 - 84,5)
34,6 (26,4 - 43,6) 56,7 (47,6 - 65,5)
2,34 (1,42 - 3,87); 0,001 a
2,66 (1,55 - 4,57); < 0,001 a
CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat)= wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia B= bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; OR=iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Notatka: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B.
Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpi czaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.
W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą bortezomibu. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy. Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem bortezomibu.
Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time toprogression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib.
W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu
wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).
Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

program leczenia >1 poprzedzający program leczenia ≥ 2 poprzedzające programy leczenia Wskaźniki związane z czasem B n = 333 a

Deks n = 336 a
B n = 132 a
Deks n = 119 a
B n = 200 a
Deks n = 217 a
B n = 202 a
TTP, dni (95% CI) 189 b
(148- 211) 106 b
(86- 128) 212 d
(188- 267) 169 d
(105- 191) 148 b
(129- 192) 87 b
(84- 107) (154,281) 1-roczna przeżywalność % (95% Cl) 80 d
(74-85) 66 d
(59-72) 89 d
(82-95) 72 d
(62-83) (64-82) (53-71) Najlepsza odpowiedź (%) B n=312 c
Deks. n = 312 c
B N=128 Deks. n=128 B n=202 Deks n=202 B n=193 CR 20 (6) b
b
CR + nCR 41 (13) b
b
CR + nCR +PR b
b
d
d
b
b
CR + nCR + PR + MR Mediana trwania odpowiedzi dni (miesiące ) (5,6) (4,1) 385* Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR (dni) a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001. c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie n ie było wykonalne
TTP = czas do progresji CI = przedział ufności B = bortezomib; Deks = deksametazon CR = odpowiedź całkowita; nCR = odpowiedź prawie całkowita PR = odpowiedź częściowa; MR = odpowiedź mini malna
W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z bortezomibem. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi n a leczenie [MR (11%) lub PR (7%)].
Bortezomi b w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY- 3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefinio wana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45 % (95 % CI: 29-57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomibem i pegylowaną liposomalną doksorub icyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię botezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie bortezomib z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania z definiowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI: 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI: 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.
Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortzomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [ APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskaz aniu. Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zide nty fikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI: 0,309-0,845; p=0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI: 0,212-0,698; p=0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortzomibem.
Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem w nawrocie szpiczaka mnogiego. Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia bortezomibem. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (>18 lat) ze szpiczakiem mnogim,
którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiad ali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m 2
2
przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeni u z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1. cyklach powtórnego leczenia. Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą k ryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowied zi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1 - 47,4).
Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego MCL Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczn ość i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibm, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześ niej n iel eczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m 2 ; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m 2
mg/m 2
2
2

1. do 5. z 21 dni cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy

w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaź nik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi.
Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowil i mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 15:
Tabela 15: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002 Punkt końcowy skuteczności BR-CAP R-CHOP Liczba pacjentów ITT 243 244 Przeżycie bez progresji (IRC) a
Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR b
0,79) p d
Mediana c
(miesiące) 24,7 (19,8 - 31,8) 14,4 (12 - 16,9) Wskaźnik odpowiedzi Liczba pacjentów z ocenialną odpowiedzią Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%) e
2,481) p g =0,007
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%) e
2,722) p g =0,275 a
b
dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. c
d
zaawansowania choroby. e
i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż f
g
stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. h
CR=pełna odpowiedź ; CRu= pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR=częściowa odpowiedź; CI=przedział ufno ści , HR=współczynnik ryzyka ; OR=iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia
Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowi tej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP. Końcową analizę całkow itego przeżycia przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwierdzona końcowa różnica median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy.
Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z lec zon ą wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m 2
2
razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko- M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1- roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskład nikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3.
Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w c iąg u 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4- miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26 - 62). U pacjentów z ALL pre- B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61 - 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54 - 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45 - 86 ) a 4- miesi ęczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42 - 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2). Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL w łączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następuj ące reakcje niepo żądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemaci e zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ust ąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także cz ęściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m 2
2
średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 2
2

Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu w bolusie dawki 1,3 mg/m 2
mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ n a organizm po podaniu powtórnej dawki (AUC last ) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C max
podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUC last

Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m 2
(n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUC last ) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C max
SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUC last

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła 1659 - 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m 2
2
szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu 0,01 - 1 μg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu.
Biotransformacja Bada nia in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako
inhibitory proteasomu 26S.
Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t ½ ) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m 2
2
i 18 - 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m 2
2

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m 2
Poró wnu jąc do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości A UC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6).
Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (Cr CL ) do następujących grup: norma (Cr CL
2
CL =40-59 ml/min/1,73 m 2
CL =20-39 ml/min/1,73 m 2
CL
ml/min/1,73 m 2
podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m 2
bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne C max ) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2).
Wiek Właś ciwo ści farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą bia łaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą bia łaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawk i 1,3 mg/m 2
farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększa ł się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m 2 , objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m 2 , a okres pó łtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc. inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod wzgl ędem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 μg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vitro w t eście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne. W trwając ym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące
zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym.
W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.
W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane.
Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m2 pc., wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnie niem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocnic zych

Mannitol (E421)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważn ości

Zamknięta fiolka
Roztwór po rekonstytucji: Stabilność fizyko-chemiczna przygotowanego roztworu została potwierdzona w czasie 8 godzin, w warunkach 25°C/60%RH w miejscu zaciemnionym zarówno dla fiolek jak i polipropylenowych strzykawek.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki przechowywania produktu przed podaniem pacjentowi. Czas ten zazwyczaj nie powinien przekraczać warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (w worku zewnętrznym i tekturowym pudełku) w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczą cych temperatury przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Vortemyel jest pakowany w fiolkę o pojemności 6 ml ze szkła b ezbarwnego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu „flipp-off”, w tekturowym pudełku Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę jednorazowego użytku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produ ktu leczniczego do

stosowania
Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Vortemyel. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną.
Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem Vortemyel, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.
Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu Vortemyel dooponowo. Produkt Vortemyel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Vortemyel proszek do sporządzania roztwor u do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Vortemyel dooponowo.
Instrukcje dotyczące rozcieńczania Produkt leczniczy Vortemyel musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny.
Zaw artość każdej fiolki 6R (nominalna objętość 6 ml) produktu Vortemyel musi zostać dokładnie rozpuszczona w 1 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić.
Usuwanie leku Produkt Vortemyel jest przeznaczony do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Alvogen Pharma Trading Europe EOOD

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 22633

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2015-08-14 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2019-12-12

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
02/2022